專利名稱：：無(wú)標(biāo)記高通量生物分子篩選系統(tǒng)和方法無(wú)標(biāo)記高通量生物分子篩選系統(tǒng)和方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2005年7月20日提交的標(biāo)題為"無(wú)標(biāo)記高通量生物分子篩選系統(tǒng)和方法"的美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)60/701445的益處，并將其納入本文作為參考。發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及使用非標(biāo)記依賴性光學(xué)檢測(cè)技術(shù)來(lái)詢問(wèn)結(jié)合于微板的孔中的生物傳感器的高通量生物分子篩選系統(tǒng)和方法。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該高通量生物分子篩選系統(tǒng)包括分配、混合、孵育、微板處理和實(shí)施測(cè)量方案以提供微板中生物傳感器上發(fā)生的生物分子相互作用的高通量檢測(cè)和分析的自動(dòng)儀器。相關(guān)技術(shù)的描述如今，生物學(xué)研究的許多領(lǐng)域用到無(wú)標(biāo)記檢測(cè)技術(shù)，以幫助進(jìn)行敏感的、有時(shí)限的分析。典型的分析涉及檢測(cè)與位于一次性微板各孔底部的單個(gè)光學(xué)傳感器(生物傳感器)表面之上的固定分子(治療耙標(biāo))結(jié)合的化學(xué)/生化化合物(藥物候選物)。此外，最近，使用無(wú)標(biāo)記檢測(cè)技術(shù)在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行高通量篩選(HTS)分析的可能性在以下文章中討論JohnCoraley，"無(wú)標(biāo)記檢測(cè)——新的生物傳感器促進(jìn)了更大范圍的藥物開(kāi)發(fā)應(yīng)用"(LABEL-FREEDETECTION-NewBiosensorsFacilitateBroaderRangeofDrugDiscoveryApplications)，DrugDiscoveryWorld,Winter2004/5，第63-74頁(yè)。在此文章中，所描述的一個(gè)系統(tǒng)使用到基于表面胞質(zhì)基因共振(SPR)的無(wú)標(biāo)記檢測(cè)技術(shù)。例如，授予藥物生物傳感器公司(PharmaciaBiosensorAB)的美國(guó)專利6313264公開(kāi)了一種分析系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用SPR和微射流裝置實(shí)時(shí)檢測(cè)四個(gè)傳感區(qū)域中的生物分子相互作用。此外，轉(zhuǎn)讓給普林克公司(ProlinxIncorporated)的美國(guó)專利申請(qǐng)2003/0003018Al公開(kāi)了使用小型化SPR傳感器以對(duì)分子間相互作用進(jìn)行實(shí)時(shí)分析的儀器和系統(tǒng)。因?yàn)檫@兩個(gè)系統(tǒng)都設(shè)計(jì)用于實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)分析分子間的相互作用，因此它們的多路(multiplexing)性能有限，這限制了它們的通量，使得它們無(wú)法用于HTS中。此外，這些系統(tǒng)不使用標(biāo)準(zhǔn)的SBS96、384或1536微板?；诠鈱W(xué)檢測(cè)原理的篩選系統(tǒng)也存在第一個(gè)缺點(diǎn)(見(jiàn)JohnComley的文章)。因此,仍需要提供能在高通量基礎(chǔ)篩選中對(duì)藥物化合物和生物分子之間的生化相互作用進(jìn)行無(wú)標(biāo)記檢測(cè)的無(wú)標(biāo)記檢測(cè)技術(shù)。這些和其它需求可采用本發(fā)明的高通量生物分子篩選系統(tǒng)和方法得以滿足。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明包括篩選系統(tǒng)和方法，所述系統(tǒng)和方法提供了一種獨(dú)特的和實(shí)用的方案，使得可進(jìn)行無(wú)標(biāo)記高通量篩選(HTS)，以有助于新藥開(kāi)發(fā)。在一個(gè)實(shí)施方式中，該篩選系統(tǒng)能夠進(jìn)行直接結(jié)合試驗(yàn)，其中，采用與當(dāng)前制藥工業(yè)中所用的HTS相兼容的試驗(yàn)體積和濃度檢測(cè)化合物(藥物候選物)和生物分子(治療靶標(biāo))之間的生物分子間相互作用。該篩選系統(tǒng)還可檢測(cè)微板的各孔中發(fā)生的生化相互作用，該微板結(jié)合了生物傳感器且其表面化學(xué)特征能將治療靶標(biāo)固定于生物傳感器表面上。該篩選系統(tǒng)還包括液體處理和平板處理裝置，以幫助實(shí)施自動(dòng)HTS分析。附圖簡(jiǎn)述結(jié)合下文詳細(xì)描述和附圖將能對(duì)本發(fā)明有更完整的理解-圖1A—1C是顯示本發(fā)明幾種不同篩選系統(tǒng)的基本部件的分塊圖。圖2和3顯示可用于任一圖1A—1C所示本發(fā)明篩選系統(tǒng)的優(yōu)選光學(xué)子系統(tǒng)的基本部件。圖4A和4B顯示可用于任一圖1A—1C所示本發(fā)明篩選系統(tǒng)的優(yōu)選微板排列子系統(tǒng)的基本部件。圖5顯示可用于任一圖1A—1C所示本發(fā)明篩選系統(tǒng)的優(yōu)選計(jì)算機(jī)/軟件子系統(tǒng)的基本部件。圖6A—6B顯示可被任一圖1A—1C所示本發(fā)明篩選系統(tǒng)詢問(wèn)兩例微板(如多孔板)。圖7顯示可結(jié)合到圖6A—6B所示微板的孔內(nèi)的生物傳感器(如共振波導(dǎo)光柵(RWG)生物傳感器)的基本部件。圖8A顯示可結(jié)合到圖6A—6B所示微板的孔內(nèi)的生物傳感器的另一設(shè)計(jì)，其中的生物傳感器具有基準(zhǔn)結(jié)構(gòu)(fiducials)。圖8B是結(jié)合有384個(gè)生物傳感器的微板的基板的頂視圖，其中所述生物傳感器的構(gòu)造如圖8A所示的生物傳感器。圖9A—9B顯示微板的另一設(shè)計(jì)，其中，生物傳感器不具有基準(zhǔn)標(biāo)記，微板內(nèi)形成有基準(zhǔn)標(biāo)記。圖10是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的生物傳感器的頂視圖，所示生物傳感器上其具有用表面活性化學(xué)物質(zhì)形成的兩個(gè)參比區(qū)域和一個(gè)反應(yīng)區(qū)域。圖11A—11C是兩張流程圖和一張圖表，用于幫助解釋可采用任一圖1所示篩選系統(tǒng)實(shí)施的不同試驗(yàn)，它是作為本發(fā)明實(shí)施方式之一的試驗(yàn)進(jìn)展模式。圖12—15是不同的圖，用于幫助解釋可采用任一圖1A—1C所示篩選系統(tǒng)實(shí)施的HTS試驗(yàn)，它是作為本發(fā)明實(shí)施方式之一的HTS模式。圖16—17用于幫助描述使用本發(fā)明的篩選系統(tǒng)進(jìn)行的特定試驗(yàn)方案及所得結(jié)果的圖。附圖詳述參見(jiàn)圖1A—1C，共三個(gè)分圖，分別顯示三個(gè)篩選系統(tǒng)100a、100b和100c，各系統(tǒng)可與一個(gè)或多個(gè)一次性微板一起用于實(shí)施采用無(wú)標(biāo)記光學(xué)檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行的藥物化合物文庫(kù)的高通量篩選。篩選系統(tǒng)100a、100b和100c主要產(chǎn)生與化學(xué)/生化化合物(藥物候選物)與位于一次性微板各孔底部的各生物光學(xué)傳感器(生物傳感器)表面上的固定分子(治療靶標(biāo))之間相互結(jié)合有關(guān)的數(shù)據(jù)。篩選系統(tǒng)100a、100b和100c的結(jié)構(gòu)稍有不同，但如下文將討論的，它們都具有相同的能力，都能在一次性微板中采用無(wú)標(biāo)記光學(xué)檢測(cè)技術(shù)實(shí)施藥物化合物文庫(kù)的高通量篩選。如圖1A所示，篩選相同100a包括孵育室110(消熱差緩沖室110)、進(jìn)樣鎖定室(loadlockchamber)120、測(cè)量室130、接口裝置135和計(jì)算機(jī)140。在此實(shí)施例中，操作消熱差緩沖室110，以接受、存儲(chǔ)和維持一個(gè)或多個(gè)微板周圍的預(yù)定溫度。進(jìn)樣鎖定室120具有一區(qū)域，微板在從消熱差緩沖室110向測(cè)量室130移動(dòng)以及反過(guò)來(lái)移動(dòng)時(shí)在此區(qū)域中移動(dòng)。測(cè)量室130維持微板周圍于預(yù)定的溫度，它還具有測(cè)量巢(nest)132，用于在微板孔內(nèi)生物傳感器接受光學(xué)詢問(wèn)之前高度精確地定位/復(fù)位微板。接口裝置135用于在進(jìn)樣鎖定室130和外部設(shè)備之間移動(dòng)微板(如見(jiàn)圖13)。如圖1B所示，篩選系統(tǒng)100b包括孵育室110(消熱差緩沖室110)、測(cè)量室130、接口裝置135和計(jì)算機(jī)140。篩選系統(tǒng)100b的結(jié)構(gòu)與篩選系統(tǒng)100a相同，但它不包括無(wú)進(jìn)樣鎖定室120，且該接口裝置135可用于將微板從消熱差緩沖室110移動(dòng)到測(cè)量室130。與之相比，圖1C顯示的篩選系統(tǒng)100c包括測(cè)量室130、接口裝置135和計(jì)算機(jī)140。篩選系統(tǒng)100c的結(jié)構(gòu)與篩選系統(tǒng)100b相同，但消熱差緩沖室IIO位于測(cè)量室130之內(nèi)。在三種不同的篩選系統(tǒng)100a、100b和100c中，計(jì)算機(jī)140通過(guò)控制篩選系統(tǒng)100a、100b和100c內(nèi)的各部件和子系統(tǒng)而進(jìn)行大量不同的無(wú)標(biāo)記試驗(yàn)。