專利名稱：具有漸逝波導(dǎo)和集成傳感器的生物傳感器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于漸逝場(chǎng)的傳感器系統(tǒng)。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及具有漸逝波導(dǎo)和集成檢測(cè)器的傳感器系統(tǒng)，其用作檢測(cè)生物分子的化學(xué)或生物傳感器。

背景技術(shù)：
漸逝發(fā)光激發(fā)在分析領(lǐng)域內(nèi)有很重要的意義，這是因?yàn)榧ぐl(fā)被限于波導(dǎo)層的直接環(huán)境。特別地，由于其特有的靈敏性，漸逝場(chǎng)激發(fā)的熒光是用于生物傳感器的一種非常重要的技術(shù)。
檢測(cè)利用漸逝波激發(fā)的結(jié)合熒光分子的一個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)在于，可以在水相反應(yīng)溶液外部檢測(cè)到所發(fā)射的熒光。大多數(shù)復(fù)雜的生物溶液都包含會(huì)與熒光發(fā)射發(fā)生干擾的分子。這意味著當(dāng)熒光分子受到激發(fā)時(shí)其發(fā)射光子，光子常常被位于發(fā)射點(diǎn)與檢測(cè)器之間的水懸浮液中的周?chē)锼樾蓟虿牧纤东@或吸收，而不是作為特定結(jié)合反應(yīng)的信號(hào)被檢測(cè)到。同樣地，光還可能激發(fā)水懸浮液中的分子，并且發(fā)射出與表面處的特定結(jié)合不相關(guān)的輻射。這種貢獻(xiàn)常常被稱作背景輻射或噪聲輻射，并且已經(jīng)與發(fā)射光子以便在檢測(cè)之前穿過(guò)復(fù)雜生物基質(zhì)的傳統(tǒng)化驗(yàn)配置相關(guān)聯(lián)。
在最簡(jiǎn)單的情況下，波導(dǎo)生物傳感器通常包括3層系統(tǒng)，第一固體基板、無(wú)機(jī)導(dǎo)波層以及包括用于化驗(yàn)的樣品的第二固體基板，其中無(wú)機(jī)導(dǎo)波層被夾在第一和第二固體基板之間。在US 2002/0110839 A1中公開(kāi)了波導(dǎo)生物傳感器的一個(gè)例子，其被合并在此以作參考。
在US 2002/0110839 A1中所公開(kāi)的漸逝場(chǎng)波導(dǎo)生物傳感器使用一種反應(yīng)矩陣系統(tǒng)，其包括能夠?qū)蚝鸵龑?dǎo)光的波導(dǎo)并且在所述波導(dǎo)的表面上具有包覆層，該包覆層具有至少一個(gè)納米阱形式的耗盡區(qū)域，其中可以通過(guò)在所述波導(dǎo)中引導(dǎo)的光的漸逝波來(lái)照射置于所述耗盡區(qū)域內(nèi)的物質(zhì)。這種納米阱微陣列包覆層的制造需要更為復(fù)雜并且更為精確的工藝。此外，非常小的納米阱需要把結(jié)合分子更為精確并且還要更為復(fù)雜地定位在所有阱內(nèi)，從而導(dǎo)致另外的缺陷。此外，所述現(xiàn)有技術(shù)的漸逝場(chǎng)波導(dǎo)生物傳感器沒(méi)有夾在波導(dǎo)層與傳感器之間的集成濾光器。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種適于用作檢測(cè)生物分子的化學(xué)或生物傳感器的基于漸逝場(chǎng)的光學(xué)波導(dǎo)傳感器，其對(duì)于由目標(biāo)物質(zhì)生成的發(fā)光輻射的檢測(cè)精度更高，可以容易地生產(chǎn)并且具有較低的垂直制造范圍。


發(fā)明內(nèi)容
上述目的是通過(guò)提供一種基于漸逝場(chǎng)的波導(dǎo)傳感器而實(shí)現(xiàn)的，所述波導(dǎo)傳感器包括 波導(dǎo)層； 被施加在所述波導(dǎo)層的上表面上的捕獲化合物，其用于特別結(jié)合到目標(biāo)物質(zhì)； 被相接觸地設(shè)置在所述波導(dǎo)層的下表面上的包覆層； 透射發(fā)光輻射同時(shí)吸收和/或反射激發(fā)輻射的輻射的濾光器，其中濾光器被設(shè)置在所述包覆層的下表面的下方； 至少一個(gè)用于感測(cè)發(fā)光輻射的檢測(cè)器，其中檢測(cè)器被設(shè)置在所述濾光器的下表面的下方；以及 與檢測(cè)器相連接的基板，其包括所述檢測(cè)器的電接口。
可能優(yōu)選的是波導(dǎo)傳感器包括集成在其中的激發(fā)光源，比如激光器、LED、OLED和/或PLED。此外，波導(dǎo)傳感器可以包括集成在其中的光學(xué)透鏡，比如射束成形器透鏡和/或棱鏡。
根據(jù)本發(fā)明，最為優(yōu)選的是基于漸逝場(chǎng)的波導(dǎo)傳感器，其中至少一個(gè)濾光器和至少一個(gè)檢測(cè)器被集成在漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器/傳感器系統(tǒng)中，從而在所述包覆層、(多個(gè))濾光器和(多個(gè))檢測(cè)器的光學(xué)接觸之間沒(méi)有空氣間隔。這樣就提高了漸逝場(chǎng)感應(yīng)的波導(dǎo)傳感器和波導(dǎo)傳感器系統(tǒng)的靈敏度，這是因?yàn)槠浔苊饬怂l(fā)射的輻射在波導(dǎo)、包覆層和檢測(cè)器之間的空氣界面處的反射，所述反射對(duì)于發(fā)光輻射的檢測(cè)靈敏度有負(fù)面影響。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是針對(duì)一種漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)，其包括外殼和集成的波導(dǎo)傳感器，所述波導(dǎo)傳感器包括 波導(dǎo)層； 被施加在所述波導(dǎo)層的上表面上的捕獲化合物，其用于特別結(jié)合到目標(biāo)物質(zhì)； 被相接觸地設(shè)置在所述波導(dǎo)層的下表面上的包覆層； 透射發(fā)光輻射同時(shí)吸收和/或反射激發(fā)輻射的輻射的濾光器，其中濾光器被設(shè)置在所述包覆層的下表面的下方； 至少一個(gè)用于感測(cè)發(fā)光輻射的檢測(cè)器，其中檢測(cè)器被設(shè)置在所述濾光器的下表面的下方； 與檢測(cè)器相連接的基板，其包括所述檢測(cè)器的電接口，其中 在波導(dǎo)層的上表面與外殼的下表面部分之間并且至少沿著外殼的下表面部分形成用于接收流體探測(cè)物(fluidic probe)的通道；并且通過(guò)目標(biāo)物質(zhì)作為受到漸逝場(chǎng)激發(fā)的結(jié)果而發(fā)光生成發(fā)光輻射。
發(fā)光輻射優(yōu)選地是熒光。
超基板(superstrate)圍繞和/或接觸至少波導(dǎo)層的上表面。超基板通常是折射率n為1.33的水。
可能優(yōu)選的是，所述波導(dǎo)傳感器和/或所述漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)包括波導(dǎo)層。所述波導(dǎo)層可以優(yōu)選地是透明的聚合物波導(dǎo)層。更為優(yōu)選的是，所述波導(dǎo)層可以具有≥0.10μm并且≤0.50μm的厚度，并且具有1.39到1.79的折射率n。
如果沒(méi)有按照其他方式聲明，則在23℃的溫度下和632.8nm的波長(zhǎng)下測(cè)量折射率。
另外可能優(yōu)選的是，所述波導(dǎo)層的下表面與具有1.29到1.69的折射率n的包覆層光學(xué)接觸或者與之相接觸，其中所述波導(dǎo)層和所述包覆層的材料被選擇成使得所述波導(dǎo)層與所述包覆層的折射率差Δn至少是Δn 0.1。包覆層可以優(yōu)選地是透明聚合物材料。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例是波導(dǎo)傳感器和/或漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)，其包括具有低折射率的包覆層和具有高折射率波導(dǎo)層的薄層，所述具有高折射率波導(dǎo)層的薄層例如是透明聚合物波導(dǎo)層，其被旋涂在所述包覆層的上表面之上，其中，所述波導(dǎo)層的外上表面具有特定的結(jié)合化合物，以便檢測(cè)至少一種特定的化學(xué)和/或生物化學(xué)物質(zhì)。此外，把至少一個(gè)濾光器和至少一個(gè)檢測(cè)器設(shè)置成夾在包覆層與基板之間，其中濾光器被設(shè)置在檢測(cè)器上方并且與之光學(xué)接觸，以便阻斷激發(fā)輻射并且透射發(fā)光輻射，從而提高(多個(gè))檢測(cè)器的檢測(cè)精度。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，傳感器可以由有機(jī)材料(OLED/PLED類(lèi)型)制成。
