專利名稱：用于一次性生物反應(yīng)器的復(fù)合傳感器組件的制作方法
用于一次性生物反應(yīng)器的復(fù)合傳感器組件
背景技術(shù)：
用于生物工藝的一次性系統(tǒng)在市場(chǎng)上的日益普及是顯而易見的，并且通過考慮典型的生物技術(shù)制造設(shè)備，可容易地理解該普及。實(shí)施使用傳統(tǒng)玻璃/鋼生物反應(yīng)器、攪拌器以及凈化系統(tǒng)的設(shè)施所需的基礎(chǔ)設(shè)施很大，并且構(gòu)造這種生物工藝系統(tǒng)的時(shí)間和花費(fèi)巨大。要求設(shè)備本身以及進(jìn)出管道使用惰性材料(比如316L電拋光不銹鋼)需要大量的初期投資，并且生物反應(yīng)器(即生物工藝容器)、攪拌器以及下游工藝設(shè)備(比如色譜滑動(dòng)架 (chromatography skid)、過濾系統(tǒng))均占用很大的空間。相反，與傳統(tǒng)的剛性玻璃/鋼解決方案相比，一次性平臺(tái)的尺寸和形狀因素通常允許更容易的儲(chǔ)存和重新配置。與傳統(tǒng)設(shè)計(jì)相比，一次性系統(tǒng)的其他優(yōu)點(diǎn)包括更低的支撐性基礎(chǔ)設(shè)施并且節(jié)省時(shí)間，具體地，包括減少了制備和消毒時(shí)間、運(yùn)行后用更少的凈化水清洗容器、并且明顯減少了運(yùn)行后維修時(shí)間。 此外，當(dāng)制造或工藝要求改變時(shí)，一次性系統(tǒng)及其相關(guān)聯(lián)的塑料管道適合于被快速且有效地重新配置和驗(yàn)證。在本發(fā)明的上下文中，我們主要討論一次性生物反應(yīng)器，但是原理普遍適用于前述一次性設(shè)備中的任意一種，其中這些一次性設(shè)備用在上游工藝(USP)場(chǎng)所和下游工藝(DSP)場(chǎng)所兩者中的生物工藝中。雖然已經(jīng)構(gòu)想了并在市場(chǎng)中引入了許多不同類型的一次性生物反應(yīng)器，但是目前兩種類型占主導(dǎo)地位。商業(yè)上流行的第一種一次性生物反應(yīng)器通常稱為“枕頭”或“搖桿 (rocker) ”袋類型,而且，比如在美國(guó)專利No. 6, 190, 913中已進(jìn)行了描述，該專利的 內(nèi)容通過引用的方式并入此文中。這種類型的袋可由多種不同的聚合物材料構(gòu)成，但是一般來說， 低或超低密度聚乙烯(LDPE)以及乙烯/醋酸乙烯(EVA)共聚物為目前最普通的材料，至少用于該袋的最內(nèi)層，即，與水性培養(yǎng)基接觸的袋表面。有時(shí)用于構(gòu)成一次性生物反應(yīng)器容器的其他材料包括高密度聚乙烯(HDPE)以及凱夫拉爾(Kevlar)(聚對(duì)苯二甲酰對(duì)苯二胺)。 枕頭或搖桿型一次性生物反應(yīng)器使用袋支撐平臺(tái)(該袋支撐平臺(tái)通常圍繞單軸搖動(dòng))的運(yùn)動(dòng)引起的波動(dòng)來混合生物反應(yīng)器的內(nèi)含物以及對(duì)生物反應(yīng)器的內(nèi)含物進(jìn)行噴射(通氣)。 搖桿型一次性生物反應(yīng)器袋在市場(chǎng)上已經(jīng)享有一些成功的同時(shí)，迄今，一個(gè)主要的問題是缺乏強(qiáng)健的一次性傳感器，這種傳感器可整合到這些搖桿袋內(nèi)并且優(yōu)選地與袋共同被輻射消毒。關(guān)于強(qiáng)健，我們指的是精確的，對(duì)Y或β輻射作用穩(wěn)定的且能夠?qū)崟r(shí)(生物工藝所需要的速度或時(shí)間響應(yīng)內(nèi)的實(shí)時(shí))使用，例如在至少21天內(nèi)提供1-3秒采樣以用于工藝監(jiān)測(cè)和控制。枕頭或搖桿袋不是當(dāng)今使用的唯一類型的一次性生物反應(yīng)器容器。還存在功能上模仿小型玻璃容器的一次性聚合物硬殼生物反應(yīng)器，以及較大型的一次性塑料內(nèi)襯袋， 這些內(nèi)襯袋安裝在剛性引導(dǎo)器(Pilot)和大規(guī)模玻璃/不銹鋼攪拌罐生物反應(yīng)器內(nèi)(比如見美國(guó)專利7，384，783，該專利的內(nèi)容通過引用的方式并入此文中)。較大的內(nèi)襯袋通常由多層薄膜層壓片構(gòu)成，這些層壓片也將超低密度聚乙烯或EVA至少用于其最內(nèi)層。如，圖6顯示了由賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific)使用的用于生物反應(yīng)器容器的CX-14薄膜的結(jié)構(gòu)。通常通過側(cè)端口將傳感器引入這些較大的一次性生物反應(yīng)器中。枕頭(搖桿)袋和內(nèi)襯袋可視為使用本發(fā)明的生物工藝監(jiān)測(cè)組件的“聚合物生物反應(yīng)器容器”。
影響上游和下游應(yīng)用中的聚合物生物反應(yīng)器容器和其他類型的一次性設(shè)備的一個(gè)關(guān)鍵問題通常為如何引入傳感器和輔助監(jiān)測(cè)設(shè)備或需要多種不同材料的組件(比如機(jī)械組件)的方法。通常通過圖1(比如見公開申請(qǐng)US2006/0240546)中所示的現(xiàn)有類型的端口，引入這些傳感器(一次性和傳統(tǒng)的多用途)，或者通過本申請(qǐng)的圖2中所示的端口引入傳感器，圖2中所示的端口特定地用于搖桿袋。圖I中所示的端口可用于將允許使用不同類型的感測(cè)元件的監(jiān)測(cè)組件引入容器內(nèi)，而圖2中所示的端口通常限于以光纖為基礎(chǔ)的一次性傳感器系統(tǒng)。這里，我們使用術(shù)語“端口”來表示我們的組件的一部分，以便清楚地表明我們替換了這些現(xiàn)有的端口和由單獨(dú)部件構(gòu)成的部件組件。然而，要注意的是，在此處所描述的本發(fā)明中，實(shí)際上不再具有端口或通過所述端口進(jìn)入容器內(nèi)的單獨(dú)的監(jiān)測(cè)部件。端口的概念起源于玻璃和不銹鋼生物反應(yīng)器，其中端口包括在頂板或?qū)嶋H的容器壁內(nèi)的螺紋開口，傳感器或其他部件通過帶有O型環(huán)密封的螺紋帽被固定到該螺紋開口中。此處更精確的類比為組件是否焊接到不銹鋼生物反應(yīng)器壁或鋼頂板內(nèi)以進(jìn)行密封。圖I中所示的現(xiàn)有端口的構(gòu)成材料通常與同其接觸的袋的表面材料相同，因?yàn)檫@允許該端口容易地熔化(比如熱焊接或超聲波焊接)到袋表面。圖I中所示的端口包括圓柱形管10和法蘭11。這種端口使用機(jī)械密封，以防止圍繞常規(guī)圓柱形傳感器或圍繞其他引入到端口的管部分的物體的泄漏。該機(jī)械密封可為較大區(qū)域上的面對(duì)面接觸造成的摩擦配合(friction fit)，如圖3中所示(見公開申請(qǐng)US2006/0240546)。