專利名稱：一種β－甲基碳青霉烯中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種β-甲基碳青霉烯中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
迄今為止，已經(jīng)有大量的天然或合成的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑報道，從化學結(jié)構(gòu)上可以分為氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯和單環(huán)β-內(nèi)酰胺氧青霉烷類，其中碳青霉烯，尤其是β-甲基碳青霉烯，如亞胺培南、美羅培南和比阿培南對許多耐藥菌有很好抗菌作用，尤其是對B型酶具有相當強的抑制作用，是一系列獨特的抑制β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑。自從發(fā)現(xiàn)硫霉素對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌具有潛在抗微生物活性后，對與硫霉素近似的卡巴培南或培南衍生物的合成研究已廣泛發(fā)展起來。
目前已經(jīng)商品化的碳青霉烯和β-甲基碳青霉烯抗生素有SumitomoPharmaceuticals Co.，Ltd.的(4R，5S，6S，8R2’S，4’S)-3-[2-二甲胺羰基]吡咯烷基硫]-4-甲基-6-(1-羥乙基)-1-雜氮雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸(美羅培南)(I) Merck&Co.，Inc.的N-亞氨甲基硫霉素(亞氨培南)(II)；
Lederle Ltd.的(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三氮唑銨-6-基)]硫-6-[R-1-羥乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸鹽(III)(比阿培南)等。
β-甲基碳青霉烯母核的合成有多種路線，其中Sumitomo PharmaceuticalsCo.，Ltd.的反應路線A(USP4933333)如下所示 Lederle Ltd.的反應路線B(USP4990613)如下所示
Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd.的路線原料簡單易得，但化合物(V)有相當量的旋光異構(gòu)體需要分離，從而影響了收率；Lederle Ltd.的路線步驟相應簡單，但原料(XII)不易得到，且成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種β-甲基碳青霉烯母核的制備方法。該制備方法操作簡便、產(chǎn)物分離容易、含量和收率高、節(jié)約成本，從而克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足。
根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用反應路線C進行β-甲基碳青霉烯母核的合成。
在本發(fā)明中，為了敘述方便，“分子式為(I)的化合物”可簡稱為“式(I)的化合物”，也可簡稱為“化合物(I)”，對其它化合物的描述類同。
在本發(fā)明中，各縮寫表示如下TBDMSt-丁基二甲基甲硅烷基；PNZp-硝基芐氧羰基；PNBp-硝基苯甲基；Ph苯基；Ac乙?；籑s甲基磺?；?；tBut-丁基；Me甲基；Et乙基。
合成路線C如下所示 該合成路線C主要包括以下兩個步驟A、使式(IV)的化合物與式(XV)的化合物反應，得到式(VI)的化合物；B、從式(VI)的化合物制備得到式(XI)的β-甲基碳青霉烯中間體。
合成路線如下所示
由于起始原料4-乙酰雜氮環(huán)丁酮(IV)與帶有大誘導基團的α-溴丙酰胺(XV)的反應有很好的立體選擇性，可生成β-構(gòu)型占絕大部分的產(chǎn)物，從而大大提高了β-甲基碳青霉烯母核的收率。