可以借助于適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合材料把檢測(cè)器安裝在基板上。舉例來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)所述結(jié)合材料嵌入檢測(cè)器。但是檢測(cè)器的上外表面優(yōu)選地沒(méi)有所述結(jié)合材料。優(yōu)選的是，檢測(cè)器的上外表面與濾光器的下表面相接觸。適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合材料是沒(méi)有或者實(shí)際沒(méi)有自熒光的材料。這種材料通常為專家所公知。
可能優(yōu)選的是，檢測(cè)器具有大表面。檢測(cè)器的大表面增加了對(duì)發(fā)光發(fā)射的總收集，而與之相對(duì)的是，增大的表面積通常會(huì)對(duì)傳感器的噪聲有貢獻(xiàn)。檢測(cè)器的表面可以在0.001到1000mm2的范圍內(nèi)，優(yōu)選地是0.01到100mm2的范圍內(nèi)，更為優(yōu)選地是0.1到10mm2的范圍內(nèi)。此外還優(yōu)選的是在相同的基板上具有單獨(dú)的檢測(cè)器的陣列。可以以這種方式對(duì)準(zhǔn)這種陣列，即使得每一個(gè)檢測(cè)器收集來(lái)自特定生物點(diǎn)或點(diǎn)集合的輻射，以便對(duì)物質(zhì)中的各目標(biāo)進(jìn)行多路復(fù)用的檢測(cè)。
為了進(jìn)一步提高(多個(gè))檢測(cè)器的檢測(cè)精度，可能優(yōu)選的是波導(dǎo)層、包覆層、濾光器、檢測(cè)器以及基板的設(shè)置具有集成波導(dǎo)傳感器的形式，并且其間沒(méi)有空氣間隔。這提高了漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)前靈敏度和精度，這是因?yàn)槠浔苊饬巳魏蝺?nèi)部光反射以及干涉效應(yīng)。
由熒光分子導(dǎo)致的發(fā)射輻射通常并不是在所有方向上都是均勻的。此外，發(fā)射輻射光的主要部分以較大角度進(jìn)入波導(dǎo)和包覆層基板，并且從現(xiàn)有技術(shù)的基于漸逝場(chǎng)的波導(dǎo)傳感器輸出的光由于總內(nèi)部反射而發(fā)生側(cè)向衍射。因此，只有減少數(shù)量的發(fā)射光能夠到達(dá)檢測(cè)器。
在根據(jù)本發(fā)明的基于漸逝場(chǎng)的波導(dǎo)傳感器的設(shè)置中，其中在波導(dǎo)層、包覆層、濾光器以及檢測(cè)器之間沒(méi)有空氣間隔以避免或最小化內(nèi)部反射，從而使得檢測(cè)器能夠接收增加數(shù)量的發(fā)光輻射或者至少大部分的發(fā)光輻射。
在理想情況下，在漸逝發(fā)光激發(fā)時(shí)在與激發(fā)束方向正交的方向上檢測(cè)發(fā)光可以避免激發(fā)輻射入射到檢測(cè)器上。但是由于激發(fā)輻射被樣品以及/或者波導(dǎo)和包覆層中的受激體積內(nèi)的粒子所散射，激發(fā)輻射仍然可能擊中檢測(cè)器并且產(chǎn)生背景信號(hào)，其降低對(duì)目標(biāo)的檢測(cè)靈敏度。通過(guò)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例把檢測(cè)器與波導(dǎo)集成在一起，可以最小化其他外部輻射的貢獻(xiàn)。因此，本發(fā)明的主題是在波導(dǎo)層與檢測(cè)器之間(優(yōu)選地是在包覆層與檢測(cè)器表面之間)的光路中包括濾光器。可以基于不同的物理操作原理來(lái)使用濾光器，比如吸收、反射以及干涉。在優(yōu)選設(shè)置中，可以把濾光器選擇性調(diào)節(jié)到應(yīng)用的要求。在某些情況下可以容忍較低的選擇性，從而允許使用基于透明基質(zhì)中的固體染料溶液的吸收濾光器，其具有較低的垂直制造范圍，但是與二向色干涉濾光器相比具有相對(duì)較差的濾光器特性。根據(jù)本發(fā)明可用的光學(xué)聚合物濾光器例如是摻雜染料的聚合物層，比如(多個(gè))摻雜有蘇丹染料的聚二甲基硅氧烷(PDMS)層。
但是，優(yōu)選的是濾光器對(duì)于熒光團(tuán)的發(fā)射輻射高度透明，并且對(duì)于激發(fā)輻射則不透明或者透明性較差。發(fā)射輻射相對(duì)于(over)激發(fā)輻射的透射選擇性應(yīng)當(dāng)至少是因數(shù)10。但是，發(fā)射輻射相對(duì)于激發(fā)輻射的透射選擇性的因數(shù)優(yōu)選地處于100到1000000之間。因此，發(fā)射輻射相對(duì)于激發(fā)輻射的透射比可以處于≥10∶1到1.000.000的范圍內(nèi)，優(yōu)選地是≥100∶1的范圍內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選地是≥1000∶1的范圍內(nèi)，更為優(yōu)選地是≥10000∶1的范圍內(nèi)，最為優(yōu)選地是≥100000比1或≥1000000∶1的范圍內(nèi)。
一般來(lái)說(shuō)，激發(fā)輻射的最大值與發(fā)光輻射的最大值之間的差大約是20nm到30nm，其中發(fā)射波長(zhǎng)關(guān)于激發(fā)向紅色偏移。因此，優(yōu)選地把濾光器選擇成使得透射頻譜的邊緣在激發(fā)與發(fā)射輻射之間的波長(zhǎng)區(qū)域內(nèi)表現(xiàn)出從吸收到透射的尖銳過(guò)渡。適當(dāng)?shù)臑V光器可以表現(xiàn)出直到670nm的高吸收以及從690nm往上的高透射，所述吸收和透射對(duì)于利用660nm的輻射激發(fā)并且在700nm處具有最大發(fā)射的染料更高。
包括波導(dǎo)層、包覆層以及基板的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的各組件可以都由聚合物材料制成，并且優(yōu)選地都由透明有機(jī)聚合物制成。此外，檢測(cè)器和/或?yàn)V光器可以由有機(jī)材料制成，優(yōu)選地是有機(jī)聚合物。此外，波導(dǎo)傳感器和/或漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)可以由有機(jī)材料制成，優(yōu)選地是有機(jī)聚合物。這使得波導(dǎo)傳感器和/或漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)由于熱-機(jī)械屬性的更好的匹配而更加穩(wěn)定。此外，與具有無(wú)機(jī)層結(jié)構(gòu)的波導(dǎo)傳感器和漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)相比，全有機(jī)聚合物波導(dǎo)傳感器和/或漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的靈活性得到提高。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“聚合物”包括熱塑性、熱固性以及/或者在結(jié)構(gòu)上交聯(lián)的塑料。
為了實(shí)現(xiàn)足夠強(qiáng)烈的漸逝場(chǎng)，對(duì)波導(dǎo)層厚度以及所述波導(dǎo)層與所述包覆層的折射率差Δn進(jìn)行調(diào)節(jié)是重要的。
波導(dǎo)層的厚度可以被選擇成使得X處于1到9的范圍內(nèi)，優(yōu)選地處于1.2到6的范圍內(nèi)，更為優(yōu)選地處于1.5到4.5的范圍內(nèi)，最為優(yōu)選地處于2到3.5的范圍內(nèi)，從而基于下面的等式來(lái)計(jì)算d X＝d n2 2π λ 其中d是以nm計(jì)的波導(dǎo)層的厚度，n2是波導(dǎo)層的折射率，λ是以nm計(jì)的波長(zhǎng)，其中波長(zhǎng)處于360nm到1000nm的范圍內(nèi)，優(yōu)選地處于400nm到800nm的范圍內(nèi)，更為優(yōu)選地處于600nm到750nm的范圍內(nèi)。
