[0071] 首先，構(gòu)造血紅蛋白糖化和清除的動態(tài)模型，如圖2所示。注意到所得算法（方法 和相關(guān)系統(tǒng)）的最終目標(biāo)可以是在具有有限計算能力的便攜式裝置中部署，我們將這個模 型限制為一房室表示。
[0072] 這個模型對應(yīng)于一階微分方程：
[0073] CN 105190316 A 說明書 7/26 頁
[0074] 其中，函數(shù)f (SMBGt)是使用自我監(jiān)測數(shù)據(jù)跟蹤隨時間血糖暴露的函數(shù)。
[0075] 律樽7點特征：日葡萄糖可奪件的析_樽銦
[0076] 使用訓(xùn)練數(shù)據(jù)，由確定SMBG的7點特征的主要因子構(gòu)建線性模型。我們選擇這個 特征的因子（或主分量）而非個別數(shù)據(jù)的原因如下：
[0077] ?統(tǒng)計學(xué)上，潛在的因子趨于更穩(wěn)定且跨不同的數(shù)據(jù)集是可再現(xiàn)的；
[0078] ?將整個特征壓縮成兩個因子允許容易地處理遺漏數(shù)據(jù)：7點特征中的遺漏數(shù)據(jù) 可簡單地輸入到因子表示中。
[0079] 基于這一理解，因子可計算如下：
[0082] 計筧筧法:
[0083] HbAlc的動態(tài)模型和析因模型的具體實施包括Hbalc的初始估計、HbAlc隨時間波 動的跟蹤和跟蹤值的偶爾（例如每月一次）校準(zhǔn)。HbAlc的初始值和校準(zhǔn)值使用同一公式 獲得。跟蹤過程使用HbAlc的動態(tài)模型，將動態(tài)模型的參數(shù)值設(shè)定為γ = 0. 99并且τ = 20。這兩個參數(shù)在整個估計過程中保持固定。最終結(jié)果是HbAlc的估計值eAlc，該值由以 下公式給出：
[0084] 步驟1 (仟詵）一HbAlc的校準(zhǔn)來源于先前一節(jié)中呈現(xiàn)的7點特征的析因模型。使 用以下公式計算HbAlc的校準(zhǔn)值：
[0086] 其中：CalAlc是來源于最近特征的HbAlc的校準(zhǔn)值；
[0087] Θ廊Θ 2是在上文呈現(xiàn)的析因模型中定義的因子。在不存在要校準(zhǔn)的特征時，Θ i 和92是固定的（例如180)。
[0088] 步驟2-初始估計倌，和跟蹤平抝血糖的奪化:
[0089] 糖化函數(shù)由以下公式給出：
[0091] 其中：
[0092] · mPjt)是過去5天的平均空腹葡萄糖，并且每次測量出新的空腹葡萄糖時更新。
[0093] · CalAlc是如先前步驟所計算的校準(zhǔn)偏離量。
[0094] · γ是糖化功效參數(shù)，并且默認(rèn)固定在0· 99 (除非由步驟3修改）
[0095] 初始估計倌:
[0096] 為了計算初始估計值（當(dāng)裝置首次使用，或如果要求重新初始化（參見下文數(shù)據(jù) 要求一節(jié)）），直接使用跟蹤函數(shù)： CN 105190316 A 說明書 8/26 頁
[0098] 運行時估計倌
[0099] HbAlc估計值使用圖2中呈現(xiàn)的動態(tài)模型更新。
[0100] 例如，可將糖化函數(shù)饋送到上文動態(tài)方程的離散化型式（1天時間的步驟）以得到 更新的HbAlc估計值eAlc (t):任何時間t時，在算法的初始化之后：
[0101] eAlc ⑴=0· 95*eAlc(t-l 天）+0· 05*f (SMBGt) (7)
[0102] 此外，使eAlc算法的輸出飽和：代替提供數(shù)值估計值，將低于6%或高于10%的值 分別報告為低和高。這樣做有以下三個原因：
[0103] (i)第一，臨床上，低于6%的值等同于非糖尿病中觀察到的值，并且不需要任何 動作，而高于10%的值需要重大臨床動作，不管其確切數(shù)字；
[0104] (ii)第二，任何估計過程在HbAlc范圍的極值下都可能不太穩(wěn)健，因此包括極值 將不必要地降低估計過程的準(zhǔn)確度。這對任何估計都是有效的，不是單獨針對該方法；
[0105] (iii)第三，在這些數(shù)據(jù)集中，低于6%和高于10%的值包括所有HbAlc記錄的少 于5% (2. 8%低于6并且1.4%高于10);因此，關(guān)注6-10%的臨床相關(guān)范圍也是統(tǒng)計學(xué)上 合理的。