圖3更詳細(xì)地顯示了圓柱形物體(比如常規(guī)的直徑為12mm的電化學(xué)溶氧(DO)或pH探頭或無菌連接器，比如 KleenPakTM)34安裝在管狀構(gòu)件31內(nèi)，并具有大接觸面積33。該現(xiàn)有端口具有模仿O型環(huán)的形狀32和焊接到一次性生物反應(yīng)器容器的內(nèi)襯的環(huán)形法蘭35。同樣，該端口實(shí)際上可使用圖4中所示的O型環(huán)密封，圖4顯示了通過可焊接的聚合物法蘭43安裝在管狀端口構(gòu)件 42內(nèi)的一次性自由空間光學(xué)組件(比如一次性傳感器護(hù)套)41。O型環(huán)44位于端口管狀構(gòu)件內(nèi)的凹槽45內(nèi)。盡管這些端口設(shè)計(jì)通?？稍诙丝诤鸵氲慕M件之間提供氣密和水密密封，但是需要大量時(shí)間來使這些組件合格并測(cè)試這些組件(證實(shí)這些組件用于cGMP)，并且制造一次 性聚合物生物反應(yīng)器容器時(shí)，不能簡(jiǎn)單地直接組裝這些組件。此外，存在難以設(shè)計(jì)出合適的端口組件來支撐傳感器組件的情況。在搖桿型一次性生物反應(yīng)器袋中尤其如此， 在搖桿型一次性生物反應(yīng)器袋中使用基于光纖的一次性傳感器時(shí)具有缺點(diǎn)，但是引入美國(guó)專利7，489，402(該專利的內(nèi)容通過引用的方式并入此文中)中所描述的最佳設(shè)計(jì)的基于自由空間的光學(xué)傳感器組件需要更大的端口。然而，大端口會(huì)施壓于袋材料，并因此難以構(gòu)造成使得可確保袋的完整性并同時(shí)維持不滲漏密封。將傳感器組件(或其他類型的監(jiān)測(cè)組件)引入一次性生物反應(yīng)器容器內(nèi)的優(yōu)選的方法為簡(jiǎn)單地直接將這些組件焊接在袋內(nèi)，其焊接方式與現(xiàn)有端口和通風(fēng)孔目前連接到一次性袋內(nèi)襯中的方法相似。迄今，對(duì)于大多數(shù)傳感器或傳感器組件而言，這基本上還不可行。不能實(shí)施這種將傳感器或其他附件引入一次性生物反應(yīng)器容器或其他一次性設(shè)備內(nèi)的解決方案的原因包括袋或內(nèi)襯通常由層壓薄膜做成，其中內(nèi)層通常為高表面張力的聚合物，比如超低密度的LDPE或EVA ;而用于傳感器組件(比如，無論是自由空間光學(xué)傳感器還是電傳感器)的材料通常需要為聚合物，比如聚碳酸酯、環(huán)烯烴、共聚酯或其他熱塑性塑料，這些熱塑性塑料可以是透明或不透明的、基本上剛性的，可滿足醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)USP Class VI standards，并且尤其可承受通常用于消毒的50kGy的Y或β輻射且其物理和光學(xué)性能不發(fā)生明顯的變化(比如該材料不易碎或者不改變不透明度)。用于制造袋或容器內(nèi)襯的層壓薄膜可容易地焊接在一起，盡管通常由與一次性生物反應(yīng)器(比如LDPE、EVA、PVDF 或其他聚烯烴)的內(nèi)層匹配的材料構(gòu)成的現(xiàn)有端口也可焊接到袋或內(nèi)襯，但是用于傳感器組件本身的最佳材料無法容易地焊接到薄膜內(nèi)層材料或與內(nèi)襯具有相同材料的端口(見 “Materials of Construction for Single-Use Bioprocessing Systems (一次性生物工藝系統(tǒng)的構(gòu)成材料)”，William Hartzel, Innovations in Pharmaceutical Technology (制藥技術(shù)創(chuàng)新)，第46頁(yè)，2007年4月)。我們已發(fā)現(xiàn)這兩種材料，即傳感器組件和袋內(nèi)襯融合 (melt)或粘結(jié)在一起時(shí)會(huì)改變內(nèi)襯的至少接觸層的表面，并且通常會(huì)改變兩個(gè)材料表面。 因此，本發(fā)明具有這樣的能力構(gòu)造可直接焊接到袋的復(fù)合組件，這種能力為將傳感器或組件放入一次性生物傳感器容器內(nèi)提供了重要的新的可能性，并且解決了現(xiàn)有傳感器端口設(shè)計(jì)中存在的許多問題。此外，為了能夠在整體上完全優(yōu)化一次性范例和工藝，自動(dòng)化軟件、 硬件以及一次性傳感器必須從上游工藝(USP)單元(比如攪拌器和生物反應(yīng)器)擴(kuò)張，以便也包括下游生物工藝(DSP)工具，比如使用相似薄膜的色譜組件和過濾滑動(dòng)架(filter skid)。使得集成數(shù)據(jù)歷史化的柔性模塊化設(shè)備的出現(xiàn)允許從緩沖收集的一整套處理數(shù)據(jù)混合到生物工藝產(chǎn)品的最終超濾中。從特定工藝模塊的傳感器(比如攪拌器、生物反應(yīng)器以及不同的工藝配置，尤其是在下游側(cè))中可獲得數(shù)據(jù)，這就允許用戶為每個(gè)工藝步驟以及其中的交互作用開發(fā)模塊。一旦從數(shù)據(jù)庫(kù)中可得到充分的信息，那么生物工藝工程師就可優(yōu)化整個(gè)工藝的端到端，并且實(shí)施產(chǎn)量建模。如此處所使用的一樣，術(shù)語生物工藝容器意在包括USP和DSP工具 。在DSP中，設(shè)備使用此處描述的本發(fā)明的制造工藝?yán)硐氲貙?shí)施所制造的一次性傳感器，以便替換傳統(tǒng)的傳感器和/或啟動(dòng)新的額外的分析能力。DSP設(shè)備所使用的薄膜技術(shù)與USP聚合物生物工藝容器中所使用的薄膜技術(shù)相似，這樣的DSP設(shè)備在美國(guó)專利7，935，253中進(jìn)行了描述。用于DSP和USP的理想的“智能”傳感器具有與生物工藝容器一起被預(yù)校準(zhǔn)和被Y或β輻射消毒的能力。這樣，傳感器與生物工藝容器一起被封閉在運(yùn)輸容器內(nèi)。因此，整個(gè)系統(tǒng)達(dá)到無菌，從而在工藝設(shè)置的過程中將操作員的時(shí)間最小化。比如，在下游應(yīng)用中，也非常需要測(cè)量PH和溫度以及光學(xué)密度和產(chǎn)品純度(比如病毒負(fù)荷、生物雜質(zhì))。在DSP傳感器設(shè)計(jì)中，組合復(fù)合材料的能力尤其重要，因?yàn)樽贤饩€范圍的光學(xué)要求進(jìn)一步明顯限制材料選擇， 并且對(duì)可提取物和可濾取物的要求越來越嚴(yán)格。而且，隨著一次性攪拌器、生物反應(yīng)器以及 DSP設(shè)備的尺寸增大以滿足容量，從標(biāo)準(zhǔn)傳感器/或端口配置中泄漏的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且容器內(nèi)部壓力也增大。由本發(fā)明提供的使用先前從結(jié)合的角度認(rèn)為不兼容的材料組合以便提供不滲透性密封的能力，是DSP和USP中重要的促成因素。