對(duì)于633nm的波長(zhǎng)，薄波導(dǎo)層的厚度可以是≥0.12μm并且≤0.40μm，優(yōu)選地是≥0.14μm并且≤0.30μm，更為優(yōu)選地是≥0.16μm并且≤0.28μm，最為優(yōu)選地是≥0.18μm并且≤0.24μm。
但是可能有益的是，所述波導(dǎo)層與所述包覆層的折射率差Δn越小，波導(dǎo)的厚度就可以越大。
可能優(yōu)選的是，波導(dǎo)層的厚度可以是≥0.13μm并且≤0.29μm。對(duì)于厚度≥0.17μm并且≤0.22μm的波導(dǎo)層，可以獲得漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的增強(qiáng)的強(qiáng)烈的漸逝場(chǎng)。
包覆層的厚度可以是≥2μm并且≤5mm。但是可能優(yōu)選的是，包覆層的厚度是≥20μm并且≤3mm，更為優(yōu)選地是≥50μm并且≤1.5mm。包覆層的厚度還可以是≥100μm并且≤500μm。
可能優(yōu)選的是，所述波導(dǎo)層的下表面與包覆層的上表面完全接觸。
另一個(gè)關(guān)鍵特征是關(guān)于所述波導(dǎo)層與包覆層的折射率差是Δn 0.1到Δn 0.5，優(yōu)選地是Δn 0.2到Δn 0.4，更為優(yōu)選地是Δn 0.25到Δn 0.35，以便獲得足夠高的漸逝強(qiáng)度，從而利用根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)定性地和/或定量地確定化學(xué)或生物化學(xué)化合物。
此外，很重要的是波導(dǎo)層的折射率n高于包覆層的折射率n，該包覆層與所述波導(dǎo)的下表面相接觸。
可能優(yōu)選的是，所述波導(dǎo)層具有耦合格柵凹陷結(jié)構(gòu)，以用于增強(qiáng)光波到所述波導(dǎo)層中的耦合。波導(dǎo)層在所述波導(dǎo)的外上表面上可以具有至少一處凹陷和/或至少一處升高。此外，波導(dǎo)層在所述波導(dǎo)與所述包覆層相接觸的下上表面上可以具有至少一處凹陷和/或至少一處升高，其中(多處)升高通過(guò)正向配合(positive fit)接合到與所述聚合物波導(dǎo)相接觸的包覆層中，并且所述包覆層通過(guò)正向配合接合到所述波導(dǎo)的下上表面中。凹陷對(duì)于增強(qiáng)光波到所述波導(dǎo)層中的耦合來(lái)說(shuō)可能是很重要的，其中所述凹陷的深度小于所述波導(dǎo)層的厚度。優(yōu)選地，在波導(dǎo)層的上表面和/或下表面上形成具有多處凹陷的格柵結(jié)構(gòu)，以用于增強(qiáng)光波到所述波導(dǎo)層中的耦合。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，(多處)升高的頂表面不超出波導(dǎo)層的上外表面。
可能優(yōu)選的是，所述波導(dǎo)層的表面積包括具有多處凹陷的格柵結(jié)構(gòu)，以用于增強(qiáng)光波到所述波導(dǎo)層中的耦合，其中所述表面積是所述波導(dǎo)層的上外表面和/或下內(nèi)表面的至少5％到95％，優(yōu)選地是5％到25％，更為優(yōu)選地是5％到15％的。
格柵周期可以是從250nm到950nm，更為優(yōu)選的是從300nm到750nm，最為優(yōu)選的是從350nm到450nm。格柵僅僅表現(xiàn)出一個(gè)周期性，也就是說(shuō)其是單衍射的。但是可能優(yōu)選的是，格柵表現(xiàn)出多于一個(gè)周期性，比如兩個(gè)或三個(gè)周期性以及/或者周期性的逐漸變化。
根據(jù)本發(fā)明，可能優(yōu)選的是，波導(dǎo)層的上表面既不與包覆層接觸也不與基板接觸。因此優(yōu)選的是，沒(méi)有納米阱微陣列被設(shè)置在波導(dǎo)層的上表面上以及/或者與波導(dǎo)層光學(xué)接觸。
根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)可能在于，上面提到的對(duì)所定義的材料特性的選擇提供了一種光學(xué)生物傳感器，其在以定性的和/或定量的高精度檢測(cè)特定的化學(xué)和/或生物化學(xué)物質(zhì)方面具有高性能。
另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)具有低的垂直制造范圍，這是因?yàn)榭梢酝ㄟ^(guò)旋涂或印刷到所模制或澆鑄的聚合物基板上來(lái)施加所述波導(dǎo)。但是也有可能把聚合物基板模制或澆鑄在旋涂或印刷的聚合物波導(dǎo)上。
根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)還可以被用于針對(duì)波導(dǎo)層表面上的化學(xué)和/或生物分子的存在的基于表面等離子共振的檢測(cè)。在這種情況下，波導(dǎo)層的上外表面覆蓋有薄金屬層，優(yōu)選地是Au。
根據(jù)本發(fā)明的包括聚合物材料的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)例如在于，聚合物材料匹配化學(xué)和熱-機(jī)械屬性。因此，與具有無(wú)機(jī)波導(dǎo)層的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)相比，在波導(dǎo)之上應(yīng)用生物感測(cè)所需的各種處理期間所發(fā)生的故障顯著減少。無(wú)機(jī)波導(dǎo)層可能出現(xiàn)問(wèn)題的原因在于無(wú)機(jī)波導(dǎo)層和相接觸的基板層(例如包覆層)在熱膨脹方面的固有差異，這會(huì)導(dǎo)致所述層中的應(yīng)力以及界面處的高機(jī)械應(yīng)力，從而導(dǎo)致破裂和層離。
根據(jù)本發(fā)明的波導(dǎo)層、包覆層以及基板可以優(yōu)選地具有平面形式。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)可以具有條帶、平板、圓盤(pán)的形式或者可以具有任何其他幾何形式。所選擇的幾何形式并不至關(guān)重要，并且可以由預(yù)定的傳感器用途來(lái)決定。但是其也可以被用作獨(dú)立的元件，在空間上與激發(fā)光源和光電子檢測(cè)系統(tǒng)分開(kāi)。
用來(lái)檢測(cè)至少一種特定的化學(xué)和/或生物化學(xué)物質(zhì)的特定結(jié)合化合物可以被直接結(jié)合到波導(dǎo)層的外上表面，或者可以例如通過(guò)吸收接觸波導(dǎo)層的外上表面，并且/或者可以例如通過(guò)直接化學(xué)反應(yīng)或通過(guò)化學(xué)鍵(linker)分子固定到波導(dǎo)層的外上表面。通過(guò)印刷技術(shù)，上述操作可以按照模式化的方式對(duì)于多種不同的特定探測(cè)物來(lái)進(jìn)行。
為了具有最小的垂直制造范圍，最為優(yōu)選的是，根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)不包括其上具有包覆層的波導(dǎo)層，所述包覆層具有至少一個(gè)納米阱形式的耗盡區(qū)域，其中結(jié)合分子被放置在所述耗盡區(qū)域內(nèi)以作為檢測(cè)材料。因此，根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)可以排除能夠?qū)蚝鸵龑?dǎo)光并且在其頂表面上具有包覆層的波導(dǎo)層，所述包覆層具有至少一個(gè)耗盡區(qū)域，其中被放置在所述耗盡區(qū)域內(nèi)的物質(zhì)可以被在所述波導(dǎo)層內(nèi)引導(dǎo)的光的漸逝波照射。
此外還可能優(yōu)選的是，格柵或凹陷沒(méi)有檢測(cè)材料。但是檢測(cè)材料可以被施加到格柵上。
通常來(lái)說(shuō)，當(dāng)利用在633nm下進(jìn)行發(fā)射的光源來(lái)測(cè)量時(shí)，在波導(dǎo)層內(nèi)所引導(dǎo)的光波的衰減小于0.5dB/cm，優(yōu)選地小于0.01dB/cm，從而導(dǎo)致所引導(dǎo)的光束的長(zhǎng)距離以及所引導(dǎo)的波進(jìn)入到其周?chē)橘|(zhì)中時(shí)的低散射。特別地，優(yōu)選地在這些條件下引導(dǎo)TE和/或TM模式。