[0106] 步驟3 ( 4千選）一糖化公式校準(zhǔn):
[0107] 方程（5)可使用參考HbAlc校準(zhǔn)修改：
[0108] γ在方程（5)中被設(shè)定成使得eAlc值對應(yīng)于參考HbAlc測量值。這種校準(zhǔn)可發(fā) 生在算法（例如方法和相關(guān)系統(tǒng)）執(zhí)行中的任何時間，但是在至少一個月的數(shù)據(jù)收集之后 最有效。
[0109] MM
[0110] 示例：（患者291039):圖3示出在方法的正常操作期間跟蹤平均血糖的變化的過 程，使用大約每月一次評定的空腹葡萄糖和7點特征（空腹和特征）；無7點特征可用（僅 空腹數(shù)據(jù)）；和通過1點參考HbAlc校準(zhǔn)增強(qiáng)（具有1點校準(zhǔn)的空腹和特征）。
[0111] 基于樽銦的eAlc相比于無樽銦線件公式的準(zhǔn)確度:
[0112] 在下表中，呈現(xiàn)使用上文詳述的動態(tài)方法省略步驟3(表格第一行）進(jìn)行的 HbAlc (eAlc)估計的準(zhǔn)確度。為了與現(xiàn)有建立的方法比較，表格的第二行包括對最近2周數(shù) 據(jù)應(yīng)用的廣泛接受的內(nèi)森氏線性公式7的相同結(jié)果。除了相關(guān)性，我們使用平均絕對偏差 (MD)和平均絕對相對偏差（MRD)作為準(zhǔn)確度評估的標(biāo)準(zhǔn)途徑：
[0113] 表2 :訓(xùn)練數(shù)據(jù)：在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中，該方法得到以下結(jié)果:
[0114] CN 105190316 A 說明書 9/26 頁
[0115] 雖然上表呈現(xiàn)我們的動態(tài)HbAlc跟蹤過程在初始用于算法開發(fā)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)中的 比較，但是下表呈現(xiàn)在未用于算法開發(fā)的數(shù)據(jù)集中的相同比較。因此，以下表3應(yīng)被看作相 比于良好建立的當(dāng)代方法，算法性能的"真測試"：
[0116] 表3 :測試數(shù)據(jù)：在測試數(shù)據(jù)集中，該方法得到以下結(jié)果:
[0118] 據(jù)認(rèn)為，以上最重要的結(jié)果可以是MARD-這是通常用于評定未知分析物的任何直 接測量或其他評定的準(zhǔn)確度的度量標(biāo)準(zhǔn)。達(dá)到遠(yuǎn)低于10 %的MRD表示，該方法能夠提供平 均血糖隨時間變化的準(zhǔn)確且精確的跟蹤。
[0119] 這些結(jié)果指示，本文提出的動態(tài)估計過程得到比最近廣泛接受的線性方法實質(zhì)上 更準(zhǔn)確的HbAlc估計值。更好的準(zhǔn)確度在用于過程測試的所有數(shù)據(jù)集中是很明顯的。
[0120] 相比于其他已建立的過程，使用動態(tài)eAlc尤其適于稀疏數(shù)據(jù)，例如，在僅空腹葡 萄糖與偶爾7點特征一起可用并且簡單平均值可能偏置的情況下。在這種特定情況（2型 糖尿病中常見）下，存在底層模型具有比無模型線性過程明顯的穩(wěn)健性優(yōu)勢，無模型線性 過程極大地受遺漏數(shù)據(jù)影響并且當(dāng)有限數(shù)據(jù)可用時趨于產(chǎn)生偏置結(jié)果。
[0121] eAlc誤差和趨勢的分布
[0122] 本節(jié)只關(guān)注僅基于SMBG的Alc估計（步驟1-2)
[0123] HbAlc誤差網(wǎng)格分析
[0124] 觀察測試數(shù)據(jù)集（表2)中估計誤差的分布，我們可作出以下陳述：
[0125] ?超過95%的eAlc值在標(biāo)準(zhǔn)實驗參考測量值的± 17%內(nèi)；對應(yīng)于95%的eAlc值 在實驗值的±1. 17HbAlc單位（％ )內(nèi)。
