專(zhuān)利名稱(chēng)：抗壞血酸膽堿配制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型含抗壞血酸膽堿的配制劑；它們的制備方法和它們?cè)谌嘶騽?dòng)物食品或者人或動(dòng)物食品增補(bǔ)劑或藥物中的用途。
膽堿{[(H3C)3N+-CH2-CH2-OH]OH-}是磷酸甘油酯型的磷脂的堿性組分，并且廣泛地在植物和動(dòng)物界中發(fā)現(xiàn)。膽堿在生物化學(xué)過(guò)程中，例如在甲基化作用中起重要作用。它的缺乏會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物肝臟的脂肪變性。
膽堿在動(dòng)脈硬化和肝實(shí)質(zhì)性損害的藥品中主要以膽堿鹽酸鹽或酒石酸氫膽堿的形式使用。在家畜營(yíng)養(yǎng)中，膽堿鹽酸鹽是重要的動(dòng)物食品添加劑。
有機(jī)酸的膽堿鹽，例如上述酒石酸氫膽堿或水楊酸膽堿，檸檬酸氫膽堿和抗壞血酸膽堿尤其描述在EP-A-0 812 821中。
具有低于0.2ppb的三甲胺含量的低氣味膽堿鹽酸鹽、酒石酸氫膽堿和檸檬酸二氫膽堿描述在WO-A-00/48986中。
WO-A-91/15198公開(kāi)了其中在蠟涂層內(nèi)提供固體膽堿鹽酸鹽的固體膽堿鹽酸鹽配制劑。β-多晶型的三硬脂酸甘油酯尤其作為殼材料提出。
抗壞血酸膽堿(CAS)因在一個(gè)分子中結(jié)合了對(duì)于人和家畜營(yíng)養(yǎng)都重要的兩種活性物質(zhì)，即膽堿和L-抗壞血酸(維生素C)而著稱(chēng)。
抗壞血酸膽堿的合成描述在US-A-2,823,166，CH490322和FR1,242,805中。特別純的結(jié)晶抗壞血酸膽堿的合成描述在DE-A-101 09073中。
抗壞血酸膽堿的特定問(wèn)題是它的有限的熱和氧化穩(wěn)定性，這在一定時(shí)間之后尤其通過(guò)發(fā)生變色而顯露出來(lái)。
因此，固體抗壞血酸膽堿例如在40℃和在濕度存在下僅僅幾天之后就在表面上顯示出淡褐色。類(lèi)似的不希望有的變色在抗壞血酸膽堿溶液中在一定時(shí)間之后被發(fā)現(xiàn)。
另一方面，其它膽堿鹽，例如酒石酸氫膽堿，還有L-抗壞血酸和其它鹽，例如抗壞血酸鈉具有明顯更高的顏色穩(wěn)定性。
有關(guān)這些抗壞血酸膽堿分解反應(yīng)知道得很少。據(jù)推測(cè)，在分子的抗壞血酸部分中的氧化副反應(yīng)由于季銨(膽堿)抗衡離子的存在而加速，或者由熱消除釋放的胺組分同樣形成了抗壞血酸的強(qiáng)烈?guī)母碑a(chǎn)物。
抗壞血酸膽堿的這種顏色不穩(wěn)定性例如阻礙了它在維生素配制劑中的應(yīng)用。
抗壞血酸膽堿，尤其它的結(jié)晶形式不僅對(duì)光和空氣敏感，而且高度吸濕。另外，固體結(jié)晶抗壞血酸膽堿具有低劣的流動(dòng)性能，使得分級(jí)變得非常復(fù)雜。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明的目的是提供不再具有上述現(xiàn)有技術(shù)缺陷中的至少一些的抗壞血酸膽堿配制劑。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該目的通過(guò)提供與粗的非調(diào)配抗壞血酸膽堿相比顯示出較小的抗壞血酸膽堿對(duì)外部應(yīng)力因素空氣，光，水分，溫度，pH，金屬，尤其重金屬等中的一種或多種的敏感性的固體抗壞血酸膽堿配制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。
對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，“抗壞血酸膽堿配制劑”包括包含抗壞血酸膽堿和/或不同于抗壞血酸膽堿的膽堿鹽與抗壞血酸和/或抗壞血酸鹽的含抗壞血酸鹽的膽堿鹽混合物的所有配制劑。這些含抗壞血酸鹽的膽堿鹽混合物原則上可以含有任意摩爾比，例如1∶3-3∶1或者1∶2-2∶1的膽堿鹽和抗壞血酸或抗壞血酸鹽；然而，基本上等摩爾混合比是優(yōu)選的。
在第一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體，例如顆粒狀含抗壞血酸膽堿的配制劑，其包含抗壞血酸膽堿和至少一種配制助劑，該配制劑具有顏色穩(wěn)定性，使得該配制劑的溶液在標(biāo)準(zhǔn)條件下(即該配制劑以基于所制得溶液的總重量為大約10重量％的比例在水/甲醇(1∶1)中的溶液；其通過(guò)將該配制劑在溶劑中在室溫下攪拌15分鐘并視需要除去該配制劑的未溶解的成分來(lái)制備)具有如下參數(shù)i)加德納色值(如在DIN-ISO 4630或ASTM D 1544-80中所規(guī)定那樣測(cè)定)＜4.5，優(yōu)選＜4，尤其為0.05-3或0.1-2，和/或ii)黑氏色值(如在DIN-ISO 6271或ASTM D1045-68，ASTM D263-49或ASTM D 1209-69中所規(guī)定那樣測(cè)定)＜800，優(yōu)選＜700，尤其為10-400或者20-350或者25-300。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及固體，例如顆粒狀含抗壞血酸膽堿的配制劑，其包含抗壞血酸膽堿和至少一種配制助劑，該配制劑在標(biāo)準(zhǔn)條件下儲(chǔ)存時(shí)在濕環(huán)境空氣中不潮解。尤其，在這種情況下，該配制劑不發(fā)生部分或完全溶解是顯而易見(jiàn)的。在儲(chǔ)存之后沒(méi)有觀察到可通過(guò)過(guò)濾去除(可分離的)任何液相。儲(chǔ)存的標(biāo)準(zhǔn)條件在這種情況下是指配制劑在室溫(20-25℃)下在相對(duì)氣體濕度為大約76％的潮濕氣體氣氛例如空氣中儲(chǔ)存(它被安置在飽和氯化鈉水乳液的上方)72小時(shí)的時(shí)間。
本發(fā)明尤其涉及固體配制劑，其中a)抗壞血酸膽堿用惰性涂料組合物表面涂敷；b)抗壞血酸膽堿包埋在惰性基質(zhì)中；或者c)多孔載體裝載抗壞血酸膽堿，以及裝載的載體視需要用惰性涂料組合物表面涂敷。
在本文中，“惰性”尤其是指基本上觀察不到損害抗壞血酸膽堿的穩(wěn)定性從而導(dǎo)致變色或分解的相互作用。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，配制劑另外包含有效量的進(jìn)一步降低抗壞血酸膽堿的變色傾向性的至少一種添加劑。該降低抗壞血酸膽堿的變色傾向性的添加劑例如可以與抗壞血酸膽堿混合，或者以與之的混合晶體的形式存在和/或存在于表面涂層，惰性基質(zhì)或多孔載體中。該穩(wěn)定劑優(yōu)選以基于抗壞血酸膽堿的摩爾量為大約0.05-30mol％的比例存在。
適合的穩(wěn)定劑優(yōu)先選自含硫，含磷或含硼的化合物；羧酸和羧酸衍生物，維生素和維生素前體和衍生物；天然產(chǎn)物混合物；羥基-或烷氧基芳族化合物；還原酮；或它們的混合物。
含硫的穩(wěn)定劑尤其選自半胱氨酸，胱氨酸，N-乙?；腚装彼?，巰基乙醇酸鹽，谷胱甘肽，二氫硫辛酸，硫辛酸，連二亞硫酸鈉，甲硫氨酸和硫脲；和視需要，這些化合物的鹽。
含磷的穩(wěn)定劑尤其選自亞磷酸和次磷酸以及它們的鹽。含硼的穩(wěn)定劑尤其是苯基硼酸和它們的鹽。穩(wěn)定的羧酸或它的衍生物尤其選自尿酸，乳酸，蘋(píng)果酸，檸檬酸和過(guò)量的抗壞血酸，以及棕櫚酸抗壞血酸酯；可以提及的羧酸的適合衍生物的實(shí)例是鹽或酯，例如C1-C18烷基或-鏈烯基酯。穩(wěn)定的維生素，維生素前體和衍生物優(yōu)先選自α-，β-和γ-生育酚，生育三烯酚和水溶性更高的維生素E衍生物，例如丁二酸-或磷酸維生素E；類(lèi)胡蘿卜素；異黃酮；類(lèi)黃酮和其它天然多元酚類(lèi)，例如櫟精，表兒茶素，沒(méi)食子酸鹽，鞣花酸和阿魏酸。適合的穩(wěn)定天然產(chǎn)物混合物例如是如在Martinez-Tome，M.等人，J.Food Prot.2001，64(9)1412-9中所述的迷迭香提取物或綠茶提取物。穩(wěn)定的羥基-或烷氧基-芳族化合物選自6-乙氧基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(乙氧基喹)，叔丁基羥基甲苯和叔丁基羥基茴香醚。羥基丙酮可以作為適合的還原酮的實(shí)例提及。
穩(wěn)定劑還可以是具有穩(wěn)定作用的上述化合物之一的官能化衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，還可以使用以上提到的穩(wěn)定添加劑的兩種或更多種的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，在可能的光學(xué)異構(gòu)的情況下，根據(jù)本發(fā)明，此外可以使用所有立體異構(gòu)形式，例如L或D異構(gòu)體，而且還可使用立體異構(gòu)體的混合物，比如外消旋混合物。
可以提到的以上化合物的適合的官能化衍生物的實(shí)例是鹽。以上穩(wěn)定劑的鹽尤其是堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽。
以上名單中的優(yōu)選添加劑是含S的物質(zhì)，尤其比如半胱氨酸，N-乙?；腚装彼?，二氫硫辛酸，谷胱甘肽或巰基乙醇酸鹽；和含P的物質(zhì)，比如次磷酸或亞磷酸；以及羧酸，比如抗壞血酸或它們的鹽或酯。
