專利名稱：惡性淋巴瘤、自身免疫性疾病抗體藥物的篩選及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及單克隆抗體藥物的篩選制備及應用。
背景技術：
惡性淋巴瘤(ML)是源于淋巴結和淋巴結外淋巴組織的惡性腫瘤，ML可分為何杰金氏 淋巴瘤(HD)和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)兩大類。在我國，惡性淋巴瘤新發(fā)病例中，NHL 患者占85 90%。在NHL中，預后較好的低度惡性淋巴瘤在我國的發(fā)病率較低，約占NHL的 5%;而預后較差的高度惡性淋巴瘤發(fā)病率較高，占NHL的3(^左右。調查顯示，隨著時間的 推移和社會經濟的發(fā)展，惡性淋巴瘤呈現(xiàn)增長的趨勢，其中HD相對穩(wěn)定，而NHL的發(fā)病率 和死亡率均在上升。非何杰金氏淋巴瘤的病因與發(fā)病機制尚未確定，目前認為與性別、年 齡、免疫功能缺失、細菌或病毒感染、環(huán)境等多種因素有關。
臨床上治療朋L的方法有化學治療、放射治療、手術治療、骨髓移植等。目前對NHL的 治療以化療為主，但化療的短期副作用很明顯，而且對復發(fā)病人作用不肯定， 一般化療聯(lián) 合方案效果不佳；放療存在的問題是應用范圍較小，而手術對NHL僅起診斷作用，極易復 發(fā)，需要結合化療；骨髓移植方法則由于配型困難、排異反應、價格昂貴等原因難以開展。
隨著細胞生物學、分子生物學及生物工程技術的發(fā)展，免疫療法在最近幾年逐漸成為 癌癥治療的主要方法之一。它直接或間接利用人體免疫系統(tǒng)內的免疫細胞及抗體來對抗癌 癥或減少因癌癥或其治療所引起的副作用，而腫瘤特異性的單克隆抗體類藥物是目前免疫 治療的主導方向。
目前在國際上研究的用以治療NHL的單抗類藥物主要是靶向于淋巴細胞表面的抗原， 已發(fā)表的研究結果中有針對CD20、 CD22、 CD52、 CD19、 CD30及HLA-DR等幾種抗原的抗體 產品。
由National Cancer Insititute研制的人源化IgGl單抗Apolizumab (MoAb HulDIO) 可作用在正常及惡性B淋巴細胞表面的HLA-DR抗原P鏈上的多個位點上產生抗體依賴性的 細胞毒殺作用，在針對復發(fā)性或彌漫型CLL或ALL的I期臨床試驗中，有11%的病人治療后 達到PR， 67呢的病人為SD， 22M的病人為PD。所有的病人都出現(xiàn)了 1-2度輸注反應(58%乏力、50%惡心、50%高血糖、42%發(fā)熱、42%風疹和33%頭痛)。該藥現(xiàn)正處在II期臨床試驗研 究階段。
由Peregrine Pharmaceuticals公司研制的鼠源型單抗Lym-1 (0ncolym)是一種能夠 特異性識別HLA-DR10抗原的鼠源性IgG2a單抗，該抗原在80%惡性淋巴瘤B細胞表面都有 表達。它與淋巴瘤細胞的結合能力明顯高于與正常B淋巴細胞的結合能力。在對1251-Lym-l 的放射性顯像研究中證實，Lym-l對已知的淋巴瘤組織部位有高度的選擇性結合，而在正常 的組織上結合較少。
在對Lym-l進行的在I期臨床試驗中，10例病人中有3例出現(xiàn)緩解。IgM HAMA反應均 呈陰性。主要的毒性反應表現(xiàn)為有8例病人出現(xiàn)了在注射近終點時或注射完成后的發(fā)熱， 其中4例最高體溫保持在38。C以下，另4例最高體溫保持在38 4(TC之間，該發(fā)熱很容易 用藥控制，而且通常只持續(xù)2 4小時；有4例病人在注射后出現(xiàn)了風疹；在研究過程中， 沒有發(fā)現(xiàn)心臟、肝腎或肺部毒性反應；而且在血液學指數(shù)方面也沒有明顯的改變；大多數(shù) 病人的外周血淋巴細胞沒有降低，免疫球蛋白的水平也未發(fā)現(xiàn)有明顯改變。
放射免疫治療(Radioimmunotherapy， RIT)則是一種免疫療法和放射療法相結合的治 療手段，它是以能與腫瘤抗原結合的物質作為靶向載體，偶聯(lián)放射性核素作為"彈頭"(治 療劑)的腫瘤治療藥物注入體內與腫瘤細胞相關抗原特異結合所致的腫瘤局部比其他正常 組織劑量高，達到對腫瘤殺傷而對正常組織損傷小的一種治療方法，而放免療法中最常用 的靶向載體是腫瘤細胞相關抗原的單克隆抗體。
目前在美國獲準上市銷售的治療腫瘤的單抗類放射免疫藥物主要有Zevalin和 Bexxar， 輸液反應及骨髓毒性是其主要毒副反應。3度或4度白細胞減少和血小板減少 較為常見，并常發(fā)生于治療后5-7周，并在2-4周后恢復。約5-7y。接受Zevalin和Bexxar 治療的患者因感染需要住院治療。少部分接受Zevalin和Bexxar治療的患者可出現(xiàn)骨髓增 生異常綜合癥和急性白血病，但這些病人往往先前接受過垸化劑治療。研究還發(fā)現(xiàn)，若患 者的骨髓受淋巴瘤侵犯越嚴重，則更多的放射性同位素聚集骨髓，從而對正常骨髓的損傷 更大。因此，在使用Zevalin或Bexxar治療前，必須仔細評價患者骨髓情況。淋巴瘤骨髓 侵犯超過25%或發(fā)現(xiàn)骨髓功能不良者不宜接受Zevalin或Bexxar治療。
