專利名稱：診斷標(biāo)志物的估計(jì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及一種用于估計(jì)生物標(biāo)志物的方法，特別是涉及使用模型從測(cè)量的 生物標(biāo)志物來(lái)估計(jì)生物標(biāo)志物。
背景技術(shù)：
眾所周知，在進(jìn)行診斷時(shí)，使用比如血壓的測(cè)量結(jié)果或諸如蛋白質(zhì)的生物材料 的測(cè)量結(jié)果的各種生物標(biāo)志物來(lái)幫助臨床醫(yī)師。然而，對(duì)若干種蛋白質(zhì)的測(cè)量在技術(shù) 上可能是困難的或者甚至是不可能的，這是因?yàn)橛糜跍y(cè)量特定生物標(biāo)志物的生物測(cè)定 (bio-assay)甚至可能是沒(méi)有的。因此，由于使用若干或昂貴的生物測(cè)定的技術(shù)性困難或經(jīng)濟(jì)考慮，測(cè)量若干種生 物標(biāo)志物是困難的或不切實(shí)際的。然而，為了獲得可靠的診斷，測(cè)量若干種生物標(biāo)志物可能 是必需的。WO 2006/002240公開了一種用于構(gòu)造分類器的方法，該分類器使用來(lái)自血液樣本 的分子標(biāo)志物數(shù)據(jù)來(lái)區(qū)別特性子群(traitsubgroup)。該發(fā)明進(jìn)一步包含在多種應(yīng)用中分 類器的使用和由分類器識(shí)別的分子標(biāo)志物的組合，所述應(yīng)用包括診斷；預(yù)后；疾病、疾病 階段或疾病危險(xiǎn)性的預(yù)測(cè)。該發(fā)明進(jìn)一步提供多種選定的分子標(biāo)志物和一種用于識(shí)別對(duì)診 斷感興趣的特定特性(trait)有用的、選定的分子標(biāo)志物的組合的裝置。因此，WO 2006/002240成功地識(shí)別了對(duì)診斷有用的特定分子標(biāo)志物。然而，WO 2006/002240沒(méi)有成功地簡(jiǎn)化建議診斷的任務(wù)，因?yàn)閷?duì)所有分子標(biāo)志物進(jìn)行測(cè)量以便進(jìn)行 診斷的需求可能需要不同的生物測(cè)定、可能是耗時(shí)的以及可能給患者造成壓力。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明優(yōu)選地設(shè)法單獨(dú)地或以任何組合的方式減輕、緩解或消除一個(gè)或多 個(gè)上述問(wèn)題。特別地，可以看出，本發(fā)明的目的是提供一種能夠簡(jiǎn)化建議診斷的任務(wù)或提供 對(duì)進(jìn)行診斷或確定患者的其它狀況有用的信息的方法和設(shè)備(apparatus)。該目的是通過(guò) 提供一種用于根據(jù)測(cè)量的生物標(biāo)志物確定估計(jì)的生物標(biāo)志物的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在本發(fā)明的第一方面中，通過(guò)提供根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求的方法來(lái)達(dá)到該目的和若干 其它目的。本發(fā)明特別地但非獨(dú)占地有利于根據(jù)測(cè)量的生物標(biāo)志物估計(jì)生物標(biāo)志物。因此，本發(fā)明的第一方面的實(shí)施例涉及一種用于根據(jù)測(cè)量的生物標(biāo)志物確定估計(jì) 的生物標(biāo)志物的方法，其中該方法包括，-接收表示測(cè)量的生物標(biāo)志物的輸入數(shù)據(jù)，-使用生物模型處理該輸入數(shù)據(jù)以便確定估計(jì)的生物標(biāo)志物，-經(jīng)由輸出設(shè)備提供估計(jì)的標(biāo)志物。因而，通過(guò)僅僅測(cè)量一種或多種生物標(biāo)志物(例如蛋白質(zhì))，該方法使得能夠基于 測(cè)量的標(biāo)志物來(lái)確定其它一種或多種估計(jì)的生物標(biāo)志物。因此，可以有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即不必測(cè)量所有的生物標(biāo)志物以提供足夠的信息以使得能夠確定患者的狀況，因?yàn)榭梢愿鶕?jù)一種 或多種測(cè)量的生物標(biāo)志物來(lái)估計(jì)一些所需的生物標(biāo)志物。例如，測(cè)量特定的生物標(biāo)志物在 技術(shù)上可能是困難的，且因此可以期望根據(jù)其它測(cè)量的標(biāo)志物估計(jì)該特定生物標(biāo)志物。而 且，可以有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即病人不需要遭受眾多取樣。