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      用于炎性疾病的抗-tnf和抗-il17聯(lián)合療法生物標(biāo)志物的制作方法_5

      文檔序號(hào):9438649閱讀:來(lái)源:國(guó)知局
      與根據(jù)本發(fā)明的包括抗-TNF治療和抗-IL17治療的聯(lián)合療 法結(jié)合使用的抗炎方法。這些包括,例如,非類固醇抗炎藥(NSAID)、類固醇、緩解疾病的抗 風(fēng)濕藥(DMARD),包括氨甲噪呤(Trexall)、來(lái)氟米特(Arava)、羥基氯喹(Plaquenil)、柳氮 磺胺吡啶(Azulfidine)和米諾環(huán)素(Dynacin,Minocin)及免疫抑制劑,包括咪唑硫噪呤 (Imuran,Azasan)、環(huán)抱霉素(Neoral,Sandimmune,Gengraft)和環(huán)磷酰胺(Cytoxan)。
      [0151] 本發(fā)明的方法可以使用這些方法來(lái)治療本領(lǐng)域已知用來(lái)治療的那些相同類型的 炎性疾病,以及其他的,如可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)確定的。此外,可以根據(jù)與本領(lǐng)域?qū)?其使用已知的那些相似的參數(shù)(例如,給藥方案和劑量)來(lái)進(jìn)行這些方法。然而,如本領(lǐng) 域所理解的,由于與這些方法另外一起使用抗-TNF治療和抗-IL17治療,可能希望調(diào)整這 些參數(shù)中的一些。例如,如果另一種藥物通常作為唯一治療劑來(lái)施用,當(dāng)與根據(jù)本發(fā)明的 抗-TNF治療和抗-IL17治療結(jié)合時(shí),可能希望降低該藥物的劑量,如可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù) 人員來(lái)確定的。
      [0152] III.本發(fā)_的試劑盒
      [0153] 在再另一個(gè)方面中,本發(fā)明提供了一種試劑盒,其用于(i)確定患有炎性疾病的 受試者是否對(duì)用包括抗-TNF治療和抗-IL17治療的聯(lián)合療法的治療有反應(yīng);(ii)監(jiān)測(cè)聯(lián) 合療法的效力;(iii)選擇參與炎性疾病聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)的受試者;或(iv)鑒別用于 患有炎性疾病的受試者的包括抗-TNF治療和抗-IL17治療的聯(lián)合療法。試劑盒包括用于 測(cè)定獲自受試者的樣品中的CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中的至少一種和對(duì)照標(biāo)志物的表達(dá)水平 的試劑。試劑盒還包括用于(i)確定受試者是否對(duì)包括的聯(lián)合療法有反應(yīng);(ii)監(jiān)測(cè)聯(lián)合 療法的效力;(iii)選擇參與聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)的受試者;或(iv)鑒別用于患有炎性疾 病的受試者的包括抗-TNF治療和抗-IL17治療的聯(lián)合療法的說(shuō)明。說(shuō)明可以對(duì)應(yīng)于本文 中所述的任一個(gè)或多個(gè)方面。
      [0154] 本發(fā)明的試劑盒可以任選包括可用于進(jìn)行本發(fā)明方法的其他組分。
      [0155] 例如,試劑盒可以包括用于從受試者獲得生物樣品和/或獲得對(duì)照樣品的試劑。
      [0156] 此外,試劑盒包括用于測(cè)定CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中至少一種的表達(dá)水平的試劑。 在一個(gè)實(shí)例中,用于測(cè)定CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中至少一種的表達(dá)水平的試劑包括用于擴(kuò) 增和檢測(cè)CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中至少一種的探針。在另一個(gè)實(shí)例中,用于測(cè)定CXCLl和 CXCL5標(biāo)志物中至少一種的表達(dá)水平的試劑包括抗體或其抗原結(jié)合片段。