上述步驟A可進一步包括以下兩個步驟A1、使式(IV)的化合物與式(XV)的化合物反應，得到式(XIV)的化合物；A2、使式(XIV)的化合物水解為式(VI)的化合物。
合成路線如下所示 優(yōu)選的，從化合物(IV)采用“一鍋煮”的合成方法制備得到化合物(VI)。即，由步驟A1得到含式(XIV)化合物的反應液，該反應液或其濃縮物不經(jīng)過分離可直接用于步驟A2的反應。
步驟A1反應可用各種已知方法進行(如，Tanabe Seiyaku Co.，Ltd，USP5,847,115)，反應結(jié)束后處理方法可不同。加入極性小的甲苯到反應液中，然后用4N的鹽酸洗到pH為偏酸性，然后用鹽水洗后的溶液直接進行下一步。
步驟A2反應可用各種已知方法進行，也可以用上步的溶液加入雙氧水和氫氧化鋰進行水解，水解后的處理方法是先將反應物調(diào)成酸性，分出含大量雙氧水的水層，然后再調(diào)回到堿性，再加亞硫酸鈉水溶液還原其余的雙氧水，然后過濾出螺環(huán)化合物，用有機溶劑洗水溶液中的有機物，然后加鹽酸析出化合物(VI)晶體。這樣兩步綜合后收率有了顯著提高。
上述步驟B可進一步包括以下兩個步驟B1、從式(VI)的化合物制備得到式(IX)的化合物；B2、從式(IX)的化合物制備得到該β-甲基碳青霉烯母核(XI)。
合成路線為 更進一步的，上述步驟B1可進一步包括以下三個步驟B1.1、從式(VI)的化合物制備得到式(VII)的化合物；B1.2、從式(VII)的化合物制備得到式(VIII)的化合物；B1.3、從式(VIII)的化合物制備得到式(IX)的化合物。
合成路線如下； 優(yōu)選的，采用一鍋煮的合成方法從化合物(VI)制備得到化合物(IX)。即，由步驟B1.1得到含式(VII)化合物的反應液，該反應液或其濃縮物不經(jīng)過分離可直接用于步驟B1.2的反應；由步驟B1.2得到含式(VIII)化合物的反應液，該反應液或其濃縮物不經(jīng)過分離可直接用于步驟B1.3的反應。
步驟B1.1反應可用各種已知方法進行(如，正宗試劑方法)，反應處理后的乙酸乙酯溶液不經(jīng)過分離直接進入下一步。
步驟B1.2反應可用各種已知方法進行，改進之處是在上述溶液中直接反應。反應后溶液經(jīng)處理后濃縮，濃縮物不經(jīng)過分離直接進入下一步。
步驟B1.3反應可用各種已知方法進行，反應后溶液經(jīng)處理后濃縮，過硅膠柱。這樣三步綜合后收率有了顯著提高。
更進一步的，上述步驟B2可進一步包括以下兩個步驟B2.1、使式(IX)的化合物反應生成式(X)的化合物；B2.2、從式(X)的化合物制備得到β-甲基碳青霉烯母核(XI)。
合成路線如下 優(yōu)選的，采用一鍋煮的合成方法從化合物(IX)制備得到化合物(XI)。即，由步驟B2.1得到含式(X)化合物的反應液，該反應液或其濃縮物不經(jīng)過分離可直接用于步驟B2.2的反應。
步驟B2.1以選自乙酸乙酯、四氫呋喃和二氯甲烷的一種或多種為溶劑，其用量為化合物(IX)的1～10倍體積，優(yōu)選3～5倍體積；以乙酸銠或辛酸銠為催化劑，用量為化合物(IX)的0.1～1％倍當量，優(yōu)選0.25～0.5％倍當量；反應溫度為25～100℃。
步驟B2.2反應中用的惰性溶劑為選自二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、六甲基磷酰胺的一種或多種，其中優(yōu)先乙腈和二甲基甲酰胺。
反應中用的堿為電離時生成的陰離子全部是氫氧根離子的化合物，包括各種有機堿和無機堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀等無機堿及類似的堿；叔丁醇鉀、嘧啶、各種二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等有機堿及類似的堿。其中優(yōu)選有機堿，如二異丙基乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺等。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，選用二異丙基乙胺作為本反應所用的堿。