根據(jù)本發(fā)明的波導(dǎo)層的厚度足夠小從而使得僅有一個(gè)TM模式和/或一個(gè)TE模式能夠在波導(dǎo)層中傳播。
用于包覆層的聚合物材料優(yōu)選地是從包括透明聚合物的一組中選擇的，比如鏈烯烴、環(huán)烯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、醚、酯、聚氨酯橡膠、醚酯、聚醚聚氨酯、聚氨酯丙烯酸酯、烯醇等等，以及這些材料的部分地或全氟類(lèi)似物，以及硅酮、有機(jī)硅丙烯酸酯和有機(jī)硅-甲基丙烯酸酯。
更為優(yōu)選地作為包覆層的(多種)透明聚合物材料是鹵化聚合物，特別是氟化或全氟聚合物。因此，最為優(yōu)選的是鹵化丙烯酸酯、鹵化甲基丙烯酸酯、具有全氟側(cè)鏈的丙烯酸酯以及/或者具有全氟側(cè)鏈的甲基丙烯酸酯及其共聚物，其例如具有低折射率nD＝1.37-1.41。
包覆層的透明材料具有低于波導(dǎo)層的折射率，即最大1.69的折射率nD。
最為優(yōu)選的是，基板的包覆層材料是交聯(lián)的。
適當(dāng)?shù)牟▽?dǎo)層材料通常是具有高于包覆層的折射率的任意種類(lèi)的透明聚合物材料。優(yōu)選地使用具有盡可能高的光學(xué)折射率的透明聚合物。
此外還可能優(yōu)選的是，可以按照盡可能簡(jiǎn)單的方式對(duì)波導(dǎo)層材料進(jìn)行光學(xué)處理，比如旋涂在包覆層的上外表面之上。
最為優(yōu)選的是，包覆層材料應(yīng)當(dāng)至少在熒光發(fā)射波長(zhǎng)下是高度透明的，并且優(yōu)選地不會(huì)表現(xiàn)出自熒光。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“透明波導(dǎo)層材料”或“波導(dǎo)層材料”包括(多種)熱塑性、熱固性以及/或者在結(jié)構(gòu)上交聯(lián)的塑料，其全部具有高于包覆層的折射率，即至少1.39的折射率nD。
用于波導(dǎo)層的材料優(yōu)選地是從包括以下各項(xiàng)的組中選擇的同素環(huán)的和/或雜環(huán)的芳香烴、鹵化的和/或含硫的聚合物。優(yōu)選的是含溴和/或硫的聚合物，特別是具有有限的離域π系統(tǒng)的含溴和/或硫的聚合物。
用于波導(dǎo)層的最為優(yōu)選的材料是聚五溴苯基甲基丙烯酸酯(nD＝1.17)、聚乙烯基苯基硫化物(nD＝1.657)、基于雙酚S的環(huán)氧化物和/或基于雙酚S的丙烯酸酯等等。
所述波導(dǎo)層的外上表面具有用以檢測(cè)至少一種特定的化學(xué)和/或生物化學(xué)物質(zhì)的特定結(jié)合化合物。
可以利用特定的(例如粘附)層來(lái)處理及覆蓋所述波導(dǎo)層的表面，以便例如結(jié)合抗體或cDNA鏈之類(lèi)的生物分子，從而與樣品液體中的生物目標(biāo)選擇性地結(jié)合或雜交，所述樣品液體被引導(dǎo)到設(shè)備的經(jīng)過(guò)處理的表面之上以便分析該感興趣的液體。例如通過(guò)由根據(jù)本發(fā)明的傳感器系統(tǒng)的波導(dǎo)的漸逝場(chǎng)所激發(fā)的熒光來(lái)檢測(cè)結(jié)合的生物分子的存在。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“樣品”、“探測(cè)物”、“流體樣品”、“流體探測(cè)物”或“超基板”應(yīng)當(dāng)被理解為意味著將被化驗(yàn)的整個(gè)溶液，其可能包含用來(lái)檢測(cè)被分析物的物質(zhì)。檢測(cè)可以在單步或多步化驗(yàn)中進(jìn)行，在所述化驗(yàn)的過(guò)程中，令根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的波導(dǎo)層的表面與一種或多種溶液相接觸。至少其中一種所采用的溶液可能包含具有發(fā)光屬性的物質(zhì)，其可以在本發(fā)明的實(shí)踐中被檢測(cè)到。
如果具有發(fā)光屬性的物質(zhì)已經(jīng)被吸收在上波導(dǎo)表面上，則樣品也可能沒(méi)有發(fā)光成分。
樣品可能包含其他成分，通常是pH緩沖劑、鹽、酸、堿(bases)、表面活性物質(zhì)、影響粘度的調(diào)節(jié)劑或染料。特別地，生理鹽溶液可以被用作溶劑。如果發(fā)光成分本身是液體，則可以免除添加溶劑。
樣品還可能包含生物介質(zhì)，比如蛋黃、體液或其成分，特別是血液、血清、血漿或尿液。此外，樣品可能包括地表水、諸如土壤或植物部分之類(lèi)的自然或合成介質(zhì)的提取物的溶液、生物過(guò)程液體培養(yǎng)基或者合成液體培養(yǎng)基。
樣品可以是未經(jīng)稀釋的，或者附加地與溶劑一起使用。適當(dāng)?shù)牧黧w可以作為溶劑，比如水、含水的緩沖劑、蛋白質(zhì)溶液以及有機(jī)溶劑。
適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑包括酒精、酮、酯以及脂肪族烴。優(yōu)選地使用水、含水的緩沖劑或者水與水溶性有機(jī)溶劑的混合物。但是樣品可能還包含不可溶解于溶劑中的成分，比如顏料粒子、分散劑、自然的及合成的低聚物或聚合物。在這種情況下，樣品具有光學(xué)地混濁的分散體或乳狀液的形式。
適當(dāng)?shù)陌l(fā)光化合物是具有在從360nm到1000nm的波長(zhǎng)范圍內(nèi)的發(fā)光的發(fā)光染料，典型地包括若丹明、熒光素衍生物、香豆素衍生物、二苯乙烯聯(lián)苯、二苯乙烯衍生物、酞菁、萘酞菁、多吡啶釕配合物(比如三(2，2’-聯(lián)吡啶)氯化釕、三(1，10-鄰二氮雜菲)氯化釕、三(4，7-聯(lián)苯-1，10-鄰二氮雜菲)氯化釕)、多吡啶吩嗪釕配合物、鉑卟啉配合物(比如鉑八乙基卟啉)、長(zhǎng)壽命銪和/或鋱配合物或者菁染料(即所謂的量子點(diǎn)，比如GaN或InP或其他)。適合于在血液或血清中進(jìn)行分析的是具有從360nm到1500nm范圍內(nèi)的吸收和發(fā)射波長(zhǎng)的染料。
特別適當(dāng)?shù)陌l(fā)光化合物包括諸如熒光素衍生物之類(lèi)的染料(其包含可以與之共價(jià)結(jié)合的功能團(tuán))，比如異硫氰酸熒光素。
優(yōu)選的發(fā)光是熒光。
可供使用的發(fā)光染料還有可能與聚合物或者與生物化學(xué)親和性系統(tǒng)中的其中一種結(jié)合對(duì)象化學(xué)地結(jié)合，比如抗體或抗體片段、抗原、蛋白質(zhì)、肽、受體或其配體、荷爾蒙或荷爾蒙受體、寡核苷酸、DNA鏈及RNA鏈、DNA或RNA類(lèi)似物、諸如蛋白質(zhì)A和G的結(jié)合蛋白質(zhì)、抗生物素蛋白或生物素、酶、酶輔因素或0抑制劑、凝集素或者碳水化合物。最后提到的共價(jià)發(fā)光標(biāo)記是用于可逆或不可逆(生物)化學(xué)親和性化驗(yàn)的優(yōu)選用途。此外還有可能使用經(jīng)過(guò)發(fā)光標(biāo)記的類(lèi)固醇、脂質(zhì)和螯合劑。插入發(fā)光染料對(duì)于DNA鏈或寡核苷酸的雜交化驗(yàn)而言也是特別有意義的，特別是如果其(與不同的釕配合物一樣)在插入過(guò)程中表現(xiàn)出增強(qiáng)的發(fā)光的話則尤其如此。如果令這些經(jīng)過(guò)發(fā)光標(biāo)記的化合物與其被固定在根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的表面上的親和性對(duì)象相接觸，則可以通過(guò)所測(cè)量的發(fā)光強(qiáng)度來(lái)定量地確定所述結(jié)合。還有可能通過(guò)測(cè)量樣品與發(fā)光體交互時(shí)的發(fā)光改變來(lái)定量地確定被分析物，所述發(fā)光改變例如具有由氧造成的發(fā)光猝滅或者由蛋白質(zhì)的構(gòu)象改變?cè)斐傻陌l(fā)光增強(qiáng)的形式。
優(yōu)選地使用相干光來(lái)進(jìn)行發(fā)光激發(fā)，更具體來(lái)說(shuō)是波長(zhǎng)為300到1100nm的激光，更為優(yōu)選的是波長(zhǎng)為400到850nm的激光，最為優(yōu)選的是波長(zhǎng)為540到700nm的激光。