      [0157] 關(guān)于對(duì)照標(biāo)志物,試劑盒可以包括預(yù)定的對(duì)照值(例如,基于預(yù)定的受試者群 體)。或者,試劑盒可以包括用于測(cè)定受試者(例如,用于治療的潛在候選者或接受治療的 受試者)中對(duì)照的表達(dá)水平的另外的試劑和說(shuō)明。
      [0158] 在一個(gè)實(shí)施方案中,用于測(cè)定來(lái)自受試者的生物樣品中至少一種生物標(biāo)志物的表 達(dá)水平的試劑包括足以檢測(cè)編碼標(biāo)志物的核酸(例如,mRNA)的表達(dá)的核酸制劑。該核酸 制劑包括至少一種,并且可以包括超過(guò)一種核酸探針或引物,其序列設(shè)計(jì)為使得核酸制劑 可以檢測(cè)來(lái)自受試者的樣品中編碼生物標(biāo)志物的核酸(例如,mRNA)的表達(dá)。優(yōu)選的核酸 制劑包括兩種或更多種允許PCR擴(kuò)增編碼目標(biāo)生物標(biāo)志物的mRNA的區(qū)段的PCR引物。在 其他實(shí)施方案中,試劑盒包括用于CXCLl和/或CXCL5的核酸制劑。
      [0159] 用于測(cè)定CXCLl和/或CXCL5表達(dá)水平的方式還包括,例如,緩沖劑或用于評(píng)估表 達(dá)(例如,在核酸或蛋白質(zhì)水平)的試驗(yàn)中的其他試劑。試驗(yàn)可以是生物分析,例如,活體 外試驗(yàn),其中取出患者細(xì)胞(例如,單核細(xì)胞)并在培養(yǎng)物中使用聯(lián)合療法進(jìn)行測(cè)試。
      [0160] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,試劑盒可以進(jìn)一步包括用于治療如本文中所述的炎性疾病 的聯(lián)合療法,所述聯(lián)合療法包括抗-TNF治療和抗-IL17治療。例如,聯(lián)合療法包括針對(duì)TNF 和IL17或更特別地針對(duì)TNF α和IL17的DVD-Ig分子。
      [0161] 優(yōu)選地,試劑盒設(shè)計(jì)用于人類受試者。
      [0162] 通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明,所述實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)解釋為進(jìn)一步限制。整個(gè) 本申請(qǐng)以及附圖中引用的所有參考文獻(xiàn)、專利和公開的專利申請(qǐng)的內(nèi)容將其全部特別地按 引用并入本文中。
      [0163] 實(shí)施例
      [0164] 實(shí)施例1-單獨(dú)和聯(lián)合的抗-TNF和抗-IL17在小鼠膠原蛋白誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型中的 功效
      [0165] 在這個(gè)實(shí)施例中,在小鼠的膠原蛋白誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型中評(píng)價(jià)了抗-TNF或抗-IL17 或其組合的功效,并且結(jié)果顯示于圖3中。在尾根部對(duì)雄性DBA/1J小鼠 i.d.注射100μΙ 含有溶解于〇. IN醋酸中的100 μ g II型牛膠原蛋白的乳液和100 μ 1含有100 μ g結(jié)核分 枝桿菌(Mycobacterium Tuberculois)H37Ra的完全弗氏佐劑。21天后通過(guò)用200 yL磷 酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的LOmg zymosan A對(duì)小鼠 i.p.加強(qiáng)。在加強(qiáng)3天內(nèi)疾病開始發(fā) 作。第一周每天監(jiān)測(cè)小鼠的關(guān)節(jié)炎,此后每周三次。通過(guò)以下標(biāo)準(zhǔn)給每只爪評(píng)分:〇=正常; 1 = 一個(gè)部位(足或踝)腫脹;2 =足和踝腫脹;3 =關(guān)節(jié)僵硬。對(duì)每只動(dòng)物的所有四只爪 的評(píng)分進(jìn)行總計(jì)(最大評(píng)分為12),并且將總評(píng)分表示為每個(gè)組中所有動(dòng)物的平均值和表 示為平均關(guān)節(jié)炎評(píng)分(MAS)。在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中通過(guò)腹膜內(nèi)注射施用的12mg/kg 抗-TNF抗體8C11、12mg/kg抗-IL17抗體MAB421或12mg/kg每種抗體處理動(dòng)物2X/周。 在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中,在預(yù)防性處理模型中,動(dòng)物在呈現(xiàn)關(guān)節(jié)炎體征前接受抗體治療。在第二個(gè)實(shí) 驗(yàn)中,動(dòng)物在治療性處理模型中在關(guān)節(jié)液體征發(fā)作后接受抗體治療。在兩種類型的實(shí)驗(yàn)中, 抗-TNF或抗-IL17的治療在減輕爪的關(guān)節(jié)炎中都是部分有效的,而抗-TNF和抗-IL17組 合的治療給予了高于任一單一療法的功效。