[0126] ?超過61 %的eAlc值在標(biāo)準(zhǔn)實驗參考測量值的±7%內(nèi)；對應(yīng)于61 %的eAlc值 在實驗值的±0. 52HbAlc單位（％ )內(nèi)。
[0127] ?超過53%的eAlc值在標(biāo)準(zhǔn)實驗參考測量值的±6%內(nèi)；對應(yīng)于53%的eAlc值 在實驗值的±0. 44HbAlc單位（％ )內(nèi)。
[0128] 對HbAlc估計的準(zhǔn)確度的詳細(xì)觀察呈現(xiàn)在以下數(shù)頁中，以eAlc值對參考HbAlc的 誤差網(wǎng)格型表示開始。以下Hbalc誤差網(wǎng)格圖得自于過去為評定SMBG裝置的準(zhǔn)確度所呈 現(xiàn)的圖形誤差分析，例如Clarke誤差網(wǎng)格3°或Parkes (也稱為Consensus)誤差。為了構(gòu) 造 HbAlc誤差網(wǎng)格，我們依賴于利用這種分析類型的豐富的專業(yè)技術(shù)Grid31分析，包括但不 限于引入連續(xù)誤差網(wǎng)格，
[0129] 這種分析現(xiàn)被用于評估連續(xù)葡萄糖監(jiān)測的準(zhǔn)確度32且被臨床與實驗標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會 (CLSI)推薦用于該目的33。
[0130] 按照這些誤差網(wǎng)格圖的慣例，我們?nèi)缦露xeAlc準(zhǔn)確度的A區(qū)：
[0131] · eAlc在偏離參考HbAlc值的10%以內(nèi)，或者
[0132] ?參考HbAlc和eAlc都低于6% Hbalc，或者
[0133] ?參考 HbAlc 和 eAlc 都高于 10% Hbalc。
[0134] B區(qū)被定義為偏離參考HbAlc值20%以內(nèi)的eAlc (需注意，在已建立的Clarke和 Parkes誤差網(wǎng)格中，A區(qū)是20% ;因此，我們的分析實質(zhì)上更苛刻）。通常，A區(qū)稱之為"準(zhǔn) 確的"，而B區(qū)稱之為"良性誤差"3°'31，這些良性誤差在SMBG裝置的評估中是大體可接受的， 即A+B區(qū)數(shù)據(jù)對的累積百分比用作裝置準(zhǔn)確度的度量標(biāo)準(zhǔn)。A+B區(qū)之外的對大體被認(rèn)為是 錯誤的。
[0135] 測試數(shù)據(jù)集中eAlc的HbAlc誤差網(wǎng)格分析
[0136] 考慮到上述情況，圖4呈現(xiàn)在Sanofi-Aventis提供的測試數(shù)據(jù)集（表2)中通過 以上公式計算的eAlc的HbAlc誤差網(wǎng)格圖。數(shù)據(jù)由參考HbAlc值分層為低于6% (在網(wǎng)格 左側(cè)的綠色或中空圓圈）、6-10% (實心或藍(lán)色圓圈）和高于10% (在網(wǎng)格右側(cè)的紅色或 中空圓圈）。
[0137] 在圖4中，所有數(shù)據(jù)對的76. 2%落入網(wǎng)格的A區(qū)內(nèi)，并且97. 5%落入網(wǎng)格的A+B區(qū) 內(nèi)。如果限于可報告的HbAlc范圍（6-10%)，那么準(zhǔn)確度提高到78. 3% A區(qū)和98. 6% A+B 區(qū)，這相當(dāng)于臨床實踐中用于BG測量的SMBG裝置的準(zhǔn)確度。因此，來源于SMBG的HbAlc 的估計值相當(dāng)于原始SMBG讀數(shù)34的準(zhǔn)確度。這意指，除了輸入的SMBG數(shù)據(jù)固有的誤差，基 于模型的估計過程王會在估計值中引入進(jìn)一步偏置。
[0138] 測試數(shù)據(jù)集中線件公式的HbAlc誤差網(wǎng)格分析
[0139] 此外，為了比較基于模型的eAlc與HbAlc的無模型線性估計器的性能，我們使用 相同的測試數(shù)據(jù)集，并且對Nathan等人7引入的已建立的線性模型繪制HbAlc誤差網(wǎng)格圖。
[0140] 圖5中的網(wǎng)格顯示，線性公式趨于顯著高估HbAlc，尤其是高于8% HbAlc的讀數(shù)， 并且趨于低估低于6%的HbAlc讀數(shù)。這導(dǎo)致所有數(shù)據(jù)對的僅43. 8%落于