圖1-7為現(xiàn)有技術(shù)，而圖8-17闡述了本發(fā)明。圖I示出了現(xiàn)有技術(shù)中的端口設(shè)計(jì)；圖2示出了現(xiàn)有技術(shù)中將基于光纖的傳感器引入一次性搖桿袋內(nèi)的典型的方法；圖3示出了現(xiàn)有技術(shù)中具有基于摩擦配合的密封的端口設(shè)計(jì)；圖4示出了現(xiàn)有技術(shù)中基于O型環(huán)壓縮密封進(jìn)行密封的端口設(shè)計(jì)；圖5示出了現(xiàn)有技術(shù)中另一形式的端口，其利用光纖輸送和收集光學(xué)信號(hào)；
圖6示出了 Thermo Fisher CX-14生物反應(yīng)器薄膜的結(jié)構(gòu)層；圖7為顯示現(xiàn)有技術(shù)中又一形式的端口的示圖，該端口利用光纖輸送和收集光學(xué)
信號(hào);圖8為根據(jù)本發(fā)明的用于搖桿袋的包括光學(xué)和熱傳感器窗口的傳感器單元的頂部側(cè)視圖；圖9為根據(jù)本發(fā)明的傳感器單元的剖視圖；圖10顯示根據(jù)本發(fā)明的熱焊接到一次性生物反應(yīng)器袋的復(fù)合傳感器組件，即傳感器單元 和端口；圖11為根據(jù)本發(fā)明的可有利地在一次性攪拌罐內(nèi)襯袋上替換現(xiàn)有的端口設(shè)計(jì)的自由空間光學(xué)傳感器組件的部分內(nèi)部視圖；圖12為圖11的傳感器組件的外部視圖；圖13為根據(jù)本發(fā)明的適用于光學(xué)散射或吸收測(cè)量的光學(xué)傳感器組件的剖面圖；圖14為根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合光學(xué)傳感器組件的剖視圖(在該實(shí)例中為衰減全反射光譜裝置(ATR spectroscopic device))；圖15為根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合光學(xué)傳感器組件的剖視圖，比如離子敏場(chǎng)效應(yīng)晶體管 (ISFET)，其中光學(xué)裝置與生物反應(yīng)器容器的內(nèi)含物接觸；圖16為根據(jù)本發(fā)明的適合于使用近紅外(NIR)光譜或拉曼(Raman)光譜查詢 (interrogation)容器內(nèi)含物的另一種復(fù)合光學(xué)傳感器組件的剖視圖；圖17為美國(guó)專利7，384，783的驅(qū)動(dòng)組件的剖視圖。如果這種驅(qū)動(dòng)組件由使用本發(fā)明的工藝才可結(jié)合的材料的組合制造，那么這種驅(qū)動(dòng)組件會(huì)大大改善。
具體實(shí)施例方式已知目前用于一次性生物傳感器中的基于光纖的熒光傳感器受到多種限制，所述限制包括I.光降解加快，造成壽命和/或測(cè)量精度/能力受限；2.對(duì)環(huán)境光敏感；3.對(duì)運(yùn)動(dòng)或物理擾動(dòng)敏感。攪拌罐一次性生物反應(yīng)器內(nèi)襯目前使用諸如圖3和圖4所示的端口配置，來引入傳感器和/或采樣系統(tǒng)。然而，這些端口限制了可使用的傳感器的波形因數(shù)(form factor) 和形狀。在搖桿型一次性袋的特定情況下，將基于光纖的傳感器引入袋內(nèi)的方法造成這些傳感器受到顯著限制。如圖2中所示，溶氧(DO)以及pH熒光傳感器光斑連接到光纖組件 22和23的端部。這些光纖通過搖桿袋21的壁被引入，通常在旋轉(zhuǎn)軸24的附近。如圖2中所示，光纜通常穿過搖桿袋的頂部被引入，并且在光纜端部的傳感器浸入袋底部的生物工藝介質(zhì)中，其方式與燃料罐內(nèi)的彈響線(clunk line)相似。由于容器以最大的角度來回地?fù)u動(dòng)，所以流體25移動(dòng)到容器的一端或另一端，因此可露出傳感器光斑?？梢娫摬贾迷趽u動(dòng)周期中可促使傳感器光斑暴露于頂部空間氣體中(與連續(xù)地浸入含水生物工藝介質(zhì)相反)，以及暴露于可加快傳感器的光降解的環(huán)境光中。這是因?yàn)閾u桿容器通常填充不到其容量的一半，所以在搖動(dòng)周期的轉(zhuǎn)變終點(diǎn)期間，在袋的角落收集液體，而使這些光學(xué)傳感器在每個(gè)搖動(dòng)周期的一小部分時(shí)間內(nèi)靠近未被覆蓋的袋的中間。傳感器“光斑(spot) ”通常包括滲入纖維素或有機(jī)改性玻璃(ormosil glass) 之類的惰性多孔材料內(nèi)的突光染料(見J. Lakowicz, Principles of Fluorescence Spectroscopy (突光光譜原理)，第三版，Springer, 2006),并且所談及的目標(biāo)分析物擴(kuò)散到傳感器光斑內(nèi)并且改變?nèi)玖系耐还庑阅?。氣體到傳感器光斑的擴(kuò)散率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于液體的擴(kuò)散率，因此甚至短暫(暫時(shí))暴露于頂部空間氣體中也可大大影響傳感器的讀數(shù)，從而造成明顯的測(cè)量不精確。比如，如果傳感器光斑在液體中的響應(yīng)時(shí)間(90%響應(yīng))為30秒并且液體中的DO濃度為30% Sat (飽和)，氣(頂部空間)相內(nèi)的響應(yīng)時(shí)間為3秒并且DO大于 100%，那么容易看出即使短暫的暴露于頂部空間，也會(huì)對(duì)所測(cè)量的DO值的精度產(chǎn)生大的副作用。先前已經(jīng)嘗試過解決上述問題。圖5中顯示了在使用基于光纖的傳感器的一次性生物反應(yīng)器中對(duì)環(huán)境光問題所提出的一個(gè)解決方案(比如見美國(guó)專利7，824，902)。此處51 為氧敏熒光染料，52為生物兼容材料，比如包括焊接在生物反應(yīng)器的內(nèi)襯56內(nèi)的端口的低密度聚乙烯。54表光纜,而55為防護(hù)罩,該防護(hù)罩試圖防止環(huán)境光直接射到光敏染料上， 同時(shí)依然允許流體圍繞傳感器光斑自由地流動(dòng)。如圖所示，光纖54鎖定到金屬箍57中，該金屬箍為端口組件的一部分，而58表示開口，該開口進(jìn)入位于袋內(nèi)襯的上面的接收容器。 這種解決方案允許將光纖組件和傳感器光斑連接到一次性生物反應(yīng)器，并且也允許遮光罩限制射到光斑上的環(huán)境光。這對(duì)傳感器光斑，比如PH光斑，特別重要，該pH光斑通常不支持不透明涂層，這是因?yàn)樵试S離子(比如H+)穿過傳感器光斑的不透明的符合醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)USP Class VI的涂層，有的話，其數(shù)量也很少。 