      [0166] 實(shí)施例2 :在小鼠膠原蛋白誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型中單獨(dú)和組合的抗-TNF和抗-IL17的 骨保護(hù)的比較
      [0167] 在這個(gè)實(shí)施例中,證明了 TNF和IL17的聯(lián)合阻斷對(duì)防止骨丟失的更高功效,并且 顯示于圖4中。按照實(shí)施例1中所述的,在DBS/1J小鼠中誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。在研究結(jié)束時(shí),關(guān) 節(jié)炎體征發(fā)作后三周,評(píng)價(jià)骨丟失的水平。在接受了治療性處理方案的動(dòng)物中測(cè)量防止骨 丟失的保護(hù)功效。后爪在脛骨/腓骨的中間移除并儲(chǔ)存在10%中性緩沖福爾馬林中。爪子 使用 Scanco yCT40(Scanco Medical AG),在 55kVp 和 145μΑ 下利用高分辨率設(shè)置(1000 投射/180°,在2048X2048像素重構(gòu)下)和Isotropic Voxels以180微秒積分時(shí)間成像, 獲得18 μ mX 18 μ mX 18 μ m的最終各向同性三維像素大小。從根骨和舟骨的近端連接點(diǎn)并 且延伸至跗骨100個(gè)切片的固定高度(I. 8_),圍繞目標(biāo)區(qū)域手動(dòng)畫出圓柱狀輪廓。內(nèi)部原 始對(duì)照已經(jīng)顯示出該區(qū)域給出用于分析的高度保守的并且統(tǒng)計(jì)學(xué)可重現(xiàn)的體積區(qū)域。通過(guò) 針對(duì)骨體積(_3)以及表面積-體積比的ScancoAG分析軟件進(jìn)行3-D定量評(píng)價(jià),獲得了跗 骨表面粗糙度(_ 4的近似值。使用了 0. 8希格瑪高斯和1. 0的分析設(shè)置,具有1000的上 限域值和320的下限域值。如圖4中所示,接受媒介處理的關(guān)節(jié)炎小鼠中存在明顯的骨體 積損失。相反,單獨(dú)的抗-TNF或抗-IL17的治療分別導(dǎo)致骨丟失的顯著保護(hù),42或66% (p 值〈0. 05vs.媒介對(duì)照)???TNF和抗-IL17的聯(lián)合治療導(dǎo)致相對(duì)于媒介80%的更高骨丟 失保護(hù)(P〈〇. 05)。
      [0168] 實(shí)施例3 :TNF和IL-17在CIA和RA中的相互作用
      [0169] 在這個(gè)實(shí)施例中,將基因表達(dá)譜用作工具來(lái)研究反映抗-TNF和抗-IL17治療的協(xié) 同作用的生物標(biāo)志物。在這種情況中,將8C11抗體用作抗-TNF治療,和將大鼠抗-小鼠 抗-IL17抗體MAB421用作抗-IL17治療,除非另外指出。使用本領(lǐng)域已知的方法,表征疾 病相關(guān)RNA的反應(yīng)并鑒別對(duì)聯(lián)合的抗-TNF和抗-IL17治療敏感但對(duì)抗-TNF或抗-IL17單 一療法顯著較不敏感的同期組。鑒別出CXCLl和CXCL5為生物標(biāo)志物,因?yàn)樗鼈冊(cè)谂R床現(xiàn) 場(chǎng)需要最少制備或操作的容易獲取的生物流體中隨著時(shí)間是穩(wěn)定的。使用小鼠中的膠原蛋 白誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)模型,全爪勻漿中CXCLl和CXCL5生物標(biāo)志物的測(cè)量表明RNA水平的 變化是蛋白質(zhì)水平變化的良好預(yù)測(cè)子。此外,結(jié)果確定抗-TNF和抗-IL17治療的聯(lián)合療法 存在協(xié)同作用,如以下討論的。
      [0170] CXCLl和CXCL5-反應(yīng)件和非反應(yīng)件的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