堿的用量應使反應充分進行，通常是每摩爾1～2當量化合物(IX)，優(yōu)選每摩爾1～1.5當量化合物(IX)。
烯醇酯的誘導反應物為氯代磷酸二苯酯，用量應使反應充分進行，通常是每摩爾1～2當量化合物(IX)，優(yōu)選每摩爾1～1.2當量化合物(IX)。
反應溫度為-20～50℃，優(yōu)選-10℃～0℃。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點1、在上述合成路線C中，從化合物(IV)到化合物(VI)、化合物(VI)到化合物(IX)、以及化合物(IX)到化合物(XI)均可采用一鍋煮合成法。該方法可使原本需要多步反應才能實現(xiàn)的目的一次完成，極大地縮短了反應周期，提高了勞動生產(chǎn)率，減少工業(yè)化時的設備投資，減少了使用溶劑的種類和使用數(shù)量，減少了環(huán)境污染，降低了工廠的生產(chǎn)成本。
2、本發(fā)明的制備方法操作簡便、產(chǎn)物分離容易，產(chǎn)品的純度和收率顯著提高(本發(fā)明的產(chǎn)品收率達到70～90％)。
3、本發(fā)明的制備方法，原料(XXV)簡單易得，從而節(jié)約了生產(chǎn)成本。
具體實施例方式
本發(fā)明所用的試驗材料，如無特別說明，均為市售購買產(chǎn)品。
實施例1(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(VI)的合成將34g(0.523)的鋅粉60ml的無水四氫呋喃中，攪拌下加熱至沸，然后加入50g(0.174mol)(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]雜氮環(huán)丁-2-酮(IV)和90g(0.256mol)3-(2-溴丙基)-螺[2，3-二氫-4H-1，3-苯并惡嗪-2，1’-環(huán)己基]-4-酮(XV)溶于180ml的無水四氫呋喃形成的混合溶液，加入速度以反應液不爆沸為宜，加完后回流30分鐘，降溫至室溫，反應混合物中加入5g硅藻土，反應混合物抽濾，濾渣用適量的四氫呋喃洗滌，合并濾液和洗液，加入60ml的甲苯，在該混合物中加入200ml的2N鹽酸，調(diào)節(jié)pH為5～6，有機相用鹽水洗滌兩次。即為3-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-酮基雜氮環(huán)丁-4-基]丙基}-螺[2，3-二氫-4H-1，3-苯并惡嗪-2，1’-環(huán)己基]-4-酮(XIV)的四氫呋喃-甲苯溶液。該混合物不經(jīng)分離進入下一步。
上述反應混合物中加入150ml的四氫呋喃，溫度控制在5～15℃，攪拌下加入96g 30％的雙氧水，再加入21g的一水氫氧化鋰，在相同溫度下攪拌反應3小時。反應結(jié)束后，反應混合物在攪拌下加入130ml左右的4N鹽酸調(diào)節(jié)pH為2，有機相用鹽水洗滌3次。有機相在5～15℃攪拌下加入200ml左右6％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為10，然后加入50ml左右的17％亞硫酸鈉至溶液淀粉KI試紙不變色。抽濾，濾渣用水洗3～4次，合并濾液和洗液。水相再用乙酸乙酯洗3～4次，真空抽干凈水相中的乙酸乙酯，然后反應混合物在5～15℃攪拌下加入4N鹽酸調(diào)節(jié)pH為2，有大量結(jié)晶析出，在相同溫度下攪拌反應2小時，過濾，用水洗滌晶體，干燥，得到42.5g(收率81％)的(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(VI)白色結(jié)晶。
Mp146～147℃IRmaxneat(cm-1)1740，1465，1330，1255，1043，837.