搖桿型袋和內(nèi)襯型一次性容器通常由層壓薄膜構(gòu)成，如圖6中所示。該圖顯示了 Thermo Fisher CX-14薄膜，其中與生物工藝液體接觸的層為Al (低密度聚乙烯，厚度為 10. 4mil)、然后為層A2 (結(jié)合Al和A3的厚度為O. 9mil的“連接層”)、層A3 (厚度為I. Omil 的乙烯-乙烯醇共聚物“EV0H”)、層A4(結(jié)合A3和A5的另一厚度為0. 9mil的“連接層”)、 最后為 A5 (厚度為 0. 8mil 的聚酷)。參考Thermo Scientific Hyclone BPC Products and Capabilities 2008/2009。并非一次性應(yīng)用中所使用的所有層壓薄膜都需要使用這些材料或該數(shù)量的層。已經(jīng)嘗試了其他的現(xiàn)有技術(shù)，使用相似的方法通過將光纖傳感器引入穿過袋的底部?jī)?nèi)的端口，使在一次性搖桿袋中露出傳感器的時(shí)間最小化，如圖7中所不(摘自 Bioprocess Bags Integrally Equipped with Oxygen or pH Sensors (整體上裝有氧氣或 pH 傳感器的生物工藝袋)，Mark Timmins, Si Chen, Aaron Loren, Steven Archibald, Kurt Christoffersen, Jean-Francois Hamel 以及 James Kane)。光纜 64 連接到嵌入端口 62 中的標(biāo)準(zhǔn)光纖連接器63，該端口 62熱焊接到一次性生物反應(yīng)器61的內(nèi)薄膜層(通常為L(zhǎng)DPE 或EVA或相似的惰性層)。傳感器光斑60連接到光纜的端部。光斑處于袋的底部處或稍處于該底部之上。然而，我們已發(fā)現(xiàn)，使用用于低液體容量的設(shè)計(jì)，在最大的搖動(dòng)角度和速度下，依然可露出光斑。同樣，在這種方法中，沒有保護(hù)傳感器光斑免于受環(huán)境光的影響。因此，在這種方法中，傳感器光斑依然可暴露于頂部空氣氣體和環(huán)境光中，從而使得測(cè)量逼真度妥協(xié)，并且使得傳感器光斑受到光降解。光學(xué)系統(tǒng)會(huì)避免基于光纜的光學(xué)傳感器的已知問題其會(huì)最小化環(huán)境光曝光，并且其會(huì)消除這樣的可能性由浸入被腐壞的液體時(shí)的傳感器對(duì)值進(jìn)行測(cè)量，該液體是因?yàn)楸┞队陧敳靠臻g氣相中而腐壞的。理想地，在使用用于制造袋的相同設(shè)備(比如熱焊接設(shè)備、接縫密封器)進(jìn)行構(gòu)造的正常過程中，該系統(tǒng)也能夠連接到袋。本發(fā)明成功地解決了這些問題。我們已發(fā)現(xiàn)，使用基于自由空間光學(xué)的傳感器設(shè)計(jì)，可解決基于照明的光降解問題。美國(guó)專利7，489，402中描述了自由空間光學(xué)的使用以及這種傳感器的細(xì)節(jié)及其優(yōu)點(diǎn)， 該專利的全文通過引用的方式并入此文中。該專利中所提出的基本概念為，通過將用于照亮傳感器光斑的光量最小化，可大大降低光降解所造成的相位熒光傳感器系統(tǒng)中測(cè)量精度的偏離(在多數(shù)情況下，到不可測(cè)量的程度)。與光纜相比，自由空間光學(xué)和尺寸適當(dāng)?shù)墓馓綔y(cè)器幾乎在所有情況下可從熒光傳感器光斑中收集更多的光。眾所周知，在可收集多少光方面，光纖系統(tǒng)由基本的物理定律限制。描述該問題的物理基本定律稱為“亮度守恒”。 該限制也適用于自由空間光學(xué)，但是該限制的影響幾乎沒那么嚴(yán)重。由于自由空間光學(xué)系統(tǒng)可收集更多的光(與光纜相比，很容易大于系數(shù)10)，所以只需更少的光來照亮熒光傳感器，因此會(huì)使得光降解的速率更低。然而，對(duì)于最精確的結(jié)果，需要一種方法來最小化或消除光斑暴露于氣相以及確保整個(gè)光斑總是被浸沒，甚至對(duì)于低填充容量也是如此，并且也保護(hù)光斑不暴露于環(huán)境光。圖8到圖10中所示的根據(jù)本發(fā)明的傳感器設(shè)計(jì)尤其適用于在搖桿袋中使用，其物理上可實(shí)現(xiàn)并且實(shí)際上可實(shí)施以避免上述問題。本發(fā)明的復(fù)合傳感器組件適用于聚合物生物工藝容器，也適用于下游生物工藝設(shè)備，并且包括 i)包括高表面張力的熱塑性塑料(比如LDPE或EVA)的端口，該端口具有中空管狀部分以及底板部分，底板在生物反應(yīng)器容器的壁部的孔處可熔地可密封到生物反應(yīng)器容器；ii)聚合物傳感器(監(jiān)測(cè))單元，其包括至少一個(gè)電和/或光學(xué)測(cè)量部件(僅僅使用光學(xué)時(shí)，通常不透明)。該傳感器單元安裝在端口的中空管狀部分的內(nèi)孔(bore)內(nèi)部，并且使用后文中所述的根據(jù)本發(fā)明的特定工藝粘著性地固定在其內(nèi)。優(yōu)選地，多個(gè)測(cè)量部件存在于監(jiān)測(cè)單元中。在整個(gè)說明書中，“高表面張力”優(yōu)選地表示，對(duì)于大部分應(yīng)用而言，至少30達(dá)因 /厘米，雖然基于精確的聚合物成分和表面粗糙度，該數(shù)字有可能會(huì)有些變化。在某些情況下，可優(yōu)選至少35或至少40達(dá)因/厘米的值。雖然如圖所示的端口為圓柱形并且描述為“管狀”，但是該術(shù)語不解釋為要求傳感器單元的端口的管狀(中空)部分的截面為環(huán)形。具體而言，如果傳感器單元可密封地連接到端口并且底板具有通向生物容器內(nèi)含物的孔口，傳感器單元和該單元的管狀(端口)部分可為任何的幾何形狀。該端口為傳感器單元部件提供進(jìn)入生物反應(yīng)器容器的內(nèi)含物的入口，這些部件包括用于提供射入的光和/或電信號(hào)的裝置以及用于收集和發(fā)送傳感器組件部件所發(fā)射的測(cè)量信號(hào)的裝置。用于搖桿袋時(shí)，該傳感器單元優(yōu)選地(但并非必要地)為圓形，并且大致為盤形，包括基底部分和在基底上延伸的同軸邊緣。傳感器單元在其基底的內(nèi)表面內(nèi)優(yōu)選地具有杯狀凹孔(D印ression)。每個(gè)測(cè)量部件位于所述傳感器單元基底內(nèi)的單獨(dú)的杯狀凹孔內(nèi)，并且每個(gè)所述杯狀凹孔優(yōu)選地包括周圍邊緣，該周圍邊緣在傳感器單元基底的內(nèi)表面上延伸。包含光學(xué)傳感器(監(jiān)測(cè))部件的杯優(yōu)選地具有位于其頂部之上的遮光罩。在目前的實(shí)際應(yīng)用中，雖然對(duì)被設(shè)計(jì)用于內(nèi)襯袋的自由空間光學(xué)傳感器未作特別要求，但是探頭通常為大致圓柱形，并且包含在端口的管狀部分的內(nèi)孔，如圖11和12中所示，使用后文所述的特定工藝，傳感器單元再次粘著性地固定在其內(nèi)。圖8顯示了自由空間光學(xué)傳感器單元，其中DO光斑和pH光斑安裝在凹陷的 “杯”72和73內(nèi)，在所有正常的搖動(dòng)角度和搖動(dòng)速度下，“杯”72和73協(xié)助維持生物工藝流體覆蓋光斑。通過具有薄316L電拋光不銹鋼板的杯71，測(cè)量溫度。
