一種非線性劑量-效應(yīng)曲線的批量擬合方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)品毒性測(cè)試中劑量-效應(yīng)曲線分析領(lǐng)域，具體涉及針對(duì)大批量劑 量-效應(yīng)關(guān)系數(shù)據(jù)集的非線性單調(diào)與非線性非單調(diào)劑量-效應(yīng)函數(shù)的批量擬合方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 劑量(濃度)-效應(yīng)關(guān)系是毒理學(xué)的重要概念，指隨著外源化合物的濃度增加，對(duì)機(jī) 體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占的比例增加，劑量(濃度)_效 應(yīng)關(guān)系反映了人體或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物對(duì)外源化學(xué)物毒性作用易感性的分布。濃度-效應(yīng)關(guān)系可用 濃度效應(yīng)曲線來表示，即用效應(yīng)強(qiáng)弱表示縱坐標(biāo)，毒物濃度為橫坐標(biāo)，繪制散點(diǎn)圖所得的曲 線。由于不同毒物在不同條件下引起的效應(yīng)類型不同，會(huì)導(dǎo)致濃度與效應(yīng)的相關(guān)關(guān)系不一 致。因此，會(huì)呈現(xiàn)出不同的濃度-效應(yīng)曲線類型。非線性劑量-效應(yīng)關(guān)系普遍存在于自然界， 根據(jù)劑量與效應(yīng)是否呈單調(diào)關(guān)系，有單調(diào)S型曲線和非單調(diào)倒U型、J型曲線之分。單調(diào)劑量-效應(yīng)曲線的特點(diǎn)是在低濃度范圍內(nèi)，隨著濃度增加，效應(yīng)增加較為緩慢，然后濃度增加時(shí)， 效應(yīng)也隨之急速增加，但當(dāng)濃度繼續(xù)增加時(shí)，效應(yīng)應(yīng)強(qiáng)度增加又趨向緩慢。曲線開始平緩， 繼之陡峭，然后又趨平緩，成為S型。非單調(diào)劑量-效應(yīng)曲線特點(diǎn)是低劑量刺激，高劑量抑制， 即Hormesis效應(yīng)。
[0003] 傳統(tǒng)化學(xué)品毒性測(cè)試方法周期長(zhǎng)，獲取的數(shù)據(jù)量少。數(shù)據(jù)分析過程中，研究人員通 常將劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)輸入或拷貝至一些專業(yè)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件如SPSS、Origin、GraphPad、DPS 等進(jìn)行擬合。非線性擬合過程需要：1)依據(jù)劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)的變化趨勢(shì)選擇相應(yīng)函數(shù)形式； 2)提供函數(shù)中參數(shù)的初始值。劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)擬合單調(diào)函數(shù)包括常用的Hill、Weibull、 Logit等十幾組方程【Scholze M，Boedeker W，F(xiàn)aust M，Backhaus T，Altenburger R， Grimme LH.2001.A general best-fit method for concentration-response curves and the estimation of low-effect concentrations.Environ.Toxicol.Chem.20:448-457】【Sp iess A-N,Neumeyer N.An evaluation of R2as an inadequate measure for nonlinear models in pharmacological and biochemical research:A Monte Carlo approach.BMC Pharmacol.2010; 10:11.】。擬合非單調(diào)劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)的函數(shù)也有多組例如 Brain-Consens和Biphasic函數(shù)【Zhu X_W，Liu S_S，Qin L_T，Chen F，Liu H-L.2013.Modeling non-monotonic dose-response relationships :Model evaluation and hormetic quantities exploration.Ecotoxicol .Environ.Saf .89:130-136]以及由 單調(diào)的Hill函數(shù)兩兩疊合產(chǎn)生的描述非單調(diào)數(shù)據(jù)的多相函數(shù)【Di Veroli GY，F(xiàn)ornari C， Goldlust I，Mills G，Koh SB，Bramhall JL，et al.2015.An automated fitting procedure and software for dose-response curves with multiphasic features. Sci .Rep. 5:14701 .】。目前，沒有一種商業(yè)或開源軟件涵蓋了如此多的函數(shù)。以 Origin軟件為例，擬合前需要將所選定函數(shù)式手工輸入Origin軟件中進(jìn)行編譯，編譯通過 后方可進(jìn)行下一步操作，往往需要選定多組函數(shù)進(jìn)行擬合，然后從中選取最優(yōu)者。此外擬合 前函數(shù)參數(shù)的初始值選擇同樣是一個(gè)難題，若參數(shù)初始值與最終擬合值相差不多，通過適 當(dāng)?shù)惴?