其中一些子系統(tǒng)如下1.1光學(xué)子系統(tǒng)1501.2平板找準(zhǔn)子系統(tǒng)1601.3環(huán)境控制子系統(tǒng)1701.4液體處理和平板轉(zhuǎn)運(yùn)子系統(tǒng)180a和180b1.5計(jì)算機(jī)/軟件子系統(tǒng)1901.6將篩選系統(tǒng)100與外部設(shè)備1304相關(guān)聯(lián)(見(jiàn)圖13)的裝置135。1.1光學(xué)子系統(tǒng)150圖2和3是闡述一個(gè)光學(xué)子系統(tǒng)150實(shí)施方式中不同部件的圖。光學(xué)子系統(tǒng)150工作時(shí)主要將光束202傳送到光學(xué)傳感器204(顯示位于微板206中)并收集反射光束208。該光學(xué)系統(tǒng)150位于測(cè)量室130內(nèi)(見(jiàn)圖1A—1C)。在一個(gè)實(shí)施方式中，光學(xué)子系統(tǒng)150具有光源210(超級(jí)發(fā)光二極管(SLD)210)，該光源以光纖傳播，與可變光衰減器(VOA)212連接，該可變光衰減器與極化擾頻器214連接。該極化擾頻器214輸出的光束被1X16析光鏡216分入16股光纖218。具有16個(gè)通道的1X2析光鏡陣列220將各光纖216分別連接到16個(gè)帶尾纖的微透鏡222(光頭222)(見(jiàn)圖3)。各個(gè)帶尾纖的微透鏡222將光束202傳送至移動(dòng)中的傳感器204(或靜止的傳感器204)，并接收反射光束208。通常，反射光束208的波段窄，寬度在l一2nm。反射光束208通過(guò)1X2析光鏡陣列220，由16個(gè)分光計(jì)224中的一個(gè)檢測(cè)。分光計(jì)224用于測(cè)量反射光束208的峰值。然后，與反射光束208的該峰值有關(guān)的光譜數(shù)據(jù)由個(gè)人計(jì)算機(jī)(PC)226來(lái)處理。個(gè)人計(jì)算機(jī)226(可以是計(jì)算機(jī)140)測(cè)定對(duì)應(yīng)于反射光束208峰值的矩心(或正方矩心)的共振波長(zhǎng)?；蛘?，PC226可使用自相關(guān)法或最大導(dǎo)數(shù)法計(jì)算中心波長(zhǎng)。共振波長(zhǎng)指示化學(xué)/生化化合物(藥物候選物)是否與位于一次性微板206各孔底部的一個(gè)生物傳感器204的表面上的固定分子(治療靶標(biāo))發(fā)生相互作用。這種生化相互作用，例如結(jié)合、吸附等，改變生物傳感器204表面的折射率，從而改變生物傳感器的光學(xué)響應(yīng)，并因此改變測(cè)得的波長(zhǎng)，由此可直接監(jiān)控?zé)o標(biāo)記試驗(yàn)中的生物學(xué)事件。應(yīng)注意的是，生物傳感器204檢測(cè)到的折射率的增加使反射光208的波長(zhǎng)增加。參見(jiàn)圖3可見(jiàn)，各個(gè)帶尾纖的微透鏡222包括單模光纖302、透鏡304、線偏振器306和X/4平板308。或者，可使用圓偏振器替換線偏振器306和V4平板308。這一特定帶尾纖微透鏡222的集光角(angularacceptance)約為5毫弧度，在生物傳感器204上產(chǎn)生的光斑直徑約100^。而且，該特定的帶尾纖微透鏡222被構(gòu)造成拒絕微板206發(fā)出的問(wèn)題菲涅耳反射。但是，由底物706內(nèi)多重反射產(chǎn)生的問(wèn)題附屬反射可通過(guò)圓偏振器(線偏振器306和X/4平板308)。然而，這些附屬反射可通過(guò)信號(hào)的數(shù)字過(guò)濾或通過(guò)分光計(jì)224的排列調(diào)整而去除。所述16個(gè)帶尾纖的微透鏡222可沿著5個(gè)軸(斜度(pitch)、滾動(dòng)軸(roll)、X、Y禾卩Z)調(diào)整。在一個(gè)實(shí)施方式中，微板206以一個(gè)方向(一維掃描)移動(dòng)，這樣，多個(gè)生物傳感器204和各生物傳感器204內(nèi)的多個(gè)區(qū)域可接受詢問(wèn)。關(guān)于這種類型的光學(xué)子系統(tǒng)150的詳細(xì)討論見(jiàn)下述文獻(xiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)11/027,547，發(fā)明名稱為"空間掃描光學(xué)閱讀系統(tǒng)及其使用方法，，(SpatiallyScannedOpticalReaderSystemandMethodforUsingSame);美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/977,520，發(fā)明名稱為"用于生物傳感應(yīng)用的單纖維發(fā)射/接收系統(tǒng)，，(Single-FiberLaunch/ReceiveSystemforBiosensingApplications);美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/856,572，發(fā)明名稱為"具有減少的附加反射的光學(xué)詢問(wèn)系統(tǒng)和過(guò)濾附加反射的方法"(OpticalInterrogationSystemsWithReducedParasiticReflectionsandaMethodforFilteringParasiticReflections);美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)11/058,155，發(fā)明名稱為"單模(SM)纖維光學(xué)閱讀系統(tǒng)和詢問(wèn)共振波段光柵傳感器的方法"(SingleMode(SM)FiberOpticalReaderSystemandMethodforInterrogatingResonantWaveguide-GratingSensor(s))。這些文獻(xiàn)的內(nèi)容被納入本文作為參考。此外，下述文獻(xiàn)描述了可用于本發(fā)明的其它類型的光學(xué)子系統(tǒng)150:，美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0/602,304，發(fā)明名稱為"光學(xué)詢問(wèn)系統(tǒng)及其使用方法"(OpticalInterrogationSystemandMethodforUsingSame);，美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/019,439，發(fā)明名稱為"陣列式傳感器測(cè)量系統(tǒng)及方法"(ArrayedSensorMeasurementSystemandMethod);，美國(guó)專利號(hào)6,785,433，發(fā)明名稱為"波段格柵陣列和光學(xué)測(cè)量排列"(WaveguideGridArrayandOpticalMeasurementArrangement);'美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/100,199(案巻號(hào)SP03-062B)，發(fā)明名稱為"光學(xué)詢問(wèn)系統(tǒng)和用于二維傳感器陣列的方法"(OpticalInterrogationSystemandMethodfor2-DSensorArrays)。這些文獻(xiàn)的內(nèi)容被納入本文作為參考。1.2平板找準(zhǔn)子系統(tǒng)160圖4A和4B是闡述一個(gè)平板找準(zhǔn)子系統(tǒng)160例子中的不同部件的圖。平板找準(zhǔn)子系統(tǒng)160主要包括X/Y平移平臺(tái)(未顯示)和微板固定結(jié)構(gòu)400，該微板固定結(jié)構(gòu)調(diào)整和移動(dòng)微板206，使其能被光學(xué)子系統(tǒng)150正確地掃描。平板找準(zhǔn)子系統(tǒng)160位于測(cè)量室130之內(nèi)(見(jiàn)圖l)。在一個(gè)實(shí)施方式中，平板找準(zhǔn)子系統(tǒng)160具有微板固定結(jié)構(gòu)400，該微板固定結(jié)構(gòu)包括具有兩個(gè)表面的基底402，其中一個(gè)是主表面410，另一個(gè)是次表面412。次表面412嵌在端壁414和側(cè)壁416上，在基底402內(nèi)形成開(kāi)口/檢測(cè)孔406。次表面412形成一圍繞檢測(cè)孔406的凸緣，并限定了巢座(nestingrec印table)420。巢座420形成的區(qū)域?qū)⒈还潭ㄎ?06占據(jù)(見(jiàn)圖6A和6B)。界定巢座420的次表面412還可具有三個(gè)支撐物430，它們能夠在Z方向平面內(nèi)接觸并支承微板206。但是，優(yōu)選的是，約束結(jié)構(gòu)400具有8個(gè)接觸點(diǎn)，以在X、Y和Z平面方向上確立微板206的位置，見(jiàn)圖4B中優(yōu)選約束結(jié)構(gòu)400的頂視圖。此約束結(jié)構(gòu)400中的8個(gè)接觸點(diǎn)包括巢座420中的三個(gè)支撐物430，成三角形布局，從表面412突出；和另外5個(gè)定位結(jié)構(gòu)，包括位于端壁414上是兩個(gè)X方向的接觸點(diǎn)440x，一個(gè)位于側(cè)壁416上的Y方向的接觸點(diǎn)以440y，和兩個(gè)彈簧加壓的接觸點(diǎn)450x和450y，分別位于對(duì)面的端壁414和側(cè)壁416上。定位接觸點(diǎn)440x/y各自的調(diào)節(jié)器417位于約束結(jié)構(gòu)400的外表面421上。用片簧調(diào)節(jié)器419來(lái)調(diào)節(jié)可施加的彈簧力。這種調(diào)節(jié)器417或片簧調(diào)節(jié)器419可以是螺丁之類或者是用于調(diào)節(jié)施加給微板206的力的其它可選裝置?？稍儆闷渌{(diào)節(jié)器以適應(yīng)不同的微板尺寸(即，支撐物430高度的調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu))。關(guān)于這種特定的限制結(jié)構(gòu)400以及其它限制結(jié)構(gòu)的詳細(xì)描述的文獻(xiàn)可參見(jiàn).美國(guó)陣列申請(qǐng)系列號(hào)60/701，452(代理案巻號(hào)SP05-086P)，發(fā)明名稱為"運(yùn)動(dòng)孔板固定方法"(KinematicWellplateMountingMethod)。本文將此文獻(xiàn)的內(nèi)容納入作為參考。1.3環(huán)境控制子系統(tǒng)170使用環(huán)境控制子系統(tǒng)170來(lái)將外部環(huán)境(如溫度波動(dòng))在篩選系統(tǒng)100的孵育室110、進(jìn)樣鎖定室120和測(cè)量室130(見(jiàn)圖1)內(nèi)的影響減到最小。