      [0171] 如果治療者和患病者之間的差異顯著性的P-值(使用Student's t檢驗(yàn),沒(méi)有對(duì) 于多重比較的校正)高于〇· 05或由于治療引起的倍數(shù)變化低于0· llog(25% )(與變化的 顯著性無(wú)關(guān)),認(rèn)為CXCLl和/或CXCL5對(duì)于給定的治療沒(méi)有反應(yīng)。
      [0172] CIA樽銦和RNA制備
      [0173] 在尾根部對(duì)雄性DBA/1J小鼠 i. d.注射100 μ L含有100 μ g溶解于0.1 N醋酸中 的II型牛膠原蛋白的乳液和100 μ L含有100 μ g結(jié)核分枝桿菌H37Ra的完全弗氏佐劑。21 天后用200 μ L磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的LOmg Zymosan A給小鼠 i.p.加強(qiáng)。在加強(qiáng)3 天內(nèi),出現(xiàn)疾病發(fā)作。
      [0174] 第一周每天監(jiān)測(cè)小鼠的關(guān)節(jié)炎,且之后每周三次。通過(guò)以下標(biāo)準(zhǔn)給每只爪評(píng)分:0 =正常;1 =一個(gè)部位(足或踝)腫脹;2 =足和踝都腫脹;3 =關(guān)節(jié)僵硬。對(duì)每只動(dòng)物的所 有四只爪的評(píng)分進(jìn)行總計(jì)(最大評(píng)分為12),并且將總分表示為每個(gè)組中所有動(dòng)物的平均 值且表示為平均關(guān)節(jié)炎評(píng)分。用Capliper Thickness-Gage(Dyer,310_115)測(cè)量爪腫脹的 變化。對(duì)于治療性給藥,在最大評(píng)分為2的疾病頭一個(gè)臨床體征時(shí),將小鼠登記入組。
      [0175] 第一次呈現(xiàn)疾病癥狀后七天,從去皮的小鼠后爪制備RNA。入組時(shí),將小鼠隨機(jī)分 成由單一療法(6mg/kg,任一種抗體)、聯(lián)合療法(每種抗體6mg/kg)或用同種型對(duì)照處理 的小鼠組成的治療同期組。基于之前確定6mg/kg為最大有效劑量的劑量-反應(yīng)實(shí)驗(yàn)來(lái)選 擇劑量。
      [0176] 涂徑分析
      [0177] 對(duì)比途徑分析使用了 Ingenuity Pathway Assist?和 Fisher' s Exact Test 方 法。對(duì)于本分析,所示的途徑具有〈0. 05的顯著性和至少兩個(gè)受調(diào)控的轉(zhuǎn)錄物。
      [0178] 結(jié)果:
      [0179] IL17和TNF表現(xiàn)為協(xié)同調(diào)節(jié)CIA小鼠中的基_表汰
      [0180] 分析來(lái)自CIA小鼠的爪總RNA以研究?jī)煞N細(xì)胞因子途徑在調(diào)控疾病活性中的相互 作用。與健康動(dòng)物相比,CXCLl和CXCL5基因表達(dá)在患病動(dòng)物中顯著上調(diào)。聚類結(jié)果表明 接受了相似治療方案的小鼠具有相似的RNA表達(dá)譜。用單獨(dú)的抗-IL17抗體治療的動(dòng)物與 媒介處理的動(dòng)物聚類,表明對(duì)基因表達(dá)的最小作用???TNF抗體治療的小鼠聚類在一起, 但與用抗-TNF和抗-IL17兩者治療的小鼠分離,因而具有相對(duì)于抗-IL17單一療法的中等 作用。因此,基于無(wú)偏聚類分析,三個(gè)治療方案中存在功效梯度。
      [0181] 根據(jù)聚類分析,少數(shù)疾病相關(guān)基因?qū)?TNF治療具有顯著反應(yīng),而甚至更少的量 對(duì)抗-IL17治療具有顯著反應(yīng)。然而,與對(duì)抗-TNF單一療法具有反應(yīng)的基因數(shù)量相比,約 兩倍數(shù)量的基因?qū)β?lián)合療法有反應(yīng)。使用相同統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步分析表明大部分受到單 獨(dú)的抗-IL17調(diào)控的mRNA也受到組合的調(diào)控。通過(guò)比較,僅有一半受到單獨(dú)的抗-TNF調(diào) 控的基因也受到組合的調(diào)控。
      [0182] 涂徑分析表 聯(lián)合療法比單一療法實(shí)質(zhì)h影響審多系統(tǒng)