，可以找到參?shù)最優(yōu)擬合值，若相差較大，住住會(huì)導(dǎo)致非線性最小二乘方法尋找 最優(yōu)參數(shù)值過程中產(chǎn)生奇異矩陣，導(dǎo)致方程擬合失敗。研究人員通常依據(jù)此前的研究經(jīng)驗(yàn) 或利用不斷試錯(cuò)的方法選函數(shù)的初始值，然而對(duì)于實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的新型劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)，研究 人員提供的函數(shù)初始值往往會(huì)導(dǎo)致擬合失敗。此前，研究人員做了大量工作，主要集中于利 用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法如遺傳算法尋找擬合方程參數(shù)的合適的初始值【任伯幟，銳龍騰 .2005.P-III型分布參數(shù)估計(jì)的改進(jìn)混合遺傳優(yōu)化適線法.重慶大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版)28: 82-85·】【W(wǎng)atkins P，Puxty G.2006.A hybrid genetic algorithm for estimating the equilibrium potential of an ion-selective electrode.Talanta 68:1336-1342;】 【Niazi A，Leardi R.2012.Genetic algorithms in chemometries .J.Chemom.26:345-351】。上述研究遺傳算法尋找擬合參數(shù)初始值效應(yīng)比較好，唯一不足之處是計(jì)算工作量大。
[0004] 隨著美國環(huán)境保護(hù)局針對(duì)藥品與個(gè)人護(hù)理品、工業(yè)化學(xué)品、農(nóng)藥等環(huán)境化學(xué)品的 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)發(fā)起ToxCast計(jì)算毒理學(xué)計(jì)劃的發(fā)展，定量高通量篩選技術(shù)已經(jīng)測(cè)定了上千種化 學(xué)物質(zhì)對(duì)800多組實(shí)驗(yàn)體系的劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)【Dix DJ，Houck KA，Martin MT，Richard AM， Setzer Rff,Kavlock RJ.2007. The ToxCast program for prioritizing toxicity testing of environmental chemicals·Toxicol·Sci·95:5-12】【Judson RS,Houck KA, Kavlock RJ，Knudsen TB,Martin MT,Mortensen HM,et al.2010.1 n Vitro Screening of Environmental Chemicals for Targeted Testing Prioritization: The ToxCast Project .Environ. Heal th Perspect. 118:485-492】。例如，截止至2013年12月份，已經(jīng)得到 超過2百萬條劑量-效應(yīng)曲線。同時(shí)，其它的企業(yè)和實(shí)驗(yàn)室中利用定量高通量篩選技術(shù)也在 測(cè)定大量研究化學(xué)物質(zhì)的劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)。擬合如此海量的劑量-效應(yīng)曲線，需要選擇函數(shù) 并提供合適的參數(shù)初始值。因此，利用傳統(tǒng)的人工的方式逐條擬合曲線顯然已經(jīng)不合適。
[0005] 大量的研究文獻(xiàn)關(guān)注單條劑量-效應(yīng)曲線的函數(shù)擬合【Di Veroli GY，F(xiàn)ornari C， Goldlust I,Mills G，Koh SB ,Bramhal1 JL，et al.2015.An automated fitting procedure and software for dose-response curves with multiphasic features. Sci. Rep. 5:14701】。對(duì)于混雜有單調(diào)與非單調(diào)高通量劑量-效應(yīng)曲線的快速擬合 并從大量擬合函數(shù)中選取最優(yōu)者，依然沒有批量化與自動(dòng)化的解決辦法。多數(shù)研究集中于 非線性最小二乘算法的改進(jìn)。例如很多研究采用最速下降法、牛頓下山法、線性搜索法、信 賴域算法等改進(jìn)最優(yōu)擬合參數(shù)搜索過程【Madsen K，Nielsen HB，Tingleff 0.2004.Methods for non-linear least squares problems . 2nd ed. Informatics and Mathematical Model ling, Technical University of Denmark，{DTU}，Lyngby】，達(dá)到容忍 較差擬合初始值的目的。然而，這些方法在本質(zhì)上并不能解決參數(shù)擬合初始值選擇的問題。
[0006] 針對(duì)這一問題，通常需要人為嘗試多組可能的擬合值組合，而人為的依據(jù)經(jīng)驗(yàn)猜 測(cè)可能的初始值的方式效力低下且往往不正確。本發(fā)明是嘗試?yán)糜?jì)算機(jī)技術(shù)，通過程序 方法從構(gòu)建的數(shù)據(jù)庫讀取初始值進(jìn)行擬合，若擬合不成功，再快速讀取下一條初始值進(jìn)行 擬合，不斷嘗試，直至劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)被成功擬合。我們把這一由計(jì)算機(jī)控制的高頻試錯(cuò)的 擬合方式稱