由美國Peregrine Pharmaceuticals公司研制的鼠源型單抗Lym_l (0ncolym)既可以 引導放射性核素耙向到腫瘤局部殺死腫瘤細胞，還具有ADCC、 CDC及誘導Raji細胞凋亡的 作用殺傷腫瘤細胞。Lym-l經放射性核素mI標記后形成的131I-Lym-1與大多數(shù)惡性B細胞 表面的HLA-DR10抗原結合后可以引導放射性核素1311耙向到腫瘤局部殺死腫瘤細胞。中國專利ZL200410053872. 0公開了將Lym-1的可變區(qū)基因和人IgGl的y 1和k恒定區(qū) 基因融合，得到的一個低免疫原性的人鼠嵌合單抗(chLym-1)其中人源性序列為65%，鼠 源性序列占35%。研究表明chLym-l有著和Lym-1相似的親和力，而且在攝取后的24-72小 時內chLym-1在腫瘤上的滯留量與Lym-1近乎相同。此外，chLym-1同樣具有誘導ADCC、 CDC效應及誘導淋巴瘤細胞凋亡效應來直接殺死腫瘤細胞的能力。它誘導ADCC效應的水平 是鼠源型Lym-1的兩倍，而且即便在較低的抗體濃度的條件下也可誘導最大的ADCC效應。 因此新一代的人鼠嵌合型單克隆抗體chLym-1相對于鼠源型Lym-1具有表達率高、性能穩(wěn) 定、腫瘤攝取率高、正常組織攝取率低、可增加效應器功能、不易起HAMA反應而降低免疫 源性及自身殺傷腫瘤細胞能力優(yōu)秀等優(yōu)點，優(yōu)化了放免治療效果。但該藥物目前的研究僅 限于腫瘤治療上的應用，對于其它疾病的應用還有待開發(fā)及拓展。
風濕病包括由于免疫紊亂引起的多器官的自身免疫性疾病和骨關節(jié)病兩大類疾病等 100多種病種。其發(fā)病率高，1999年世界衛(wèi)生組織將風濕病與心血管疾病及癌癥列為威脅 人類健康的三大殺手。目前全世界大約有3. 55億人患有各種風濕病。在我國，類風濕關 節(jié)炎(RA)、強直性脊柱炎(AS)、干燥綜合征(SS)患病率分別高達0. 3% 0. 5%、 0. 2% 0. 4%和0. 29% 0. 77%。風濕病不僅患病率高，且危害性大，未經治療的RA患者2-3年致殘 率為70%， AS的致殘率也高達37%。在我國，2000年至今風濕病患者每年的用藥總金額已 超過了 200億元。長期以來，風濕病無特效治療，僅近十年來生物制劑在風濕病治療應用 中才獲得了巨大成功，這類藥物主要包括抗TNF-a單克隆抗體及類似生物產品。目前國際 上已有若干單抗上市，其療效突出、副作用小，短短幾年即確立了其市場地位。但因其用 藥量大、制造工藝復雜，使其售價居高不下，而且注射間隔較短，給病人帶來很多不便。 因此，如何降低單抗藥物的制造成本、進一步提高其療效、延長用藥周期，成為國際生物 藥界的當務之急。本發(fā)明根據研制單抗的作用機理，進一步研究了其在自身免疫疾病上的 應用。

發(fā)明內容
本發(fā)明在現(xiàn)有chLym-l的基礎上對其進行了改進，不僅優(yōu)化了其制備方法，同時還進 一步拓展了其應用。
本發(fā)明一方面公開了一種抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體，上述抗HLA-DR10 的淋巴瘤特異性人源化抗體包括重鏈及輕鏈，其中，重鏈含恒定區(qū)，重鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQ ID NO:l，輕鏈含恒定區(qū)，輕鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQ ID N0:2，重鏈及輕鏈通 過二硫鍵相連。較佳的，上述放射性同位素選自131I、 188Re、，或67Cu，優(yōu)選1311。
在一優(yōu)選例中，所述抗體重鏈恒定區(qū)為Y類型；而抗體輕鏈恒定區(qū)為K類型。 在另一優(yōu)選例中，所述抗體是由NS0或CHO工程細胞株產生。
本發(fā)明第二方面，公開了上述抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體的制備方法，包 括下列步驟
在表達所述抗體的條件下，培養(yǎng)上述宿主細胞，從而表達出所述的抗體；和分離所述 的抗體。
培養(yǎng)過程中，為了提高單克隆抗體的表達量，本發(fā)明又進一步從確定適合大規(guī)模生產 需求的培養(yǎng)基及其它營養(yǎng)成分，確定營養(yǎng)成分的補加方式，確定合適的培養(yǎng)周期，確定溶 氧、pH等過程控制參數(shù)等方面，優(yōu)化了其表達工藝條件。采用無血清高密度培養(yǎng)技術，使 得產物chlym-1的表達量大于500 mg/L。
本發(fā)明第三方面，公開了一種放射性同位素標記的抗體，為前述抗HLA-DRIO的淋巴瘤 特異性人源化抗體經放射性同位素標記獲得。
本發(fā)明第四方面，公開上述抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體用于制備治療惡性 淋巴瘤的藥物或用于制備診斷惡性淋巴瘤的試劑。尤其適用于制備治療非何杰金氏B細胞 淋巴瘤。