本發(fā)明的配制劑優(yōu)選還應(yīng)使得它們的抗壞血酸膽堿含量基于配制劑的總重量為大約5-95重量％。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，用包含選自下列之中的至少一種化合物的涂料組合物提供本發(fā)明的涂敷配制劑a)聚亞烷基二醇，尤其聚乙二醇，其例如具有大約400-15 000，例如400-10 000的數(shù)均分子量；b)聚亞烷基氧化物聚合物或共聚物，其例如具有大約4000-20 000的數(shù)均分子量，尤其聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物；
c)取代的聚苯乙烯，馬來(lái)酸衍生物和苯乙烯/馬來(lái)酸共聚物；d)乙烯基聚合物，尤其聚乙烯基吡咯烷酮，其例如具有大約7000-1 000000的數(shù)均分子量；其單獨(dú)或與其它化合物比如纖維素醚或淀粉結(jié)合；e)乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，其例如具有大約30 000-100000的數(shù)均分子量；f)聚乙烯醇，其例如具有大約10 000-200 000的數(shù)均分子量，和聚鄰苯二甲酸乙烯酯；g)羥丙基甲基纖維素，其例如具有大約6000-80 000的數(shù)均分子量；h)(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物和共聚物，其例如具有大約100 000-1000 000的數(shù)均分子量，尤其丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸酯/丙烯酸乙酯共聚物；i)聚乙酸乙烯酯，其例如具有大約250 000-700 000的數(shù)均分子量，并視需要用聚乙烯基吡咯烷酮穩(wěn)定；j)聚亞烷基類(lèi)，尤其聚乙烯；k)芳族聚合物，例如木質(zhì)素；l)聚丙烯酸；m)聚丙烯酰胺類(lèi)；n)聚氰基丙烯酸酯；o)苯氧基乙酸/甲醛樹(shù)脂；p)纖維素衍生物，比如乙基纖維素，乙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，乙酸-鄰苯二甲酸纖維素；q)動(dòng)物、植物或合成脂肪和改性脂肪，例如聚二醇，脂肪醇，乙氧基化脂肪醇，高級(jí)脂肪酸；高級(jí)脂肪酸的甘油一酯，甘油二酯和甘油三酯，例如單硬脂酸甘油酯，烷基芳基乙氧基化物和椰油單乙醇酰胺；r)動(dòng)物和植物蠟或化學(xué)改性的動(dòng)物和植物蠟，比如蜂蠟，小燭樹(shù)蠟，巴西棕櫚蠟，褐煤酯蠟和米胚芽油蠟，鯨蠟，羊毛脂，西蒙得木蠟，Sasol蠟；s)動(dòng)物和植物蛋白，例如明膠，明膠衍生物，明膠替代物，酪蛋白，乳清，角蛋白，大豆蛋白；玉米蛋白和小麥蛋白；t)單糖和二糖，寡糖，多糖，例如透明質(zhì)酸，支鏈淀粉，Elsinan，淀粉，改性淀粉，以及果膠，藻酸鹽，脫乙酰殼多糖，角叉菜聚糖；u)植物油，例如向日葵油，紅花油，棉子油，大豆油，玉米胚芽油，橄欖油，菜油，亞麻子油，椰子油，油棕櫚仁油；合成或半合成油，例如中鏈長(zhǎng)度甘油三酯或礦物油；動(dòng)物油，例如鯡魚(yú)油，沙丁魚(yú)油和鯨油；v)硬化(氫化或部分氫化)油/脂肪，例如上述那些的硬化油/脂肪，尤其氫化棕櫚油，氫化棉子油，氫化大豆油；w)漆涂料，例如萜烯，尤其紫膠，葉魯香脂，秘魯香脂，山達(dá)脂和有機(jī)硅樹(shù)脂；x)脂肪酸，飽和以及單和多不飽和C6-C24羧酸；y)硅石和它們的混合物。
視需要，在涂敷之前將增塑劑或乳化劑加入到脂肪或蠟中可以有利地改進(jìn)膜的柔性。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了其中抗壞血酸膽堿包埋在含有符合以上一般定義且適于形成例如在大約20-100℃或30-100℃的范圍內(nèi)是固體的基質(zhì)的至少一種化合物的基質(zhì)中的配制劑。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案涉及含抗壞血酸膽堿的配制劑，其中抗壞血酸膽堿由優(yōu)選的多孔載體攜帶。
其它優(yōu)選的實(shí)施方案涉及包括上述特征的結(jié)合的固體抗壞血酸膽堿配制劑。因此，例如，用涂料組合物例如可以另外提供以多孔載體為基礎(chǔ)的配制劑，或者包含包埋在基質(zhì)中的抗壞血酸膽堿的配制劑，例如為了進(jìn)一步穩(wěn)定抗壞血酸膽堿，或者為了賦予產(chǎn)物以改良的加工性能。
本發(fā)明的固體抗壞血酸膽堿配制劑可以以不同的方式制備。適合的制備方式的非限制性實(shí)例包括其中固體抗壞血酸膽堿顆粒通過(guò)下列步驟涂敷的方法a)在流化床中用如以上定義的涂料組合物的熔體、溶液或分散體噴霧，或者用涂料組合物在流化床中進(jìn)行粉末涂敷；或者
b)在混合器內(nèi)用涂料組合物的熔體、溶液或分散體涂敷，或者用涂料組合物進(jìn)行粉末涂敷，以及將在各種情況下獲得的涂敷材料視需要進(jìn)行干燥、冷卻和/或脫除粗粒級(jí)分；其中將固體抗壞血酸膽堿顆粒懸浮于包含如以上定義的(可熔的)涂料組合物的熔體中，分散這樣獲得的懸浮液并隨后固結(jié)化的方法；其中將固體抗壞血酸膽堿顆粒分散在親脂環(huán)境中，在水相中乳化這樣獲得的固體/油滴并噴霧配制該乳液的方法；其中抗壞血酸膽堿顆粒通過(guò)凝聚來(lái)涂敷的方法；其中制備保護(hù)膠體水溶液，在其中溶解或分散抗壞血酸膽堿并隨后噴霧干燥所得混合物的方法；其中將含抗壞血酸膽堿的水溶液，水/有機(jī)溶液或有機(jī)溶液在流化床中噴霧干燥并視需要通過(guò)添加適合的添加劑造粒或附聚的方法；其中將抗壞血酸膽堿的溶液、乳液或懸浮液與多孔載體混合并視需要干燥；或者將含抗壞血酸膽堿的熔體施涂于多孔載體的方法；其中制備包含含抗壞血酸膽堿的溶液或含抗壞血酸膽堿的熔體和載體的濕顆粒，或者包含結(jié)晶抗壞血酸膽堿的濕顆粒，將該濕顆粒擠出，視需要后處理，干燥并視需要隨后涂敷的方法；其中制備抗壞血酸膽堿的水溶液，將后者在疏水熔體中乳化并固結(jié)化該乳液的方法；其中將包含抗壞血酸膽堿(視需要分散于涂料組合物中和/或視需要在隔離劑存在下)的熔體在冷氣流中霧化的方法；以及其中將抗壞血酸膽堿的水溶液、水-有機(jī)溶液或有機(jī)溶液在真空中蒸發(fā)成固體(視需要在載體和/或添加劑存在下)的方法。該固體然后可以(視需要添加粘結(jié)劑)附聚，造粒，壓縮，視需要進(jìn)一步減小粒度，分級(jí)，視需要涂敷以保護(hù)層。
以上制備方法尤其還可以用于制備包含至少一種上述穩(wěn)定劑的配制劑。
因此，例如，穩(wěn)定的含抗壞血酸膽堿的配制劑可以通過(guò)下列方法來(lái)制備i)將固體抗壞血酸膽堿或固體膽堿鹽與固體抗壞血酸和/或固體抗壞血酸鹽的混合物與有效量的固體或液體形式的如以上定義的穩(wěn)定添加劑混合；以及將混合物視需要進(jìn)行干燥；或ii)將有效量的如以上定義的穩(wěn)定添加劑溶解或分散在抗壞血酸膽堿或者膽堿鹽與抗壞血酸和/或它的鹽的混合物的水溶液、水/醇溶液或醇溶液中；以及將該溶液或分散體視需要濃縮至干燥(優(yōu)選無(wú)定形固體)或?qū)⒎€(wěn)定的配制劑從溶液中結(jié)晶出來(lái)；或iii)將抗壞血酸膽堿或膽堿鹽與抗壞血酸和/或抗壞血酸鹽的混合物的熔體或超冷熔體與有效量的如以上定義的至少一種穩(wěn)定添加劑混合，并將混合物視需要固結(jié)化。
這些穩(wěn)定固體然后可以進(jìn)一步通過(guò)使用上述方法之一來(lái)加工。
本發(fā)明另外涉及人或動(dòng)物食品，其除了人或動(dòng)物食品的常規(guī)成分以外還包含大約0.001-50重量％，例如0.5-40重量％或1-20重量％比例的如以上定義的含抗壞血酸膽堿的配制劑。根據(jù)本發(fā)明的人食品還尤其包括嬰兒食品。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及人或動(dòng)物食品增補(bǔ)劑，其除了人或動(dòng)物食品增補(bǔ)劑的常規(guī)成分以外還包含大約0.01-99.9重量％，例如0.5-80重量％或5-50重量％比例的如以上定義的含抗壞血酸膽堿的配制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及呈固體、液體或糊狀的藥物，其包含在藥物適合的載體中的有效量，例如0.1-99.9重量％，例如1-80重量％或5-60重量％的如以上定義的含抗壞血酸膽堿的配制劑。
最后，本發(fā)明進(jìn)一步涉及如以上定義的含抗壞血酸膽堿的配制劑在制備人和動(dòng)物食品，以及人和動(dòng)物食品增補(bǔ)劑或藥物中的用途。
發(fā)明詳述A)抗壞血酸膽堿抗壞血酸膽堿以固體、溶解或熔融形式在本發(fā)明的方法中使用。固體抗壞血酸膽堿而且可以呈無(wú)定形或結(jié)晶形式。優(yōu)選的結(jié)晶抗壞血酸膽堿例如描述在早先的DE-A-101 090 73中。
其中所述的晶體顯示出作為在3.40-4.70范圍內(nèi)的2Θ-X射線(xiàn)粉末衍射圖中的最強(qiáng)線(xiàn)是在d＝3.80的線(xiàn)。結(jié)晶抗壞血酸膽堿另外顯示出在d＝3.80和d＝4.55的衍射線(xiàn)的強(qiáng)度比為至少0.5，優(yōu)選至少0.6，尤其優(yōu)選至少0.7，以及在d＝3.80和d＝4.67的衍射線(xiàn)的強(qiáng)度比為至少0.4，優(yōu)選至少0.5，尤其優(yōu)選至少0.6。除了在d＝3.80，4.55和4.67下的衍射線(xiàn)以外，晶體顯示出在d＝3.46，3.78，6.91，8.49和10.29的其它線(xiàn)。
該抗壞血酸膽堿晶體的純度＞98％，優(yōu)選＞99％，尤其優(yōu)選＞99.5％。
該結(jié)晶抗壞血酸膽堿通過(guò)使抗壞血酸與三甲胺和氧化乙烯反應(yīng)來(lái)制備，該反應(yīng)在-20℃至80℃，優(yōu)選-10℃至40℃的溫度，尤其優(yōu)選在0℃至30℃的溫度下進(jìn)行。