圖9為根據(jù)本發(fā)明的用于搖桿袋的傳感器單元的剖視圖，該搖桿袋顯示傳感器單元的光學(xué)不透明部分82以及光學(xué)透明部分83。通過將符合醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)USP Class VI的吸收性著色劑并入到通常透明或半透明的聚合物中，通?？蓪?shí)現(xiàn)該不透明度。如圖所示，每個(gè)傳感器單元位于其自身的杯85內(nèi)的流體表面的下面。注意，每個(gè)杯85優(yōu)選地具有自身的脊部86，該脊部86改變穿過杯的液體流動(dòng)，從而在杯中減少收集碎屑，這是因?yàn)榧共慨a(chǎn)生了有助于掃除碎屑的流動(dòng)模式。需要注意的是，在某些優(yōu)選的實(shí)施例中，整個(gè)傳感器單元也具有外圍脊部84，該外圍脊部84用于將液體保留在傳感器單元內(nèi)。脊部的其他有益之處在于，其產(chǎn)生流體流動(dòng)路徑，該路徑使在包含杯85的傳感器中的微粒碎屑(比如死細(xì)胞或其他沉淀物)的收集最小化。與包含杯的PH或DO傳感器相比，包含杯87的溫度傳感器的尺寸和深度略微不同，但是遵循相同的概念，即其被設(shè)計(jì)來保留液體。其不使用自由空間光學(xué)傳感器，而利用316L電拋光板，以便生物反應(yīng)器流體具有良好的導(dǎo)熱性，并且其也包含電阻式溫度檢測(cè)器(RTD)、熱敏電阻器或等效溫度傳感器。用于傳感器單元(所述傳感器單元包括保持(hold)傳感器光斑的杯)的聚合物部分的所選材料，有利地具有下列特征受到Y(jié)或β輻射消毒后的穩(wěn)定性(在光學(xué)和機(jī)械性能方面)；結(jié)構(gòu)整體性；低成本；滿足醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)USP Class VI standards的能力；不來源于動(dòng)物成分的(Animalcomponent derived free)；成型能力；傳感器單元主體的不透光性以及需要發(fā)射光的部分的透光性。滿足上面標(biāo)準(zhǔn)的一系列聚合物材料包括聚碳酸酯、環(huán)烯烴共聚物、共聚酯、聚苯乙烯和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對(duì)β或Y輻射作用穩(wěn)定的熱塑性塑料。如上所述，一次性搖桿袋的最內(nèi)層通常由LDPE或EVA構(gòu)成，因?yàn)檫@些聚合物具有化學(xué)惰性，并且不與生物材料發(fā)生反應(yīng)，也可用作滿足醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)USPClass VI的薄膜。有時(shí)也具有其他的外加強(qiáng)層和/或結(jié)合層，所以許多袋除了包括最內(nèi)的LDPE或EVA層，還包括其他聚合物的其他層。此后，我們將通常提及作為用于構(gòu)成一次性生物反應(yīng)器袋的材料的 LDPE,但是該袋也可由上述材料中的一種或其他滿足醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)USP Class VI standards的合適的熱塑性薄膜制成。本發(fā)明解決的核心問題和難題在于，如果不是至少LDPE受到表面處理，在很多情況下，如果不是LDPE和傳感器單元的接口部分受到表面處理，大部分適合于傳感器單元的材料就不能熱性或容易并有效地結(jié)合到LDPE。很難以可靠強(qiáng)健的方式將LDPE結(jié)合到不同的聚合物材料，而且依然允許結(jié)合的部分承受得住消毒(通常通過Y或β輻射)并且也依然滿足醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)USP Class VI。從自由空間光學(xué)裝置(或者電氣裝置或使用光、電和/ 或化學(xué)換能器的裝置)的角度來說，這就難以為傳感器單元使用最佳材料，而同時(shí)保持將該部分(傳感器單元)結(jié)合到一次性袋的能力。因此，如何同時(shí)實(shí)施滿足測(cè)量要求(比如使用壽命長(zhǎng)、精確度好、功能性)的傳感器單元并且將其密封地融入一次性生物反應(yīng)器容器內(nèi)，這不太明顯。為了給相位熒光測(cè)定創(chuàng)造最佳的自由空間光學(xué)系統(tǒng)，必須使用滿足上述要求的材料。因此，必須使用滿足所有可應(yīng)用要求的結(jié)合方法將傳感器組件結(jié)合到一次性生物反應(yīng)器容器。人們已知知道了各種表面處理的方法，并且有些方法在理論上可用于 LDPE 或 EVA ( I匕如見 “Adhesion enhancement of polymer surfaces by atmospheric plasma treatment (通過常壓等離子體處理粘附增強(qiáng)聚合物表面)”，M J Shenton, M C Lowell-Hoare 以及 G C Stevens, Journal of Physics D :Applied Physics (物理學(xué)雜志 D :應(yīng)用物理學(xué))，34(2001) 2754-2760)。比如，能夠化學(xué)蝕刻欲配合的表面，或者產(chǎn)生“元層(meta layer) ”,其中表面用更容易結(jié)合在一起的材料摻雜。雖然這種方法能夠使袋和傳感器組件的接口表面部分結(jié)合在一起，但是可選擇的能提供滿足醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)USP Class VI standards的產(chǎn)品的化學(xué)蝕刻劑卻非常少。我們已發(fā)現(xiàn)，用于LDPE或EVA和大部分其他用于生物反應(yīng)器袋的內(nèi)表面層的聚烯烴或乙烯共聚物的更有利的方法是通過等離子體清洗、 紫外線臭氧清洗之類的方法或在配合表面上產(chǎn)生吸收部位的其他方法，對(duì)傳感器組件(由易熔地結(jié)合到袋的聚合物制成)的部分的配合表面以及包含自由空間光學(xué)、電子或其組合的剛性傳感器單元結(jié)構(gòu)的配合表面進(jìn)行表面處理。