本發(fā)明第五方面，公開了上述抗HLA-DRIO的淋巴瘤特異性人源化抗體用于制備治療自 身免疫性疾病的藥物。上述自身免疫性疾病包括類風濕性關節(jié)炎等。
本發(fā)明第六方面，提供了一種藥物組合物，包括安全有效量的本發(fā)明所述的抗HLA-DR10 的淋巴瘤特異性人源化抗體，以及藥學上可接受的載體或賦形劑或稀釋劑。這類載體包括 (但并不限于)鹽水、緩沖液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其組合。藥物制劑應與給藥方 式相匹配。本發(fā)明的藥物組合物可以被制成針劑形式，例如用生理鹽水或含有葡萄糖和其 他輔劑的水溶液通過常規(guī)方法進行制備。諸如片劑和膠囊之類的藥物組合物，可通過常規(guī) 方法進行制備。藥物組合物如針劑、溶液、片劑和膠囊宜在無菌條件下制造。活性成分的 給藥量是治療有效量。例如每天約l微克/千克體重一約10毫克/千克體重。此外，本發(fā)明 的多肽還可與其他治療劑一起使用。
本發(fā)明獲得了穩(wěn)定高表達抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體(chlym-l單抗)的NS0工程細胞株，無血清高密度培養(yǎng)技術，使得chlym-l表達量大于500 mg/L，順利完成 對該抗體的放射性標記，并對放射性標記的抗體進行了將其作為耙向藥物應用惡性淋巴瘤 及自身免疫性疾病的臨床應用研究，本發(fā)明的放射性標記的抗體，靶向性優(yōu)良，療效好， 部分消除了人抗鼠抗體產生的免疫應答反應，降低了HAMA陽性反應，安全有效，可多次應 用，從而解決了放射免疫治療不能廣泛應用于臨床的問題，并提高了T/NT比值。
具體實施例方式
下面結合實施例進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明，而非限 制本發(fā)明的范圍。
實施例1抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體的制備
采用中國專利(專利號200410053872.0)中實施例的方法制備NS0工程細胞株。主 要包括下列步驟
1. 鼠源性抗淋巴瘤單克隆抗體的制備
2. 抗HLA-DR10的特異性嵌和單抗的制備，包括重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)的制備；可變 區(qū)基因與恒定區(qū)基因的融合；表達細胞種子細胞株的建立及其鑒定。
3. 獲得NS0工程細胞株后，采用下述工藝條件制備抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化 抗體
表達工藝條件通過確定適合大規(guī)模生產需求的培養(yǎng)基及其它營養(yǎng)成分，確定營養(yǎng)成 分的補加方式，確定合適的培養(yǎng)周期，確定溶氧、pH等過程控制參數(shù)。使得表達量大于500 mg/L。
將過濾后的無細胞上清上樣到MabSelect填充的FineLINE柱，上樣的濃度是30mg/ml 。 洗脫后，洗脫液立即用磷酸鉀中和pH值到6.8-7.0。再用凝膠過濾檢測，結果表明純度在 95%以上。
將產品測序，結果為，抗體的重鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQ ID N0:1，輕鏈可變區(qū)氨 基酸序列為SEQ ID NO:2。
7實施例2 1311標記的抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體的制備
采用氯胺一T碘化標記法，將'311標記到實施例1獲得的抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性 人源化抗體上，制得產物的放射性比活度為11mCi/mg。
實施例3 1311標記的抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體親和常數(shù)測定
采用中國專利(專利號200410053872.0)中實施例的方法測定實施例2獲得的1311 標記的抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體，該單抗的親和常數(shù)Ka=3. 40X108mOr。
實施例4 mI標記的抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體治療腫瘤的藥效學研究
采用中國專利(專利號200410053872.0)中實施例6的方法檢測實施例2獲得的單 抗對荷人淋巴瘤裸鼠動物模型的藥效作用。
結果證實，采用本發(fā)明的方法獲得的單抗抗荷淋巴瘤作用確切，對于裸鼠，350uCi以 上劑量的腫瘤抑制率大于30% 。