該方法進(jìn)一步包括在水，水混溶的有機(jī)溶劑或者水和水混溶的有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行反應(yīng)。在溶劑中的水含量可以是0-50重量％，優(yōu)選0-10重量％。
適合的水混溶的溶劑尤其是僅含有碳、氫和氧的水混溶的、熱穩(wěn)定的揮發(fā)性溶劑，比如醇，醚，酯，酮和縮醛。優(yōu)選使用的溶劑是至少10％水混溶的，沸點(diǎn)低于200℃和/或具有少于10個(gè)碳的那些。甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，1，2-丁二醇1-甲基醚，1，2-丙二醇1-正丙基醚，四氫呋喃或丙酮是尤其優(yōu)選使用的。甲醇和乙醇可以作為更特別優(yōu)選的例子提及。
反應(yīng)劑三甲胺∶抗壞血酸∶氧化乙烯的摩爾比是在0.9-1.1∶0.9-1.1∶0.9-2.0的范圍內(nèi)，優(yōu)選為1∶1∶1.2，尤其優(yōu)選為1∶1∶1.05。
抗壞血酸膽堿的結(jié)晶優(yōu)選在用于所述反應(yīng)的上述溶劑之一中進(jìn)行。
還可以首先使三甲胺和氧化乙烯在水混溶的有機(jī)溶劑中或在水和水混溶的有機(jī)溶劑的混合物中在-20至80℃，優(yōu)選-10至40℃的溫度，尤其優(yōu)選在0℃至30℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，隨后通過(guò)添加化學(xué)計(jì)算量的抗壞血酸將該溶液轉(zhuǎn)化為抗壞血酸膽堿，然后結(jié)晶出來(lái)。
作為另一可能的制備變型，膽堿鹽酸鹽還可以與抗壞血酸鈉在水，水混溶的有機(jī)溶劑或水和水混溶的有機(jī)溶劑的混合物中在-20℃至80℃，優(yōu)選-10℃至40℃的溫度，尤其優(yōu)選在0℃至30℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，獲得結(jié)晶抗壞血酸膽堿。在該情況下形成的氯化鈉例如在結(jié)晶出所需產(chǎn)物之前過(guò)濾出來(lái)。
如上所述，本發(fā)明還延伸到膽堿鹽(不同于抗壞血酸膽堿)與抗壞血酸和/或抗壞血酸鹽的混合物的用途。根據(jù)本發(fā)明的適合的膽堿鹽的實(shí)例包括膽堿鹽酸鹽，酒石酸氫膽堿，檸檬酸三膽堿，酒石酸二膽堿，磷酸氫二膽堿，磷酸氫膽堿，檸檬酸氫二膽堿，檸檬酸二氫膽堿，葡糖酸膽堿，水楊酸膽堿，煙酸膽堿，葉酸膽堿和羧甲基纖維素膽堿。
適合的抗壞血酸鹽的實(shí)例是堿金屬和堿土金屬鹽，比如抗壞血酸鈉。
B)穩(wěn)定添加劑作為穩(wěn)定抗壞血酸膽堿的添加劑，即抑制抗壞血酸膽堿的變色傾向性的添加劑的化合物在本發(fā)明的配制劑中的適應(yīng)性可以按照簡(jiǎn)單方式通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)化條件下在添加劑存在下測(cè)試抗壞血酸膽堿溶液的變色傾向性來(lái)確定。
該添加劑優(yōu)選包括具有下列效果的至少一種穩(wěn)定劑如以上定義的抗壞血酸膽堿或含抗壞血酸鹽的膽堿鹽混合物的50重量％水/甲醇溶液在特定量，比如基于溶液的總重量為1重量％的穩(wěn)定劑存在下在標(biāo)準(zhǔn)條件下(在65℃的溫度下加熱7小時(shí)的時(shí)間)具有如下參數(shù)iii)加德納色值(如在DIN-ISO 4630或ASTM D 1544-80中所規(guī)定那樣測(cè)定)＜6.3，優(yōu)選＜5，尤其為0.05-3或0.1-2，和/或iv)黑氏色值(如在DIN-ISO 6271或ASTM D1045-68，ASTM D263-49或ASTM D 1209-69中所規(guī)定那樣測(cè)定)＜1000，優(yōu)選＜980，尤其為10-400或者20-350或者25-300。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該添加劑包括具有下列效果的至少一種穩(wěn)定劑抗壞血酸膽堿，或者至少一種不同于抗壞血酸膽堿的膽堿鹽與抗壞血酸和/或抗壞血酸鹽的混合物的10重量％水/甲醇(優(yōu)選1∶1v/v)溶液在特定量，例如基于溶液的總重量為1重量％的穩(wěn)定劑存在下在標(biāo)準(zhǔn)條件下(在65℃的溫度下加熱7小時(shí)的時(shí)間)具有如下參數(shù)i)加德納色值(如在DIN-ISO 4630或ASTM D 1544-80中所規(guī)定那樣測(cè)定)＜2.0，優(yōu)選＜1.5，尤其為0.05-1.5或0.1-1.0，和/或ii)黑氏色值(如在DIN-ISO 6271或ASTM D1045-68，ASTM D263-49或ASTM D 1209-69中所規(guī)定那樣測(cè)定)＜300，優(yōu)選＜250，尤其為10-150或者20-100或者25-50。
根據(jù)本發(fā)明還適合的穩(wěn)定劑是具有比抗壞血酸更負(fù)的氧化還原電勢(shì)的那些。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的穩(wěn)定劑以大約0.05-30mol％，優(yōu)選大約0.1-15mol％或0.5-10mol％的比例存在于配制劑中，在各種情況下以抗壞血酸膽堿，或者不同于它的膽堿鹽(在使用含抗壞血酸鹽的膽堿鹽混合物時(shí))的摩爾量為基準(zhǔn)計(jì)。
C)涂料可以提及的適合的聚亞烷基二醇a)的實(shí)例是聚丙二醇，尤其是不同分子量的聚乙二醇，例如PEG 4000或PEG 6000，其可以L(fǎng)utrol E 4000和Lutrol E 6000注冊(cè)商標(biāo)從BASF AG獲得。
可以提及的以上聚合物b)的實(shí)例是聚氧化乙烯和聚氧化丙烯，氧化乙烯/氧化丙烯共聚物，和由聚氧化乙烯和聚氧化丙烯嵌段組成的嵌段共聚物，例如可以L(fǎng)utrol F68和Lutrol F127注冊(cè)商標(biāo)從BASF AG獲得的聚合物。
以溶液的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，使用最高大約50重量％，例如大約30-50重量％的聚合物a)和b)的高濃度溶液是可行并且有利的。
可以提及的以上聚合物d)的實(shí)例是聚乙烯基吡咯烷酮，比如例如以Kollidon或Luviskol注冊(cè)商標(biāo)由BASF AG出售的那些。以溶液的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，使用固體含量為大約30-40重量％的這些聚合物的高濃度溶液是可行并且有利的。
可以提到的上述聚合物e)的實(shí)例是以Kollidon VA64或Kollicoat SR注冊(cè)商標(biāo)由BASF AG出售的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。以溶液的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，使用大約30-40重量％的這些共聚物的高濃度溶液是可行并且特別有利的。
可以提到的以上聚合物f)的實(shí)例是比如以Mowiol注冊(cè)商標(biāo)由Hoechst出售的那些產(chǎn)品。使用固體含量為大約8-20重量％的這些聚合物的溶液是可行并且有利的。
可以提到的適合的聚合物g)的實(shí)例是羥丙基甲基纖維素，比如以Pharmacoat注冊(cè)商標(biāo)由Shin Etsu出售的那些。
可以提到的上述聚合物h)的實(shí)例是其烷基具有1-4個(gè)碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物和共聚物。應(yīng)該提到的適合的共聚物的特定例子是例如以Kollicoat EMM 30D注冊(cè)商標(biāo)由BASF AG出售或以Eudragit NE30D注冊(cè)商標(biāo)由Rhm出售的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物；和甲基丙烯酸酯/丙烯酸乙酯共聚物，比如以Kollicoat MAE 30DP由BASF AG出售或以Eudragit 30/55注冊(cè)商標(biāo)由Rhm出售的那些。這些類(lèi)型的共聚物例如可以根據(jù)本發(fā)明作為10-40重量％分散體加工。
作為以上聚合物i)可以提到的實(shí)例是用聚乙烯基吡咯烷酮穩(wěn)定并例如以Kollicoat SR 30D注冊(cè)商標(biāo)由BASF AG出售的聚乙酸乙烯酯分散體(分散體的固體含量是大約20-30重量％)。
作為適合的纖維素衍生物p)的可以提到的實(shí)例尤其是纖維素醚，比如甲基纖維素和乙基纖維素，羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如Methocel，Bebecel和Pharmacoat系列的商品；以及微晶纖維素(MCC)，例如Avicel PH101或PH102。
作為適合的糖類(lèi)t)可以提到的實(shí)例是藻酸鹽，角叉菜聚糖，淀粉和淀粉衍生物，例如淀粉的酯化產(chǎn)物；樹(shù)膠，比如阿拉伯樹(shù)膠，黃原膠和瓜爾膠，以及由角豆獲得的樹(shù)膠(刺槐豆膠)，透明質(zhì)酸，支鏈淀粉，Elsinan。
作為適合的蠟r)可以提到的實(shí)例是動(dòng)物蠟，比如羊毛脂，蜂蠟和鯨蠟；植物蠟，比如小燭樹(shù)蠟，巴西棕櫚蠟和米胚芽油蠟；以及化學(xué)改性蠟，比如西蒙得木蠟，Sasol蠟和褐煤酯蠟。
適合的油u)的實(shí)例是植物油，比如向日葵油，紅花油，棉子油，大豆油，玉米胚芽油，橄欖油，菜油，亞麻子油，椰子油，油棕櫚仁油和油棕櫚油；動(dòng)物油，例如鯡魚(yú)油，沙丁魚(yú)油和鯨油；由它們獲得的氫化產(chǎn)物；以及半合成油，例如中鏈長(zhǎng)度甘油三酯和礦物油。適合的商品的實(shí)例是Coatex 01和21，Akofine R和Akocote RT。