在一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)境控制子系統(tǒng)170包括具有熱電模塊和允許人們將溫度控制在50毫度(3o，12小時(shí))范圍內(nèi)的空氣循環(huán)裝置的殼體。本實(shí)施例所示的環(huán)境控制子系統(tǒng)170位于測(cè)量室130內(nèi)(見(jiàn)圖l)。1.4液體處理和平板轉(zhuǎn)運(yùn)子系統(tǒng)180a和180b液體處理和平板轉(zhuǎn)運(yùn)子系統(tǒng)180a和180b用于將一個(gè)或多個(gè)微板206在測(cè)量室系統(tǒng)110中移動(dòng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，液體處理子系統(tǒng)180a具有移液器(未顯示)，該移液器可在分析微板206和來(lái)源微板(未顯示)之間轉(zhuǎn)運(yùn)液體。平板轉(zhuǎn)運(yùn)子系統(tǒng)180b具有夾持器(未顯示)，該夾持器用于將微板206(分析微板)移動(dòng)到測(cè)量位置，并將另一微板(來(lái)源微板)移動(dòng)到液體處理位置。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，平板轉(zhuǎn)運(yùn)子系統(tǒng)180b將微板移動(dòng)進(jìn)出測(cè)量位置。它可包括一個(gè)或多個(gè)以下部件，如旋轉(zhuǎn)臂、移板架(platecarriages)、夾持器、升降機(jī)構(gòu)(lifter)和輸送系統(tǒng)(例如)。平板轉(zhuǎn)運(yùn)子系統(tǒng)180b主要提供一能使多個(gè)微板進(jìn)入測(cè)量室130內(nèi)的工具。例如，當(dāng)一個(gè)微板接受測(cè)量時(shí)(光學(xué)詢問(wèn))，另一微板可移動(dòng)到位以待接下來(lái)將被檢測(cè)，而先前的微板可移出篩選系統(tǒng)100。關(guān)于這些子系統(tǒng)180a和180b的更詳細(xì)描述可參見(jiàn)下文關(guān)于圖ll一15的描述。1.5計(jì)算機(jī)140/軟件子系統(tǒng)190計(jì)算機(jī)140/軟件子系統(tǒng)190控制著篩選系統(tǒng)100中的設(shè)備硬件，同時(shí)還協(xié)調(diào)測(cè)量并對(duì)詢問(wèn)微板206獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)算機(jī)140/軟件子系統(tǒng)190和光學(xué)子系統(tǒng)150的一個(gè)示例性電學(xué)結(jié)構(gòu)描述在圖5中。在此實(shí)施例中，計(jì)算機(jī)/軟件子系統(tǒng)190包括PC226(見(jiàn)圖2)和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)單元502。PC226具有以下部件(1)原譜分選和分存(binning)單元504;(2)峰值檢測(cè)算法單元506;和(3)分析結(jié)合信號(hào)單元508(與數(shù)據(jù)存儲(chǔ)單元502連接)。此外，PC226通過(guò)光譜數(shù)據(jù)流516與光學(xué)子系統(tǒng)150偶聯(lián)。光學(xué)子系統(tǒng)150(見(jiàn)圖2)包括分光計(jì)I/0板505和分光計(jì)224。分光計(jì)I/0板505具有下述部件(l)數(shù)字時(shí)標(biāo)發(fā)生單元510;(2)光束匯總單元512;和(3)頻譜交疊(spectrainterleaving)單元514。此外，分光計(jì)I/O板505通過(guò)帶狀電纜518與分光計(jì)224連接。這些部件各自執(zhí)行如下功能1.5.1數(shù)字時(shí)標(biāo)發(fā)生單元510分光計(jì)1/0板505為光學(xué)模塊150提供并跟蹤所有實(shí)時(shí)數(shù)字信號(hào)。為了幫助分光計(jì)I/O板505做到這點(diǎn)，數(shù)字時(shí)標(biāo)發(fā)生單元510接收來(lái)自掃描軸編碼器的正交(quadrature)編碼器輸入信號(hào)，所述掃描軸編碼器與平移平臺(tái)和移動(dòng)并支持微板206的約束結(jié)構(gòu)400(見(jiàn)圖4A和4B)相關(guān)聯(lián)?；谄揭破脚_(tái)的速度，數(shù)字時(shí)標(biāo)發(fā)生單元510調(diào)動(dòng)分光計(jì)224精確定時(shí)地獲取光譜。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所有16個(gè)分光計(jì)224同時(shí)對(duì)它們各自的生物傳感器204區(qū)域采樣。數(shù)字時(shí)標(biāo)發(fā)生單元510還在帶狀光纜518中具有許多控制線，用于驅(qū)動(dòng)各分光計(jì)224中CCD陣列和A/D轉(zhuǎn)換器。CCD陣列將光學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)換成電模擬信號(hào)，其代表著各給定像素(波長(zhǎng))的能量(power)。A/D轉(zhuǎn)換器將模擬信號(hào)轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號(hào)。這些數(shù)字信號(hào)被通過(guò)112比特的數(shù)據(jù)總線518a提供給分光計(jì)1/0板505。1.5.2112比特?cái)?shù)據(jù)總線518a各分光計(jì)224中的各A/D轉(zhuǎn)換器將14比特信號(hào)提供給分光計(jì)10板505。對(duì)于各定時(shí)像素，存在一個(gè)代表該像素的信號(hào)水平的14比特?cái)?shù)值。各組(bank)8個(gè)分光計(jì)的14比特總線被捆在一起，形成112比特的數(shù)據(jù)總線518a。各分光計(jì)帶狀光纜包括14比特的A/D數(shù)據(jù)。在分光計(jì)I0板505上，該112比特?cái)?shù)據(jù)總線518a與112比特FPGA輸入端口(未顯示)相連。兩組的分光計(jì)224(每組8個(gè))共享同一根112比特?cái)?shù)據(jù)總線518a。此外，數(shù)字時(shí)標(biāo)發(fā)生單元510使用分組控制線來(lái)控制有哪一組分光計(jì)224占用112比特?cái)?shù)據(jù)總線518a。在任一給定時(shí)刻，僅一組8個(gè)分光計(jì)224可向112數(shù)據(jù)總線518寫入。1.5.3光束匯總單元512隨著由分光計(jì)224匯總形成原始廣譜，分光計(jì)10板505能夠?qū)⒃撛V上傳給PC226，或者能夠?qū)ο袼財(cái)?shù)據(jù)執(zhí)行增益(gain)和補(bǔ)償(offset)校準(zhǔn)，然后匯總出一原譜系列從而能夠產(chǎn)生較大的"虛擬(virtual)"光束20S。1.5.4頻譜交疊單元514根據(jù)光譜是如何收集和(任選地)匯總的，可能需要在將數(shù)據(jù)傳送給PC226之前對(duì)各分光計(jì)224的像素?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行交疊。因此，例如，分光計(jì)#1的像素#1、接著是分光計(jì)tt2的像素共l可能需要先交疊再傳送到PC226。1.5.5光譜數(shù)據(jù)流516分光計(jì)I0板505收集的光譜可通過(guò)32MB/秒的火線通道516上傳給PC226。在此例中，主機(jī)PC226可具有指導(dǎo)數(shù)據(jù)進(jìn)入內(nèi)部?jī)?chǔ)存器(未顯示)的火線卡。1.5.6原譜分選和分存單元504根據(jù)數(shù)據(jù)是如何收集的，光譜可能需要恢復(fù)成適應(yīng)各光學(xué)通道的光譜波形的形式來(lái)存儲(chǔ)。此外，此時(shí)可進(jìn)一步進(jìn)行類似于之前在分光計(jì)10板505上所實(shí)施的匯總，以產(chǎn)生較大的"虛擬(virtual)"光束208。1.5.7峰值檢測(cè)算法單元506然后，使用峰值檢測(cè)算法處理各原譜或匯總在一起的原譜系列，該算法意圖分辨各分光計(jì)224內(nèi)CCD陣列上的共振位置。1.5.8試驗(yàn)結(jié)合信號(hào)單元508試驗(yàn)結(jié)合信號(hào)單元508使用峰值檢測(cè)算法單元506的輸出值計(jì)算插入測(cè)量室130的不同類型微板206的試驗(yàn)結(jié)合信號(hào)。例如，對(duì)于使用自參照(selfreferencing)的孔610，可以將信號(hào)衰減波長(zhǎng)減去參比衰減波長(zhǎng)(padwavelength)后作為結(jié)合信號(hào)(見(jiàn)圖6A)。此外，對(duì)于不使用參照的孔610，可直接采用整個(gè)孔的平均波長(zhǎng)作為無(wú)參比結(jié)合信號(hào)。PC226還具有圖形化的用戶界面(未顯示)，在該界面，操作者可在其中給定排的傳感器的反射光峰位置被實(shí)時(shí)監(jiān)控的試驗(yàn)進(jìn)展模式和其中微板被全面掃描并從各個(gè)孔產(chǎn)生各自數(shù)據(jù)的高通量篩選模式之間進(jìn)行選擇。這兩種模式將在下文描述圖11一15時(shí)有詳細(xì)的描述。1.6裝置135裝置135起到與例如高通量篩選(HTS)線1304的外部設(shè)備(如圖13所示)連接的作用。裝置135可包括但不限于旋轉(zhuǎn)臂、拔取工具(drawer)、升降機(jī)構(gòu)(lifter)、夾持器、導(dǎo)軌上的移板架、或傳送帶。它的主要功能是移動(dòng)微板206進(jìn)出篩選系統(tǒng)100。它還可將微板傳送至孵育室110或測(cè)量室130。下文將提供關(guān)于可被篩選系統(tǒng)100詢問(wèn)的示例性一次性微板206的描述。圖6A和6B是兩張闡述能被定位在約束結(jié)構(gòu)400(見(jiàn)圖4A和4B)中的示例性一次性微板206(如多孔板)的圖。