所測(cè)量的生物標(biāo)志物可以已經(jīng)從生物樣本中獲得，S卩，它可以已經(jīng)從對(duì)已經(jīng)從患 者移除的生物樣本的先前分析獲得。所測(cè)量的生物標(biāo)志物還可以已經(jīng)從包含測(cè)量的數(shù)據(jù)的 列表的數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得。可替代地，所測(cè)量的數(shù)據(jù)可以通過(guò)使用醫(yī)學(xué)分?jǐn)?shù)(由專業(yè)醫(yī)生給出 的分?jǐn)?shù)，該分?jǐn)?shù)可以基于他/她自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn))獲得，以便估計(jì)特定生物標(biāo)志物的可 能范圍(如果通過(guò)識(shí)別這些標(biāo)志物和該分?jǐn)?shù)之間的關(guān)聯(lián)而從先前的研究知道這些范圍存 在)。應(yīng)當(dāng)理解，經(jīng)由輸出設(shè)備提供估計(jì)的標(biāo)志物可以包括生成表示所述一種或多種估 計(jì)的標(biāo)志物的信號(hào)或在顯示器上例如作為數(shù)據(jù)列表來(lái)提供估計(jì)的標(biāo)志物。
所述生物標(biāo)志物可以包括選自包含以下的列表的生物標(biāo)志物蛋白質(zhì)、代謝物、遺 傳多態(tài)現(xiàn)象、基因拷貝數(shù)變化或任何其它可以與最終蛋白質(zhì)狀態(tài)、其亞型或蛋白質(zhì)復(fù)合物 相關(guān)的分子實(shí)體。在一實(shí)施例中，所述生物模型可以是能夠?qū)Σ煌飿?biāo)志物之間的動(dòng)態(tài)相互作用 進(jìn)行建模的模型。例如，所述生物模型可以能夠描述一種蛋白質(zhì)的濃度在另一種蛋白質(zhì)的 濃度變化時(shí)的變化之間的關(guān)系。在一實(shí)施例中，所述輸入數(shù)據(jù)進(jìn)一步包括選自包含但不限于下述的列表的臨床數(shù) 據(jù)年齡、性別、當(dāng)前或先前的疾病、當(dāng)前或先前的治療方法、治療藥物的劑量和測(cè)量的生物 因素。有利地是，所述方法能夠接收并處理除了僅僅生物標(biāo)志物以外的其它輸入數(shù)據(jù)。因 此，通過(guò)接收并處理例如測(cè)量的血壓的其它臨床數(shù)據(jù)，所述生物模型可以能夠以更高的準(zhǔn) 確性估計(jì)生物標(biāo)志物，或一些估計(jì)的生物標(biāo)志物可以使用臨床數(shù)據(jù)的知識(shí)來(lái)排除(例如如 果所估計(jì)的生物標(biāo)志物不在附加的臨床數(shù)據(jù)的約束的范圍內(nèi)的話)。因此，附加的臨床數(shù)據(jù) 可以用于通過(guò)排除錯(cuò)誤的估計(jì)來(lái)約束多個(gè)估計(jì)。在一實(shí)施例中，接收輸入數(shù)據(jù)的方法包括接收第一輸入數(shù)據(jù)和接收第二輸入數(shù) 據(jù)，其中第一輸入數(shù)據(jù)和第二輸入數(shù)據(jù)是在不同的時(shí)間點(diǎn)接收的。因此通過(guò)連續(xù)地接收輸 入數(shù)據(jù)，即，通過(guò)最初接收第一輸入數(shù)據(jù)，隨后在一段時(shí)間之后接收第二數(shù)據(jù)，并以此類推， 獲得一系列輸入數(shù)據(jù)或輸入數(shù)據(jù)的歷史。輸入數(shù)據(jù)的這種歷史可以改善生物模型的能力從 而以更高的準(zhǔn)確性估計(jì)生物標(biāo)志物，這是因?yàn)樵撃Ｐ椭饾u地適于特定的患者。因?yàn)檩斎霐?shù) 據(jù)可以在每當(dāng)提供新輸入數(shù)據(jù)時(shí)被處理，所以輸入數(shù)據(jù)的完整歷史或歷史片段可以在新輸 入數(shù)據(jù)到達(dá)時(shí)被處理，或當(dāng)新輸入數(shù)據(jù)到達(dá)時(shí)僅最近的輸入數(shù)據(jù)被處理。在一實(shí)施例中，測(cè)量的生物標(biāo)志物是生物標(biāo)志物的濃度，可替代地是該生物標(biāo)志 物的濃度變化。類似地，在一實(shí)施例中，估計(jì)的生物標(biāo)志物是該生物標(biāo)志物的濃度，可替代地是該 生物標(biāo)志物的濃度變化。在一實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包括以下步驟使用包括測(cè)量的生物標(biāo)志物、估計(jì) 的生物標(biāo)志物和臨床數(shù)據(jù)中的一個(gè)或多個(gè)來(lái)估計(jì)患者狀況，其中對(duì)患者狀況的估計(jì)包括使 用將所述患者數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)到患者狀況的患者狀況模型來(lái)處理所述患者數(shù)據(jù)。