還適合的是即用涂料組合物，例如由HPMC(70-90％)，MCC(8-12％)，硬脂酸(5-15％)和二氧化鈦(10-20％)組成的Sepifilm LP；或者由MCC，角叉菜聚糖，乳糖，大豆磷脂和丙二醇藻酸酯組成的Lustre Clear 104。
保護(hù)膠體可以作為獨(dú)立一組的適合材料提及。合成和生物聚合物適合于該目的。合成聚合物的實(shí)例是中性聚合物，比如Kollidon，Luviskol，Lutrol和Mowiol，陰離子聚合物，比如Kollicoat，Eudragit L和聚天冬氨酸，以及陽(yáng)離子聚合物，比如三元共聚物和Eudragit E。適合的蛋白生物聚合物是明膠，酪蛋白和乳清，大豆蛋白和小麥蛋白；適合的多糖是陰離子化合物，比如阿拉伯樹(shù)膠，HPMC，果膠，藻酸鹽，改性淀粉和紫膠；以及陽(yáng)離子多糖比如脫乙酰殼多糖。
其它適合的涂料組合物和涂敷方法可以在R.Voigt，Lehrbuch derpharmazeutischen Technologie，1975，Verlag Chemie，尤其9.4，9.5，9.6和10.2節(jié)中找到。
D)載體本發(fā)明的配制劑還可以包含載體。常規(guī)惰性載體例如可以用于該目的?！岸栊浴陛d體必須不顯示出與在本發(fā)明的配制劑中使用的組分有任何不利相互作用，并且必須可接受用作在各應(yīng)用中，例如在人食品，人食品增補(bǔ)劑，動(dòng)物食品，動(dòng)物食品添加劑，藥物和化妝品制劑中的助劑。
作為適合的載體材料可以提到的例子是低分子量無(wú)機(jī)或有機(jī)化合物，和天然或合成來(lái)源的高分子量有機(jī)化合物。
適合的低分子量無(wú)機(jī)載體的例子是鹽，比如氯化鈉，碳酸鈣，硫酸鈉和硫酸鎂或硅藻土或硅石，比如二氧化硅或硅膠或硅石衍生物，例如硅酸鹽。
適合的有機(jī)載體的例子尤其是糖類(lèi)，例如葡萄糖，果糖，蔗糖，糊精，淀粉產(chǎn)品，尤其玉米淀粉和纖維素產(chǎn)品。作為其它有機(jī)載體可以提到的例子是玉米穗軸粉，研磨的稻殼，麥麩或者谷物粉，例如小麥，黑麥，大麥和燕麥粉或者麩或它們的混合物。其它適合的多孔載體以及加載這種載體的方法例如公開(kāi)在US-B-6,251,478中。該出版物的公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。
按干基準(zhǔn)計(jì)，載體材料可以大約5-95重量％，優(yōu)選大約10-85重量％的比例存在于本發(fā)明的配制劑中。
載體的粒度例如可以是大約30-2500μm，例如50-2000μm。
本發(fā)明的吸附物優(yōu)選以硅石載體為基礎(chǔ)。
E)其它添加劑除了上述成分比如抗壞血酸膽堿，載體，穩(wěn)定劑和涂料組合物以外，本發(fā)明的配制劑還可以包含其它添加劑?？梢蕴岬降睦邮欠栏瘎股?，抗微生物添加劑，抗氧化劑，螯合劑，生理上可接受的鹽，香味劑，著色劑等。還可以存在與營(yíng)養(yǎng)有關(guān)的添加劑，例如維生素(例如維生素A，B1，B2，B6，B12，C，D3和/或E，K3，葉酸，煙酸，泛酸)；?；撬幔人岷退鼈兊柠}，例如三羧酸，比如檸檬酸鹽，異檸檬酸鹽，反/順-烏頭酸鹽和/或高檸檬酸鹽；酶，類(lèi)胡蘿卜素，礦物，例如P，Ca，Mg和/或Fe，以及痕量元素比如Se，Cr，Zn，Mn，蛋白，碳水化合物，脂肪，氨基酸。還可以存在丙酮酸，L型肉堿，硫辛酸，輔酶Q10，氨基羧酸例如肌酸，乳清酸，肌醇，類(lèi)黃酮，甜菜堿，對(duì)氨基苯甲酸。
另外還可以存在有助于本發(fā)明的配制劑在藥物制劑中的用途或者其效應(yīng)用于治療疾病，尤其治療癌癥，糖尿病，AIDS，變態(tài)反應(yīng)和心血管疾病的“活性成分”。
以上添加劑(包括載體)，涂料組合物和穩(wěn)定劑在本發(fā)明范圍內(nèi)還被稱(chēng)為配制助劑。
F)配制方式本發(fā)明的抗壞血酸膽堿配制劑可以由固體，即結(jié)晶或無(wú)定形抗壞血酸膽堿，液體抗壞血酸膽堿形式比如溶液，分散體，懸浮液或乳液起始，或由抗壞血酸膽堿熔體起始來(lái)制備?？箟难崮憠A不必以純形式用于該目的，它可以以與可以根據(jù)本發(fā)明使用的其它物質(zhì)，比如穩(wěn)定劑或加工助劑的混合物使用。為了簡(jiǎn)便起見(jiàn)，以下部分中僅僅提到抗壞血酸膽堿，但這決不被解釋為限制。
現(xiàn)在詳細(xì)描述各種配制方式。由此產(chǎn)生的偏差當(dāng)然是可以想象得到的，并且可容易地由熟練技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明來(lái)實(shí)施。在這方面，他還可以求助于綜合專(zhuān)業(yè)文獻(xiàn)，例如Mollet，F(xiàn)ormulierungstechnik，VerlagWiley-VCH，Weiheim或Heinze，Handbuch der Agglomerationstechnik，Verlag Wiley-VCH，Weinheim；或Hager’s Handbuch derPharmazeutischen Praxis，Springer-Verlag，Heidelberg。
除非另有規(guī)定，下述配制方法可以不僅應(yīng)用于純抗壞血酸膽堿，而且還可以應(yīng)用于抗壞血酸膽堿與其它活性物質(zhì)和/或例如用于穩(wěn)定配制劑，用于調(diào)節(jié)生物利用率，或用于改變它的顏色的添加劑的混合物，僅僅提到幾個(gè)例子。
1、由抗壞血酸膽堿晶體起始包封1.1將晶體引入到流化床或混合器中，同時(shí)/隨后涂敷晶體包封尤其可以在混合器或流化床中進(jìn)行。
i)混合器的說(shuō)明間歇或連續(xù)操作的混合器優(yōu)選用于該目的。活性成分(即抗壞血酸膽堿)視需要與添加劑例如載體材料一起引入。犁鏵、槳葉、螺桿或類(lèi)似物確保產(chǎn)物的或多或少劇烈混合。常規(guī)實(shí)例是犁鏵混合器，軌道螺旋混合器或類(lèi)似設(shè)備。還可以使用具有一個(gè)或多個(gè)螺旋的非常淺的箱形或槽形設(shè)計(jì)。其它設(shè)計(jì)是高速混合器，比如出自Hosokawa Micron B.V.的Turbolizer混合機(jī)/涂布機(jī)，以及所有類(lèi)型的轉(zhuǎn)鼓式涂漆機(jī)?？晒┻x擇的可行辦法是通過(guò)整個(gè)容器的運(yùn)動(dòng)來(lái)混合產(chǎn)物。它的實(shí)例是轉(zhuǎn)筒混合機(jī)，轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)或類(lèi)似物。另一可行辦法是使用氣動(dòng)混合機(jī)(參看Ullmann’s Encyclopedia ofIndustrial Chemistry(Ullmann工業(yè)化學(xué)百科全書(shū))，第六版，固體的混合)。
施涂涂料或包覆材料(在最廣泛的意義上指涂料，聚合物，蠟，油，脂肪，脂肪酸等)用于保護(hù)活性成分，延遲或加速活性成分的釋放，增強(qiáng)作用機(jī)理或獲得附加的效應(yīng)。在某些情況下有必要施涂包覆材料或此后立即添加隔離劑比如滑石，硅酸鹽等，以避免附聚。
涂料的計(jì)量/添加視需要與添加劑一起進(jìn)行，通稱(chēng)采用滴加或噴霧設(shè)備。它們的實(shí)例是注射器，噴頭，單流或多流噴嘴，在少數(shù)情況下是旋轉(zhuǎn)滴注或霧化裝置。在最簡(jiǎn)單的情況下，以濃縮料流局部添加也是可行的?？晒┻x擇的可行辦法是首先將涂料引入到混合器中然后添加活性成分。另一可行辦法是首先添加固體涂料，它由于壁的加熱或因?yàn)闄C(jī)械能量輸入而熔融并包覆活性成分。
涂料或包覆材料的添加在超計(jì)大氣壓，大氣壓或亞大氣壓力下，優(yōu)選在大氣壓和亞大氣壓力下進(jìn)行。
在某些情況下有利地預(yù)熱或冷卻活性成分和/或包覆材料(粘度的改變，潤(rùn)濕性能的改變，對(duì)固結(jié)化性能的影響)，以及經(jīng)由容器壁和/或混合裝置供入或除去熱量。在某些情況下有必要除去水或溶劑蒸氣。
為了改進(jìn)涂層性能，可能有益的是抽空混合器，并視需要用保護(hù)氣體例如氮?dú)饣蛳∮袣怏w保護(hù)。取決于載體材料，這應(yīng)該重復(fù)幾次。
活性成分和包覆材料的添加優(yōu)選在混合器的不同位置進(jìn)行。
ii)流化床的說(shuō)明制備可以在流化床中間歇或連續(xù)進(jìn)行。顆粒通過(guò)視需要可以是熱或冷的流化氣體來(lái)攪動(dòng)。適合的流化氣體例如是空氣或惰性氣體(通常為氮?dú)?，還有其它常規(guī)惰性氣體)。在某些情況下，值得經(jīng)由容器壁和經(jīng)由浸沒(méi)在流化床中的換熱器表面供入或除去熱量。適合的流化床和必需的外圍設(shè)備在本領(lǐng)域中是已知的。
促進(jìn)產(chǎn)物的規(guī)定攪拌的內(nèi)件常常具有有益的效果。它們的實(shí)例是旋轉(zhuǎn)置換器或所謂的Wurster管等。
活性成分和添加劑的間歇或連續(xù)計(jì)量和視需要的預(yù)熱可以借助上述設(shè)備來(lái)進(jìn)行，這是熟練技術(shù)人員所已知的。
涂敷的活性成分在某些情況下可以有利地在混合器和流化床的結(jié)合中制備。這種結(jié)合的理由同樣是現(xiàn)有技術(shù)，并且是熟練技術(shù)人員所已知的。
例如，含有抗壞血酸膽堿晶體并用常規(guī)方法制備的粗顆粒可以引入到流化床中。將后者流化，并通過(guò)在有機(jī)聚合物的水或非水，優(yōu)選水溶液或分散體上噴霧來(lái)涂敷。用于該目的的流體優(yōu)選最大程度濃縮，但仍可噴霧，例如是選自上述a)-f)，i)和j)組聚合物中的至少一種聚合物的10-50重量％水或非水溶液或分散體。