所示的微板206具有孔610陣列，其結(jié)構(gòu)包括兩個(gè)部分，即上部板602和下部板603。上部板602包括外圍邊緣/框架604、上表面606，并以孔610外輪廓作為側(cè)壁608。各孔610能夠接收待分析的等分樣品。下部板603形成基本上且優(yōu)選平整的各孔610的透明底壁/表面613，其中形成或放置有生物傳感器204(見(jiàn)圖6B)。生物傳感器204用于檢測(cè)孔610內(nèi)或孔610的底表面上發(fā)生的生物分子活動(dòng)。雖然所示的微板206具有96個(gè)孔610，應(yīng)理解，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，可使用具有384個(gè)孔的微板206。下文是微板206內(nèi)部分部件的詳細(xì)描述2.1生物傳感器2042.2生物傳感器基板6032.3上部(有孔的)板602和基板603組件2.4生物傳感器的表面連接化學(xué)特征2.5生物傳感器的信號(hào)/參比區(qū)域。2.1生物傳感器204在一個(gè)實(shí)施方式中，生物傳感器204是共振波導(dǎo)光柵(RWG)生物傳感器204，其具有如圖7所示的結(jié)構(gòu)。生物傳感器204包括置于復(fù)制衍射光柵(implicateddiffractiongrating)704之上的高折射率波導(dǎo)層702，該光柵704置于玻璃基底706之上。例如，衍射光柵704可以是3mmX3mm的正方形，其具有柵距為500nm、深度為50nm和50%占空比的復(fù)制線性光柵。優(yōu)選的是，優(yōu)化波導(dǎo)層702的厚度和折射率以及衍射光柵704的特性(柵距、深度和占空比)，以產(chǎn)生針對(duì)生物傳感器204頂部分析物708和靶標(biāo)710的相互作用引起的折射率變化的最高敏感性。這種敏感性定義為相對(duì)于折射率變化的反射光712的偏移(nm/折射率單位)。因?yàn)楦袦y(cè)原理涉及從生物傳感器204發(fā)出的攸逝波714的相互作用，因此被感容積通常局限于最貼近波導(dǎo)管702表面上的150-200nm。關(guān)于生物傳感器204的結(jié)構(gòu)和功能的更詳細(xì)討論，可參見(jiàn)以下文獻(xiàn)美國(guó)專利4，815，843，發(fā)明名稱為"用于選擇性檢測(cè)物質(zhì)和/或檢測(cè)氣體、液體、固體和多孔樣品中的折射率變化的光學(xué)傳感器"(OpticalSensorforSelectiveDetectionofSubstancesand/orfortheDetectionofRefractiveIndexChangesinGaseous,Liquid,SolidandPorousSamples):美國(guó)專利5,738,825，發(fā)明名稱為"光學(xué)生物傳感器基質(zhì)"(OpticalBiosensorMatrix)。這些文獻(xiàn)的內(nèi)容被納入本文作為參考。圖8A和8B是闡述其上具有準(zhǔn)線802的生物傳感器204的另一設(shè)計(jì)的圖。在此實(shí)施例中，除l醒Xlmm的中心區(qū)域外，4ramX4mra的生物傳感器204在對(duì)角線上具有4條0.2mm的準(zhǔn)線802。這些準(zhǔn)線802使人們可監(jiān)測(cè)微板206相對(duì)于光學(xué)子系統(tǒng)150的定位。這是重要的，基于此，如果微板206從測(cè)量室110中移出然后重新插入的話，平板找準(zhǔn)子系統(tǒng)160能夠正確地定位微板206(見(jiàn)圖1)。另一可選例子是圖9A和9B，它們是闡述未使用圖8A和8B所示的孔內(nèi)基準(zhǔn)線802取而代之的是形成于微板206之上的有翼狀基準(zhǔn)902的另一設(shè)計(jì)的圖。關(guān)于這些和幾種其它類型的基準(zhǔn)是如何可用來(lái)正確地將微板206定位到測(cè)量室130中的更詳細(xì)討論可參見(jiàn)以下文獻(xiàn)*美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/027,547，發(fā)明名稱為"空間掃描光學(xué)閱讀系統(tǒng)及其使用方法，，(SpatiallyScannedOpticalReaderSystemandMethodforUsingSame);.美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/210,920(代理案巻號(hào)SP04-149A/WJT003-0082)，發(fā)明名稱為"用于監(jiān)控和校正非標(biāo)記依賴性生物傳感器的橫向和角狀誤排列的光學(xué)閱讀系統(tǒng)禾口方法"(OpticalReaderSystemandMethodforMonitoringandCorrectingLateralandAngularMisalignmentsofLabelIndependentBiosensors)。這些文獻(xiàn)的內(nèi)容被納入本文作為參考。2.2生物傳感器基板603在此實(shí)施方式中，微板206具有光學(xué)基板603，該基板由玻璃基底706制得，其上覆蓋有UV固化的樹脂(如丙烯酸酯類制劑)涂層，其中，衍射光柵結(jié)構(gòu)704是重復(fù)排列的(見(jiàn)圖7、8B和9B)。在該UV固化樹脂層之上沉積波導(dǎo)層702，它由高折射率透明絕緣體如無(wú)機(jī)氧化物(如Nb20s或Ta2G。)制成。可采用標(biāo)準(zhǔn)的濺射技術(shù)沉積光學(xué)波導(dǎo)層702。離子槍可用作輔助手段，但并非必需，雖然優(yōu)選的實(shí)施方式采用了離子槍輔助手段。還可在波導(dǎo)層702之上再沉積一層Si02薄層，以提高波導(dǎo)層702上表面的生物學(xué)結(jié)合能力。雖然可使用由塑料或玻璃制得的任何足夠平坦且光學(xué)透明的基底706，但在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該玻璃基底706是康寧(Corning's)的代碼為1737F或G的鋁硅酸鹽玻璃。優(yōu)選玻璃基底706呈117.3mraX76.lmra(LXW)，厚0.7mm。圖8B和犯是基板603的頂視圖，所示基板603具有結(jié)合于其中的384個(gè)生物傳感器204，所示傳感器看起來(lái)如圖8A和9B所示的生物傳感器204。2.3上部(有孔的)板602/基板603組件如圖6A—6B所示，通過(guò)將具有孔610的上部(有孔的)板602與光學(xué)基板603相連制得優(yōu)選的微板206。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，上部(有孔的)板602通過(guò)注模COC-TiconaTopasTKX-0001而獲得。優(yōu)選的(有孔的)上部板602具有384個(gè)圓孔610，各孔610具有以下尺寸頂部直徑3.40mm+/-0.05，底部直徑2.80mm+/-0.05，高度10.92mm，容積82.6^1。此外，優(yōu)選的上部(有孔的)板602滿足以下標(biāo)準(zhǔn)ANSI/SBS1-2004足跡尺寸ANSI/SBS2-2004高度尺寸(板的總高度是14.22mm)ANSI/SBS3-2004底部外緣尺寸ANSI/SBS4-2004孔位置。此外，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用粘附劑(如UV陽(yáng)離子環(huán)氧樹脂一一Loctite3340)將光學(xué)基板603與有孔板602粘合。關(guān)于優(yōu)選微板206和優(yōu)選粘合組裝方法的詳細(xì)描述可參考以下文獻(xiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?003/0031829Al，發(fā)明名稱為"具有透明的孔底部的多孔板和制造該多孔板的方法"(MultiwellPlatehavingTransparentWellBottomsandMethodforMakingtheMultiwellPlate);*美國(guó)專利號(hào)6,767,607B2，發(fā)明名稱為"具有透明孔底部的多孔板"(MultiwellPlatehavingTransparentWellBottoms);美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/046,427，發(fā)明名稱為"多孔板和使用低細(xì)胞毒性、可光致固化的粘附劑制備多孔板的方法"(MultiwellPlateandMethodforMakingMultiwellPlateUsingALowCytotoxicityPhotocurableAdhesive)。這些文獻(xiàn)的內(nèi)容被納入本文作為參考。2.4生物傳感器的表面連接化學(xué)特征如圖7所示，優(yōu)選的生物傳感器204具有連接表面716，該表面用于結(jié)合生物分子710(靶標(biāo)710)。例如，可使用一聯(lián)結(jié)層(tielayer)將反應(yīng)性聚合物共價(jià)結(jié)合到波導(dǎo)層702的上表面從而形成連接表面716。將靶標(biāo)710固定后，可使用阻斷分子消除反應(yīng)性聚合物上的未反應(yīng)基團(tuán)。阻斷分子還可用于在生物傳感器204上形成參比區(qū)域(見(jiàn)圖IO)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，聯(lián)結(jié)層可由氨基丙基硅倍半氧烷(APS)或廠氨基丙基硅垸(GAPS)制成，其中APS采用溶液法沉積，而GAPS則采用蒸氣法沉積。反應(yīng)性聚合物可由乙烯與馬來(lái)酐的交替共聚物(poly(ethylene-alt-maleicanhydride),EMA)和甲基乙烯醚與馬來(lái)酐的交替共聚物(poly(methylvinylether-alt-maleicanhydride),MAMVE)制得。此外，任何能消除上表面未反應(yīng)基團(tuán)的化合物都可用作阻斷劑，如乙醇胺(ethaloamine)和0，0，-二(2—氨基丙基)聚乙烯醇1900。這種表面化學(xué)特征允許多種靶標(biāo)610的結(jié)合，所述靶標(biāo)包括但不限于小肽、配體或蛋白質(zhì)、抗體、酶、受體和細(xì)胞。