因此，當(dāng)估計(jì)的生物標(biāo)志物已經(jīng)被確定時(shí)，患者狀況可以被估計(jì)出或以其它方式從患者數(shù)據(jù)推知。在第二方面，本發(fā)明涉及一種根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求的醫(yī)療設(shè)備。在第三方面，本發(fā)明涉及一種包括根據(jù)第二方面的醫(yī)療設(shè)備和患者狀況設(shè)備的臨 床系統(tǒng)，該患者狀況設(shè)備包括用于使用患者數(shù)據(jù)估計(jì)患者狀況的處理裝置。該患者狀況設(shè) 備還可以包括用于在顯示器上提供作為信號(hào)或信息的患者狀況。在一實(shí)施例中，該臨床系 統(tǒng)可以進(jìn)一步包括分析設(shè)備，其用于接收生物樣本、處理該樣本并提供測(cè)量的生物標(biāo)志物。在第四方面，本發(fā)明涉及一種計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其適于使得包括具有與該程序產(chǎn) 品相關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)裝置的至少一個(gè)計(jì)算機(jī)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能夠執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的第一方 面的方法。本發(fā)明的這個(gè)方面是特別地但非獨(dú)占地有利之處在于，因?yàn)楸景l(fā)明可以由使得計(jì) 算機(jī)系統(tǒng)能夠執(zhí)行本發(fā)明的第二方面的操作的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品來(lái)實(shí)現(xiàn)。這種計(jì)算機(jī)程序產(chǎn) 品可以在任何類型的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)(例如，基于磁性或光學(xué)的介質(zhì))上或通過(guò)基于計(jì)算 機(jī)的網(wǎng)絡(luò)(例如，國(guó)際互聯(lián)網(wǎng))來(lái)提供。本發(fā)明的第一、第二、第三和第四方面中的每一個(gè)方面可以與任何其它方面組合。 通過(guò)參照下面描述的實(shí)施例，本發(fā)明的這些和其它方面將變得顯然并被闡明?？傊景l(fā)明涉及一種用于估計(jì)特定生物標(biāo)志物(比如蛋白質(zhì))的濃度或濃度變 化的方法。因此，該方法使得能夠作出關(guān)于例如診斷的血液標(biāo)志物(例如它們的濃度和屬 性)的聲明(statement)而無(wú)需直接測(cè)量它們。所述估計(jì)通過(guò)為數(shù)學(xué)模型提供來(lái)自對(duì)例如 其它蛋白質(zhì)的其它生物標(biāo)志物的測(cè)量數(shù)據(jù)來(lái)執(zhí)行。因此，取代測(cè)量這些特定蛋白質(zhì)的是，可 以使用該模型估計(jì)它們。所估計(jì)的蛋白質(zhì)可以與其它臨床數(shù)據(jù)一起在能夠提供例如患者疾 病的信息或估計(jì)的另一個(gè)模型中使用。


現(xiàn)在將僅僅通過(guò)實(shí)例的方式并參照附圖解釋本發(fā)明，在附圖中圖1示出用于確定估計(jì)的生物標(biāo)志物的醫(yī)療設(shè)備，圖2說(shuō)明確定估計(jì)的生物標(biāo)志物的方法，圖3示出本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，其中該醫(yī)療設(shè)備將估計(jì)的生物標(biāo)志物提供給患者 狀況設(shè)備301，以及圖4示出包括該醫(yī)療設(shè)備和該患者狀況設(shè)備的臨床系統(tǒng)。
具體實(shí)施例方式圖1示出了用于根據(jù)測(cè)量的生物標(biāo)志物確定估計(jì)的生物標(biāo)志物的醫(yī)療設(shè)備101。 醫(yī)療設(shè)備101包括用于接收至少表示測(cè)量的生物標(biāo)志物的輸入數(shù)據(jù)的輸入端102和用于提 供估計(jì)的標(biāo)志物的輸出端103。醫(yī)療設(shè)備101包括處理單元104，其能夠使用生物模型處理 輸入數(shù)據(jù)以便確定估計(jì)的生物標(biāo)志物。處理單元104可以是計(jì)算機(jī)、電子電路板或其它能 夠處理可具有計(jì)算機(jī)程序或算法形式的生物模型的電子設(shè)備。所接收的輸入數(shù)據(jù)可以被直 接提供給處理單元104?？商娲兀趯⑤斎霐?shù)據(jù)提供給處理單元104之前，可以例如由模 數(shù)轉(zhuǎn)換器調(diào)節(jié)和/或轉(zhuǎn)換該輸入數(shù)據(jù)。處理單元104使用輸入數(shù)據(jù)連同生物模型以確定或 推導(dǎo)估計(jì)的生物標(biāo)志物。