實施例5 1311標記的抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體治療腫瘤的人體安全性、 耐受性、藥代動力學研究及療效研究
人體研究包括下列內容(1)研究碘[1311]惡性淋巴瘤嵌合單抗(131I-chLym-l)注射液 對惡性淋巴瘤患者單次靜脈應用的安全性和耐受性；(2)進行mi-chLym-1注射液的人體藥 代動力學研究；(3)觀察131I-chLym-l注射液對惡性淋巴瘤患者的初步療效；(4)探索 131I-ChLym-1注射液的安全劑量，為其后期研究提供安全有效的給藥方案。 、
試驗方法該實驗為多中心、隨機、開放I期臨床試驗，共有2個中心參加試驗。本 試驗共計劃納入28例惡性B細胞NHL患者接受單次給藥耐受性試驗，14例惡性B細胞NHL 患者接受藥代動力學研究，其中9例進行單次給藥藥代動力學研究，5例進行連續(xù)給藥藥代 動力學研究。耐受性試驗用藥一次；單次給藥藥代動力學試驗共用藥3次，每次間隔6周；連續(xù)給藥藥代動力學試驗用藥兩次，間隔兩周。按照制定的納入標準和排除標準選擇和排 除受試者。本方案及其受試者同意書經SFDA和倫理委員會(EC)批準后實施。
療效評價指標包括KPS評分、癥狀和體征的改善、病灶大小和數(shù)目的變化、腫瘤標記 物的變化等指標評價本品療效；安全性評價指標包括不良事件的發(fā)生率以及WHO抗癌藥急 性和亞急性毒性反應、體檢、實驗室有臨床意義異常的發(fā)生率。本實驗用描述性統(tǒng)計學對 所有人口學資料，包括年齡、性別、腫瘤分期和過去接受化療和/或放療的次數(shù)等進行分析 和總結。按規(guī)定的方法和程序計算藥代動力學參數(shù)，對取得的數(shù)據進行卡方檢驗，并盡可 能提供F值。實驗室檢驗結果將使用描述行統(tǒng)計學分析，并表達出其平均值和標準差。
試驗結果表明，1311標記的抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體對惡性淋巴瘤有一 定療效。
實施例6 1311標記的抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體對關節(jié)炎的治療作用
動物試驗包括下列內容(1)研究碘["'I]惡性淋巴瘤嵌合單抗(131I-chLym-1)注射液 對大鼠甲醛性關節(jié)炎的治療作用；(2)觀察['"I]惡性淋巴瘤嵌合單抗(131I-chLym-l)注射 液對小鼠扭體反應的抑制作用；(3)觀察1311-chLym-l注射液對小鼠游泳時間、血清尿素氮 和血乳酸含量的影響，從而評價1311-chLynrl注射液對于類風濕性關節(jié)炎的治療作用。
試驗動物Wistar大鼠，雌雄各16只，體重180士20g 。
試驗方法每種試驗均采用Wistar大鼠，隨機分為4組，(安慰劑組、陽性對照組、 小劑量藥物組、大劑量藥物組)，每組雌雄各半，10只/組。各試驗組皮下注射給藥1次， 六天后檢測相關指標，包括甲醛性小鼠的足腫脹度、注射乙酸溶液后的扭體次數(shù)、小鼠的 游泳時間、血清尿素氮和血乳酸含量，并將實驗室檢驗結果進行統(tǒng)計學分析，并計算出其 平均值和標準差。
結果表明，與安慰劑組相比，'3'I標記的抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體藥物 組對關節(jié)炎癥狀有一定的緩解作用。序列表
〈110〉蘇州工業(yè)園區(qū)晨健抗體組藥物開發(fā)有限公司
〈120〉惡性淋巴瘤、自身免疫性疾病抗體藥物的篩選及其制備方法和用途 〈130> PCNCJ080130 〈160> 2
<170> Patervtln version 3.1
<210> 1 〈211〉 120 〈212〉 PRT <213〉小鼠
〈400〉 1
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gin
15 10 15
Ser Leu Ser lie Thr Cys Thr lie Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Val Val lie Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser lie Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ser His Thy Gly Ser Thr Leu Ala Phe Ala Ser Trp Gly His Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser 115 120〈210〉 2 〈221> 106 〈212〉 PRT 〈213〉小鼠
〈400〉 2