關(guān)于表面結(jié)合化學(xué)的詳細(xì)描述可參見(jiàn)以下文獻(xiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/996,952，發(fā)明名稱為"用于結(jié)合生物分子的聚合物包涂的基底及其制備和使用方法"(Polymer-CoatedSubstratesforBindingBioraoleculesandMethodsofMakingandUsingThereof);美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)11/027,509，發(fā)明名稱為"用于在生物傳感器上產(chǎn)生參比區(qū)域和樣品區(qū)域的方法和所產(chǎn)生的生物傳感器"(MethodforCreatingAReferenceRegionandaSampleRegiononaBiosensorandtheResultingBiosensor)。這些文獻(xiàn)的內(nèi)容被納入本文作為參考。2.5生物傳感器的信號(hào)區(qū)/參比區(qū)在優(yōu)選的微板206中，各孔610/生物傳感器204具有參比區(qū)域，該參比區(qū)域通過(guò)連接化學(xué)特征與阻斷分子反應(yīng)而形成于局部?；趲讉€(gè)理由該參比區(qū)域是需要的。首先，基于它可消除環(huán)境變化如溫度、背景變化(如緩沖液折射率的不同)產(chǎn)生的影響，消除將微板206移走和重新插入光學(xué)閱讀器150引起的復(fù)位變化產(chǎn)生的影響。其次，它還可以就非特異性結(jié)合提供參照。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，通過(guò)用阻斷劑在孔610的底部規(guī)畫出參比區(qū)域。有幾種接觸和非接觸方法可對(duì)孔610進(jìn)行規(guī)畫，例如，接觸方法之一是將阻斷劑針印(pi叩rint)到孔610中。此外，各孔610可具有許多不同的參比區(qū)規(guī)劃，如1)左/右半側(cè)被阻斷；2)衍射光柵的中心被阻斷；和3)阻斷區(qū)域成交替的條帶或方塊。不論如何，孔610的規(guī)劃應(yīng)如圖10所示沿著衍射光柵704的軸排列，以避免參比區(qū)域1002和反應(yīng)區(qū)域1004之間的串話。關(guān)于參比區(qū)域1002的產(chǎn)生和使用的詳細(xì)討論，可參見(jiàn)前述美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)11/027,509。此外，下述文獻(xiàn)描述了可用于本發(fā)明的幾種類型的自參照生物傳感器204:*美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0/947,021，發(fā)明名稱為"自參照波導(dǎo)光柵傳感器"(Self-ReferencingWaveguideGratingSensors)。此文獻(xiàn)的內(nèi)容被納入本文作為參考。下文將提供關(guān)于如何使用篩選系統(tǒng)lOOa、100b和100c來(lái)實(shí)施不同類型的測(cè)量分析的描述。但是，在討論幾種示例性測(cè)量分析之前，先提供關(guān)于篩選系統(tǒng)IOO主要部件的功能的簡(jiǎn)要討論。再次參見(jiàn)圖1A—1C，它們顯示了闡述篩選系統(tǒng)100a、100b和100c的不同結(jié)構(gòu)的分塊圖。如圖所示，具有受控內(nèi)部環(huán)境的孵育室IIO(消熱差緩沖室IIO)為大量的微板206到達(dá)熱平衡提供了緩沖。這使得微板206以未受控制的溫度從篩選系統(tǒng)100外部進(jìn)入，然后達(dá)到熱平衡。孵育室110優(yōu)選足夠大，以允許多個(gè)微板206達(dá)到平衡而不限制篩選系統(tǒng)100的通量。進(jìn)樣鎖定室120(僅在圖1A中顯示，包括旋轉(zhuǎn)臂135(接口裝置135)、多軌系統(tǒng)120b和條形碼閱讀器120c)是孵育室110和測(cè)量室130之間的轉(zhuǎn)移區(qū)域。進(jìn)樣鎖定室120基本上是個(gè)前庭(vestibule)，微板206由此通過(guò)進(jìn)入測(cè)量室130。受熱控制的測(cè)量室130是微板206接受光學(xué)詢問(wèn)的地方。測(cè)量室130包括(1)測(cè)量模塊150;(2)液體處理模塊(移液器)180a;(3)環(huán)境控制設(shè)備170;和(4)微板處理模塊(夾持器或?qū)к?180b。篩選系統(tǒng)100a、100b和100c起到光學(xué)詢問(wèn)位于微板206的孔610底部上的生物傳感器204的作用。在優(yōu)選的結(jié)構(gòu)中，篩選系統(tǒng)100a、100b和100c使用一柱光束202掃描移動(dòng)中的微板206的一排孔610/生物傳感器204(見(jiàn)圖2)。在一個(gè)實(shí)施方式中，光學(xué)詢問(wèn)光束202掃描過(guò)移動(dòng)中的孔610/生物傳感器204，檢測(cè)并記錄孔610/生物傳感器204的反應(yīng)區(qū)域和阻斷區(qū)域的讀數(shù)?；蛘撸梢苿?dòng)光頭222，使光學(xué)詢問(wèn)光束202掃描過(guò)靜止的孔610/生物傳感器204。為了檢測(cè)結(jié)合事件，需要在將靶標(biāo)710固定到孔610/生物傳感器204上之后進(jìn)行第一次掃描。并且，需要在將生物材料708(分析物708)加到孔610/生物傳感器204上的固定靶標(biāo)710上之后進(jìn)行第二次掃描。如果需要，可在實(shí)施第二次掃描之前先利用基準(zhǔn)點(diǎn)802(見(jiàn)圖8和9)進(jìn)行微板206在測(cè)量室130中的復(fù)位。下文是關(guān)于如何使用篩選系統(tǒng)100a、100b和100c實(shí)施不同類型的測(cè)量分析的詳細(xì)描述3.1試驗(yàn)?zāi)Ｊ?.2HTS模式。3.1試驗(yàn)?zāi)Ｊ揭栽囼?yàn)?zāi)Ｊ焦ぷ鞯暮Y選系統(tǒng)100a、100b和100c實(shí)時(shí)獲得生化相互作用數(shù)據(jù)。圖IIA和IIB是兩種用于幫助描述可用篩選系統(tǒng)100a、100b和100c實(shí)施的兩種不同類型的試驗(yàn)的流程圖。在下文的描述中，來(lái)源微板存儲(chǔ)將被轉(zhuǎn)移到測(cè)試微板206的材料。而測(cè)試微板206則具有嵌埋于孔610底部的生物傳感器204。圖IIA是顯示用篩選系統(tǒng)100a(例如)以試驗(yàn)進(jìn)展模式(assaydevelopmentmode)實(shí)施的一個(gè)連續(xù)法1100a的步驟的流程圖。從步驟1102a開(kāi)始，治療靶標(biāo)710被固定在測(cè)試微板206的孔610的內(nèi)部，測(cè)試微板206此時(shí)位于篩選系統(tǒng)100之外。在固定了靶標(biāo)710后，將一緩沖劑加到微板206的孔610中。在步驟1104a，測(cè)試微板206被插入孵育室110，消除熱差。可能需要花費(fèi)30分鐘的時(shí)間使測(cè)試微板206達(dá)到熱平衡，這取決于測(cè)試微板206的周邊溫度。在步驟1106a，測(cè)試微板206從孵育室110移出，通過(guò)進(jìn)樣鎖定室120進(jìn)入測(cè)量室130的測(cè)試位置上。在測(cè)量室130中，測(cè)試微板206中的生物傳感器204接受詢問(wèn)，由此獲得測(cè)量基線。然后，在步驟1108a，來(lái)源微板被插入孵育室110中消除熱差。應(yīng)注意的是，來(lái)源微板可在測(cè)試文本206插入孵育室110的同時(shí)插入孵育室110中。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，來(lái)源微板從孵育室110中移出，通過(guò)進(jìn)樣鎖定室120進(jìn)入測(cè)量室130中。在步驟1110a，測(cè)量室130中的液體處理模塊(移液器)180a將分析物708(測(cè)試化合物708)從來(lái)源微板的孔中轉(zhuǎn)移到測(cè)試微板206的孔610中。然后，詢問(wèn)測(cè)試微板206中的生物傳感器204，在測(cè)試微板206孵育過(guò)程中獲得許多不同的測(cè)量值。測(cè)試微板206被詢問(wèn)之后，在步驟1112a，測(cè)試微板206和來(lái)源微板都從篩選系統(tǒng)100中移出。這些步驟可不斷重復(fù)，以連續(xù)地詢問(wèn)任意數(shù)量的測(cè)試微板206?？梢钥闯觯@種模式?jīng)]有通量要求，因此不需要像HTS模式(見(jiàn)圖12—15)那樣使多個(gè)測(cè)試微板206同時(shí)進(jìn)入和同時(shí)移出篩選系統(tǒng)100。再次提請(qǐng)注意的是，篩選系統(tǒng)100b和100c不具有進(jìn)樣鎖定室120，且篩選系統(tǒng)100c具有包括了消熱差緩沖室110的測(cè)量室130。但是，篩選系統(tǒng)100b和100c也可實(shí)施上述類型的試驗(yàn)。圖11B是顯示可使用篩選系統(tǒng)100a(例如)以試驗(yàn)進(jìn)展模式實(shí)施的另一種連續(xù)方法1100b的流程圖。從步驟1102b開(kāi)始，測(cè)試微板206(其上沒(méi)有固定靶標(biāo)710)和第一來(lái)源微板(含有靶標(biāo)710)都插入孵育室110中消除熱差。微板206達(dá)到熱平衡可能需時(shí)30分鐘，這取決于微板206的周邊溫度。在步驟1104b，測(cè)試微板206和第一來(lái)源微板從孵育室110中移出，通過(guò)進(jìn)樣鎖定室120進(jìn)入測(cè)量室130。在步驟1106b，液體處理模塊(移液器)180a將治療耙標(biāo)710從第一來(lái)源微板的孔中移到測(cè)試微板206的孔610中。在步驟1108b，第一來(lái)源微板從篩選系統(tǒng)100中移出，插入第二來(lái)源微板到孵育室110中消除熱差。在步驟1110b，從測(cè)量室130中移出測(cè)試微板206，通過(guò)進(jìn)樣鎖定室120進(jìn)入孵育室110，這樣，治療靶標(biāo)710可被孵育并固定在測(cè)試微板206的孔610內(nèi)。然后，在步驟1112b，測(cè)試微板從孵育室110移出，通過(guò)進(jìn)樣鎖定室120進(jìn)入測(cè)量室130內(nèi)的測(cè)量位置。此時(shí)，從微板206的孔610中除去未結(jié)合的靶標(biāo)710，加入緩沖液。然后，詢問(wèn)測(cè)試微板206內(nèi)的生物傳感器204，獲得測(cè)量基線。然后，在步驟1114b，將第二來(lái)源微板移出孵育室110，通過(guò)進(jìn)樣鎖定室120進(jìn)入測(cè)量室130。