生物標(biāo)志物或者生物學(xué)標(biāo)志物是能夠用在對(duì)患者進(jìn)行診斷的過(guò)程中或用于估計(jì) 患者狀況的生物物質(zhì)。例如，對(duì)血液中蛋白質(zhì)的增加水平的檢測(cè)可以用作感染的指示。因 此，能夠確定生物標(biāo)志物的存在、不存在、濃度、濃度變化的測(cè)量可以用作用于進(jìn)行診斷或 用于估計(jì)患者狀況的中間結(jié)果。已知各種生物標(biāo)志物對(duì)于在進(jìn)行診斷中提供幫助是有用的。生物標(biāo)志物不應(yīng)當(dāng) 僅僅被理解為比如蛋白質(zhì)之類的生物實(shí)體。也就是說(shuō)，生物標(biāo)志物還可以包括根據(jù)對(duì)生物 材料的分析中獲得的數(shù)據(jù)，例如根據(jù)對(duì)遺傳物質(zhì)的分析中獲得的基因拷貝數(shù)(gene copy number)。因此，生物標(biāo)志物包括蛋白質(zhì)、代謝物、遺傳多態(tài)現(xiàn)象、基因拷貝數(shù)變化或任何其 它可能與蛋白質(zhì)狀態(tài)、其亞型或蛋白質(zhì)復(fù)合物相關(guān)的分子實(shí)體。生物標(biāo)志物也被稱為作為 生物狀態(tài)的指示符的任意分子物質(zhì)。所測(cè)量的生物標(biāo)志物可以通過(guò)分析從患者獲得并移除的生物樣本來(lái)獲得。因此， 對(duì)生物樣本的分析既不需要與患者身體的相互作用，也不涉及執(zhí)業(yè)醫(yī)師。然而，這不排除下 面的可能性可以已經(jīng)通過(guò)分析患者上的生物物質(zhì)(例如通過(guò)使用在身體上或身體內(nèi)實(shí)現(xiàn) 的微生物測(cè)定)來(lái)獲得測(cè)量的輸入數(shù)據(jù)。因此，測(cè)量的生物標(biāo)志物可以表示生物標(biāo)志物的 存在、不存在、濃度或濃度變化。類似地，所估計(jì)的生物標(biāo)志物可以采用生物標(biāo)志物的存在、不存在、濃度或濃度變 化的形式。應(yīng)當(dāng)理解，一個(gè)或多個(gè)測(cè)量的生物標(biāo)志物可以用于確定一個(gè)或多個(gè)估計(jì)的生物標(biāo) 志物。例如，蛋白質(zhì)A和/或B的測(cè)量結(jié)果可以用于確定估計(jì)的蛋白質(zhì)C和/或D。例如， 下面三種生物標(biāo)志物可以在臨床環(huán)境中(體外)相對(duì)容易地被測(cè)量凝血酶原活化產(chǎn)物 (F1+2)、血液中的凝血因子V和抗凝血酶III (凝血酶的抑制劑)。然而，為了提供足夠的臨 床信息以輔助臨床醫(yī)師對(duì)患者的診斷或患者狀況做出決定，有益的是具備關(guān)于在這些狀況 下標(biāo)志物(凝血酶)的最有可能的最終濃度的信息。這里，“最終”是指在穩(wěn)定狀態(tài)狀況下 生成的凝血酶的濃度。然而，由于凝血酶因?yàn)闄z測(cè)方面的困難而不能容易地被測(cè)量，所以如 果可以基于三種測(cè)量的生物標(biāo)志物來(lái)估計(jì)凝血酶將是非常有利的。例如，所測(cè)量的生物標(biāo) 志物和估計(jì)的凝血酶可以被用作中間結(jié)果，其可能與其它患者數(shù)據(jù)組合以用于輔助評(píng)估出 血或深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)?；颊邞?yīng)當(dāng)被廣義地理解為任何可能患有疾病或可能是健康的人或動(dòng)物。在本說(shuō)明書中，估計(jì)患者狀況必須被廣義地理解。因此，患者狀況可以是特定疾 病的診斷(例如，出血的早期診斷)、估計(jì)的生存可能性、估計(jì)的死亡前時(shí)間、特定治療的建 議、特定治療的積極結(jié)果的可能性、疾病階段。而且，患者狀況可以是通過(guò)治療(例如給患 者的藥物)導(dǎo)致的對(duì)特定生物標(biāo)志物或其它生物物質(zhì)的影響。在本說(shuō)明書的上下文中，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)被廣義地理解為等同于是指照料者、保健 人員、醫(yī)生、護(hù)士、技術(shù)人員或醫(yī)院管理員。此外，患者狀況可以附帶有指示所述一個(gè)或多個(gè)估計(jì)的患者狀況的估計(jì)確定性的 百分比。