可以被適當(dāng)?shù)厥褂玫募す馄靼ㄈ玖霞す馄?、氣體激光器、固體激光器以及半導(dǎo)體激光器。在必要時(shí)還可以通過(guò)非線性晶體光學(xué)器件使得發(fā)射波長(zhǎng)加倍。還可以通過(guò)光學(xué)元件進(jìn)一步對(duì)光束進(jìn)行聚焦、偏振或者通過(guò)灰色濾光器對(duì)其進(jìn)行衰減。特別適當(dāng)?shù)募す馄魇欠謩e在457nm到514nm之間和543nm到633nm之間的波長(zhǎng)下進(jìn)行發(fā)射的氬離子激光器和氦氖激光器。特別適當(dāng)?shù)募す馄魇窃?30nm到1100nm之間的基本波長(zhǎng)下進(jìn)行發(fā)射的二極管激光器或者由半導(dǎo)體材料制成的倍頻二極管激光器，由于其尺寸小并且功耗低，因此允許把整個(gè)傳感器系統(tǒng)小型化。但是也可以使用具有大約405nm的波長(zhǎng)和足夠高的功率的二極管激光器。
在本發(fā)明的處理中，可以令樣品與固定狀態(tài)下的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)相接觸以及連續(xù)地引導(dǎo)所述樣品經(jīng)過(guò)所述傳感器系統(tǒng)之上，并且所述循環(huán)可以是開(kāi)放的或封閉的。
所述處理的一個(gè)具體實(shí)施例包括把被用于檢測(cè)被分析物的具有發(fā)光屬性的物質(zhì)直接固定在波導(dǎo)層的表面上。具有發(fā)光屬性的物質(zhì)例如可以是發(fā)光體，其與蛋白質(zhì)相結(jié)合，并且從而可以在波導(dǎo)層的表面處按照所述方式被激發(fā)發(fā)光。如果對(duì)蛋白質(zhì)具有親和性的對(duì)象被引導(dǎo)經(jīng)過(guò)該固定層之上，則發(fā)光可能會(huì)被修改，并且可以按照這種方式確定所述對(duì)象的數(shù)量。特別地，還可以利用發(fā)光體來(lái)標(biāo)記親和性配合物的全部?jī)蓚€(gè)對(duì)象，以便能夠根據(jù)例如以發(fā)光猝滅的形式在所述兩個(gè)對(duì)象之間發(fā)生的能量轉(zhuǎn)移來(lái)進(jìn)行濃度確定。
用于實(shí)施化學(xué)或生物化學(xué)親和性化驗(yàn)的所述處理的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例包括把特定的結(jié)合對(duì)象固定在漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的表面上(即固定在波導(dǎo)的上外表面上)，以作為用于分析被分析物自身或者用于其中一個(gè)結(jié)合對(duì)象的化學(xué)或生物化學(xué)檢測(cè)器物質(zhì)?；?yàn)可以是單步或多步化驗(yàn)，在其過(guò)程中，在相繼的各步中引導(dǎo)包含對(duì)應(yīng)于被固定在根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的表面上的檢測(cè)器物質(zhì)的結(jié)合對(duì)象的一種或多于一種溶液，所述被分析物在其中一個(gè)部分步驟中結(jié)合。通過(guò)在親和性化驗(yàn)中與經(jīng)過(guò)發(fā)光標(biāo)記的參與方相結(jié)合，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)被分析物的檢測(cè)。所使用的經(jīng)過(guò)發(fā)光標(biāo)記的物質(zhì)可以包括親和性化驗(yàn)的一個(gè)或多于一個(gè)結(jié)合對(duì)象，或者還可以包括配備有發(fā)光體的被分析物的類(lèi)似物。唯一的標(biāo)準(zhǔn)是被分析物的存在會(huì)選擇性地導(dǎo)致發(fā)光信號(hào)或者選擇性地導(dǎo)致發(fā)光信號(hào)的改變。
對(duì)檢測(cè)器物質(zhì)的固定通?？梢酝ㄟ^(guò)直接在上外波導(dǎo)表面上進(jìn)行的疏水吸收或共價(jià)結(jié)合來(lái)實(shí)施，或者可以在對(duì)所述表面進(jìn)行化學(xué)修改之后例如通過(guò)硅烷化或者施加聚合物層來(lái)實(shí)施。此外，可以把例如由SiO2構(gòu)成的薄夾層作為粘附促進(jìn)層直接施加到上外波導(dǎo)表面，以便于把檢測(cè)器物質(zhì)直接固定在波導(dǎo)上。
適當(dāng)?shù)臋z測(cè)器物質(zhì)通常是對(duì)應(yīng)于抗原的抗體、對(duì)應(yīng)于免疫球蛋白的諸如蛋白質(zhì)A和G之類(lèi)的結(jié)合蛋白質(zhì)、對(duì)應(yīng)于配體的受體、寡核苷酸和對(duì)應(yīng)于其互補(bǔ)鏈的單鏈RNA及DAN、對(duì)應(yīng)于生物素的抗生物素蛋白、對(duì)應(yīng)于酶基板的酶、酶輔因素或抑制劑、對(duì)應(yīng)于碳水化合物的凝集素。把相應(yīng)的親和性對(duì)象當(dāng)中的哪一方固定在根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的表面上將取決于所述化驗(yàn)的體系結(jié)構(gòu)。
化驗(yàn)本身可以是單步配合處理，例如競(jìng)爭(zhēng)性化驗(yàn)，或者化驗(yàn)也可以是多步處理，例如夾心法化驗(yàn)。
在競(jìng)爭(zhēng)性化驗(yàn)的最簡(jiǎn)單的情況下，把包含未知濃度的被分析物以及除了發(fā)光標(biāo)記之外在其他方面類(lèi)似的已知數(shù)量的化合物的樣品與根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的表面相接觸，其中經(jīng)過(guò)發(fā)光標(biāo)記的分子和未經(jīng)標(biāo)記的分子在其固定的檢測(cè)器物質(zhì)處競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位置。當(dāng)樣品不包含被分析物時(shí)，在該化驗(yàn)配置中得到最大發(fā)光信號(hào)。隨著待檢測(cè)的物質(zhì)的濃度提高，所觀測(cè)的發(fā)光信號(hào)的強(qiáng)度變低。
在競(jìng)爭(zhēng)性免疫化驗(yàn)中，被固定的不一定是抗體也可以把抗原固定在根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的表面上以作為檢測(cè)器物質(zhì)。通常來(lái)說(shuō)，在化學(xué)或生物化學(xué)親和性化驗(yàn)中固定對(duì)象當(dāng)中的哪一方并不重要。這是基于發(fā)光的化驗(yàn)優(yōu)于諸如表面等離子共振或干涉測(cè)量法之類(lèi)的方法的基本優(yōu)點(diǎn)，其中諸如表面等離子共振或干涉測(cè)量法之類(lèi)的方法是基于波導(dǎo)層的漸逝場(chǎng)中的所吸收的質(zhì)量的改變。
此外，在競(jìng)爭(zhēng)性化驗(yàn)的情況下，不需要把競(jìng)爭(zhēng)限制到根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的表面處的各結(jié)合位置。例如也可以把已知數(shù)量的抗原固定在所述傳感器的表面上，并且隨后令其與包含未知數(shù)量的待檢測(cè)的相同抗原作為被分析物并且還包含經(jīng)過(guò)發(fā)光標(biāo)記的抗體的樣品相接觸。在這種情況下，在被固定于表面上的抗原與存在于溶液中的抗原之間發(fā)生針對(duì)與抗體結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)。
多步化驗(yàn)的最簡(jiǎn)單情況是夾心法免疫化驗(yàn)，其中主要抗體被固定在根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的表面上。將被檢測(cè)的抗原的結(jié)合以及被用于檢測(cè)所述抗原的第二抗原決定部位的經(jīng)過(guò)發(fā)光標(biāo)記的次要抗體的結(jié)合可以通過(guò)相繼地與包含抗原的溶液和包含經(jīng)過(guò)發(fā)光標(biāo)記的抗體的第二溶液相接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)，或者可以通過(guò)事先組合這兩種溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)，從而最終使得包含抗原和經(jīng)過(guò)發(fā)光標(biāo)記的抗體的部分配合物被結(jié)合。