在步驟1116b，液體處理模塊(移液器)180a將測(cè)試化合物708從第二來(lái)源微板的孔中轉(zhuǎn)移到測(cè)試微板206的孔610中。然后，詢問(wèn)測(cè)試微板206的生物傳感器204，在測(cè)試微板206孵育期間獲得許多不同測(cè)量值。詢問(wèn)完測(cè)試微板206后，在步驟1118b，測(cè)試微板206和第二來(lái)源微板一起移出篩選系統(tǒng)100。這些步驟可不斷重復(fù)，從而連續(xù)地詢問(wèn)任意數(shù)量的測(cè)試微板206?？梢钥闯?，這種模式?jīng)]有通量要求，因此不需要像HTS模式(見(jiàn)圖12—15)那樣使多個(gè)測(cè)試微板206同時(shí)進(jìn)入和同時(shí)移出篩選系統(tǒng)100。再次提請(qǐng)注意的是，篩選系統(tǒng)100b和100c不具有進(jìn)樣鎖定室120，且篩選系統(tǒng)100c具有包括了消熱差緩沖室110的測(cè)量室130。但是，這些篩選系統(tǒng)100b和100c也可實(shí)施上述類型的試驗(yàn)。下文將提供關(guān)于人們?nèi)绾螌袠?biāo)710加到測(cè)試微板206中以及如何實(shí)施結(jié)合試驗(yàn)的詳細(xì)描述。3.la加入靶標(biāo)710:來(lái)源微板首先由自動(dòng)內(nèi)部平板處理模塊180a和180b轉(zhuǎn)移到測(cè)量室130內(nèi)的來(lái)源板位置上(見(jiàn)步驟1104b)。測(cè)試微板206也被放置到測(cè)量室130的測(cè)量位置上。然后移動(dòng)來(lái)源平板到移液器之下，移液器下移到來(lái)源微板，將液體吸入到移液管的端頭。接著，移動(dòng)測(cè)試微板206到移液器之下，該移液器下移到該測(cè)試微板206，并將液體從從移液器端頭轉(zhuǎn)移到測(cè)試微板206。測(cè)量系統(tǒng)130中的液體處理設(shè)備180a和180b還能夠通過(guò)將一定量的液體抽回到移液器端頭、然后將其重新放回到微板206的孔610中從而將加入的液體與測(cè)試微板206的孔610中原有的液體混合?；旌蠒r(shí)間可根據(jù)需要而定。將測(cè)試微板206返還到孵育室110中進(jìn)行孵育(通常30—90分鐘)。靶標(biāo)710結(jié)合到生物傳感器204的表面上之后，將測(cè)試微板206移動(dòng)到移液器下，該移液器下移到測(cè)試微板206，并將含有未結(jié)合的耙標(biāo)710的余下液體移除。然后，將折射率匹配的緩沖液加到孔610中以稀釋孔610中剩余的液體。然后將其除去。重復(fù)以上過(guò)程，直到測(cè)試微板206的孔610上不殘留游離靶標(biāo)710，而僅留下結(jié)合的靶標(biāo)710。3.lb實(shí)施結(jié)合試驗(yàn)將裝有測(cè)試化合物708的來(lái)源微板從孵育室110中移到測(cè)量室130的來(lái)源板位置上(見(jiàn)步驟1114b)。將表面上結(jié)合了靶標(biāo)710的測(cè)試微板206移到測(cè)量室130的測(cè)試微板位置上(見(jiàn)步驟1112b)。將該來(lái)源微板移到移液器端頭下，移液器端頭下移到來(lái)源微板使移液器的末頭充滿測(cè)試化合物708。然后，將測(cè)試微板206移到測(cè)量位置。對(duì)表面上結(jié)合有靶標(biāo)710的孔610進(jìn)行基線掃描(見(jiàn)步驟1112b)。之后，將移液器移到測(cè)試微板206的上方，將測(cè)試化合物708加到測(cè)試微板206中。將內(nèi)容物混合一段時(shí)間，該時(shí)間由使用者控制。然后掃描位于測(cè)量位置上的測(cè)試微板206(見(jiàn)步驟1116b)。掃描后，孔610的內(nèi)容物可再次混合，從而使得反應(yīng)不受擴(kuò)散限制。混合涉及將液體吸入移液器端頭，再將液體射回到孔610中。通常，混合時(shí)間約為各試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)的6分鐘。獲得作為時(shí)間函數(shù)的結(jié)合信號(hào)，直到試驗(yàn)結(jié)束。這個(gè)時(shí)間范圍可以是20分鐘到60分鐘，取決于試驗(yàn)的性質(zhì)。這會(huì)將384孔測(cè)試微板206的處理速度(throughputrate)限制在每8個(gè)小時(shí)約3000-10000孔。但是，這并不是問(wèn)題，因?yàn)樵囼?yàn)進(jìn)展模式并沒(méi)有預(yù)設(shè)的通量要求。由此類試驗(yàn)進(jìn)展運(yùn)行模式獲得的數(shù)據(jù)例子顯示在圖IIC中。該圖顯示同時(shí)獲得的作為時(shí)間函數(shù)的多個(gè)孔610(孔A、B……P)的響應(yīng)。在響應(yīng)飽和區(qū)(例如第1000秒)選擇終點(diǎn)，然后確定有分析物708的孔610與陰性對(duì)照孔610(即孔G、H、L、O和P)之間的差異，由此獲得總體結(jié)合信息。3.1HTS模式篩選系統(tǒng)IOO包括幾個(gè)部件和特征，共同允許高通量地運(yùn)行直接結(jié)合、無(wú)標(biāo)記試驗(yàn)。在HTS模式中，必須明白進(jìn)行無(wú)標(biāo)記直接結(jié)合試驗(yàn)的微板206不能整個(gè)試驗(yàn)期間都滯留在篩選系統(tǒng)100中。因?yàn)?，如果典型的無(wú)標(biāo)記直接結(jié)合試驗(yàn)需時(shí)20分鐘(包括化合物加入、但不包括靶標(biāo)固定)，那么，如果384孔微板206在篩選系統(tǒng)100內(nèi)滯留的話，最大速率只能達(dá)到9200孔/8小時(shí)。遠(yuǎn)低于40000孔/8小時(shí)的目標(biāo)速率，該目標(biāo)速率在本文中定義為高通量。篩選系統(tǒng)100通過(guò)將終點(diǎn)試驗(yàn)與384孔微板206移入和移出篩選系統(tǒng)100結(jié)合達(dá)到40000孔/8小時(shí)的高通量篩選目標(biāo)。圖12是闡述可采用(例如)本發(fā)明的篩選系統(tǒng)100a實(shí)施的HTS方法1000的步驟的流程圖。首先，384孔微板206具有連接于生物傳感器204表面的靶標(biāo)710，在孔610加入折射率與分析物緩沖液的折射率匹配的緩沖液(步驟1202和1204)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟1202和1204在篩選系統(tǒng)100a的外面實(shí)施。然后將微板206放到孵育室110中，以使其達(dá)到熱平衡，這通?；ㄙM(fèi)大約30分鐘，但該時(shí)間取決于周圍外部溫度(步驟1206)。然后，將微板206從孵育室IIO通過(guò)進(jìn)樣鎖定室120轉(zhuǎn)移到測(cè)量室130內(nèi)(步驟1208)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，由與進(jìn)樣鎖定室120相連的旋轉(zhuǎn)臂將微板206移出孵育室110，然后用夾持器將微板206轉(zhuǎn)移到進(jìn)樣鎖定室120的移板架上。然后移板架將微板206移到測(cè)量室130，該室的溫度保持在孵育室110溫度的正負(fù)0.rc范圍內(nèi)。應(yīng)理解，測(cè)量室130中也可具有幾個(gè)消熱差位置，微板206可在這些位置上進(jìn)一步消除熱差。如果孵育室110的熱環(huán)境與測(cè)量室130的不同，這將是需要的。實(shí)施完所有這些步驟之后，另一夾持器將微板206插入測(cè)量巢400中，移動(dòng)微板206經(jīng)過(guò)光學(xué)讀數(shù)器140從而在約20秒內(nèi)獲得微板206的基線測(cè)量值(步驟1208)。在完成微板206的基線掃描后，從測(cè)量位置上移出微板206，將其置于第二移板架上。然后旋轉(zhuǎn)臂將微板206轉(zhuǎn)移到外部設(shè)備，有該外部設(shè)備將分析物708加入微板206的孔610(如見(jiàn)圖13)。此時(shí)，微板206可返回孵育室110進(jìn)行孵育，或者可在外部設(shè)備中孵育(步驟1210)。通常，直接結(jié)合試驗(yàn)需要孵育約30分鐘。之后，將微板206返回孵育室110，以使其再一次達(dá)到熱平衡(步驟1212)。然后，將微板206通過(guò)進(jìn)樣鎖定使120送回測(cè)量室130，并再次詢問(wèn)(步驟1214)。再次，可能用約240秒來(lái)掃描微板206。之后，從篩選相同100中移出生物206(步驟1216)。然后用計(jì)算機(jī)140由兩次讀數(shù)的差異計(jì)算出結(jié)合信號(hào)(見(jiàn)步驟1218)。必要時(shí)，計(jì)算機(jī)140還可利用孔內(nèi)參照除去與分析物708與耙標(biāo)710的結(jié)合不相關(guān)的系統(tǒng)波長(zhǎng)偏移。如圖12所示，可通過(guò)使多個(gè)微板206同時(shí)進(jìn)入和同時(shí)移出篩選系統(tǒng)100而重復(fù)該方法多次，以滿足所需的HTS要求。再次提請(qǐng)注意的是，篩選系統(tǒng)100b和100c不具有進(jìn)樣鎖定室120，且篩選系統(tǒng)100c具有包括了消熱差緩沖室室110的測(cè)量室130。但是，這些篩選系統(tǒng)100b和100c也可實(shí)施上述HTS分析。此外，為了幫助達(dá)到所需的HTS要求，篩選系統(tǒng)IOO可具有多個(gè)位置(停放位置)，這樣，微板206可放置于這些位置排隊(duì)等待接下來(lái)的步驟或測(cè)量而不需要將它們從孵育室IIO移到測(cè)量室130所耗費(fèi)的時(shí)間。例如，在靠近進(jìn)樣鎖定室120的旋轉(zhuǎn)臂的位置可有一個(gè)停放位置，用于處理進(jìn)出篩選系統(tǒng)100的微板206，還可存在移板架形式的另一停放位置，用于將微板206移入、移出測(cè)量室130。如所看到的，為了實(shí)施此HTS方案，需將特定的功能整合到篩選系統(tǒng)100中。