在另一優(yōu)選的方法變型中，將選自上述g)和h)組聚合物中的至少一種聚合物的10-40重量％，優(yōu)選大約20-35重量％的可噴的水或非水溶液或分散體用于涂敷。
水溶液或水分散體一般由于下列原因而是優(yōu)選的不需要后處理或回收溶劑的特殊措施；不需要防止爆炸的特殊措施；一些涂料優(yōu)選作為水溶液或分散體供應(yīng)。
然而，在特殊情況下，還可以有利地使用非水溶液或分散體。該涂料充分溶解，或者可分散有利地大量的涂料。這樣，可以噴涂具有更高固體含量的噴霧液體，從而導(dǎo)致工藝時(shí)間更短。非水溶劑的較低的氣化焓同樣導(dǎo)致了更短的工藝時(shí)間。
尤其優(yōu)選施涂生理上耐受的并且不含水和不含溶劑并因此可以例如作為熔體施涂的涂料。它們的實(shí)例是上述脂肪，臘，脂肪酸等，它們當(dāng)然視需要可以含有添加劑。適合的添加劑尤其是表面活性物質(zhì)，比如乳化劑，它們對(duì)涂料在抗壞血酸膽堿上的鋪展性能具有有益效果?？梢黄鸹蝽樞驀娡康耐苛系慕Y(jié)合是熟練技術(shù)人員所已知的。同樣的情況適用于通過(guò)改變工藝參數(shù)比如噴涂壓力，液體的濃度或粘度，噴涂時(shí)間，為了固結(jié)化而在噴涂之間的暫?；驘崽幚韥?lái)影響涂層的質(zhì)量。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的分散體通過(guò)將以上聚合物分散在含水或非水，優(yōu)選含水液相中，視需要還使用常規(guī)分散助劑，或者制備作為熔體的上述蠟或脂肪來(lái)獲得。聚合物溶液、熔體或分散體優(yōu)選通過(guò)在流化床裝置中加入固體形式(晶體，無(wú)定形固體，視需要與助劑或載體混合，優(yōu)選作為粗顆粒)的抗壞血酸膽堿，并且在加熱后者的同時(shí)用噴涂材料噴涂來(lái)進(jìn)行噴涂。通過(guò)與加熱干燥氣體，通常為空氣接觸，將能量供入流化床裝置中。溶液或分散體的預(yù)熱可能是值得的，如果這使得可以用具有更高干物質(zhì)含量的噴涂材料噴涂或粘度被降低的話(huà)。當(dāng)使用有機(jī)液相時(shí)，回收溶劑是有利的。在涂敷過(guò)程中的產(chǎn)物溫度可以是大約35-50℃。涂敷原則上可以在流化床裝置中用底噴涂方法(噴嘴位于底部流入板并向上噴涂)，頂噴涂方法(從上方將涂料噴涂于流化床中)或側(cè)噴涂方法進(jìn)行。
在用于流化床涂敷的本發(fā)明方法的第二個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將粗產(chǎn)物引入到流化床中并進(jìn)行粉末涂敷。粉末涂敷優(yōu)選用與增塑劑混合的選自數(shù)均分子量為大約6000-80 000的羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的固體聚合物的粉末進(jìn)行。還適于粉末涂敷的是能夠以粉末形式存在且不能作為熔體或高濃度溶液施涂(例如在HPMC羥丙基甲基纖維素的情況下)的所有其它涂料。
粉末涂敷優(yōu)選通過(guò)將涂料連續(xù)計(jì)量到存在于流化床中的粗產(chǎn)物中來(lái)進(jìn)行。涂料的精細(xì)顆粒(粒度大約10-100μm)附著于粗顆粒的較粗糙的表面上。以增塑劑溶液噴涂引起了涂料顆粒附著在一起。適合的增塑劑的實(shí)例是聚乙二醇溶液，檸檬酸三乙酯，山梨醇溶液，液體石蠟等。涂敷利用輕微的加熱進(jìn)行，以便除去溶劑。產(chǎn)物溫度在這種情況下可以低于大約60℃，例如為大約40-50℃。
原則上還可以在混合器中進(jìn)行粉末涂敷。在這種情況下，計(jì)量供入粉末混合物，并且同樣通過(guò)噴嘴噴入增塑劑。通過(guò)經(jīng)混合器壁和視需要經(jīng)由攪拌裝置供給能量來(lái)進(jìn)行干燥。在這種情況下也應(yīng)該保持低產(chǎn)物溫度，如與在流化床中的涂敷和干燥一樣。
在本發(fā)明方法的第三個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，引入到流化床或混合器中的粗產(chǎn)物的涂敷用熔體來(lái)進(jìn)行。在這種情況下熔體優(yōu)選包含選自下列之中的至少一種聚合物-聚亞烷基二醇，尤其聚乙二醇，其數(shù)均分子量為大約1000-15 000，例如大約1000-10 000；和-數(shù)均分子量為大約4000-20 000的聚亞烷基氧化物聚合物或共聚物，尤其是聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物。
在流化床中的熔體涂敷優(yōu)選通過(guò)將所要涂敷的粗產(chǎn)物引入到流化床裝置中來(lái)進(jìn)行。將涂料在外部?jī)?chǔ)存器中熔融，并例如通過(guò)可加熱的管道泵送到噴嘴。加熱噴嘴氣體是有利的。必須調(diào)節(jié)熔體的噴涂速率和進(jìn)口溫度，使得涂料仍然可令人滿(mǎn)意地在顆粒表面上流動(dòng)并均勻地覆蓋后者。在噴入熔體之前，顆粒的預(yù)熱也是可行的。熔體涂敷原則上還可以通過(guò)底噴涂方法或頂噴涂方法來(lái)進(jìn)行。在混合器中的熔體涂敷可以采用兩種不同方式來(lái)進(jìn)行。一種方式是將所要涂敷的粗產(chǎn)物引入到適當(dāng)?shù)幕旌掀髦?，再將涂料的熔體噴入到混合器中。另一可行辦法是將固體形式的涂料與產(chǎn)物混合。通過(guò)容器壁或經(jīng)由混合裝置供入能量引起涂料熔融并因此包覆粗產(chǎn)物。根據(jù)需要可以時(shí)不時(shí)添加一些隔離劑。適合的隔離劑的實(shí)例是硅石，滑石，硬脂酸鹽和磷酸三鈣。
視需要可以將其它添加劑，例如微晶纖維素，滑石和高嶺土加入到用于涂敷的聚合物溶液，分散體或熔體中。
作為占涂敷產(chǎn)物的總重量的比例，涂層的重量是大約1-85重量％，優(yōu)選3-50重量％或5-40重量％，以成品的總重量為基準(zhǔn)計(jì)。聚合物涂敷的產(chǎn)物的殘留水分含量主要由聚合物材料的吸濕性決定。殘留水分含量一般是大約1-10重量％，例如1-5重量％，以涂敷產(chǎn)物的總重量為基準(zhǔn)計(jì)。1.2抗壞血酸膽堿晶體在熔體中的懸浮與后續(xù)的熔體的霧化/分散和固結(jié)化另一可供選擇的方案是抗壞血酸膽堿晶體(通過(guò)結(jié)晶，沉淀，在大氣壓和真空下干燥來(lái)形成)或無(wú)定形抗壞血酸膽堿在熔點(diǎn)低于抗壞血酸膽堿的熔點(diǎn)的脂肪、油、蠟、類(lèi)脂、類(lèi)脂狀和類(lèi)脂可溶性物質(zhì)的熔體中的懸浮。這些懸浮液隨后在用和不用隔離劑的情況下在冷氣流中霧化，獲得包覆的抗壞血酸膽堿粉末。
熔體優(yōu)選在添加和懸浮抗壞血酸膽堿晶體之前在第一步中制備。該懸浮可以在攪拌容器中間歇進(jìn)行，或者連續(xù)地例如在適于此目的的泵中進(jìn)行，或者如果紊流度足夠高，則簡(jiǎn)單地在注射器和管道內(nèi)進(jìn)行。不優(yōu)選但不排除在外的是使用靜態(tài)混合器。系統(tǒng)的必要部件(包括管道和霧化單元)的保護(hù)加熱(在適當(dāng)場(chǎng)合下是必要的)的措施是熟練技術(shù)人員所已知的。
空氣和氮?dú)膺m合并優(yōu)選作為冷卻氣體。氣流可以是同向流，反向流或交叉流。該方法可以在常規(guī)噴霧塔，造粒塔或其它容器中進(jìn)行。有和無(wú)藏量(添加材料)的流化床同樣是適合的。該方法可以間歇或連續(xù)操作。固體例如可以在旋風(fēng)分離器或過(guò)濾器中除去。另外，可以想象在用和不用后冷卻的情況下在流化床或混合器中收集固體。
適合的霧化單元是噴嘴(單流和雙流噴嘴或特殊設(shè)計(jì))和霧化輪或霧化盤(pán)或霧化籃或它們的特殊設(shè)計(jì)。
另一可供選擇的方案是這些疏水熔體在液體中，優(yōu)選抗壞血酸膽堿和包覆材料在其中具有低溶解性的液體中分散和固結(jié)化。此類(lèi)液體的實(shí)例例如是液氮，乙醇，異丙醇，丁醇，丙酮和二氯甲烷。常規(guī)固體/液體分離和后續(xù)干燥于是獲得了所需的干燥粉末。
1.3晶體在親脂環(huán)境中分散和這些晶體/油滴在保護(hù)膠體/糖水相中的乳化與后續(xù)噴霧配制首先將非常精細(xì)的抗壞血酸膽堿顆粒(通過(guò)沉淀、結(jié)晶、噴霧干燥或研磨來(lái)形成)在添加和不添加乳化劑/穩(wěn)定劑的情況下分散在親脂環(huán)境(例如，熔點(diǎn)低于抗壞血酸膽堿的熔點(diǎn)的脂肪、油、蠟、類(lèi)脂、類(lèi)脂狀和類(lèi)脂可溶性物質(zhì)的熔體，它們?cè)谙挛闹腥糠Q(chēng)為油)中。將含有結(jié)晶固體的這些油滴在另一工藝步驟中在保護(hù)膠體/糖水相中乳化并隨后噴霧配制。
關(guān)于保護(hù)膠體/糖混合物的制備和組成以及噴霧配制的工序，可以參考以下部分2.2。
1.4通過(guò)凝聚包封懸浮的抗壞血酸膽堿顆粒的包封可以通過(guò)凝聚方法來(lái)進(jìn)行。該方法通過(guò)使用含有溶解或膠體形式的涂料和抗壞血酸膽堿固體顆粒的分散液體來(lái)進(jìn)行。降低涂料的溶解性誘發(fā)了抗壞血酸膽堿顆粒的包封。凝聚技術(shù)例如描述在Voigt，Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie，VerlagChemie，12.4節(jié)中，該文特意地引入本文作為參考。
2、由水溶液起始包封2.1任選含有添加劑(比如抗氧化劑，鹽)的保護(hù)膠體/糖/抗壞血酸膽堿/水混合物的噴霧配制該方法根據(jù)BASF AG的EP-A-0 074 050或DE-A-101 58 046.0進(jìn)行，該專(zhuān)利特意引入本文作為參考。
