仿制藥品質(zhì)量的檢測(cè)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥品質(zhì)量的檢測(cè)方法技術(shù)領(lǐng)域，是一種仿制藥品質(zhì)量的檢測(cè)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥物溶出曲線直接反映藥物溶出行為的規(guī)律，即直接反映藥品生產(chǎn)工藝的好壞， 進(jìn)而在一定程度上提示藥品在體內(nèi)的吸收和利用情況，是體外鑒別藥品質(zhì)量?jī)?yōu)劣的常用 手段。在仿制藥品的質(zhì)量檢測(cè)過(guò)程中，通過(guò)對(duì)測(cè)定的數(shù)據(jù)（藥物累積溶出百分率）采用數(shù) 學(xué)模型進(jìn)行擬合后得到仿制藥品的藥物溶出曲線，通過(guò)將仿制藥品的藥物溶出曲線與原 研藥品的藥物溶出曲線進(jìn)行對(duì)比來(lái)判斷仿制藥品的質(zhì)量?jī)?yōu)劣，也可以通過(guò)對(duì)藥品的質(zhì)量 檢測(cè)方法中使用的數(shù)學(xué)模型中的參數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)等參數(shù)法來(lái)判斷仿制藥品的質(zhì)量?jī)?yōu)劣， 然而，在現(xiàn)有仿制藥品的質(zhì)量檢測(cè)過(guò)程中，由于藥物溶出行為的規(guī)律隨著藥物本身和劑型 的不同而不相同，通常情況下，在對(duì)仿制藥品進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)時(shí)，由于仿制藥品的類型、批次 和劑型等的不同，其采用的數(shù)學(xué)模型也不相同，如零次、一次、Hixson-Crowell、weibull、 Higuchi、KormeyerPeppas、Ritger-Peppas、Baker-Lonsdale、Hopfenberg、Gompers、 Logist和Michaelis-Menten數(shù)學(xué)或經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ停纱丝芍?，現(xiàn)有的仿制藥品的質(zhì)量檢測(cè)方 法的適用范圍較小，不具有廣泛的適用性。再者，目前的仿制藥品的質(zhì)量檢測(cè)方法一般采 用經(jīng)典weibull數(shù)學(xué)模型對(duì)測(cè)定的數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，經(jīng)典weibull數(shù)學(xué)模型的表達(dá)式為m= l-eXp[-(t-Ti)b/a]，在經(jīng)典weibull數(shù)學(xué)模型的表達(dá)式中，m為累積釋放百分?jǐn)?shù)，α為尺 度參數(shù)，Ti為位置參數(shù)，b為形狀參數(shù)，1為分布函數(shù)的最大值，在用經(jīng)典weibull數(shù)學(xué)模 型擬合藥物溶出曲線的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典weibull模型模型的最大分布函數(shù)為1或100%， 而對(duì)于有些藥物的累積溶出百分率大于100%的數(shù)據(jù)（主要系儀器測(cè)定的系統(tǒng)誤差和儀器 自動(dòng)數(shù)據(jù)換算產(chǎn)生的誤差所致），用經(jīng)典weibull數(shù)學(xué)模型擬合的效果較差，使通過(guò)經(jīng)典 weibull數(shù)學(xué)模型擬合得到的溶出曲線不能準(zhǔn)確的反映藥物的溶出行為，即采用現(xiàn)有仿制 藥品的質(zhì)量檢測(cè)方法得到的檢測(cè)結(jié)果與其實(shí)際藥品的質(zhì)量存在較大誤差。