這些功能包括用于將微板206移入和移出篩選系統(tǒng)100的板處理系統(tǒng)；持續(xù)時(shí)間短于最小需求/允許試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間的板處理/數(shù)據(jù)點(diǎn)閱讀循環(huán)；能夠跟蹤并計(jì)算終點(diǎn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的板ID和數(shù)據(jù)處理方案；允許平板多路傳送以實(shí)現(xiàn)HTS的目標(biāo)速率的所有前述三者的系統(tǒng)執(zhí)行。此外，篩選系統(tǒng)100具有用于幫助執(zhí)行上述HTS方案的另一些部件，具有孔內(nèi)參照的微板206/傳感器204，孔內(nèi)參照通過(guò)參比提示殘留光學(xué)/機(jī)械找準(zhǔn)誤差、傳感物質(zhì)漂移(sensormaterialdrift)、和環(huán)境/熱力學(xué)引起的漂移；對(duì)由于平板出入導(dǎo)致的輕微失準(zhǔn)不敏感的光學(xué)/機(jī)械平臺(tái)400;能使生物傳感器204的參比區(qū)域和信號(hào)區(qū)域都受到詢問(wèn)的光學(xué)讀數(shù)器150和微板子系統(tǒng)設(shè)計(jì)。應(yīng)注意的是，上述篩選系統(tǒng)100僅僅是可用于實(shí)施這些功能以實(shí)現(xiàn)前述HTS方案的一個(gè)具體實(shí)施方式。還應(yīng)注意的是，該HTS方案并不限于基于微板的無(wú)標(biāo)記檢測(cè)，它還可用于其它不基于微板的平臺(tái)(微陣列等)。如上所述，篩選系統(tǒng)100a、100b和100c可能需要與外部設(shè)備如高通量篩選(HTS)線相互作用，以幫助實(shí)施該HTS方案。圖13提供了一分塊圖，闡述了篩選系統(tǒng)100在旋轉(zhuǎn)臂1302的幫助下如何與例舉的HTS線1304相互作用的一個(gè)例子。例舉的HTS線1304包括機(jī)械手1306a、熒光閱讀器1306b、疊式停放架/暫停處1306c、移液器1306d、孵育器1306e(顯示了2個(gè))和夾持移液器1306f(例如)。圖14是闡述篩選系統(tǒng)100a(例如)與HTS線1304相互作用以實(shí)施HTS方案(見(jiàn)圖12和13)的一個(gè)方式的根特圖表。該表闡述了單個(gè)微板206在檢測(cè)過(guò)程的不同時(shí)間內(nèi)在篩選系統(tǒng)100a和HTS線1304中的位置。再次，旋轉(zhuǎn)臂1302是篩選系統(tǒng)100和HTS線1304的接口。圖15是用于闡述篩選系統(tǒng)100a(例如)如何穩(wěn)態(tài)運(yùn)行以達(dá)到40000孑L/小時(shí)的掃描速率的圖表。該圖表顯示了多個(gè)384孔微板206是如何在不同的位置最有效地相互交錯(cuò)從而最大限度利用篩選系統(tǒng)100a和HTS線1304中的每個(gè)儀器。應(yīng)注意的是，存在許多不同形式和類型的可與篩選系統(tǒng)100a接合的HTS線。下文描述的是使用篩選系統(tǒng)100實(shí)施以下試驗(yàn)的示例性方案，所述試驗(yàn)為熒光素生物素(831Da)708與固定在384孔微板206的孔610底部的鏈霉親和素(60kDa)710結(jié)合。雖然此方案設(shè)計(jì)為全板試驗(yàn)，但是可實(shí)施任意數(shù)量的列以滿足各種不同的需求。此試驗(yàn)使用孔間參照來(lái)計(jì)算結(jié)合導(dǎo)致的波長(zhǎng)偏移。用于實(shí)施該檢測(cè)的步驟如下A.測(cè)試板制備(見(jiàn)圖16)1)將15^1含50|_ig/mL鏈霉親和素的20mM醋酸緩沖液(PH5.5)加到微板206的孔A-F、I、J、M和N中;2)將15fal含20mg/mLPEG-胺的lOOmM硼酸鹽緩沖液(pH9)加到孔G、H、K、UO和P中。這些孔用做陰性對(duì)照。3)通過(guò)重復(fù)吸/放而將溶液混合，在室溫孵育20分鐘，然后再混合；4)從所有孔中移出溶液，用緩沖液重復(fù)清洗；5)將20|al含200mM乙醇胺的150mM硼酸鹽緩沖液(pH9.2)加到所有孔中，并混合；從所有孔中移出該溶液并廢棄；6)將20pl含200mM乙醇胺的150mM硼酸鹽緩沖液(pH9.2)加到所有孔中，并混合；孵育5分鐘，用緩沖液重復(fù)混合和清洗；7)實(shí)施結(jié)合試驗(yàn)前使平板在PBS緩沖液中浸泡4小時(shí)。B.來(lái)源板的制備1)將250nl含200nM熒光素生物素的IXPBS溶液加到V底96孔微板的各孔中；2)用鋁密封膜或塑料蓋子蓋住微板，以避免蒸發(fā)；在進(jìn)行結(jié)合檢測(cè)之前30分鐘移去蓋子(見(jiàn)以下注意l)。C.儀器試驗(yàn)方法注意l:為了獲得最優(yōu)的性能，來(lái)源板和測(cè)試板應(yīng)被引入篩選系統(tǒng)100內(nèi)無(wú)覆蓋地靜置30分鐘，以在試驗(yàn)前達(dá)到熱平衡。注意2:在將平板引入篩選系統(tǒng)100之前先在測(cè)試板上加入15plIXPBS。1)獲取微板206的基線測(cè)量值；2)加入15|al的200nM熒光素生物素；3)通過(guò)吸/放混合孔610中的溶液；4)測(cè)量光學(xué)信號(hào)。D.檢測(cè)結(jié)果/數(shù)據(jù)分析測(cè)定原始讀數(shù)(在第200秒)和最終讀數(shù)(在第1200秒)之間的響應(yīng)差值用于計(jì)算各孔610的波長(zhǎng)偏移。然后通過(guò)從每列各孔中減去該列對(duì)照孔的波長(zhǎng)平均偏移而對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行參比處理(以校正漂移、整體(bulk)折射率影響等)。圖17是顯示檢測(cè)結(jié)果的圖。E.結(jié)論以試驗(yàn)進(jìn)展模式在13塊板上運(yùn)行上述方案的篩選系統(tǒng)100就3091個(gè)反應(yīng)孔和1872個(gè)參比孔的離散系數(shù)(coefficientofvariance)為7.9%。有59個(gè)孔因?yàn)榕c平均響應(yīng)值的離散值大于3(j被作為界外值而不予考慮。以下是本發(fā)明的一些優(yōu)點(diǎn)、特征和用途1.篩選系統(tǒng)100a、100b和100c可用于包括HTS篩選在內(nèi)的多種試驗(yàn)。它可用于需要檢測(cè)生物學(xué)結(jié)合的各種應(yīng)用。這些其它應(yīng)用包括但不限于診斷、食物安全和國(guó)防安全。2.無(wú)標(biāo)記檢測(cè)與放射性和熒光檢測(cè)相比現(xiàn)有技術(shù)的HTS檢測(cè)技術(shù)在生化酶學(xué)反應(yīng)中使用標(biāo)記物或生色化合物，如在ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定)使用的那些。已開(kāi)發(fā)了可在HTS中利用熒光強(qiáng)度、熒光偏振、熒光共振能量轉(zhuǎn)移(包括時(shí)間分辨技術(shù))檢測(cè)藥物化合物與治療靶標(biāo)之間的相互作用的熒光標(biāo)記物以及標(biāo)記策略。出版了關(guān)于這些技術(shù)的綜述(見(jiàn)A.J.Pope等，"微型HTS的均勻熒光讀數(shù)理論禾口實(shí)踐"(HomogeneousfluorescencereadoutsforminiaturizedHTS:theoryandpractice)，DrugDiscoveryToday，4，1999，350)。周知標(biāo)記物可能是影響篩選結(jié)果可靠性的人工制品來(lái)源。此外，用于HTS的標(biāo)記和檢測(cè)策略之間的比較顯示，所鑒定的"活性"化合物在數(shù)量和性質(zhì)方面存在顯著不同(如M.A.Sills等，"比較HTS中檢測(cè)酪氨酸激酶分析的技術(shù)產(chǎn)生不同結(jié)果，，(ComparisonofAssayTechnologiesforaTyrosineKinaseAssayGeneratesDifferentResultsinHTS)，J".BiomolecularScreening,7，2002，191)。本發(fā)明的無(wú)標(biāo)記檢測(cè)方法相比放射性檢測(cè)也具有優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)椴淮嬖谔幚砗吞幹梅派湫圆牧系碾y題。3.直接結(jié)合分析成為可能標(biāo)記物的使用通常導(dǎo)致無(wú)法直接檢測(cè)藥物化合物與感興趣治療靶標(biāo)之間的直接相互作用，因?yàn)閷?duì)靶標(biāo)進(jìn)行標(biāo)記可能影響到其生化活性。HTS試驗(yàn)因此被稱為"功能性"試驗(yàn)，其中天然配體或底物(在用酶的情況下)至少被標(biāo)記一次并被允許與耙標(biāo)相互作用以產(chǎn)生陰性或基線信號(hào)。通過(guò)這種基線信號(hào)的變化來(lái)檢測(cè)藥物化合物與靶標(biāo)或其配體的相互作用。可以看到的，HTS的這種功能性試驗(yàn)難以被開(kāi)發(fā)成強(qiáng)大的和結(jié)果明確的篩選方法。但是，無(wú)標(biāo)記的HTS篩選系統(tǒng)100能夠在一次簡(jiǎn)單的試驗(yàn)檢測(cè)到化合物單獨(dú)與生物分子治療靶標(biāo)之間的相互作用。4.靈敏度高而變差小HTS篩選系統(tǒng)100a、100b和100c的靈敏度足以檢測(cè)化合物與固定在各孔中傳感器表面上的大生物分子靶標(biāo)之間的直接相互作用。5.與平板進(jìn)/出相結(jié)合的孔內(nèi)參照可實(shí)現(xiàn)終點(diǎn)試驗(yàn)和平板多路輸送，以實(shí)現(xiàn)高通量HTS檢測(cè)技術(shù)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)通?；跈z測(cè)步驟過(guò)程中的終點(diǎn)讀數(shù)。HTS篩選系統(tǒng)100a、100b和100c可實(shí)現(xiàn)96孔和384孔微板206的終點(diǎn)讀數(shù)，包括在孵育步驟之前的基線讀數(shù)，其允許化合物708與耙標(biāo)710在孵育步驟中相互作用選定的時(shí)間而不影響到總體通量。6.標(biāo)準(zhǔn)SBS格式微板與傳感器芯片相比HTS篩選系統(tǒng)100a、100b和100c使用SBS標(biāo)準(zhǔn)(ANSI/SBS1到4-2004)尺寸微板而不是專用傳感芯片。這是重要的，因?yàn)閷Ｓ脗鞲行酒c現(xiàn)有的自動(dòng)液體處理裝置和平板處理裝置難以兼容或完全兼容。7.