噴霧配制產(chǎn)品通過(guò)在第一步中在添加選自單糖、二糖或多糖中的一種或多種物質(zhì)的情況下制備保護(hù)膠體，優(yōu)選明膠和/或明膠衍生物和/或明膠替代物，比如果膠和阿拉伯樹(shù)膠的水溶液來(lái)制備，其中視需要還添加玉米淀粉。然后，在攪拌的同時(shí)添加例如作為結(jié)晶固體(其然后完全或部分溶解)或作為水溶液的抗壞血酸膽堿和視需要的其它添加劑例如親水或疏水穩(wěn)定劑或抗氧化劑，獲得分散體，其中膠體的水溶液代表分散體的均相。該分散體隨后噴霧配制。
可以使用的噴霧助劑的實(shí)例是疏水硅石，玉米淀粉或高級(jí)脂肪酸的金屬鹽。還可以設(shè)想使用改性玉米淀粉，滑石，親水硅石，磷酸三鈣和硅酸鈣或者兩種或更多種這些物質(zhì)的混合物。同樣可以使用所述脂肪酸和硅石的混合物用于該方法。適合的具有16-18個(gè)C原子的高級(jí)脂肪酸的金屬鹽例如是硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。
適合的膠體優(yōu)選是動(dòng)物蛋白，比如明膠，例如50-250Bloom，或酪蛋白。以最終產(chǎn)物(其在分散體中的水含量為30-70重量％)為基準(zhǔn)計(jì)，膠體的用量一般是5-50重量％。一種可供選擇的可行辦法是使用其它保護(hù)膠體(選自上述實(shí)例)。
噴霧助劑可以在具有均勻分散體的流化床的上方以分散體重量的0.01-0.25倍的量引入到噴霧室中。噴霧助劑直接引入到噴霧區(qū)中。在噴霧過(guò)程中形成的噴霧助劑層使顆粒穩(wěn)定，其穩(wěn)定程度應(yīng)使得當(dāng)以非固結(jié)化狀態(tài)接觸時(shí)防止顆粒聚結(jié)。這使得可以在下游流化床干燥器中進(jìn)行直接干燥。
霧化單元的設(shè)計(jì)對(duì)產(chǎn)品沒(méi)有重要的影響。這里例如可以使用諸如在EP-A-0 074 050中所述的那些的裝置。
在一個(gè)工藝變型中，噴霧配制的產(chǎn)品可以通過(guò)在噴霧塔中也使用噴霧助劑噴霧分散體并在流化床中收集噴霧的顆粒來(lái)制備。在這種情況下引入到噴霧室中的噴霧助劑是疏水硅石或者例如具有16-18個(gè)C原子的高級(jí)脂肪酸的金屬鹽，或者與疏水硅石的混合物，噴霧助劑的引入量為分散體重量(存在可忽略量的其它常規(guī)噴霧助劑，比如淀粉粉末)的0.02-0.15倍，并在具有均勻分散體的流化床的上方，尤其在噴霧顆粒的膠體仍然沒(méi)有發(fā)生固結(jié)化(適當(dāng)?shù)脑?huà)形成了凝膠)的溫度下引入。將加載了噴霧助劑并且其膠態(tài)物質(zhì)基本上不形成凝膠的顆粒在流化床中收集，并且將顆粒以本身已知的方式在流化床中干燥。
霧化單元的設(shè)計(jì)對(duì)產(chǎn)品沒(méi)有重要影響。因此，例如，可以使用噴嘴或快速旋轉(zhuǎn)霧化盤(pán)。所要霧化的分散體的溫度也不是關(guān)鍵的變量。它通常是30-90℃，其中用所述膠體提供50-1200mPas的粘度。關(guān)鍵的因素是在噴霧時(shí)顆粒與疏水噴霧助劑接觸，該助劑以細(xì)碎形式直接引入到噴霧區(qū)中。
該方法的重大優(yōu)點(diǎn)是噴霧室的溫度不再要求低得使活性成分分散體形成凝膠，或者不再需要用大量的助劑粉末來(lái)除去足夠的水以固結(jié)化液滴。該方法例如可以使甚至在冰箱溫度(+4℃)下也不再固結(jié)化的活性成分分散體在25-30℃的溫度下噴霧。用于此的噴霧助劑的量在這種情況下僅為分散體的0.02-0.15倍。
在另一工藝變型中，噴霧配制產(chǎn)品可以通過(guò)噴霧冷卻來(lái)制備。這要求含有保護(hù)膠體的分散體優(yōu)選利用噴霧噴嘴或噴霧輪在超過(guò)乳液的凝膠點(diǎn)的溫度，例如30-90℃下并在優(yōu)選50-600mPas的粘度下噴霧到其中溫度是0-40℃的噴霧室中，獲得微膠囊。
噴霧助劑，例如玉米淀粉或改性玉米淀粉(視需要與其它噴霧助劑混合)可以吹入到噴霧室，以防止凝膠化微膠囊附聚和粘附于室壁。噴霧助劑優(yōu)選以5-50％的量添加，這通過(guò)最終產(chǎn)品的重量來(lái)測(cè)定。
微膠囊然后可以轉(zhuǎn)移到流化床，在那里，如果需要它們可以干燥至0-10％(優(yōu)選2-5％)的殘留水含量，并除去過(guò)量噴霧助劑。干燥空氣的溫度優(yōu)選是大約0℃-大約100℃。
尤其優(yōu)選的變型是根據(jù)上述方法的抗壞血酸膽堿的高濃度溶液的噴霧配制。為此，首先制備在溶劑例如水中含有40-99重量％的抗壞血酸膽堿，優(yōu)選在水中含有60-99重量％，尤其優(yōu)選80-95重量％抗壞血酸膽堿的抗壞血酸膽堿溶液?？梢酝ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)溶液溫度來(lái)達(dá)到適于霧化的粘度。例如，可以獲得固體含量為95重量％且在60℃的溫度下的粘度低于1000mPa.s的水溶液。視需要，將穩(wěn)定添加劑加入到該溶液中。這樣獲得的溶液然后可借助單流噴嘴在升高的壓力(例如3-300巴)下并同時(shí)使用隔離劑比如疏水硅石(例如出自Degussa的Sipernat D17)或改性玉米淀粉來(lái)噴霧配制。收集這樣獲得的顆粒，并例如在上述流化床或者在真空裝置中干燥，并視需要隨后按例如如上所述涂敷以保護(hù)層。
此外可以設(shè)想根據(jù)R.A.MortenFat-Soluble Vitamins(脂溶性維生素)，Pergamon Press，1970，第131-145頁(yè)制備固體抗壞血酸膽堿的分散體/乳液和然后按如上所述由此制備本發(fā)明的粉末。
2.2噴霧顆?；驀婌F附聚物的制備與后續(xù)涂敷在該方法中，將抗壞血酸膽堿水溶液加入到流化床中，并轉(zhuǎn)化為固體粉末。流化床可以再次間歇或連續(xù)操作。將抗壞血酸膽堿水溶液優(yōu)選噴霧到流化床的接受物中。該接受物可以是抗壞血酸膽堿本身或者載體材料。同樣可以不用接受物開(kāi)始。該溶液可以再次以頂噴霧或底噴霧方式噴霧。在容器壁內(nèi)由側(cè)面插入的霧化單元也是可行的?？梢杂欣馗鶕?jù)固體的性能(例如成粒傾向性)調(diào)節(jié)霧化單元與流化固體的距離。優(yōu)選使用的霧化單元是霧化噴嘴(壓力噴嘴，比如單流噴嘴，雙流噴嘴或特殊設(shè)計(jì))。該方法可以在有或無(wú)粉塵再循環(huán)的情況下操作。
熟練技術(shù)人員能夠通過(guò)工藝參數(shù)的設(shè)定和通過(guò)正確選擇添加劑來(lái)對(duì)固體性能施加有益的影響。因此，例如可以生產(chǎn)具有高顆粒密度和堆密度的復(fù)雜顆粒和具有優(yōu)異重構(gòu)和/或壓片性能的附聚物。
最終產(chǎn)物的所需粒度可以在寬限內(nèi)調(diào)節(jié)。平均粒度可以是20-5000μm。優(yōu)選是50-2000μm，尤其優(yōu)選是150-600μm。
如果所需的平均粒度例如是大約400μm，則可以有利地用平均粒度為大約30-50μm的接受材料開(kāi)始。接受材料可以例如通過(guò)預(yù)先研磨粗抗壞血酸膽堿或惰性載體材料或例如通過(guò)在相同或適于此目的的不同裝置中噴霧干燥來(lái)制備。在一些情況下，接受材料還作為從過(guò)濾器或旋風(fēng)分離器或其它固體分離器中清除的材料產(chǎn)生，或者可以以從其它方法獲得的適合粒度加工。
如果適當(dāng)選擇參數(shù)，不僅在連續(xù)方法中，而且在間歇方法中也可以免除使用特殊接受材料。
然后可以通過(guò)用抗壞血酸膽堿水溶液噴霧或者通過(guò)用單獨(dú)的粘結(jié)劑液體噴霧來(lái)形成所需的顆粒附聚物。
當(dāng)然，可以在相同或不同的裝置中對(duì)所形成的固體粉末涂敷以保護(hù)涂層。
尤其令人感興趣的變型包括將首先對(duì)晶體結(jié)構(gòu)(結(jié)晶或無(wú)定形)和對(duì)不希望有的抗壞血酸膽堿的變色傾向性具有有益效果的添加劑加入到抗壞血酸膽堿水溶液中。
影響晶體結(jié)構(gòu)(尺寸和/或形狀)的添加劑是已知的。它們是帶多個(gè)電荷的離子，有機(jī)分子或表面活性劑。區(qū)分所謂的特制添加劑和多官能添加劑。特制添加劑與晶體成分具有很大的相似性。它們被吸附到生長(zhǎng)表面上，阻止那里的生長(zhǎng)并因此擴(kuò)大該表面。完全抑制生長(zhǎng)需要比例高達(dá)10％的助劑。多官能添加劑比特制添加劑更通常使用，尤其對(duì)于無(wú)機(jī)晶體。在大多數(shù)情況下，使用聚膦酸鹽或聚羧酸鹽，例如聚丙烯酸鹽。這些聚電解質(zhì)潤(rùn)濕生長(zhǎng)表面并阻止那里的生長(zhǎng)。在ppm范圍內(nèi)的量通常就足夠了。
原則上還可以用有機(jī)溶劑部分或完全地代替水。
還可以設(shè)想在其它裝置，例如混合器中進(jìn)行所述方法。
在另一個(gè)變型中，在噴入或經(jīng)由可供選擇的霧化單元單獨(dú)地引入之前可將上述保護(hù)膠體、糖、乳化劑、穩(wěn)定劑等加入到該溶液中。
2.3抗壞血酸膽堿溶液用載體的配制另一個(gè)變型是將抗壞血酸膽堿溶液加入到載體中。優(yōu)選使用多孔載體材料。以上在1.1部分中所述的混合器和流化床適合用作制備這些配制劑的設(shè)備。
通常使用的載體是惰性材料?！岸栊浴陛d體必須不顯示出與在本發(fā)明的配制劑中使用的組分的任何不利相互作用，并且必須可接受用作在各應(yīng)用中，例如在人食品，人食品增補(bǔ)劑，動(dòng)物食品，動(dòng)物食品添加劑，藥物和化妝品制劑中的助劑。