圖2說(shuō)明了通過(guò)使用測(cè)量的生物標(biāo)志物201來(lái)確定估計(jì)的生物標(biāo)志物202的方 法。在該實(shí)例中，對(duì)兩種標(biāo)志物201的測(cè)量結(jié)果使得能夠估計(jì)其它兩種標(biāo)志物202。所述 其它兩種標(biāo)志物203都不可能估計(jì)，這是因?yàn)闆](méi)有足夠的測(cè)量的數(shù)據(jù)可用于進(jìn)行足夠準(zhǔn)確的估計(jì)，或者估計(jì)所述其它兩種標(biāo)志物203不是令人感興趣的，因?yàn)闃?biāo)志物203對(duì)估計(jì)患者狀況沒(méi)有用。圖2說(shuō)明了用于估計(jì)生物標(biāo)志物的生物模型背后的原理。也就是說(shuō)，該生物 模型可以是對(duì)各種生物標(biāo)志物之間的關(guān)系和相互作用進(jìn)行建模的物理模型，例如一種生物 標(biāo)志物201的濃度或存在可以暗示另一種生物標(biāo)志物202的濃度或存在。在圖2中由連接 204示出的這種關(guān)系可以根據(jù)生物標(biāo)志物的實(shí)驗(yàn)或理論研究中得知。生物標(biāo)志物之間的相互作用的生物模型可以從現(xiàn)有知識(shí)獲得。然而，該模型還可 以適于包括生物標(biāo)志物的新近(recent)測(cè)量結(jié)果和其它臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，例如包括年齡、性 另O、當(dāng)前或先前的疾病、當(dāng)前或先前療法、治療藥物的劑量和測(cè)量的臨床數(shù)據(jù)(例如遺傳測(cè) 量結(jié)果)。因此，在一實(shí)施例中，該生物模型是能夠針對(duì)特定患者通過(guò)利用新近的生物測(cè)量 結(jié)果和臨床數(shù)據(jù)調(diào)適該模型來(lái)最優(yōu)化的自適應(yīng)模型。更特別地，所述模型可被設(shè)計(jì)以描述蛋白質(zhì)、它們的亞型和復(fù)合物之間的相互作 用。該模型另外可以描述蛋白質(zhì)、它們的亞型和復(fù)合物的動(dòng)力屬性和正常濃度。該模型另 外可以描述被稱為輔因子的小分子。如前所述，該模型另外可以描述臨床數(shù)據(jù)與生理濃度 (例如標(biāo)志物的濃度)、動(dòng)力參數(shù)、蛋白質(zhì)活性、復(fù)合物穩(wěn)定性等等之間的關(guān)系。所述物理生物模型可以使用多組微分方程以用于描述例如生物標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué) (dynamics)。取代使用基于微分方程的模型的是，所述生物模型可以使用線性判別式、神經(jīng)網(wǎng) 絡(luò)、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)或其它確定性或隨機(jī)性模型來(lái)建立。顯然，該生物模型可以通過(guò)組合物理 的、其它確定性模型和隨機(jī)性模型來(lái)獲得。例如患者年齡的臨床數(shù)據(jù)的使用使得以更高的準(zhǔn)確性估計(jì)生物參數(shù)成為可能。例 如，不包含臨床數(shù)據(jù)的生物模型可以生成生物標(biāo)志物的若干估計(jì)例如，標(biāo)志物的不同估計(jì) 的濃度或生物標(biāo)志物的不同估計(jì)的類型。這可能是由于欠定的模型所導(dǎo)致的。在實(shí)施例中， 為了排除所述若干結(jié)果中的一些，可以使用在模型中應(yīng)用臨床數(shù)據(jù)。例如，通過(guò)在所述模型 中應(yīng)用治療的知識(shí)，所述若干估計(jì)的結(jié)果中的一些可被排除，從而使得僅僅留下正確的估 計(jì)?？商娲兀郊优R床數(shù)據(jù)的應(yīng)用可以不在所述生物模型中使用，但是可以在估計(jì)生物標(biāo) 志物之后應(yīng)用以排除一些所估計(jì)的標(biāo)志物。在實(shí)施例中，使用若干生物模型，其中每個(gè)生物模型都用來(lái)建模特定臨床數(shù)據(jù)。例 如，一個(gè)生物模型可以對(duì)患有特定疾病的患者的標(biāo)志物的相互作用進(jìn)行建模，且第二生物 模型可以對(duì)患有另一種特定疾病的患者的標(biāo)志物的相互作用進(jìn)行建模。因此利用患者疾病 的知識(shí)，可以選擇最合適的生物模型。為了提高估計(jì)的或預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物的準(zhǔn)確性，該醫(yī)療設(shè)備可以依次地被提供輸 入數(shù)據(jù)，以便向生物模型提供輸入數(shù)據(jù)的歷史。