標(biāo)準(zhǔn)液體處理和平板處理單元的整合HTS篩選系統(tǒng)100的微板和讀數(shù)部件可與多個(gè)液體處理和平板處理儀器整合，從而增加了模塊性。8.在同一系統(tǒng)上即能進(jìn)行試驗(yàn)進(jìn)展測(cè)量模式(實(shí)時(shí))又可進(jìn)行HTS(終點(diǎn))模式篩選系統(tǒng)100a、100b和100c可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)獲得數(shù)據(jù)的試驗(yàn)進(jìn)展模式(見(jiàn)圖11A—11C)和通過(guò)兩次測(cè)量獲得數(shù)據(jù)的HTS模式(見(jiàn)圖12—15)之間的無(wú)縫運(yùn)行。雖然已在附圖和前述詳細(xì)描述中描述了本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式，但是應(yīng)理解本發(fā)明并不限于所公開(kāi)的這些實(shí)施方式。本發(fā)明可有大量的重排、修改和替代，而不偏離下述權(quán)利要求所描述和定義的精神。權(quán)利要求1.一種篩選系統(tǒng)，它包括用以實(shí)施測(cè)量方案的測(cè)量室和多個(gè)自動(dòng)儀器，所述自動(dòng)儀器為用于微板消熱差、處理微板、定位/復(fù)位微板和執(zhí)行終點(diǎn)測(cè)量的自動(dòng)儀器，所述測(cè)量方案能實(shí)現(xiàn)對(duì)位于至少一個(gè)微板的孔中的生物傳感器上發(fā)生的生物分子相互作用進(jìn)行無(wú)標(biāo)記檢測(cè)。2.如權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，該系統(tǒng)還包括多個(gè)用于在所述至少一塊微板的孔內(nèi)分配液體和混合液體的自動(dòng)儀器。3.如權(quán)利要求2所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括操控所述多個(gè)自動(dòng)儀器運(yùn)行的計(jì)算機(jī)。4.如權(quán)利要求3所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述計(jì)算機(jī)執(zhí)行無(wú)標(biāo)記高通量篩選方案，從而通過(guò)將基線和終點(diǎn)試驗(yàn)與所述至少一塊微板移入和移出所述測(cè)量室內(nèi)的測(cè)量巢的移動(dòng)相結(jié)合來(lái)詢問(wèn)所述至少一塊微板。5.如權(quán)利要求3所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述計(jì)算機(jī)執(zhí)行試驗(yàn)進(jìn)展方案從而對(duì)所述至少一塊微板實(shí)施半連續(xù)的測(cè)量。6.如權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述至少一塊微板上各自具有基準(zhǔn)標(biāo)記，所述基準(zhǔn)標(biāo)記用于將所述至少一塊微板在所述測(cè)量室中正確定位/復(fù)位。7.如權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括與外部高通量系統(tǒng)線相互作用的設(shè)備，所述設(shè)備包括旋轉(zhuǎn)臂；拔取工具；升降機(jī)構(gòu)；夾持器；移板架；導(dǎo)軌；或傳送帶。8.如權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，各生物傳感器具有信號(hào)區(qū)域和參比區(qū)域。29.如權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，各生物傳感器的表面具有能在該表面連接治療靶標(biāo)的連接化學(xué)特征。10.如權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，各生物傳感器是共振波導(dǎo)光柵(RWG)生物傳感器。11.如權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述用于微板消熱差的自動(dòng)儀器是消熱差緩沖室。12.如權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述用于處理微板的自動(dòng)儀器是旋轉(zhuǎn)臂；移板架；夾持器；升降機(jī)構(gòu)；和/或傳送系統(tǒng)。13.如權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述用于定位/復(fù)位微板的自動(dòng)儀器是微板操作模塊；和/或X-Y支持平臺(tái)。14.如權(quán)利要求1所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述用于執(zhí)行終點(diǎn)測(cè)量的自動(dòng)儀器是光學(xué)詢問(wèn)系統(tǒng)。15.—種實(shí)施無(wú)標(biāo)記試驗(yàn)的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟對(duì)多塊微板進(jìn)行消熱差處理；根據(jù)測(cè)量方案，將至少一塊所述微板移入和移出測(cè)量室；根據(jù)測(cè)量方案，將至少一塊所述微板定位/復(fù)位在所述測(cè)量室內(nèi)；根據(jù)測(cè)量方案，在至少一塊所述微板上實(shí)施基線測(cè)量和終點(diǎn)測(cè)量，從而實(shí)現(xiàn)無(wú)標(biāo)記檢測(cè)所述至少一塊微板的孔內(nèi)的生物傳感器上發(fā)生的生物分子相互作用。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述測(cè)量方案是高通量篩選方案，該方案能通過(guò)將基線和終點(diǎn)檢測(cè)與所述微板移入和移出所述篩選系統(tǒng)的移動(dòng)相結(jié)合來(lái)詢問(wèn)多塊微板。17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述測(cè)量方案是試驗(yàn)進(jìn)展方案，該方案用于在所述至少一塊微板上實(shí)施半連續(xù)的測(cè)量。18.—種篩選系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括測(cè)量室和控制多個(gè)自動(dòng)儀器實(shí)施測(cè)量方案的計(jì)算機(jī)，所述多個(gè)自動(dòng)儀器是用于微板消熱差、處理微板、在微板中分配液體、在微板中混合液體、定'位/復(fù)位微板和執(zhí)行終點(diǎn)處理以實(shí)施測(cè)量方案的自動(dòng)儀器，所述測(cè)量方案能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)位于至少一個(gè)微板的孔中的生物傳感器上發(fā)生的生物分子相互作用的無(wú)標(biāo)記檢測(cè)。19.如權(quán)利要求18所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述計(jì)算機(jī)執(zhí)行無(wú)標(biāo)記高通量篩選方案，通過(guò)將基線和終點(diǎn)試驗(yàn)與所述至少一塊微板移入和移出所述測(cè)量室內(nèi)的測(cè)量巢的移動(dòng)相結(jié)合來(lái)詢問(wèn)所述至少一塊微板。20.如權(quán)利要求17所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述計(jì)算機(jī)執(zhí)行試驗(yàn)進(jìn)展方案來(lái)對(duì)所述至少一塊微板實(shí)施半連續(xù)的測(cè)量。21.—種篩選系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括測(cè)量室/光學(xué)詢問(wèn)系統(tǒng)和自動(dòng)儀器，它們一起運(yùn)作，在微板移入/移出和微板多路傳送的同時(shí)進(jìn)行終點(diǎn)試驗(yàn)，由此執(zhí)行無(wú)標(biāo)記高通量篩選方案以檢測(cè)位于至少一塊微板的孔內(nèi)的生物傳感器上發(fā)生的無(wú)標(biāo)記生物分子相互作用。22.如權(quán)利要求21所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述各生物傳感器是共振波導(dǎo)光柵(RWG)生物傳感器。23.—種篩選系統(tǒng)，它包括測(cè)量室/光學(xué)詢問(wèn)系統(tǒng)和自動(dòng)儀器，它們能夠以試驗(yàn)進(jìn)展模式運(yùn)行，并能夠以低于7.9%的離散系數(shù)篩選預(yù)定數(shù)量的位于微板的孔內(nèi)的無(wú)標(biāo)記生物傳感器。24.如權(quán)利要求23所述的篩選系統(tǒng)，其特征在于，所述各生物傳感器是共振波導(dǎo)光柵(RWG)生物傳感器。全文摘要本文描述了篩選系統(tǒng)和方法，所述系統(tǒng)和方法提供了一種獨(dú)特的和實(shí)用的方案，使得可進(jìn)行無(wú)標(biāo)記高通量篩選(HTS)，以有助于新藥開(kāi)發(fā)。在一個(gè)實(shí)施方式中，該篩選系統(tǒng)能夠進(jìn)行直接結(jié)合試驗(yàn)，其中，采用與當(dāng)前制藥工業(yè)中所用的HTS相兼容的試驗(yàn)體積和濃度檢測(cè)化合物(藥物候選物)和生物分子(治療靶標(biāo))之間的生物分子間相互作用。該篩選系統(tǒng)還可檢測(cè)微板各孔中發(fā)生的生化相互作用，該微板結(jié)合了生物傳感器且其表面化學(xué)特征能將治療靶標(biāo)固定在生物傳感器表面上。該篩選系統(tǒng)還包括液體處理和平板處理裝置，以幫助實(shí)施自動(dòng)HTS分析。文檔編號(hào)G01N35/02GK101228446SQ200680026645公開(kāi)日2008年7月23日申請(qǐng)日期2006年7月6日優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日發(fā)明者A·G·弗魯托斯,D·A·帕斯泰爾,G·M·謝爾德,M·F·克羅爾,S·J·卡拉奇,T·C·摩爾,V·H·埃卡特申請(qǐng)人:康寧股份有限公司