由于大部分一次性袋通過將部件“焊接” 在一起(使用熱性方法、超聲波等等)而制成，因此有利的是產(chǎn)生這樣一種部件(即本發(fā)明的傳感器組件)，其可以以與常規(guī)端口和通風(fēng)孔相同的方式焊接到容器上。因此，本發(fā)明所使用的端口部分地由LDPE或EVA或相似的聚合物制成，該聚合物適合于由已知的方法(比如熱塑性 焊接)結(jié)合到一次性內(nèi)襯或搖桿袋薄膜(比如可容易地結(jié)合到LDPE生物反應(yīng)器袋內(nèi)層表面)，該一次性內(nèi)襯或搖桿袋薄膜與自由空間光學(xué)傳感器單元相結(jié)合，該自由空間光學(xué)傳感器單元由一個(gè)上述特別的聚合物(比如聚碳酸酯、環(huán)烯烴共聚物、共聚酯以及聚苯乙烯)制成。根據(jù)本發(fā)明制造時(shí)，到袋的端口以及到傳感器單元的端口提供無菌和不透水密封。端口和傳感器單元的配合表面中的任一個(gè)(或優(yōu)選地兩個(gè)一起)進(jìn)行上述表面處理后，我們已發(fā)現(xiàn)使用滿足醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)USP Class VI的粘合劑可使其有利地并且有效地結(jié)合在一起，這些粘合劑包括環(huán)氧樹脂、紫外線固化環(huán)氧樹脂、氰基丙烯酸鹽、硅樹脂或聚氨酯中的一種或兩種。為了確保所選擇的粘合劑在Y或β消毒輻射下不過度交聯(lián)并且變得易碎，在輻射曝光后，可檢查和檢驗(yàn)這些粘合劑，以確保根據(jù)合適的美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)(USP standards),適合該應(yīng)用。此處所描述的復(fù)合傳感器組件使用上述表面處理技術(shù)，將光學(xué)/物理部件結(jié)合到 LDPE或EVA端口中，該端口隨后可使用已知的方法焊接到由LDPE (或EVA)制成的一次性容器。在設(shè)計(jì)可密封到以下所述一次性生物反應(yīng)器(或其他一次性工藝設(shè)備)的部件時(shí)，該方法具有更大程度的自由度，其中該一次性生物反應(yīng)器使用具有高表面張力的LDPE或EVA 之類的材料，并因此具有惰性，且也難以與不同的材料結(jié)合。這就減少了通過形狀和空間范圍受限的剛性或半柔性端口插入部件的需要。圖8和圖9中所示的根據(jù)本發(fā)明的單元為根據(jù)本發(fā)明的傳感器組件，其允許使用基于熒光的光學(xué)傳感器，并且如果需要的話，也使用溫度傳感器(熱探頭)。而且，該方法可用于其他不同類型的探頭(監(jiān)測(cè)裝置)中，這些探頭有利地用于一次性工藝設(shè)備中，這些工藝設(shè)備包括電傳感器(比如離子敏場(chǎng)效應(yīng)晶體管 (ISFET))或其他類型的基于光譜方法的光學(xué)傳感器(比如近紅外或拉曼)。圖10顯示了根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合傳感器組件，即傳感器單元與端口整合在一起，并且熔化到生物傳感器容器壁上。此外，這種結(jié)合方法不限于搖桿型一次性袋或聚合物內(nèi)襯袋，因?yàn)楸景l(fā)明的復(fù)合組件可容易地焊接到任何需要傳感器的一次性聚合物容器、圓柱或容器中。最后，該方法滿足這些材料的USP Class VI分類，所以組合的產(chǎn)品依然適用于生物工藝應(yīng)用。如圖10中所示，傳感器組件包括具有光學(xué)傳感器杯(如圖8中72和73所示以及圖9中83所示)的傳感器單元以及具有高導(dǎo)熱性的板塊91 (比如316L電拋光不銹鋼)， 并且該傳感器組件也滿足USP Class VI standards,因此通過該傳感器組件,可感測(cè)或測(cè)量溫度，進(jìn)行先前所述的等離子體清洗后，使用合適的粘合劑將該傳感器組件連接到端口底板92 (優(yōu)選地由LDPE制成)，然后該組件熱焊接到袋薄膜93 (此處顯示為環(huán)形)。為了避免信號(hào)干擾和光致漂白，可選的遮光罩94也位于光學(xué)傳感器杯上面。遮光罩也有利地用于熒光傳感器光斑上，這些光斑不能支撐或不能用于不透明涂層，比如黑色硅聚合物。遮光罩允許生物反應(yīng)器流體流向傳感器光斑，但是阻止環(huán)境光的百分比過大。這就降低了光降解傳感器光斑的可能性，也降低了干擾熒光信號(hào)檢測(cè)中所使用的光和電放大的可能性。圖11顯示了本發(fā)明的一種復(fù)合傳感器組件，其尤其適用于一次性攪拌罐塑料內(nèi)襯袋。作為圖11中傳感器組件的一部分的傳感器單元，包括優(yōu)先地至少部分不透明的光學(xué)傳感器單元，該光學(xué)傳感器單元包括如前所述的合適的、符合USP Class VI的、抗、輻射的、基 本上為剛性的、不來源于動(dòng)物成分的聚合物材料。此處102為透明部件(比如透鏡)，該透明部件由相似的材料做成，但是不添加著色劑。熒光傳感器光斑(未示出)適當(dāng)?shù)匚挥诠鈱W(xué)部件的頂部。其他光學(xué)傳感器測(cè)量技術(shù)，比如近紅外光譜或拉曼光譜，不需要傳感器光斑。適當(dāng)?shù)膶?dǎo)熱區(qū)域(比如用于溫度測(cè)量的316L電拋光不銹鋼板)為103。端口 104適當(dāng)?shù)赜扇菀椎睾附拥揭淮涡源鼉?nèi)襯的材料做成，且優(yōu)選地具有圓周法蘭105，以促進(jìn)到生物反應(yīng)器袋的所述結(jié)合。有時(shí)也希望傳感器單元101和/或端口 104具有其他的形狀 (feature)(即，具有增大的配合表面區(qū)域或突出部分)，這樣，當(dāng)借助等離子體處理制備端口的內(nèi)表面106和傳感器單元的外表面時(shí)，鉬固化硅樹脂之類的粘合劑107可容易地粘結(jié)到兩個(gè)表面。圖11和12 (圖11的傳感器組件的外部非剖面圖)中所示的復(fù)合傳感器組件使用了自由空間光學(xué)傳感器單元，但是同樣適合于電或化學(xué)傳感器單元。圖13描述了復(fù)合光學(xué)組件的剖面圖，該復(fù)合光學(xué)組件尤其適合于光學(xué)密度測(cè)量 (使用紫外線、近紅外或可見光)或光學(xué)吸收光譜測(cè)量。在圖13中，120內(nèi)襯兼容材料(比如LDPE)，121為一次性袋薄膜。復(fù)合組件的光學(xué)部分包括側(cè)壁124，該側(cè)壁粘著地連接到內(nèi)襯兼容材料120，123為光學(xué)組件的底部(floor)，并且根據(jù)所要求的光學(xué)性能，底部123可適合地與側(cè)壁124是相同或不同的材料。部件122為光學(xué)棱鏡，用于折射或反射穿過光學(xué)間隙的光束125。通常涂覆棱鏡以使棱鏡反射光束125，如圖所示。穿越間隙的光部分地確定所使用的部件的光學(xué)性能，并因此確定了材料選擇。棱鏡之間的精確分離(光學(xué)間隙長(zhǎng)度)由材料的吸收和散射性能確定，該材料的特征由該系統(tǒng)表示。光學(xué)信號(hào)可由光探測(cè)器或前面具有過濾器的功率表進(jìn)行處理，或者可由分光計(jì)進(jìn)行處理。