[0141] 網(wǎng)格的A區(qū)內(nèi)，并且僅78. 6%落于網(wǎng)格的A+B區(qū)內(nèi)（如果分析限于6-10%的參考 HbAlc，就會略低，即42. 5%和78% )。因此，線性模型具有比用作輸入的SMBG數(shù)據(jù)高的誤 差估計HbAlc。由此，在這種情況下，線性模型趨于擴(kuò)大其輸入的SMBG誤差。
[0142] 在基于模型的eAlc與內(nèi)森氏線性公式之間觀察到的A+B區(qū)命中的20%差異不僅 是相當(dāng)大的，而且強(qiáng)調(diào)了任何估計過程的基本要求：除了數(shù)據(jù)的固有誤差，良好的估計器不 應(yīng)由于估計過程本身而引入額外誤差。
[0143] HbAlc奪化率的分布
[0144] 觀察參考HbAlc值和動態(tài)估計值eAlc中觀察到的HbAlc日變化率的分布，我們看 至|J，這兩種分布非常類似（圖6,寬條是實驗值）。數(shù)據(jù)顯示，在實驗和估計HbAlc中變化率 分布無差異。因此，可使用eAl顯示準(zhǔn)確的趨勢箭頭。所提出的趨勢跟蹤系統(tǒng)基于eAlc的 絕對變化，顯示向下/平直/向上箭頭，箭頭顯示的條件如下：
[0145] ?箭頭向上：eAlc增大每天快于0. 01 % (對應(yīng)于一個月內(nèi)大約0. 3% eAlc增大 量）；
[0146] ?箭頭向下：eAlc減小每天快于0. 01 % (對應(yīng)于一個月內(nèi)大約0. 3 % eAlc減小 量）；
[0147] ?箭頭平直：絕對eAlc變化小于或等于每天0. 01%。
[0148] 圖6是示出Alc變化率的分析的條形圖（寬條：實驗值；窄條：估計值）。
[0149] 穩(wěn)健性分析
[0150] 利用參考HbAlc水平將估計誤差分層
[0151] 通過由HbAlc值剖析HbAlc估計值的準(zhǔn)確度，我們可以確定給出實驗HbAlc值， eAlc估計值有多么精確。我們利用參考HbAlc將測試數(shù)據(jù)集分層，并且觀察到，估計過程 在7%至8%范圍內(nèi)最準(zhǔn)確，其中無偏置且具有4. 5% MARD，這與內(nèi)森氏公式7(-0. 81 %偏置 和MARD 14. 4%)比$父是有利的。性能在最佳范圍的兩側(cè)退化。應(yīng)注意的是，eAlc算法被 設(shè)計成不報告低于6 %和高于10 %的值（Lo和Hi顯示）。在6-10 %的HbAlc范圍內(nèi)，eAlc 的偏置始終小于1% HbAlc，并且MARD低于10%。完整結(jié)果提供于下表中：
[0152] 表4 :由實驗HbAlc水平分層的偏詈
[0156] 利用估計的HbAlc水平將估計誤差分層
[0157] 為了回答"給定eAlc讀數(shù)，應(yīng)具有多少信任？ "這個問題，我們提供另一分析類 型：按照估計的、并非參考HbAlc，將準(zhǔn)確度分層。首先需注意，通過設(shè)計，eAlc不應(yīng)用于報 告任何低于6%或高于10%的值。在這些界限內(nèi)，eAlc算法非常穩(wěn)定，得到在-0. 23%與 0. 19%之間的HbAlc偏置和在6. 74%與7. 24%之間的MARD。相比之下，內(nèi)森氏公式顯示出 在低值下的明顯負(fù)偏置和在高值下的正偏置，這有可能是由空腹BG在平均值計算中的較 重加權(quán)產(chǎn)生的。內(nèi)森氏公式的MARD始終高于eAlc的MARD，在極值點具有較大值（18. 3% 和22. 5% )。此外，需注意，內(nèi)森氏公式經(jīng)常預(yù)測低HbAlc (〈6% ) :527個數(shù)據(jù)點，與僅43個 低于6%的真HbAlc值比較。以下呈現(xiàn)完整結(jié)果；還參見圖4和圖5 :
[0158] 表6 :由eAlc水平分層的eAlc的偏詈和MRD
[0163] 初始估計誤差的分析
[0164] 為了確定與總體算法執(zhí)行相比較，初始化是否產(chǎn)生較大初始誤差，我們將測試數(shù) 據(jù)集的每個受檢者的最早可用的HbAlc/eAlc對（374對）的eAlc性能與先前報告的總體 誤差進(jìn)行對比。