NMR0.08(6H，s)，0.7(9H，s)，1.24(3H，d，J＝7)，1.30(3H，d，J＝7.5)，2.78(1H，m)，3.06(1H，m)，3.98(1H，m)，4.24(1H，m)，6.37(1H，寬)。
實施例2(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(IX)的合成將25g(86mmol)的雜氮環(huán)丁酮羧酸(VI)加入到300ml的無水乙腈中，攪拌下加入17.5g(110mmol)的羰基二咪唑混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入55.5g(110mmol)的無水丙二酸單對硝基芐酯鎂鹽，反應混合物在25～35℃攪拌18小時。反應結(jié)束后，在攪拌下反應混合物中加入450ml的乙酸乙酯和450ml的1N的鹽酸，使水相pH在2～3，有機相分別用鹽水、5％的碳酸鉀水溶液、鹽水徹底洗滌，得到(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(VII)的乙酸乙酯溶液，不經(jīng)分離可進行下一步。
在上述O-叔丁二甲基硅基酮酸酯(VII)的乙酸乙酯溶液加入100ml的甲醇，然后在20～25℃加入100ml的6N鹽酸，反應混合物在相同溫度下攪拌2小時，反應結(jié)束后加入500ml的飽和鹽水，有機相再用2×500ml的10％的磷酸氫二鈉洗滌，然后飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，濃縮物主要為(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(VIII)。不經(jīng)分離可進行下一步。
上述濃縮物加入140ml的乙腈，攪拌溶解后，在0～5℃加入30.3g(86mmol)的對十二烷基苯磺酰疊氮和9.6g(95mmol)的三乙胺，反應混合物攪拌2小時，加入0.5N的鹽酸220ml攪拌洗滌，有機相徹底地用水、鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到的油狀物用250ml的硅膠進行柱層析(洗脫液為乙酸乙酯-石油醚)得到淡黃色晶體25g(收率77.2％)為(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-PNB氧羰基-2-酮基丙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(IX)。
D21＝-50.4°(c＝2.5，CH2Cl2)IRmaxKBrcm-12140，1750，1q720，1650.
NMRδ(CDCl3)1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，1.32(3H，d，J＝6.0Hz)，2.38(1H，d，J＝3.2Hz)，2.92(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，3.77(1H，m)，3.86(1H，m)，4.15(1H，m)，5.38(2H，s).5.90(1H，s)，7.57and 8.30(2H，m)。
實施例3(5R，6S，8R，2’S，4’S)p-硝基芐基-3-[4-(1p-硝基芐氧羰基-1-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-(1-p-硝基芐氧羰基乙氧基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XI)的合成在裝有回流冷卻器的瓶中，加入40g(0.102mol)的重氮酮酯(IX)和200ml的乙酸乙酯，混合物攪拌加熱到60℃，加入140mg的辛酸銠，在相同溫度下強烈攪拌30分鐘，直到重氮酮酯(IX)反應完畢，得到1-β-甲基雙環(huán)酮酯(X)的溶液。反應液不經(jīng)分離直接進入下一步。
取上述1-β-甲基雙環(huán)酮酯(X)的溶液，冰浴冷卻到-10～-15℃并且氮氣保護，然后加入14.57g(0.113mol)的二異丙基乙胺和27.54g(0.102mol)的氯磷酸二苯酯。反應混合物在相同溫度下，攪拌5小時直到1-β-甲基雙環(huán)酮酯(X)消失，反應混合物中有大量的白色晶體析出，然后在混合物中加入300ml的石油醚和300ml的3.5％的磷酸二氫鈉水溶液攪拌洗滌結(jié)晶，過濾。濾餅用100ml石油醚和500ml水洗滌，干燥，得到49.3g(收率81％，純度為98％)的(5R，6S，8R，2’S，4’S)-p-硝基芐基-3-[4-(1-p-硝基芐氧羰基-1-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-(1-p-硝基芐氧羰基乙氧基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XI)。
D25＝+40～+44°(c＝0.5 MeOH)；Mp125-126℃；IRmaxKBrcm-11780，1745，1605.