      [0183] 觀察到的提高的mRNA調(diào)控可能是提高的效能的結(jié)果,導(dǎo)致檢測(cè)或多或少受單一 療法影響的相同途徑內(nèi)的更多mRNA。另一方面,提尚的mRNA調(diào)控也可能具有定性結(jié)果,表 明對(duì)未受單一療法影響的途徑的效應(yīng)。為了幫助區(qū)分這兩種機(jī)制,使用策劃的途徑數(shù)據(jù)庫(kù) (curated pathway database) (Ingenuity Pathway Assist?)進(jìn)行每個(gè)處理組中受調(diào)控基 因的途徑分析。這一分析表明盡管幾條途徑共同地受到調(diào)控,但明顯實(shí)質(zhì)上更多的受到聯(lián) 合療法影響的途徑,表明可歸因于聯(lián)合抗-TNF和抗-IL17治療的另外的非豐余功能。
      [0184] 為了確定mRNA水平的提高是否反映在蛋白質(zhì)水平的變化,使用Ingenuity Pathway Assist?分析CXCLl蛋白和CXCL5蛋白的水平。在全爪勻漿中檢測(cè)的CXCLl蛋 白和CXCL5蛋白水平都存在顯著的疾病相關(guān)的提高。發(fā)生響應(yīng)于單獨(dú)和聯(lián)合的抗-TNF和 抗-IL17治療的這些蛋白質(zhì)水平的至不同程度的降低。在所有情況中,與單一療法相比,響 應(yīng)于聯(lián)合療法的CXCLl蛋白和CXCL5蛋白水平存在更高的降低。因此,CXCLl RNA和CXCL5 RNA水平的變化是小鼠 CIA模型中CXCLl蛋白和CXCL5蛋白表達(dá)的可靠定量預(yù)測(cè)子以及是 對(duì)抗-TNF和抗-IL17治療反應(yīng)性的指示。
      [0185] 圖7顯示了小鼠爪裂解物(左欄)和血清(右欄)中的蛋白質(zhì)表達(dá)。血清中觀察 到的趨勢(shì)總體地反映出爪裂解物中針對(duì)CXCLl觀察到的那些?;疾⌒∈笾械腃XCLl蛋白水 平上調(diào),通過(guò)單一療法只存在少量地下調(diào)(如果有的話),但通過(guò)聯(lián)合治療顯著下調(diào)。因此, 爪和血清趨化因子水平之間存在總體相關(guān)性。
      [0186] 為了確定分泌的CXCLl和CXCL5蛋白水平是否在人中得到相似的調(diào)控,從患有 確認(rèn)的RA的患者和健康對(duì)照獲得血清樣品。圖8顯示了與非-RA對(duì)照相比,RA患者中的 CXCLl和CXCL5蛋白水平高度上調(diào)。因?yàn)樾枰獙?duì)現(xiàn)有的商業(yè)聯(lián)合療法有反應(yīng)的生物標(biāo)志物, 圖8中所描繪的研究的RA同期組包括用單獨(dú)的氨甲喋呤或Humira?加氨甲喋呤治療的 患者,以確定在另外的TNF阻斷存在下CXCLl和CXCL5標(biāo)志物是否繼續(xù)過(guò)表達(dá)。圖9顯示 單獨(dú)的氨甲喋呤或?qū)?TNF治療增加氨甲喋呤對(duì)CXCLl和CXCL5水平?jīng)]有顯著影響。圖 10顯示了圖9中所示實(shí)驗(yàn)的數(shù)值結(jié)果。
      [0187] 按引用并入
      [0188] 可能在這整個(gè)申請(qǐng)中引用的所有引用的參考文獻(xiàn)(包括文獻(xiàn)參考書目、專利、專 利申請(qǐng)、數(shù)據(jù)庫(kù)和網(wǎng)站)在此特意將其全部按引用并入用于任何目的,其中引用的參考文 獻(xiàn)也是如此。本發(fā)明的實(shí)施將使用本領(lǐng)域公知的免疫學(xué)、分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的常規(guī) 技術(shù),除非另外指出。
      [0189] 等同
      [0190] 本發(fā)明可以以其他特定形式來(lái)實(shí)施而不脫離其精神或?qū)嵸|(zhì)性特征。因此認(rèn)為之前 的實(shí)施方案在所有方面都是說(shuō)明性的,而非本文中所述發(fā)明的限制。因此本發(fā)明的范圍由 所附權(quán)利要求來(lái)決定,而不是由之前的描述來(lái)決定,并且因此確定在權(quán)利要求等同性的含 義和范圍內(nèi)的所有變化包括在本發(fā)明中。
      【主權(quán)項(xiàng)】