親和性化驗(yàn)還可以包括其他附加的結(jié)合步驟。舉例來(lái)說(shuō)，在夾心法免疫化驗(yàn)的情況下，可以在第一步中把蛋白質(zhì)A在其所謂的Fc部分處固定在根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的表面上，所述蛋白質(zhì)A專門(mén)結(jié)合免疫球蛋白，其隨后在如上所述地實(shí)施的后續(xù)夾心法化驗(yàn)中充當(dāng)主要抗體。
此外還有大量其他類(lèi)型的親和性化驗(yàn)，其通常使用已知的抗生物素蛋白-生物素親和性系統(tǒng)。
此外，不僅可能單次使用根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的表面，還有可能令其再生。在適當(dāng)?shù)臈l件下(例如低pH、升高的溫度)，利用有機(jī)溶劑或所謂的離液序列高(chaotropic)的試劑(鹽)，有可能選擇性地分離親和性配合物而不會(huì)明顯損害固定的檢測(cè)器物質(zhì)的結(jié)合容量。精確的條件與特定的親和性系統(tǒng)密切相關(guān)。
所述處理的另一個(gè)重要實(shí)施例一方面包括把信號(hào)的產(chǎn)生(在反向耦合的情況下這也適用于信號(hào)檢測(cè))限制到波導(dǎo)的漸逝場(chǎng)，另一方面包括親和性配合物形成作為平衡過(guò)程的可逆性。利用連續(xù)流系統(tǒng)中的適當(dāng)流量，有可能實(shí)時(shí)地監(jiān)控漸逝場(chǎng)內(nèi)的結(jié)合的經(jīng)過(guò)發(fā)光標(biāo)記的親和性對(duì)象的結(jié)合、解吸附或分離。因此所述處理適用于針對(duì)確定不同的關(guān)聯(lián)或分離常數(shù)的動(dòng)力學(xué)研究并且還適用于置換化驗(yàn)(displacementassay)。
最為重要的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)是波導(dǎo)的表面處的漸逝場(chǎng)的強(qiáng)度。該強(qiáng)度由波導(dǎo)層(n2)、基板(n1)和超基板(n3)的折射率以及波導(dǎo)層(6)的厚度決定。
該強(qiáng)度隨著與波導(dǎo)表面的距離增大而指數(shù)地衰減。為了優(yōu)化所述實(shí)施例，可以取得漸逝場(chǎng)在所吸收的生物分子的預(yù)期厚度范圍內(nèi)的平均強(qiáng)度，在該范圍內(nèi)染料分子將被相同的場(chǎng)激發(fā)。
可以把根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的集成波導(dǎo)傳感器的優(yōu)選實(shí)施例概括如下 波導(dǎo)層 -聚五溴苯基丙烯酸酯(Aldrich)； -把Irgacure 184(Ciba)添加到單體中，以便允許進(jìn)行光聚合； 包覆層 -低折射率基板2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯(ABCR)； 濾光器 -聚合物基質(zhì)中的染料分子的固體溶液(例如PDMS中的蘇丹II)； 傳感器 -光學(xué)傳感器無(wú)定形硅或(低溫)多晶硅(LTPS)薄膜傳感器； 基板 -聚合物或玻璃。
聚合物包覆層和聚合物波導(dǎo)層的折射率分別大約是1.44和1.70。聚合物包覆層的最終厚度大約是2μm，并且聚合物波導(dǎo)層的最終厚度大約是210nm。
根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)包括外殼。該外殼容納集成波導(dǎo)傳感器。
可能優(yōu)選的是，外殼可移除地與集成波導(dǎo)傳感器相連接。這提供了可以重復(fù)利用外殼的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)，其中可以布置其他的集成波導(dǎo)傳感器。
因此可能優(yōu)選的是，在外殼內(nèi)集成激發(fā)源，例如激光器、射束成形器和/或棱鏡。
外殼可以是醫(yī)療設(shè)備、診斷設(shè)備、讀出設(shè)備或手術(shù)工具(比如內(nèi)診鏡等)的集成部分。



圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的第二漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)； 圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的第三漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)； 圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的第四漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)。

具體實(shí)施例方式 圖1示出了具有外殼2的可用于診斷應(yīng)用的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)1。外殼被設(shè)置在集成波導(dǎo)傳感器3之上。集成波導(dǎo)傳感器3包括包覆層7上方的聚合物波導(dǎo)層4，其中聚合物波導(dǎo)層4由聚醚砜(PES)制成，其厚度為250nm，其折射率為n2＝1.65，包覆層7由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)制成，其厚度為1mm，其折射率為n3＝1.49。在聚合物波導(dǎo)層4的上外表面6之上設(shè)置了捕獲化合物5以用來(lái)檢測(cè)特定的化學(xué)物質(zhì)。在聚合物波導(dǎo)層4的上外表面上設(shè)置了一個(gè)由多處凹陷18構(gòu)成的格柵結(jié)構(gòu)，以用于增強(qiáng)光波到所述透明聚合物波導(dǎo)中的耦合?？商鎿Q地，格柵結(jié)構(gòu)還可以存在于包覆層與波導(dǎo)層之間的界面處。在聚合物波導(dǎo)層4的上外表面與外殼2之間形成通道14，以用于接收水探測(cè)物(n1≈1.33)。包覆層7的上外表面與所述波導(dǎo)層4的下表面8相接觸。此外，在所述包覆層7的下表面10之下設(shè)置聚合物濾光器9(或者作為替換設(shè)置用于透射680nm以上的熒光輻射的二向色濾光器)并且令其與所述下表面10相接觸。在基板13的上表面上并且在所述濾光器9的下表面12之下設(shè)置兩個(gè)檢測(cè)器11，其用于感測(cè)由結(jié)合到目標(biāo)物質(zhì)的熒光標(biāo)簽作為其受到漸逝場(chǎng)的激發(fā)而生成的熒光輻射。借助于(平面化)結(jié)合材料19把檢測(cè)器11安裝到表面12上。波導(dǎo)層4、包覆層7、濾光器9、檢測(cè)器11和基板13的設(shè)置具有集成波導(dǎo)傳感器3的形式，其間沒(méi)有空氣間隔。這樣就提高了漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)1的靈敏度，這是因?yàn)槠浔苊饬瞬▽?dǎo)4、包覆層7和檢測(cè)器11之間的任何空氣界面，該空氣界面可能對(duì)發(fā)光輻射有負(fù)面影響。此外，濾光器9提高了檢測(cè)器11的發(fā)光收集效率。激發(fā)輻射由固態(tài)激光源15在660nm波長(zhǎng)下生成。激發(fā)輻射通過(guò)一組透鏡16被投射在波導(dǎo)的格柵區(qū)域上，所述一組透鏡16可以包括射束成形器、光闌以及準(zhǔn)直透鏡。