圖14描述了另一復(fù)合光學(xué)組件的剖視圖。尤其地，在此處我們顯示了衰減全反射(ATR)光譜裝置，G. Muller, K. Abraham 以及 M. Schaldach, “Quantitative ATR spectroscopy some basic considerations (定量衰減全反射光譜一些基本的考慮)”， Appl. Opt. 20,1182-1190(1981)。在該剖視圖中，131為一次性生物反應(yīng)器的內(nèi)襯或薄膜， 130為L(zhǎng)DPE或其他兼容材料，134為粘著地連接到LDPE的另一合適的聚合物材料。部件 136通常為高折射率光學(xué)材料(比如Al2O3或YVO4、或高折射率玻璃、聚碳酸酯或類似的材料)。需要高折射率，以便允許受抑衰減全內(nèi)反射。射入的光在此處表示為135，衰減 (evanescent)位置或“反彈位置”表示為136。反彈位置的精確光學(xué)折射率和數(shù)量由所談及的分析物在所使用的波長(zhǎng)處的吸收系數(shù)所需要的敏感度以及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的所有其他因數(shù)確定。圖15描述了一種傳感器組件的剖視圖，該傳感器組件包括與生物反應(yīng)器的內(nèi)含物接觸以便提供讀數(shù)的電氣裝置142 (比如ISFET)，其中141為一次性生物反應(yīng)器薄膜，140 為復(fù)合組件的第一生物反應(yīng)器兼容材料(比如LDPE)。復(fù)合組件的第二兼容材料143粘著地連接到第一生物反應(yīng)器兼容材料140?；谠撗b置和其特定的性能，電氣元件142可直接塑造為143,使用機(jī)械密封(比如使用O型環(huán)或類似技術(shù)的壓縮配合(compression fit)) 粘著地連接或固定在適當(dāng)?shù)奈恢谩Ｗ⒁?，這種電氣裝置也可使用化學(xué)反應(yīng)材料涂層作為轉(zhuǎn)換機(jī)構(gòu)，或者包括重疊在電傳感器上的微流體網(wǎng)絡(luò)。
圖16顯示了另一種復(fù)合傳感器組件的剖視圖，其中151為一次性容器薄膜，150為復(fù)合組件的薄膜兼容材料，比如LDPE。復(fù)合組件的第二兼容材料顯示為154，并且粘著地連接到復(fù)合組件的薄膜兼容材料150。項(xiàng)目155表示光學(xué)單元，其包括光源和探測(cè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)可使用分光計(jì)或一套過濾器來識(shí)別返回光的光譜成分。光源射到大致為管狀并且至少部分對(duì)光源透明的152上。元件152構(gòu)造成使得通過該元件可連續(xù)地循環(huán)生物反應(yīng)器的內(nèi)含物，允許精確地非侵入式地在原處檢查生物反應(yīng)器的內(nèi)含物。如果需要的話，泵156可協(xié)助進(jìn)行循環(huán)。所顯示的系統(tǒng)也可用于進(jìn)行生物反應(yīng)器內(nèi)含物的近紅外吸收光譜測(cè)量或拉曼測(cè)量。早先顯示了使用本發(fā)明的結(jié)合步驟制造用于聚合物生物反應(yīng)器的復(fù)合機(jī)械組件的適宜性和優(yōu)點(diǎn)。這是因?yàn)樵S多內(nèi)襯型一次性生物反應(yīng)器(以及攪拌器)依賴電機(jī)驅(qū)動(dòng)的攪拌器來混合該容器的內(nèi)含物并協(xié)助為該內(nèi)含物通氣。攪拌器軸必須通過對(duì)軸有限制的端口引入生物反應(yīng)器容器內(nèi)。此處也面臨材料兼容性所帶來的相似的基本限制。在圖17中顯示了美國(guó)專利7，384，783(該專利的內(nèi)容通過引用的方式并入此文中)中所描述的攪拌驅(qū)動(dòng)單元。在圖17(根據(jù)上述專利的圖6)中，顯示了旋轉(zhuǎn)組件601的局部剖視圖，其中旋轉(zhuǎn)組件包括軸承組件670，該軸承組件670位于輪轂620和內(nèi)殼660之間。此外，顯示了下滾柱軸承，或者組件670固定到內(nèi)殼660。輪轂620可相對(duì)于滾柱軸承旋轉(zhuǎn)，并且可包括導(dǎo)向器(guide)624a，用于容納可協(xié)助將輪轂620保持在適當(dāng)位置的卡環(huán)或固定環(huán)。如圖所不，夕卜殼661必須結(jié)合到一次性容器壁699內(nèi)。這就要求外殼661由與生物反應(yīng)器容器薄膜兼容的材料構(gòu)成，或者外殼661必須由薄膜兼容材料超模壓(即可結(jié)合到薄膜中)。要求材料兼容性將材料的選擇限于與LDPE相似的材料，然后，這也限制了選擇具有用于應(yīng)用 (比如拉伸強(qiáng)度、彈性、硬度等)的最佳特征的外殼材料的能力。超模壓也限制可使用的材料。雖然用于薄膜的超低密度聚乙烯有時(shí)可超模壓在更堅(jiān)硬的高密度聚乙烯(HDPE)上，但是甚至高密度聚乙烯對(duì)于該應(yīng)用通常也是次佳的。如這里所述，通過進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋砻嫣幚?，更多合適的材料可用于機(jī)械單元(比如輪轂620和/或軸承組件670)，并且可粘著地連接到外殼661。這就根據(jù)本發(fā)明提供了可替換的優(yōu)選的路徑，以與先前描述的傳感器單元和端口類似的方式構(gòu)造攪拌器驅(qū)動(dòng)組件。可受益于能使用基本上不同的材料的能力的用于生物工藝應(yīng)用的其他機(jī)構(gòu)包括但不限于噴霧器(通氣裝置)和采樣端口。為了氣體質(zhì)量轉(zhuǎn)移的目的，一次性生物反應(yīng)器使用復(fù)合的熔塊或薄膜來提供所需的多孔孔徑以將氣流轉(zhuǎn)化成具有某些尺寸的氣泡，并且其設(shè)計(jì)受到材料選擇和影響傳感器的兼容性問題的限制。自動(dòng)取樣器的端口也可需要多種材料，因?yàn)榻佑|生物工藝流體的材料有時(shí)需要是紫外線透明的，以便在原位被消毒。使用低密度聚乙烯和相似材料目前是不太可能的，因?yàn)檫@些材料在該區(qū)域內(nèi)的吸收性很強(qiáng)。在不背離本發(fā)明的范圍和精神的情況下，各種更改和變更對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。雖然已經(jīng)結(jié)合特定的優(yōu)選的實(shí)施例描述了本發(fā)明，但是要理解的是，所要求的本發(fā)明不應(yīng)過度地限于這種特定的實(shí)施例。