      1. 一種確定患有炎性疾病的受試者是否將對(duì)包括抗-TNF治療和抗-IL7治療的聯(lián)合療 法的治療有反應(yīng)的方法,該方法包括步驟: 測(cè)定獲自所述受試者的樣品中CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中的至少一種的表達(dá)水平;和 將所述標(biāo)志物的表達(dá)水平與對(duì)照標(biāo)志物的表達(dá)水平進(jìn)行比較, 其中與所述對(duì)照標(biāo)志物的表達(dá)水平相比,CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中至少一種的較高表 達(dá)水平,和/或與對(duì)照標(biāo)志物的表達(dá)水平相比,在施用包括抗-TNF治療和抗-IL7治療的聯(lián) 合療法后CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中至少一種的較低表達(dá)水平指示所述聯(lián)合療法在治療所述 受試者中將是有效的。2. -種確定患有炎性疾病的受試者是否將對(duì)包括抗-TNF治療和抗-IL7治療的聯(lián)合療 法的治療有反應(yīng)的方法,該方法包括步驟: 處理獲自所述受試者的樣品以使得所述樣品被轉(zhuǎn)化,從而允許測(cè)定CXCLl和CXCL5標(biāo) 志物中至少一種的表達(dá)水平;和 將所述標(biāo)志物的表達(dá)水平與對(duì)照標(biāo)志物的表達(dá)水平進(jìn)行比較, 其中與所述對(duì)照標(biāo)志物的表達(dá)水平相比,CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中至少一種的較高表 達(dá)水平指示所述聯(lián)合療法在治療所述受試者中將是有效的,和/或與所述對(duì)照標(biāo)志物的表 達(dá)水平相比,在施用包括抗-TNF治療和抗-IL7治療的聯(lián)合療法后CXCLl和CXCL5標(biāo)志物 中至少一種的較低表達(dá)水平,指示所述聯(lián)合療法在治療所述受試者中將是有效的。3. -種用包括抗-TNF治療和抗-IL17治療的聯(lián)合療法治療患有炎性疾病的受試者的 方法,該方法包括步驟: 選擇與對(duì)照標(biāo)志物的表達(dá)水平相比呈現(xiàn)出CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中至少一種的較高表 達(dá)水平的受試者和/或選擇響應(yīng)于所述聯(lián)合療法呈現(xiàn)出與對(duì)照標(biāo)志物的水平相比CXCLl和 CXCL5標(biāo)志物中至少一種的較低表達(dá)水平的受試者;和 將治療有效量的所述聯(lián)合療法施用于所述受試者。4. 一種用于監(jiān)測(cè)包括抗-TNF治療和抗-IL17治療的聯(lián)合療法的治療效力的方法,該方 法包括步驟: 在將治療有效量的所述聯(lián)合療法施用于受試者后測(cè)定獲自所述受試者的樣品中的 CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中至少一種的表達(dá)水平,和 將所述標(biāo)志物的表達(dá)水平與對(duì)照標(biāo)志物的表達(dá)水平進(jìn)行比較, 其中與對(duì)所述照標(biāo)志物的表達(dá)水平相比,CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中至少一種的較低表 達(dá)水平指示所述聯(lián)合療法在治療所述受試者中是有效的。5. -種選擇參與用于炎性疾病治療的包括抗-TNF治療和抗-IL17治療的聯(lián)合療法的 臨床試驗(yàn)的受試者的方法,該方法包括步驟: 測(cè)定獲自所述受試者的樣品中的CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中至少一種的表達(dá)水平;和 將所述標(biāo)志物的表達(dá)水平與對(duì)照標(biāo)志物的表達(dá)水平進(jìn)行比較, 其中與所述對(duì)照標(biāo)志物的表達(dá)水平相比,CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中至少一種的較高表 達(dá)水平指示所述受試者適合參與所述臨床試驗(yàn),和/或在施用包括抗-TNF治療和抗-IL17 治療的所述聯(lián)合療法后,與所述對(duì)照標(biāo)志物的表達(dá)水平相比CXCLl和CXCL5標(biāo)志物中至少 一種的較低表達(dá)水平指示所述聯(lián)合療法在治療所述受試者中將是有效的。6. -種用于鑒別適用于治療患有炎性疾病的受試者的包括抗-TNF治療和抗-IL17治 療
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