另外，學(xué)術(shù)界較 為認(rèn)可采用f2相似因子法判斷仿制藥品的溶出曲線與原研藥品的溶出曲線的相似程度， 以此結(jié)果判斷仿制藥品質(zhì)量與原研藥品質(zhì)量的相似程度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提供了一種仿制藥品質(zhì)量的檢測(cè)方法，克服了上述現(xiàn)有技術(shù)之不足，其能 有效解決采用現(xiàn)有仿制藥品的質(zhì)量檢測(cè)方法得到的檢測(cè)結(jié)果存在較大誤差的問(wèn)題。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的：一種仿制藥品質(zhì)量的檢測(cè)方法，按 下述方法進(jìn)行：第一步，測(cè)定仿制藥品不同時(shí)間的累積溶出百分率，時(shí)間用h表示，仿制藥 品不同時(shí)間對(duì)應(yīng)的累積溶出百分率用yi表示，i= 1，2. ..η;第二步，利用第一步得到的ti 和yi確定數(shù)學(xué)模型y=c-exp(_a· (t-Ti)b)中的擬合參數(shù)的值，擬合參數(shù)包括c、α、Ti、 13，(3、（1、!1、13值分別為(3。、（1。、!1。、13。，將1：1和7 1采用數(shù)學(xué)模型.1; = (."-叫：)(-%卞-77,1)/>") 進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合后得到仿制藥品的累積溶出百分率的溶出曲線；第三步，原研藥品在數(shù)學(xué)模 型y=c-exp(-a· (t-Ti)b)中的c、α、Ti、b的值分別為CpapTi^、bi，以原研藥品在數(shù) 學(xué)模型j-q-cxpi、·(卜77 中的擬合參數(shù)Cl、αpTiJPb滿90%至99%的置信區(qū)間 為檢測(cè)數(shù)據(jù)范圍；當(dāng)仿制藥品在數(shù)學(xué)模型,.v=C:) -cxp(--%、(./_-77(,)Λ_ )中的擬合參數(shù)有兩個(gè) 以上的擬合參數(shù)落入原研藥品在數(shù)學(xué)模型.V=q-exP(-lV (/ - 77,廣沖的相應(yīng)擬合參數(shù)Cl、 <M、TiJPb 至99%的置信區(qū)間之外時(shí)，仿制藥品的累積溶出百分率的溶出曲線 與原研藥品的累積溶出百分率的溶出曲線不相似，仿制藥品的質(zhì)量與原研藥品的質(zhì)量不相 似；當(dāng)仿制藥品在數(shù)學(xué)模型J= (卜77,/__)中的擬合參數(shù)有三個(gè)以上的擬合參 數(shù)落入原研藥品在數(shù)學(xué)模型.v=q-叫.)(-4 · (/ - 77,廣）中的擬合參數(shù)Cl、αi、Ti挪bi的90 % 至99%的置信區(qū)間內(nèi)時(shí)，仿制藥品的累積溶出百分率的溶出曲線與原研藥品的累積溶出百 分率的溶出曲線相似，仿制藥品的質(zhì)量與原研藥品的質(zhì)量相似。
[0005] 下面是對(duì)上述發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步優(yōu)化或/和改進(jìn)：
[0006] 上述仿制藥品在數(shù)學(xué)模型y=c-exp(_a· (t-Ti)b)中的擬合參數(shù)值通過(guò) 下述方法得到：第一步，在matlab中建立.m文件，.m文件對(duì)應(yīng)的數(shù)學(xué)模型為y= c-exp(_a· (t_Ti)b)，調(diào)用matlab中的nlinfit函數(shù)，給予c、a、Ti和b初始值，c、α、 Ti和b的初始值記為u= (c2,α2,Ti2,b2);第二步，結(jié)合c、α、Ti和b的初始值和心調(diào) 用.m文件中的數(shù)學(xué)模型y=c-eXp(-a· (t_Ti)b)后得到累積溶出百分率的預(yù)測(cè)值，累 積溶出百分率的預(yù)測(cè)值用表示，i= 1，2...n，然后，用非線性最小二乘法估算出擬合 參數(shù)的估計(jì)值，擬合參數(shù)的估計(jì)值用6 = 6么戍表示，非線性最小二乘法的計(jì)算公式為