圖2示出了可用在診斷應(yīng)用中的具有外殼2的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)1，其中外殼2可移除地與集成波導(dǎo)傳感器3相連接。這樣允許重復(fù)利用外殼2，并且可以在使用之后丟掉集成傳感器3。此外，激光源15、射束成形器透鏡16和棱鏡17被設(shè)置在外殼2內(nèi)，這樣便于對(duì)漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)1的使用并且會(huì)加速使用。集成波導(dǎo)傳感器3包括包覆層7上方的無(wú)機(jī)波導(dǎo)層4，其中所述無(wú)機(jī)波導(dǎo)層4由Ta2O5制成，其厚度為130nm，其折射率為n2＝2.15，所述包覆層7由環(huán)烯烴(co)聚合物(COP)制成，其厚度為0.6mm，其折射率為n3＝1.53。在聚合物波導(dǎo)層4的上外表面6之上設(shè)置了捕獲化合物5以用來(lái)檢測(cè)特定的化學(xué)物質(zhì)。在聚合物波導(dǎo)層4的上外表面與外殼2之間形成通道14，以用于接收水探測(cè)物(n1≈1.33)。述包覆層7的上外表面與所述波導(dǎo)層4的下表面8相接觸。此外，在所述包覆層7的下表面10之下設(shè)置濾光器9(比如聚合物基板層上的無(wú)機(jī)多層層疊，其透射650nm以上的熒光輻射)并且令其與所述下表面10相接觸。在基板13的上表面上并且在所述濾光器9的下表面12之下設(shè)置兩個(gè)檢測(cè)器陣列11，其用于感測(cè)由結(jié)合到目標(biāo)物質(zhì)的熒光標(biāo)簽作為其受到漸逝場(chǎng)的激發(fā)而生成的熒光輻射。借助于結(jié)合材料19來(lái)安裝檢測(cè)器11。波導(dǎo)層4、包覆層7、濾光器9、檢測(cè)器11和基板13的設(shè)置具有集成波導(dǎo)傳感器3的形式，其間沒(méi)有空氣間隔。這樣就提高了漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)1的靈敏度，這是因?yàn)槠浔苊饬怂l(fā)射的輻射在波導(dǎo)4、包覆層7和檢測(cè)器11之間的空氣界面處的反射，所述反射對(duì)發(fā)光輻射的檢測(cè)靈敏度有負(fù)面影響。此外，濾光器9提高了檢測(cè)器11的發(fā)光收集效率。激發(fā)輻射由激光源15在外殼2內(nèi)生成，其波長(zhǎng)為633nm。激發(fā)輻射被射束成形器16準(zhǔn)直，并且被棱鏡17轉(zhuǎn)向90°，這樣允許漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的平坦構(gòu)造。外殼2可以是醫(yī)療設(shè)備、讀出設(shè)備、診斷設(shè)備或手術(shù)工具(未示出)的集成部分。
圖3示出了根據(jù)圖2的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)1，其不同之處在于包覆層7具有非常薄的層厚度，其中包覆層的厚度為0.01mm到0.2mm。這樣可以進(jìn)一步提高對(duì)由結(jié)合到目標(biāo)物質(zhì)的熒光標(biāo)簽作為其受到漸逝場(chǎng)的激發(fā)而生成的熒光的檢測(cè)器捕獲效率。更為重要的是，這樣允許基于箔技術(shù)和/或旋涂技術(shù)及輥涂技術(shù)的不同的制造和組裝工藝。這樣就可以在單一基板上(基于晶片或卷到卷)處理多個(gè)傳感器。
與除了不使用濾光器之外其他方面都相同的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)相比，具有所述濾光器9的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)1的優(yōu)點(diǎn)在于可以提高檢測(cè)器靈敏度，這是因?yàn)槠淇梢韵肼曒椛洹?br> 根據(jù)本發(fā)明，可能優(yōu)選的是，應(yīng)當(dāng)把從所述漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的外上表面算起與該表面垂直的20nm距離內(nèi)的漸逝強(qiáng)度(即超基板水中的TM場(chǎng)分?jǐn)?shù)(fraction))調(diào)節(jié)到0.002到0.01的范圍內(nèi)，優(yōu)選地調(diào)節(jié)到0.003到0.008的范圍內(nèi)，更為優(yōu)選地調(diào)節(jié)到0.004到0.007的范圍內(nèi)。
可以根據(jù)W.Lukosz和K.Tiefenthaler的“sensitivity of gratingcouplers as integrated-optical chemical sensors(作為集成光學(xué)化學(xué)傳感器的格柵耦合器的靈敏度)”(J.Opt.Soc.Am.B6(2)(1989)pp.209-220)與漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的基準(zhǔn)(參見(jiàn)圖2)相比較來(lái)計(jì)算TM場(chǎng)，所述漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)包括由Ta2O5制成的折射率為nD 2.13的波導(dǎo)以及折射率為nD 1.53的Zeonex 280基板＊1，其中超基板是水，其折射率為nD 1.33。
＊1可以從Nippon Zeon Co.，LTD.獲得Zeonex 280。
可以優(yōu)選地利用下面的等式來(lái)計(jì)算波導(dǎo)的超基板中的電場(chǎng)的分?jǐn)?shù) 其中δz1是超基板中的穿透深度，δz3是基板中的穿透深度，其由下面的等式給出 在這些等式中，q1是超基板中的波矢量的虛部，q3是基板中的波矢量的虛部，其由下面的等式給出 數(shù)量neff描述傳播模式的有效折射率?？梢酝ㄟ^(guò)求解下面的等式得到對(duì)應(yīng)于TM模式的傳播常數(shù)的值 kz(neff)k0d-φm1(neff)-φm3(neff)-mπ＝0 在這里，m＝0，1，2...是模式編號(hào)，相位函數(shù)φm1和φm3由下面的等式給出 有 在所述等式中，超基板、波導(dǎo)層和基板的電介質(zhì)常數(shù)分別由ε1、ε2和ε1給出，k0是真空中的波矢量，d是波導(dǎo)層的厚度。
本發(fā)明的一方面涉及一種用于利用根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)檢測(cè)發(fā)光的過(guò)程，這是通過(guò)把液體樣品與波導(dǎo)層的上表面或者附著到波導(dǎo)層的上表面的結(jié)合材料的上表面相接觸，并且按照光電子的方式測(cè)量由樣品中的具有發(fā)光屬性的物質(zhì)(或者由固定在所述波導(dǎo)上的具有發(fā)光屬性的物質(zhì))所產(chǎn)生的發(fā)光而實(shí)現(xiàn)的，其中激發(fā)光被耦合到所述波導(dǎo)中并且橫越波導(dǎo)層，由此具有發(fā)光屬性的物質(zhì)在波導(dǎo)層的漸逝場(chǎng)中被激發(fā)發(fā)光。
用于檢測(cè)漸逝激發(fā)的發(fā)光的檢測(cè)器例如是光電二極管、光電池、光電倍增器、電荷耦合器件(CCD)陣列，并且可以適當(dāng)?shù)厥褂脵z測(cè)器陣列(例如CCD攝影機(jī))。有用的檢測(cè)器具有在暴露于光時(shí)生成電壓或電流的光敏元件。
但是最為優(yōu)選的是基于硅的檢測(cè)器，這是因?yàn)槠渲圃斐杀据^低。對(duì)應(yīng)于優(yōu)選的基于硅的檢測(cè)器的一個(gè)例子是α-Si二極管傳感器。
此外還優(yōu)選的是適用的基于聚合物的檢測(cè)器，這是因?yàn)槠渲圃斐杀靖筒⑶以诠に嚪矫媾c總體傳感器系統(tǒng)的其他各層兼容。
本發(fā)明的另一方面涉及使用根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)來(lái)定量地確定諸如抗體或抗原之類(lèi)的化學(xué)或生物化學(xué)化合物。
根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的另一種用途是用于定量地確定受體或配體、寡核苷酸、DNA或RNA鏈、DNA或RNA類(lèi)似物、酶、酶基板、酶輔因素或抑制劑、凝集素以及碳水化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及使用根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)來(lái)選擇性地定量確定光學(xué)混濁流體中的發(fā)光成分。
光學(xué)混濁流體通?？赡苁巧锪黧w(比如蛋黃)、體液(比如血液、血清或血漿)以及源自環(huán)境分析的樣品(包括地表水、溶解的土壤提取物和溶解的植物提取物)。適當(dāng)?shù)牧黧w還可以是在化學(xué)生產(chǎn)中獲得的反應(yīng)溶液，特別是源自發(fā)光產(chǎn)品(比如熒光劑、增白劑)的染料溶液或反應(yīng)溶液。此外適用的還有通常用在紡織工業(yè)中的所有類(lèi)型的分散體和制劑，前提是其包含一種或多于一種發(fā)光成分。