實(shí)際上，對(duì)本技術(shù)技術(shù)人員來說，明 顯的用于執(zhí)行本發(fā)明的所描述的模式的各種更改應(yīng)包含在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于聚合物生物工藝容器的復(fù)合傳感器組件，其特征在于，所述傳感器組件包括 i)包括高表面張力的熱塑性塑料的端口，所述端口具有中空部分以及底板部分，至少所述底板部分包括聚合物，所述聚合物在所述生物工藝容器的壁部的孔處可熔地可密封到所述生物工藝容器； ii)聚合物監(jiān)測(cè)傳感器單元，所述聚合物監(jiān)測(cè)傳感器單元包括至少一個(gè)電和/或化學(xué)和/或光學(xué)測(cè)量部件，所述傳感器單元包括基底部分，所述傳感器大致為盤形并且尺寸適合于使傳感器安裝在所述端口的中空部分的內(nèi)孔內(nèi)部，并且粘著性地固定在其內(nèi)，所述端口為一個(gè)或多個(gè)所述監(jiān)測(cè)傳感器單元測(cè)量部件提供進(jìn)入所述生物反應(yīng)器容器的內(nèi)含物的A 口，所述一個(gè)或多個(gè)部件包括用于提供射入的光和/或電信號(hào)的裝置以及用于收集和發(fā)送所述部件發(fā)射的測(cè)量信號(hào)的裝置。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的傳感器組件，其中，所述聚合物監(jiān)測(cè)傳感器單元包括多個(gè)電和/或化學(xué)和/或光學(xué)測(cè)量部件。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的傳感器組件，其中，所述監(jiān)測(cè)傳感器單元具有在其基底上延伸的外圍邊緣。
4.根據(jù)權(quán)利要求I、2或3所述的傳感器組件，其中，所述傳感器單元在其基底的內(nèi)表面內(nèi)具有杯狀凹孔和/或具有大致圓形的形狀。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的傳感器組件，其中，每個(gè)所述測(cè)量部件位于所述傳感器單元的基底內(nèi)的單獨(dú)的杯狀凹孔內(nèi)，并且其中，每個(gè)所述杯狀凹孔包括在傳感器單元基底的內(nèi)表面上延伸的周圍邊緣。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的傳感器組件，其中，至少一個(gè)所述杯狀凹孔具有位于其頂部之上的遮光罩。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的傳感器組件，其中，所述傳感器單元包括聚合物，所述聚合物選自聚碳酸酯、共聚酯、環(huán)烯烴共聚物、聚烯烴以及聚苯乙烯構(gòu)成的組。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的傳感器組件，其中，在粘結(jié)在一起之前，所述端口和所述傳感器單元的至少一個(gè)接口表面已經(jīng)受到等離子體或紫外臭氧或化學(xué)表面處理，并且可選地，其中符合醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)USP Class VI的粘合劑存在于所述接口表面之間，所述粘合劑優(yōu)選地選自環(huán)氧樹脂、紫外線固化環(huán)氧樹脂、氰基丙烯酸鹽、鉬固化硅樹脂以及聚氨酯中的一種或兩種構(gòu)成的組。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的傳感器組件，其中，所述高表面張力的熱塑性塑料包括低或超低密度聚乙烯或乙烯醋酸乙烯共聚物。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的傳感器組件，其中，所述監(jiān)測(cè)傳感器單元具有基本管狀的配置并且可選地包括基本上不透明的護(hù)套。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的傳感器組件，其中，所述傳感器單元具有遮光罩。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的傳感器組件，其中，所述測(cè)量部件包括熒光傳感器光斑；自由空間光學(xué)密度測(cè)量部件；光譜測(cè)量部件；或離子敏場(chǎng)效應(yīng)晶體管單元。
13.一種用于聚合物生物工藝容器的復(fù)合組件，其特征在于，所述組件包括 i)包括高表面張力的熱塑性塑料的端口，所述端口具有中空部分以及底板部分，至少所述底板部分包括聚合物，所述聚合物在所述生物工藝容器的壁部的孔處可熔地可密封到所述生物工藝容器； ii)聚合物單元，所述聚合物單元包括旋轉(zhuǎn)的組件部件，和/或噴霧器部件，所述單元安裝在所述端口的中空部分的內(nèi)孔內(nèi)部，并且粘著性地固定在其內(nèi)，所述端口為所述聚合物單元部件提供進(jìn)入所述生物反應(yīng)器容器的內(nèi)含物的入口 ；并且可選地 iii)用于從生物工藝容器中去除樣品的裝置。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的復(fù)合組件，其中，所述聚合物單元包括旋轉(zhuǎn)的組件部件，并且其中，所述組件用于在生物工藝容器內(nèi)攪拌液體。
15.一種用于制造根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的傳感器或復(fù)合組件的方法，其特征在于，包括在粘結(jié)在一起之前，所述端口的管狀部分的內(nèi)表面或所述組件的外圍表面中的至少一個(gè)受到等離子體或紫外臭氧清洗，通過將粘合劑插在所述內(nèi)表面和/或外表面之間，可選地進(jìn)行粘結(jié)，所述粘合劑選自環(huán)氧樹脂、紫外線固化環(huán)氧樹脂、氰基丙烯酸鹽、硅樹脂以及聚氨酯中的一種或兩種構(gòu)成的組。
全文摘要
一種用于監(jiān)測(cè)生物工藝的復(fù)合傳感器組件，其適用于聚合物生物工藝容器或適用于下游設(shè)備，其包括i)包括高表面張力的熱塑性塑料的端口，所述端口具有中空管狀部分以及底板部分，所述底板部分在生物反應(yīng)器容器的壁部的孔處可熔地可密封到生物反應(yīng)器容器；ii)基本上不透明的聚合物監(jiān)測(cè)傳感器組件，其包括電和/或光學(xué)測(cè)量部件。該傳感器組件安裝在所述端口的中空管狀部分的內(nèi)孔內(nèi)部，并且粘著地固定在其內(nèi)。
文檔編號(hào)G01N21/25GK102706810SQ20121011003
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月25日
發(fā)明者T·約翰斯頓, 芭芭拉·佩達(dá)斯, 馬克·塞爾克爾 申請(qǐng)人:嫻熟的解決方案公司