在非線性最小二乘法的計(jì)算公式中，設(shè)為非線性最 小二乘法確定的最佳參數(shù)，同時(shí)得到累積溶出百分率的預(yù)測(cè)值與累積溶出百分率的測(cè)定值 之間的誤差平方和，誤差平方和的計(jì)算公式為
￡誤差平方和的 計(jì)算公式中，yi為累積溶出百分率的測(cè)定值，爲(wèi)為累積溶出百分率的預(yù)測(cè)值，Pl為誤差平方 和；第三步，將第二步得到的δ作為c、a、Ti和b的初始值，然后，重復(fù)第二步的操作得到本 次操作的c、a、Ti和b的估計(jì)值以及本次操作累積溶出百分率的預(yù)測(cè)值與累積溶出百分 率的測(cè)定值之間的誤差平方和，本次操作的c、a、Ti和b的估計(jì)值用|表示，，丨=(H//i)， 誤差平方和的計(jì)算公式為朽在誤差平方和的計(jì)算公式中，yi為累積溶出百 抖 '， 分率的測(cè)定值，〖為本次操作的累積溶出百分率的預(yù)測(cè)值，p2為本次操作的誤差平方和；第 四步，按照第三步所述的方法繼續(xù)進(jìn)行迭代計(jì)算，當(dāng)誤差平方和收斂于A不變或在A附近波 動(dòng)時(shí)，計(jì)算得到的擬合參數(shù)為最佳估計(jì)值，最佳估計(jì)值為擬合參數(shù)值，最佳估計(jì)值為C(]、α。、 η 打。和130，其中，八=L'Vpk表示誤差平方和，Α為常數(shù)。 抖. ,
[0007] 上述原研藥品在y=c-exp(-a· (t_Ti)b)中的擬合參數(shù)值按下述方法得到：第 一步，在matlab中建立.m文件，.m文件對(duì)應(yīng)的數(shù)學(xué)模型為y=c-exp(_a· (t_Ti)b)，調(diào) 用matlab中的nlinfit函數(shù)，給予c、α、Ti和b初始值，c、α、Ti和b的初始值記為u= (c2,a2，Ti2，b2);第二步，原研藥品在不同時(shí)間以及相應(yīng)不同時(shí)間的累積溶出百分率記為 (tpy;)，結(jié)合c、a、Ti和b的初始值和h調(diào)用·m文件中的數(shù)學(xué)模型y=c-exp(_a· (t-Ti) b)后得到累積溶出百分率的預(yù)測(cè)值，累積溶出百分率的預(yù)測(cè)值用又表示，i=l，2...n，然 后，用非線性最小二乘法估算出擬合參數(shù)的估計(jì)值，擬合參數(shù)的估計(jì)值用6 表示，非線性最小二乘法的計(jì)算公式彡
在非線性 最小二乘法的計(jì)算公式中，i為非線性最小二乘法確定的最佳參數(shù)，同時(shí)得到累積溶出百 分率的預(yù)測(cè)值與累積溶出百分率的測(cè)定值之間的誤差平方和，誤差平方和的計(jì)算公式為 η. a在誤差平方和的計(jì)算公式中，yis累積溶出百分率的測(cè)定值， 料 ， 兔為累積溶出百分率的預(yù)測(cè)值，？1為誤差平方和；第三步，將第二步得到的?作為c、α、Ti和b的初始值，然后，重復(fù)第二步的操作得到本次操作的c、α、Ti和b的估計(jì)值和本次操 作累積溶出百分率的預(yù)測(cè)值與累積溶出百分率的測(cè)定值之間的誤差平方和，本次操作的c、 a、Ti和b的估計(jì)值用3表示，3=(^,敘|)誤差平方和的計(jì)算公式為Α"在 9t. ；?： 誤差平方和的計(jì)算公式中，yi為累積溶出百分率的測(cè)定值，f為本次操作的累積溶出百分 率的預(yù)測(cè)值，P2為本次操作的誤差平方和；第四步，按照第三步所述的方法繼續(xù)進(jìn)行迭代計(jì) 算，當(dāng)誤差平方和收斂于B不變或在B附近波動(dòng)時(shí)，計(jì)算得到的擬合參數(shù)為最佳估計(jì)值，最 佳估計(jì)值為擬合參數(shù)值，最佳估計(jì)值為(：1、<11、11 1和131，其中，〃/=1；(.).〃^:4 = |-:\;^ 表示誤差平方和，B為常數(shù)。
[0008] 本發(fā)明所述的仿制藥品質(zhì)量的檢測(cè)方法能夠提高質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確度和靈