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Glu Thr Val Thr lie lie Cys Arg Ala Ser Val Asn lie Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Gin Gly ILys Ser Pro Gin Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys lie Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gin Phe Ser Leu Lys lie Asn Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp PHe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gin His His Tyr Gly Thr Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105
1權利要求
1.一種抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體，包括重鏈及輕鏈，其中，重鏈含恒定區(qū)，重鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQ ID NO1，輕鏈含恒定區(qū)，輕鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQID NO2，重鏈及輕鏈通過二硫鍵相連。
2. 如權利要求1所述抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體，其特征在于，所述抗 HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體選自部分人源化，或者人和全人的單克隆抗體， 或其片段。
3. 權利要求1或2所述抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體的制備方法，包括下列步 驟a) 在表達所述抗體的條件下，培養(yǎng)宿主細胞，從而表達出所述的抗體；b) 分離所述的抗體。
4. 如權利要求3所述抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體的制備方法，其特征在于， 所述宿主細胞為NS0或CH0工程細胞株。
5. 如權利要求3所述抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體的制備方法，其特征在于， 步驟a采用無血清高密度培養(yǎng)技術，產物chlym-1的表達量大于500 mg/L。
6. —種放射性同位素標記的抗體，為權利要求1或2所述抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人 源化抗體經放射性同位素標記獲得。
7. 權利要求1或2所述抗HLA-DRIO的淋巴瘤特異性人源化抗體用于制備治療惡性淋巴瘤 的藥物或用于制備診斷惡性淋巴瘤的試劑。
8. 如權利要求7所述抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體的用途，其特征在于，所述 惡性淋巴瘤為非何杰金氏B細胞淋巴瘤。
9. 權利要求1或2所述抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體用于制備治療自身免疫性 疾病的藥物。
10. —種藥物組合物，包括安全有效量的權利要求1或2所述的抗HLA-DR10的淋巴瘤特異 性人源化抗體，以及藥學上可接受的載體或賦形劑或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及惡性淋巴瘤、自身免疫性疾病抗體藥物的篩選及其制備方法和用途，公開了一種抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體，其人和全人單克隆抗體及片段，及其放射性同位素標記抗體，包括重鏈及輕鏈，其中，重鏈含恒定區(qū)，重鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQID NO1，輕鏈含恒定區(qū)，輕鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQ ID NO2，重鏈及輕鏈通過二硫鍵相連。本發(fā)明獲得了穩(wěn)定高表達抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化、人及全人單克隆抗體(chlym-1單抗)的NSO及CHO工程細胞株，采無血清高密度培養(yǎng)技術，使得chlym-1表達量大于500mg/L，并揭示了上述單抗在治療惡性淋巴瘤及自身免疫性疾病中的應用。
文檔編號G01N33/577GK101525385SQ200810034400
公開日2009年9月9日 申請日期2008年3月7日 優(yōu)先權日2008年3月7日
發(fā)明者健 倪 申請人:蘇州工業(yè)園區(qū)晨健抗體組藥物開發(fā)有限公司