NMR δ(CDCl3)1.24(3H，d)，1.35(3H，d)，2.38(1H，d，J＝3.2Hz)，3.35(1H，dd，)，3.52(1H，m)，4.26(1H，dd)，4.30(1H，m)，5.24和5.41(2H，ABq).7.29(10H，m)，7.58and 8.18(2H，d)。
以上對本發(fā)明較佳實施方式的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變或變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種β-甲基碳青霉烯中間體的制備方法，其特征在于所述制備方法包括下述步驟A、使式(IV)的化合物與式(XV)的化合物反應，得到式(VI)的化合物；B、從式(VI)的化合物制備得到式(XI)的β-甲基碳青霉烯中間體；合成路線為
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟A進一步包括下述步驟A1、使式(IV)的化合物與式(XV)的化合物反應，得到式(XIV)的化合物；A2、使式(XIV)的化合物水解為式(VI)的化合物；合成路線為
3.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟B進一步包括下述步驟B1、從式(VI)的化合物制備得到式(IX)的化合物；B2、從式(IX)的化合物制備得到式(XI)的β-甲基碳青霉烯中間體；合成路線為
4.權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于由步驟A1得到含式(XIV)化合物的反應液，該反應液或其濃縮物不經(jīng)過分離直接用于步驟A2的反應。
5.權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于使式(IV)的化合物與式(XV)的化合物反應后，加入甲苯到反應液中，并用4N的鹽酸洗到pH為偏酸性；然后在該溶液中加入雙氧水和氫氧化鋰進行水解，水解后先將反應物調(diào)成酸性，分出含大量雙氧水的水層，再將該水層調(diào)回到堿性，加入亞硫酸鈉水溶液還原其余的雙氧水；最后過濾，用有機溶劑洗去濾液中的有機物，加鹽酸析出式(VI)的化合物。
6.權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟B1進一步包括以下步驟B1.1、從式(VI)的化合物制備得到式(VII)的化合物；B1.2、從式(VII)的化合物制備得到式(VIII)的化合物；B1.3、從式(VIII)的化合物制備得到式(IX)的化合物；合成路線為
7.權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于由步驟B1.1得到含式(VII)化合物的反應液，該反應液或其濃縮物不經(jīng)過分離直接用于步驟B1.2的反應；由步驟B1.2得到含式(VIII)化合物的反應液，該反應液或其濃縮物不經(jīng)過分離直接用于步驟B1.3的反應。
8.權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于從式(VI)的化合物制備得到式(VII)的化合物后，含式(VII)化合物的反應液不經(jīng)過分離直接用于制備式(VIII)化合物的反應，反應后的溶液經(jīng)處理后濃縮，濃縮物不經(jīng)過分離直接用于制備式(IX)化合物的反應，反應后溶液經(jīng)處理后濃縮，過硅膠柱，得到式(IX)的化合物。
9.權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟B2進一步包括下述步驟B2.1、使式(IX)的化合物在催化劑的作用下反應生成式(X)的化合物，反應在有機溶劑中進行，反應溫度為25～100℃，有機溶劑用量為式(IX)的化合物的1～10倍體積，催化劑用量為式(IX)的化合物的0.1～1％倍當量；B2.2、從式(X)的化合物制備得到式(XI)的化合物，反應在含堿的惰性溶劑中進行，反應溫度為-20～50℃；合成路線為
10.權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于由步驟B2.1得到含式(X)化合物的反應液，該反應液或其濃縮物不經(jīng)過分離直接用于步驟B2.2的反應。
11.權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述步驟B2.1中，有機溶劑為選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷的一種或多種，其用量為式(IX)的化合物的3～5倍體積；催化劑為乙酸銠或辛酸銠，其用量為式(IX)的化合物的0.25～0.5％倍當量。
12.權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述步驟B2.2中，式(X)的化合物與氯代磷酸二苯酯反應生成化合物(XI)，氯代磷酸二苯酯的用量為每摩爾1～2當量式(IX)的化合物；惰性溶劑為選自二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、六甲基磷酰胺的一種或多種；堿為有機堿，堿的用量為每摩爾1～2當量式(IX)的化合物；反應溫度為-10℃～0℃。
13.權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于所述惰性溶劑為乙腈或二甲基甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種β－甲基碳青霉烯中間體的制備方法。在該制備方法中，原料4－乙酰雜氮環(huán)丁酮首先與帶有大誘導基團的α－溴丙酰胺反應，由于該反應有很好的立體選擇性，使得絕大部分產(chǎn)物為所需要的β－構(gòu)型產(chǎn)物一β－甲基碳青霉烯母核。本發(fā)明的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比可提高收率，降低成本，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D477/18GK1824666SQ200610057578
公開日2006年8月30日 申請日期2006年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月14日
發(fā)明者張恒利 申請人:深圳市海濱制藥有限公司