[0165] 顯示出，在eAlc計算上早期性能與總體性能非常類似。需注意，由于此研究中 處理的累進(jìn)，跨受檢者的第一實驗HbAlc值顯著大于后續(xù)HbAlc值一8. 49%對7. 43%， p〈0. 01-這解釋了略大的MAD，而MARD保持穩(wěn)定。
[0166] 表8 :初始化時eAlc估計的件能對總體件能
[0168] 靈敏度分析
[0169] 遺漏苧腹測量倌的靈敏度
[0170] 為執(zhí)行此分析，我們從數(shù)據(jù)庫中隨機(jī)丟掉固定百分比的空腹BG測量值。該百分比 從0%增大到90%。此外，我們未應(yīng)用數(shù)據(jù)要求（見下文）來探究"無保護(hù)"算法的極限。
[0171] 將實驗重復(fù)10次，并且MARD結(jié)果呈現(xiàn)于圖7中。eAlc算法證實了對遺漏數(shù)據(jù)的 極好彈性，其中當(dāng)從數(shù)據(jù)庫消除90%空腹測量值時，總體MARD僅從6. 8%升高至7%。相關(guān) 性確實減小得更快一從0. 76至0. 68-但仍是尚的。
[0172] 此分析評定如果使用者偶爾地弄混7點特征的標(biāo)簽（例如早餐后被鑒定為空腹， 或午餐后與晚餐前混淆），eAlc性能的退化。
[0173] 為執(zhí)行該分析，我們隨機(jī)鑒定待加擾的固定百分比的特征，然后對于每個選擇的 特征，我們隨機(jī)鑒定3對BG測量值（7個可用值中的6個值），并且對于每個對，我們調(diào)換特 征中的測量值。加擾特征的百分比從0%增大到100%。
[0174] 將實驗重復(fù)10次，并且MARD結(jié)果呈現(xiàn)于圖8中。同樣，eAlc算法（和相關(guān)方法、 系統(tǒng)和計算機(jī)可讀介質(zhì)）對特征加擾是穩(wěn)健的：當(dāng)所有特征被加擾時，MARD從6. 81 %升高 至7. 14%，并且相關(guān)性從0. 76變至0. 74。這種穩(wěn)健性歸因于使用因子（主分量）來定量 特征，如上文所討論。
[0175] 通過將隨機(jī)噪聲添加到測試數(shù)據(jù)集中的每個SMBG測量值來模擬備用現(xiàn)場測試。 模擬誤差以〇平均SD = 10 %而正態(tài)分布（這意指，95 %的模擬"AST"測量值在原始SMBG 值20%以內(nèi)）。我們將模擬重復(fù)10次，并且針對每個計算MARD、MAD和eAlc與實驗HbAlc 之間的相關(guān)性。
[0176] 結(jié)果呈現(xiàn)于表9中。10次模擬中的一些導(dǎo)致性能少量地降低（表9中最右欄）， 但是總體上，使用AST的性能與常規(guī)SMBG幾乎相同。同樣，此穩(wěn)健性可歸因于因子（代替 原始SMBG讀數(shù)）的使用，并且歸因于跟蹤公式中5天內(nèi)平均空腹的使用，這將SMBG誤差的 影響減弱了大約2. 24倍（5的平方根）。
[0177] 表9 :伸用樽擬AST葡萄糖測量倌的HbAlc估計的件能
[0179] 數(shù)據(jù)要求
[0180] 估計算法（和相關(guān)方法、系統(tǒng)和計算機(jī)可讀介質(zhì)）被構(gòu)建成對遺漏特征和偶爾遺 漏空腹值穩(wěn)健。以下最小要求和條件確定何時能將可靠 HbAlc估計值顯示給使用者：
[0181] ?無空腹值少于32天
[0182] 〇Alc估計值無法計算或顯示。在空腹BG條件再次滿足時，將重新初始化估計值
[0183] 〇應(yīng)建議使用者測量空腹葡萄糖
[0184] ?最近2周的空腹葡萄糖的數(shù)值小于7,或最近5天無空腹葡萄糖
[0185] 〇計算估計值但可能不應(yīng)顯示估計值
[0186] 〇應(yīng)建議使用者測量空腹葡萄糖
[0187] ?從上一個特征起的時間等于或超過32天但少于64天
[0188] 〇計算估計值但可能不應(yīng)顯示估計值
[0189] 〇應(yīng)建議使用者提供特征
[0190] ?從上一個特征起的時間等于或超過64天或根本無特征
[0191] OAlc估計值無法計算和顯示。將重新初始化估計值
[0192] 〇應(yīng)建議使用者提供特征
[0193] ?從上一個特征起的時間少于32天，最近2周的空腹葡萄糖的數(shù)值
[0194] 大于或等于7,并且最近5天有至少一個空腹BG
[01