根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)還可以被用于質(zhì)量安全保護(hù)。
總而言之，根據(jù)本發(fā)明的漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)例如可以被用于以下用途 -化學(xué)或生物分析，包括對(duì)諸如蛋黃、血液、血清或血漿之類(lèi)的生物流體的分析； -環(huán)境分析，包括對(duì)水、溶解的土壤提取物和溶解的植物提取物的分析； -反應(yīng)溶液、分散體和/或制劑分析，包括化學(xué)生產(chǎn)中的分析，特別是對(duì)染料溶液或反應(yīng)溶液的分析；以及/或者 -質(zhì)量安全保護(hù)分析。
為了提供全面的公開(kāi)內(nèi)容而又不過(guò)度增加說(shuō)明書(shū)的長(zhǎng)度，本申請(qǐng)?jiān)诖撕喜⑸厦嫠岬降拿恳豁?xiàng)專利和專利申請(qǐng)以作參考。
上面詳述的實(shí)施例中的元件和特征的特定組合僅僅是示例性的；上述教導(dǎo)與本申請(qǐng)和被合并在此以作參考的各項(xiàng)專利/申請(qǐng)中的其他教導(dǎo)的互換和替換也被明確地設(shè)想到。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在不偏離所要求保護(hù)的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以想到這里所描述的內(nèi)容的變型、修改以及其他實(shí)現(xiàn)方式。因此，上面的描述僅僅是作為舉例而不意圖作為限制。本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書(shū)及其等效表述限定。此外，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的附圖標(biāo)記不限制所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1、一種基于漸逝場(chǎng)的波導(dǎo)傳感器(3)，其包括
波導(dǎo)層(4)；
被施加在所述波導(dǎo)層(4)的上表面(6)上的捕獲化合物(5)，其用于特別結(jié)合到目標(biāo)物質(zhì)；
被相接觸地設(shè)置在所述波導(dǎo)層(4)的下表面(8)上的包覆層(7)；
透射發(fā)光輻射同時(shí)吸收和/或反射激發(fā)輻射的輻射的濾光器(9)，其中濾光器(9)被設(shè)置在所述包覆層(7)的下表面(10)的下方；
至少一個(gè)用于感測(cè)發(fā)光輻射的檢測(cè)器(11)，其中檢測(cè)器(11)被設(shè)置在所述濾光器(9)的下表面(12)的下方；以及
與檢測(cè)器(11)相連接的基板(13)，其包括所述檢測(cè)器(11)的電接口。
2、根據(jù)權(quán)利要求1的波導(dǎo)傳感器(3)，其中，濾光器(9)的上表面與包覆層(7)的下表面光學(xué)接觸，并且濾光器(9)的下表面與檢測(cè)器(11)光學(xué)接觸，并且優(yōu)選地，濾光器(9)的上表面與包覆層(7)的下表面相接觸，并且濾光器(9)的下表面與檢測(cè)器(11)相接觸。
3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的波導(dǎo)傳感器(3)，其中，包覆層(7)是基于有機(jī)透明聚合物，并且優(yōu)選地，波導(dǎo)層(4)、包覆層(7)和基板(13)是基于有機(jī)透明聚合物。
4、根據(jù)權(quán)利要求1到3的波導(dǎo)傳感器(3)，其中，所述波導(dǎo)層(4)的上外表面和/或下內(nèi)表面具有至少一處凹陷(18)以用于增強(qiáng)光波到所述波導(dǎo)層(4)中的耦合，其中所述凹陷(18)的深度優(yōu)選地小于所述波導(dǎo)層(4)的厚度，并且在所述波導(dǎo)層(4)的下內(nèi)表面上形成凹陷的情況下，包覆層(7)通過(guò)正向配合接合到所述凹陷中。
5、根據(jù)權(quán)利要求1到4的波導(dǎo)傳感器(3)，其中，所述波導(dǎo)層(4)的外上表面覆蓋有薄貴金屬層。
6、根據(jù)權(quán)利要求1到5的波導(dǎo)傳感器(3)，其中，濾光器(9)對(duì)于熒光團(tuán)的發(fā)射輻射具有高透射并且對(duì)于激發(fā)輻射不透明或者透射性差，并且優(yōu)選地，所述濾光器的發(fā)射輻射相對(duì)于激發(fā)輻射的透射比處于≥10∶1到1.000.000∶1的范圍內(nèi)。
7、一種漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)(1)，其包括外殼(2)和根據(jù)權(quán)利要求1到6的集成波導(dǎo)傳感器(3)，其中，在波導(dǎo)層(4)的上表面與外殼(2)的下表面部分之間并且沿著至少外殼(2)的下表面部分形成用于接收流體探測(cè)物的通道(14)；并且通過(guò)目標(biāo)物質(zhì)作為受到漸逝場(chǎng)激發(fā)的結(jié)果而發(fā)光生成發(fā)光輻射。
8、根據(jù)權(quán)利要求7的系統(tǒng)(1)，其中，外殼(2)包括激光器(15)、射束成形器透鏡(16)和/或棱鏡(17)。
9、根據(jù)權(quán)利要求7或8的系統(tǒng)(1)，其中，外殼(2)可移除地與集成波導(dǎo)傳感器(3)相連接。
10、根據(jù)權(quán)利要求7到9的系統(tǒng)(1)，其中，外殼(2)是醫(yī)療設(shè)備、讀出設(shè)備、診斷設(shè)備或手術(shù)工具的集成部分。
11、把根據(jù)權(quán)利要求1到7的基于漸逝場(chǎng)的波導(dǎo)傳感器(3)和/或根據(jù)權(quán)利要求8到10的系統(tǒng)(1)用于以下用途
化學(xué)或生物分析，其包括對(duì)諸如蛋黃、血液、血清或血漿之類(lèi)的生物流體的分析；
環(huán)境分析，其包括對(duì)水、溶解的土壤提取物和溶解的植物提取物的分析；
反應(yīng)溶液、分散體和/或制劑分析，其包括化學(xué)生產(chǎn)中的分析，特別是對(duì)染料溶液或反應(yīng)溶液的分析；以及/或者
質(zhì)量安全保護(hù)分析。
全文摘要
本發(fā)明是針對(duì)一種用在診斷應(yīng)用中的波導(dǎo)傳感器以及漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括外殼和集成波導(dǎo)傳感器，所述集成波導(dǎo)傳感器包括波導(dǎo)層；被施加在所述波導(dǎo)層的上表面上的捕獲化合物，其用于特別結(jié)合到目標(biāo)物質(zhì)；被相接觸地設(shè)置在所述波導(dǎo)層的下表面上的包覆層；透射發(fā)光輻射同時(shí)吸收和/或反射激發(fā)輻射的輻射的濾光器，其中濾光器被設(shè)置在所述包覆層的下表面的下方；至少一個(gè)用于感測(cè)發(fā)光輻射的檢測(cè)器，其中檢測(cè)器被設(shè)置在所述濾光器的下表面的下方；與檢測(cè)器相連接的基板，其包括所述檢測(cè)器的電接口，其中，在波導(dǎo)層的上表面與外殼的下表面部分之間并且至少沿著外殼的下表面部分形成用于接收流體探測(cè)物的通道；并且通過(guò)結(jié)合到目標(biāo)物質(zhì)的發(fā)光標(biāo)簽作為受到漸逝場(chǎng)激發(fā)的結(jié)果而生成發(fā)光輻射。這樣提高了漸逝場(chǎng)感應(yīng)的傳感器系統(tǒng)的靈敏度。
文檔編號(hào)G01N21/64GK101606053SQ200880004607
公開(kāi)日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2008年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月8日
發(fā)明者R·溫伯格弗里德?tīng)? N·D·揚(yáng), P·J·范德扎格 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司