作為適合的載體材料可以提到的例子是低分子量無(wú)機(jī)或有機(jī)化合物，以及天然或合成來(lái)源的高分子量有機(jī)化合物。適合的低分子量無(wú)機(jī)載體的實(shí)例是鹽，比如氯化鈉，碳酸鈣，硫酸鈉和硫酸鎂或硅藻土或硅石，比如二氧化硅或硅膠或硅石衍生物，例如硅酸鹽。
適合的有機(jī)載體的例子尤其是糖類(lèi)，例如葡萄糖，果糖，蔗糖，糊精，淀粉產(chǎn)品，尤其玉米淀粉和纖維素產(chǎn)品。可以提到的其它有機(jī)載體的例子是玉米穗軸粉，研磨的稻殼，麥麩或者谷物粉，例如小麥，黑麥，大麥和燕麥粉或者麩或它們的混合物。
優(yōu)選的多孔載體的實(shí)例是硅石，例如出自Degussa的Sipernat產(chǎn)品或出自Rhodia，Lyon的Tixosil產(chǎn)品。
按干基準(zhǔn)計(jì)，載體材料可以以大約10-85重量％，優(yōu)選大約20-85重量％的比例存在于本發(fā)明的配制劑中。
2.4顆?；驍D出物的制備為此，首先在混合器中例如由抗壞血酸膽堿溶液，載體(例如玉米淀粉或微晶纖維素)和粘結(jié)劑(例如HPMC，HPC或HMC)制備濕顆粒。這些濕顆粒然后在另一工藝步驟中在擠出機(jī)(絞肉機(jī)，籃式擠出機(jī)，雙螺桿擠出機(jī)等)中成形，視需要后處理(壓縮，成圓形等)，干燥(例如再次在流化床或接觸干燥器中)，并視需要再次涂敷。適合的裝置例如是出自Aeromatic-Fielder的NICA System的那些。
顆粒還可以通過(guò)將載體和視需要的添加劑引入到混合器中并在添加固體抗壞血酸膽堿和粘結(jié)劑(優(yōu)選粘結(jié)劑液體，在最簡(jiǎn)單的情況下為水)之后形成壓縮顆粒來(lái)制備。
混合器優(yōu)選是漿式混合器或犁鏵混合器。添加液體組分(滴加或噴霧)，獲得糊狀發(fā)粘的相。糊狀相通過(guò)適當(dāng)選擇混合器具和/或高速刀片的轉(zhuǎn)速來(lái)分散，獲得壓縮顆粒。非常大的塊體通過(guò)混合器具和刀片來(lái)分散。另一方面，細(xì)粉從而附聚。
操作方式是間歇或連續(xù)的。通常必要的是經(jīng)由加熱夾套供入或除去熱量。關(guān)鍵步驟是粘結(jié)劑液體的合并，由混合器具和刀片產(chǎn)生的機(jī)械能量輸入以及必要的造粒時(shí)間的確定。
涂料隨后可以在具有較低轉(zhuǎn)速的混合器具和靜止刀片的混合器中或在具有相關(guān)構(gòu)造的下游混合器中施涂。
成形還可以通過(guò)迫使糊狀發(fā)粘相通過(guò)擠出機(jī)的口模來(lái)進(jìn)行。該方法獲得擠出物，視需要將其隨后干燥并然后涂敷。
2.5抗壞血酸膽堿溶液在蠟中的乳化與后續(xù)成形與1.2部分類(lèi)似，但從抗壞血酸膽堿的水、水-有機(jī)或有機(jī)溶液起始，在第一步中在添加和不添加助劑(乳化劑，穩(wěn)定劑)的情況下，首先制備抗壞血酸膽堿在脂肪、油、蠟、類(lèi)脂、類(lèi)脂狀和類(lèi)脂可溶性物質(zhì)的熔體中的乳液。如1.2部分所述，后續(xù)成形再次在冷卻氣流中進(jìn)行。
3、由熔體起始的包封3.1抗壞血酸膽堿/蠟/脂肪分散體的制備與后續(xù)霧化/分散和固結(jié)化通過(guò)例如在熔點(diǎn)高于或低于抗壞血酸膽堿的熔點(diǎn)的脂肪、油、蠟、類(lèi)脂、類(lèi)脂狀和類(lèi)脂可溶性物質(zhì)的熔體中添加助劑來(lái)分散抗壞血酸膽堿的無(wú)水熔體。在用或不用隔離劑的情況下，將這些分散體隨后在冷氣流中霧化，這樣形成了包覆的抗壞血酸膽堿粉末。關(guān)于后續(xù)工序，可以參考在1.2部分中的陳述。
3.2抗壞血酸膽堿固體在真空裝置中的制備和視需要的隨后造粒/附聚/壓縮和視需要的后續(xù)涂敷在該方法中，將抗壞血酸膽堿的水溶液或抗壞血酸膽堿在水-有機(jī)或有機(jī)溶劑中的溶液在真空裝置中蒸發(fā)成固體，其中視需要使用載體和添加劑。在相同的裝置或不同的裝置中，固體可以視需要在添加粘結(jié)劑的情況下進(jìn)行附聚、造粒，壓縮和視需要再次粉碎，分級(jí)和視需要涂敷以保護(hù)層。
適合的裝置例如是常規(guī)真空干燥器，比如熟練技術(shù)人員已知的那些?？箟难崮憠A可以作為溶液或作為固體引入。壁溫度優(yōu)選不超過(guò)抗壞血酸膽堿的熔點(diǎn)，因?yàn)樵诟叩臏囟认骂A(yù)期肯定會(huì)分解。該方法優(yōu)選在大氣壓到技術(shù)上可行的亞大氣壓力范圍內(nèi)的壓力下，尤其優(yōu)選在0-500毫巴(絕對(duì))下進(jìn)行。優(yōu)選的變型是使用惰性氣體例如氮?dú)庾鳛槠釟怏w，以便最大程度減小在真空裝置中的氧氣和水蒸汽的分壓。必要的話(huà)，通過(guò)添加粘結(jié)劑液體在真空裝置中調(diào)節(jié)所需粒度，或者在下游裝置中進(jìn)行所得顆粒的壓縮、附聚或造粒和視需要的涂敷。
3.3熔體在引入的并視需要認(rèn)為起涂料作用的隔離劑存在下的噴霧和固結(jié)化在冷氣流中將抗壞血酸膽堿的熔體霧化，其中視需要添加添加劑，在采用和不采用隔離劑的情況下獲得包覆的抗壞血酸膽堿粉末。隔離劑(參看以上陳述)適于，必要的話(huà)防止僅僅在表面上固結(jié)化的液滴的聚結(jié)?？梢蕴岬降倪m合的隔離劑的實(shí)例這里是SiO2。
3.4將熔體滴加/噴涂到多孔載體上與2.3部分類(lèi)似，但不同的是用抗壞血酸膽堿熔體代替溶液、乳液或懸浮液開(kāi)始，將抗壞血酸膽堿加入到載體中，優(yōu)選多孔載體中，并再進(jìn)一步加工。
3.5顆粒/擠出物的制備與在2.4部分中所述的工序類(lèi)似，但使用抗壞血酸膽堿熔體，制備相應(yīng)的顆粒/擠出物。
G)本發(fā)明的抗壞血酸膽堿配制劑的應(yīng)用正如常規(guī)膽堿產(chǎn)品那樣，本發(fā)明的抗壞血酸膽堿配制劑用作人和動(dòng)物食品的添加劑，或者人和動(dòng)物食品增補(bǔ)劑，例如多種維生素產(chǎn)品的添加劑。根據(jù)本發(fā)明穩(wěn)定的配制劑為此可以所需量并以本身已知的方式引入到常規(guī)的人和動(dòng)物食品以及人和動(dòng)物食品增補(bǔ)劑中。
本發(fā)明的抗壞血酸膽堿配制劑另外適于制備藥物，尤其是治療和/或預(yù)防肝硬變或其它肝臟疾病的產(chǎn)品?？梢蕴岬降钠渌鼭撛趹?yīng)用領(lǐng)域是改進(jìn)認(rèn)知功能；治療和/或預(yù)防各種類(lèi)型的癡呆或阿爾茨海默氏??；和其它神經(jīng)變性疾病；和降低血漿高半胱氨酸水平和預(yù)防與之有關(guān)的心血管疾病。
食品增補(bǔ)劑同樣可以用于本發(fā)明的目的。
用于治療個(gè)體，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，尤其人，農(nóng)用動(dòng)物或家畜的本發(fā)明的藥物組合物可以按照本身已知的方式制備。因此，穩(wěn)定的抗壞血酸膽堿通常以包含藥學(xué)上可接受的賦型劑與至少一種本發(fā)明的抗壞血酸膽堿配制劑和視需要而定的其它活性成分的藥物組合物的形式給藥。這些組合物例如可以通過(guò)口服，直腸，透皮，舌下，口腔，皮下，靜脈內(nèi)，肌肉或鼻內(nèi)途徑給藥。
適合的藥物配制劑的實(shí)例是固體藥物形式，比如口服粉末，撒粉，粒劑，片劑，錠劑，香袋，扁囊劑，糖衣片劑，包膜片劑，膠囊，比如硬和軟明膠膠囊，栓劑或者陰道藥物形式；半固體藥形式，比如軟膏，霜，水凝膠，糊劑或者膏藥；以及液體藥物形式，比如溶液，乳液，尤其水包油乳液，懸浮液，例如洗液，注射和輸液用制劑，眼藥水和滴耳劑。還可以使用植入輸送裝置來(lái)施用本發(fā)明的配制劑。還可以使用脂質(zhì)體，微球或聚合物基質(zhì)。
在組合物的制備中，本發(fā)明的抗壞血酸膽堿配制劑通常用賦型劑混合或稀釋。賦型劑可以是固體，半固體或液體材料，它們用作活性物質(zhì)的媒介物，載體或介質(zhì)。
適合的賦型劑的實(shí)例包括乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯樹(shù)膠，磷酸鈣，藻酸鹽，龍須膠，明膠，膠體無(wú)水硅石，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮和它的衍生物，纖維素及其衍生物，水，醇/水混合物，糖漿和甲基纖維素。這些配制劑可以另外包含藥學(xué)上可接受的載體或常規(guī)賦型劑，比如潤(rùn)滑劑，例如滑石，硬脂酸鎂，植物來(lái)源的油和礦物油；潤(rùn)濕劑，乳化和懸浮劑；防腐劑如羥基苯甲酸甲基酯和丙基酯；抗氧化劑；抗刺激劑，螯合劑；片劑包膜助劑；乳液穩(wěn)定劑；成膜劑；凝膠形成劑；氣味掩蔽劑；掩蔽香味劑；樹(shù)脂，水膠體；溶劑；增溶劑；中和劑；滲透促進(jìn)劑；顏料；季銨化合物；再加脂劑和富脂劑；軟膏，霜或油基；硅氧烷衍生物；鋪展助劑；穩(wěn)定劑；滅菌劑；栓劑基質(zhì)；片劑賦型劑比如粘結(jié)劑，填料，潤(rùn)滑劑，崩解劑或涂料；推進(jìn)劑；干燥劑；不透明劑；流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，增稠劑；蠟；增塑劑；白油。與此有關(guān)的排列是以如在Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete，第四版，AulendorfECV-Editio-Cantor-Varlag，1996，或Hager’s Hand-buch der Pharmazeutisehen Praxis，SpringerVerlag，Heidelberg中所述的專(zhuān)業(yè)知識(shí)為基礎(chǔ)。賦型劑可以單獨(dú)或混合使用。
現(xiàn)在更詳細(xì)地參考下列示例性實(shí)施方案來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