當(dāng)向生物模型提供輸入數(shù)據(jù)序列時(shí)，其中最 近的輸入數(shù)據(jù)在時(shí)間上與先前的輸入數(shù)據(jù)相分離，該生物模型能夠以更高的準(zhǔn)確性估計(jì)或 預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，這是因?yàn)樵撃Ｐ涂芍^是為特定患者進(jìn)行調(diào)整。即，因?yàn)榛颊卟煌珜?duì)于這 些不同患者可以使用相同的通用生物模型，所以當(dāng)提供越來(lái)越多的輸入數(shù)據(jù)時(shí)，該模型逐 漸地適于特定患者。應(yīng)當(dāng)理解，利用新的輸入數(shù)據(jù)來(lái)反復(fù)更新生物模型的方法可以包括利用測(cè)量的生 物標(biāo)志物、臨床數(shù)據(jù)和測(cè)量的臨床數(shù)據(jù)這些來(lái)更新該模型。生物模型包括參數(shù)，例如包含涉及生物標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué)或不同標(biāo)志物之間的關(guān)系204的參數(shù)。在實(shí)施例中，這些參數(shù)最初被設(shè)置為匹配一般(average)患者的值。為了使得該生物模型適于特定患者，通過(guò)使用輸入數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的歷史的至少一部分(例如可以 使用最近10個(gè)輸入數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù))來(lái)使得這些參數(shù)可以針對(duì)該特定患者進(jìn)行調(diào)適。已 知使用最小化方法(例如均方根)以便最小化模型預(yù)測(cè)與實(shí)際測(cè)量值之間的誤差。例如， 該生物模型也可以用于預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物201 (該生物標(biāo)志物201也被測(cè)量)，以使得預(yù)測(cè)的 標(biāo)志物201與相同的測(cè)量的標(biāo)志物201之間的誤差可被最小化以便針對(duì)該患者來(lái)調(diào)適該模 型的參數(shù)。例如，可以使用凝血酶原活性肽(F1+2)、因子V濃度和抗凝血酶III的量的若干 測(cè)量結(jié)果來(lái)估計(jì)血液中生成的凝血酶的量。這種僅僅基于一個(gè)測(cè)量結(jié)果的估計(jì)可能是不夠 的，且因此可以在某個(gè)時(shí)間間隔之后執(zhí)行相同參數(shù)的另一次測(cè)量(考慮已經(jīng)服用的藥劑)。 使用第一和第二以及可能更多的測(cè)量的標(biāo)志物而獲得的凝血酶標(biāo)志物的改進(jìn)估計(jì)可以與 其它患者數(shù)據(jù)結(jié)合使用，以便在使用患者狀況模型(下面進(jìn)行描述)評(píng)估出血或深靜脈血 栓形成的危險(xiǎn)中進(jìn)行輔助。這種測(cè)量還可以特別地在不同劑量的藥劑(藥物)注入(服 用)之后進(jìn)行，并且結(jié)果可以被及時(shí)地監(jiān)控，由此利用關(guān)于這種藥劑對(duì)蛋白質(zhì)的影響的知 識(shí)，即，藥物對(duì)醫(yī)療模型的影響是已知的，并且由此給出關(guān)于生物樣本存在哪些特定特異性 的額外信息。圖3示出本發(fā)明的實(shí)施例，其中將由醫(yī)療設(shè)備101確定的估計(jì)的生物標(biāo)志物例如 經(jīng)由輸出端103提供給患者狀況設(shè)備301。包括臨床數(shù)據(jù)和測(cè)量的生物標(biāo)志物在內(nèi)的其它 數(shù)據(jù)也可以經(jīng)由輸出端103或一些其它輸入端303來(lái)提供。患者狀況設(shè)備301包括例如計(jì) 算機(jī)、處理器或電子電路板這樣的處理裝置304，以用于使用患者數(shù)據(jù)估計(jì)患者狀況。先前 定義了患者狀況?；颊邤?shù)據(jù)被定義為包括測(cè)量的生物標(biāo)志物、估計(jì)的生物標(biāo)志物和臨床數(shù) 據(jù)中的一個(gè)或多個(gè)，其中臨床數(shù)據(jù)包括不可測(cè)量的值(例如年齡、性別、療法等)和可測(cè)量 的值(例如血壓)?；颊郀顩r的估計(jì)包括使用將患者數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)到患者狀況的患者狀況模型 來(lái)處理患者數(shù)據(jù)。所確定的患者狀況可以經(jīng)由輸出裝置302來(lái)提供。已知使用患者狀況模型用于從患者數(shù)據(jù)提取可用于預(yù)測(cè)各種患者狀況的信息。這 些模型可以基于確定性模型，例如基于常微分方程的物理模型，或者這些模型可以基于隨 機(jī)性模型或它們的組合。圖4示出根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的臨床系統(tǒng)401。該臨床系統(tǒng)包括根據(jù)圖1的醫(yī)療設(shè) 備101和患者狀況設(shè)備301。應(yīng)當(dāng)理解，患者狀況設(shè)備301和醫(yī)療設(shè)備101可以集成到單 個(gè)單元401中?；颊郀顩r設(shè)備103也可以集成到醫(yī)療設(shè)備101中，例如使得患者狀況設(shè)備 301和醫(yī)療設(shè)備101共享相同的處理單元104。可替代地，臨床系統(tǒng)401可以包括醫(yī)療設(shè)備 101和獨(dú)立的患者狀況設(shè)備301a，該獨(dú)立的患者狀況設(shè)備放置在醫(yī)療設(shè)備101外部但可與 醫(yī)療設(shè)備相連接。用于提供估計(jì)的標(biāo)志物的輸出端103和用于提供患者狀況的輸出端302中的任何 一個(gè)可以是能夠提供表示估計(jì)的標(biāo)志物和患者狀況的數(shù)字或模擬信號(hào)的電輸出端子或互 聯(lián)網(wǎng)連接。可替代地或此外，輸出端103、302中任何一個(gè)可以是用于使估計(jì)的標(biāo)志物或患 者狀況可視化的輸出設(shè)備，例如是監(jiān)視器、計(jì)算機(jī)或打印機(jī)。用于接收表示測(cè)量的生物標(biāo)志物的輸入數(shù)據(jù)的輸入端102可以是電輸入端子、網(wǎng) 絡(luò)連接或互聯(lián)網(wǎng)連接。應(yīng)當(dāng)理解，患者狀況設(shè)備301可以包括與輸入端102相似的用于接收估計(jì)的生物標(biāo)志物和/或其它患者數(shù)據(jù)的輸入端子。臨床系統(tǒng)401可以進(jìn)一步包括分析單元404，其用于分析患者的生物樣本以生成生物標(biāo)志物的測(cè)量的數(shù)據(jù)。分析單元404可以例如是生物測(cè)定。分析單元404可以集成到 臨床系統(tǒng)401中。可替代地，臨床系統(tǒng)401可以包括醫(yī)療設(shè)備101和放置在醫(yī)療設(shè)備101 外部但可與醫(yī)療設(shè)備101相連接的獨(dú)立的分析單元404a。分析單元404可以例如適于接收 血液樣本，該樣本可被分析以提供測(cè)量的生物標(biāo)志物給醫(yī)療設(shè)備101。為得到生物標(biāo)志物的 濃度的測(cè)量結(jié)果而對(duì)例如血液樣本的分析可以通過(guò)使用本領(lǐng)域已知的化學(xué)引發(fā)劑來(lái)進(jìn)行。臨床系統(tǒng)401可以進(jìn)一步包括圖形用戶接口(未示出)，其使得臨床醫(yī)師能夠?qū)⑿?息提供給該臨床系統(tǒng)。該用戶接口可以包括鍵盤、指示設(shè)備和監(jiān)視器。該用戶接口使得臨 床醫(yī)師能夠輸入與包括年齡、性別、療法等的患者數(shù)據(jù)相關(guān)的信息。分析單元404、404a可以生成分析結(jié)果，該分析結(jié)果由臨床醫(yī)師通過(guò)對(duì)分析單元 404的目視檢查進(jìn)行解釋。例如，分析結(jié)果可以被可視地提供為顏色變化或其它可視變化。 可以通過(guò)使用圖形用戶接口將這種可視分析結(jié)果輸入到圖4的臨床系統(tǒng)401中。當(dāng)醫(yī)療設(shè) 備101設(shè)有圖形用戶接口時(shí)，這些分析結(jié)果和其它患者數(shù)據(jù)也可以被輸入到醫(yī)療設(shè)備101 中。盡管已經(jīng)結(jié)合指定的實(shí)施例描述了本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于本文所提出的特定 形式。相反地，本發(fā)明的范圍僅僅由所附權(quán)利要求限定。在權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)“包括”不排 除其它元件或步驟的存在。此外，盡管單獨(dú)的特征可以被包含在不同的權(quán)利要求中，但是這 些特征可以被有利地組合，并且不同權(quán)利要求中包含這些特征并不暗示特征的組合不是可 行的和/或有利的。此外，單數(shù)引用不排除多個(gè)。因此對(duì)“一”、“一個(gè)”、“第一”、“第二”等 的引用不排除多個(gè)。而且，權(quán)利要求中的參考符號(hào)不應(yīng)當(dāng)被解釋為限制其范圍。
權(quán)利要求
一種用于根據(jù)測(cè)量的生物標(biāo)志物確定估計(jì)的生物標(biāo)志物的方法，該方法包括，-接收表示所測(cè)量的生物標(biāo)志物的輸入數(shù)據(jù)，-使用生物模型處理所述輸入數(shù)據(jù)以用于確定所估計(jì)的生物標(biāo)志物，-經(jīng)由輸出設(shè)備提供所估計(jì)的標(biāo)志物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物標(biāo)志物選自包含下述的列表蛋白質(zhì)、代 謝物、遺傳多態(tài)現(xiàn)象、基因拷貝數(shù)變化或任何其它可以與最終蛋白質(zhì)狀態(tài)、其亞型或蛋白質(zhì) 復(fù)合物相關(guān)的分子實(shí)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物模型能夠?qū)ι飿?biāo)志物之間的動(dòng)力學(xué)相 互作用進(jìn)行建模。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述輸入數(shù)據(jù)進(jìn)一步包括選自包含下述的列表的 臨床數(shù)據(jù)年齡、性別、當(dāng)前或先前疾病、當(dāng)前或先前療法、治療藥物的劑量和測(cè)量的生物因素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中接收輸入數(shù)據(jù)包括接收第一輸入數(shù)據(jù)和接收第二 輸入數(shù)據(jù)，其中所述第一輸入數(shù)據(jù)和第二輸入數(shù)據(jù)在不同的時(shí)間點(diǎn)接收。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所測(cè)量的生物標(biāo)志物是生物標(biāo)志物的濃度，可替 代地是所述生物標(biāo)志物的濃度變化。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所估計(jì)的生物標(biāo)志物是所述生物標(biāo)志物的濃度， 可替代地是所述生物標(biāo)志物的濃度變化。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括以下步驟-使用包括所測(cè)量的生物標(biāo)志物、所估計(jì)的生物標(biāo)志物和臨床數(shù)據(jù)中的一個(gè)或多個(gè)的 患者數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)患者狀況，其中對(duì)所述患者狀況的估計(jì)包括使用將所述患者數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)到患 者狀況的患者狀況模型來(lái)處理所述患者數(shù)據(jù)。
9.一種用于根據(jù)測(cè)量的生物標(biāo)志物來(lái)確定估計(jì)的生物標(biāo)志物的醫(yī)療設(shè)備(101)，該設(shè) 備包括，-輸入端(102)，用于接收表示所測(cè)量的生物標(biāo)志物的輸入數(shù)據(jù)，-處理單元(104)，用于使用生物模型來(lái)處理所述輸入數(shù)據(jù)以確定所估計(jì)的生物標(biāo)志 物，以及_輸出端(103)，用于提供所估計(jì)的生物標(biāo)志物。
10.一種用于估計(jì)患者狀況的臨床系統(tǒng)，該臨床系統(tǒng)包括，-根據(jù)權(quán)利要求9的醫(yī)療設(shè)備，以及-患者狀況設(shè)備(301)，其包括用于執(zhí)行權(quán)利要求8的方法的處理裝置和用于提供所述 患者狀況的輸出端(302)。
11.一種計(jì)算機(jī)程序，其使得處理器能夠執(zhí)行權(quán)利要求1的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于估計(jì)例如蛋白質(zhì)的特定生物標(biāo)志物的濃度或濃度變化的方法。該估計(jì)通過(guò)為數(shù)學(xué)模型提供來(lái)自對(duì)例如其它蛋白質(zhì)的其它生物標(biāo)志物的測(cè)量的數(shù)據(jù)來(lái)執(zhí)行。因此取代測(cè)量這些特定蛋白質(zhì)的是，可以使用該模型來(lái)估計(jì)它們。所估計(jì)的蛋白質(zhì)可以與其它臨床數(shù)據(jù)一起在能夠提供對(duì)例如患者疾病的信息或估計(jì)的另一個(gè)模型中使用。
文檔編號(hào)G06F19/00GK101828188SQ200880111784
公開日2010年9月8日 申請(qǐng)日期2008年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月16日
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