通用信息除非另有規(guī)定，在下列實(shí)驗(yàn)中使用熔點(diǎn)為120-130℃的抗壞血酸膽堿(CAS)。
在配制實(shí)施例中使用的抗壞血酸膽堿通過(guò)冷卻甲醇溶液來(lái)結(jié)晶，隨后固/液分離和干燥來(lái)獲得。
在實(shí)施例中使用的CAS溶液在各種情況下是水溶液。該溶液的組成通常是40％水和60％抗壞血酸膽堿。該溶液在各種情況下通過(guò)添加水由上述抗壞血酸膽堿晶體制備。如果必要，將添加劑加入到溶液中，以避免發(fā)生變色。
在由CAS熔體起始的那些實(shí)施例中，將上述抗壞血酸膽晶體溫?zé)?，視需要與如以上定義的穩(wěn)定劑混合，并在它們的熔點(diǎn)以上加熱。
實(shí)施例1膽堿化合物在溶液中的穩(wěn)定性的測(cè)定如在DE-A-101 090 73中所公開(kāi)的那樣，按本身已知的方式首先制備固體抗壞血酸膽堿。將0.2mol的抗壞血酸加入到在甲醇中的0.2ml的三甲胺(25重量％)，同時(shí)冷卻到0℃。將0.2ml的氧化乙烯通入該混合物中，使得反應(yīng)溫度不超過(guò)0-5℃。在反應(yīng)結(jié)束之后，反應(yīng)器用氮?dú)獯祾撸⑦M(jìn)一步在0-5℃的溫度下攪拌。將已經(jīng)形成的抗壞血酸膽堿從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來(lái)，過(guò)濾，用甲醇洗滌并從甲醇中再結(jié)晶出來(lái)，用于進(jìn)一步提純。獲得無(wú)色晶體，其熔點(diǎn)為123.5-124.4℃，收率為80％。利用元素分析、13C-NMR光譜法和單晶體結(jié)構(gòu)分析，晶體被確定為抗壞血酸膽堿(無(wú)水)。
將該抗壞血酸膽堿(熔點(diǎn)123-124℃)的50％溶液(在1∶1水/甲醇中)在回流下(65℃)在空氣氣氛中攪拌幾小時(shí)。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)并在不同反應(yīng)時(shí)間之后，利用加德納(DIN-ISO 4630)或黑氏(DIN-ISO 6271)色值測(cè)定變色程度。
用類(lèi)似的方式，調(diào)查研究L-(+)-抗壞血酸，抗壞血酸鈉和酒石酸氫膽堿的50％水/甲醇溶液。結(jié)果總結(jié)在以下表1中。
表1
實(shí)驗(yàn)結(jié)果清楚揭示了與其不穩(wěn)定性已知的其它膽堿化合物和抗壞血酸比較，未穩(wěn)定處理的抗壞血酸膽堿具有令人驚奇地高的不穩(wěn)定性，。
實(shí)施例2穩(wěn)定的抗壞血酸膽堿溶液的制備將如實(shí)施例1中制備的抗壞血酸膽堿(熔點(diǎn)123-124℃)的50％溶液(在1∶1水/甲醇中)在回流下(65℃)在空氣氣氛中攪拌幾小時(shí)，其中添加或不添加1重量％的不同穩(wěn)定添加劑。各添加劑的穩(wěn)定效果通過(guò)如實(shí)施例1中所述測(cè)定色值來(lái)觀測(cè)。
除了添加劑和反應(yīng)時(shí)間以外，以下表2列舉了作為時(shí)間的函數(shù)的加德納和黑氏色值，以證明各添加劑的穩(wěn)定效果。
表2
在以上表2中的數(shù)據(jù)證明了根據(jù)本發(fā)明的完全令人驚奇的發(fā)現(xiàn)抗壞血酸膽堿可以以有利的方式穩(wěn)定，盡管它具有由于添加少量的適合穩(wěn)定劑而導(dǎo)致的極高的變色傾向性。
實(shí)施例3穩(wěn)定的固體抗壞血酸膽堿的制備將抗壞血酸膽堿轉(zhuǎn)化為水溶液，與本發(fā)明的穩(wěn)定劑混合并濃縮(真空，T＝70-80℃)。穩(wěn)定的產(chǎn)物在冷卻后結(jié)晶出來(lái)。
實(shí)施例4通過(guò)用脂肪流化床涂敷來(lái)制備抗壞血酸膽堿配制劑所要涂敷的產(chǎn)物是抗壞血酸膽堿和半胱氨酸的過(guò)冷熔體或者它們的晶體的混合物，在各種情況下該混合物包含98重量％CAS和2重量％的半胱氨酸(平均粒度為大約300μm)。所用涂料是熔點(diǎn)為60-64℃的脂肪(出自丹麥Aarhus Olie的Rucawar FH)。
可將Niro-Aeromatic，MP-1型實(shí)驗(yàn)室流化床用來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。所用接受容器是底部流入板直徑為110mm且有效截面為8％的穿孔板的塑料圓錐。
將引入到流化床中的抗壞血酸膽堿(500g)在用空氣以30m3/h的速率流化的同時(shí)加熱到40℃的產(chǎn)品溫度。將脂肪(125g)在玻璃燒杯內(nèi)在80℃的油浴中熔融，并使用1.2mm雙流噴嘴在2巴的噴霧壓力下以頂噴霧方法用加熱到85-90℃的噴霧氣體經(jīng)通過(guò)加熱管道的減壓入口噴霧到抗壞血酸膽堿上。在噴霧過(guò)程中，空氣速率增加到100m3/h，以便確保徹底混合和均勻的涂層。噴霧時(shí)間是5分鐘，其中產(chǎn)物溫度是40-43℃和入口空氣溫度是大約40-50℃。
實(shí)施例5配制實(shí)施例-多種維生素片劑以本身已知的方式使用熟練技術(shù)人員已知的的常規(guī)配制助劑制備以下組成的多種維生素片劑β-胡蘿卜素 5mg維生素E 10mg維生素C 60mg維生素D 1.2mcg硫胺素 1.4mg核黃素 1.6mg吡哆素HCl2.2mg維生素B121mcg煙酸 18mg泛酸 6mg葉酸 200mcg維生素H 150mcg穩(wěn)定的抗壞血酸膽堿 150mg(如在實(shí)施例4中制備)鎂 100mg鋅 15mg錳 2.5mg硒 62mcg。
實(shí)施例6配制實(shí)施例-B族維生素片劑以本身已知的方式使用熟練技術(shù)人員已知的的常規(guī)配制助劑制備以下組成的維生素片劑維生素C 500mg硫胺素 100mg核黃素 100mg維生素B6100mg
維生素B12500mcg煙酸100mg泛酸100mg葉酸400mcg維生素H 50mcg穩(wěn)定的抗壞血酸膽堿 500mg(如在實(shí)施例4中制備)實(shí)施例7a和7b抗壞血酸膽堿的流化床涂敷裝置和工序如實(shí)施例4中所述。調(diào)節(jié)溫度和噴霧時(shí)間。將400g含抗壞血酸膽堿的固體引入到圓錐中。
DM＝干物質(zhì)實(shí)施例8a和8b在攪拌燒瓶?jī)?nèi)的抗壞血酸膽堿涂敷a)所要涂敷的產(chǎn)物再次是如在實(shí)施例4中所述的抗壞血酸膽堿。
將50g的固體引入到四頸反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)，并在攪拌的同時(shí)在油浴中加熱到60℃。
所用涂料是熔點(diǎn)為56-60℃的牛油(Edenor NHTI-G，出自Henkel/Cognis)。將牛油在80℃的溫度下在玻璃燒杯內(nèi)熔融。使用移液管將12.5g的Edenor NHTI-G熔體滴入到在四頸燒瓶?jī)?nèi)的攪拌的抗壞血酸膽堿上。攪拌速率是250-300rpm。在添加熔體之后，將涂敷有牛油的抗壞血酸膽堿在攪拌下冷卻，熔體固結(jié)化。獲得了具有大約20％涂料的抗壞血酸膽堿顆粒。
b)通過(guò)在可比條件下將33.5g的Edenor NHTI-G熔體加入到50g的抗壞血酸膽堿中來(lái)重復(fù)實(shí)驗(yàn)。獲得了具有大約40％涂料的抗壞血酸膽堿顆粒。
實(shí)施例9a-9c在攪拌燒瓶?jī)?nèi)的抗壞血酸膽堿涂敷裝置和工序如實(shí)施例8中所述。調(diào)節(jié)溫度使之適應(yīng)于熔點(diǎn)。將50g份量的如實(shí)施例4中所述的抗壞血酸膽堿引入到四頸反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)。
實(shí)施例10a和實(shí)施例10b抗壞血酸膽堿水溶液在流化床中的噴霧造粒a)Niro-Aeromatic，MP-1型實(shí)驗(yàn)室流化床可用來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。所用接受容器是底部流入板直徑為110mm且有效截面為8％的穿孔板的塑料圓錐。
將300g的抗壞血酸膽堿(參看實(shí)施例4)作為接受材料引入到流化床的圓錐中。將300g的相同固體溶解在129g的飲用水中。
將引入到流化床中的抗壞血酸膽堿(300g)加熱到47℃的產(chǎn)物溫度，同時(shí)以30-40m3/g的速率用空氣流化。在流化床中測(cè)量產(chǎn)物溫度。使用雙流噴嘴(噴嘴直徑1.2mm)在1.5巴的噴霧壓力下以頂噴霧方法經(jīng)減壓入口噴霧抗壞血酸膽堿水溶液。噴霧時(shí)間是大約35分鐘，其中產(chǎn)物溫度是45-47℃并且入口空氣溫度是大約58-66℃。排出的產(chǎn)物包含568g的精細(xì)白色產(chǎn)物。產(chǎn)物的干燥失重是大約0.6％。
b)重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，但不將抗壞血酸膽堿引入到流化床中。為此，將500g的抗壞血酸膽堿(參看實(shí)施例4)溶解在250g的飲用水中。用基本上沒(méi)有改變的操作條件，可以在大約160分鐘的實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)出大約450g的白色粒狀產(chǎn)物。產(chǎn)物的干燥失重是大約0.5％。松動(dòng)保留在系統(tǒng)的壁和過(guò)濾器上的薄沉積物。
因?yàn)樵诹骰仓械膰婌F造粒在沒(méi)有接受物的情況下是可行的，所以這還證明了在類(lèi)似條件下常規(guī)噴霧干燥是可行的。
實(shí)施例11a和11b抗壞血酸膽堿水溶液在流化床中的噴霧造粒與添加劑的添加裝置和工序如實(shí)施例10中所述不用接受物開(kāi)始。
實(shí)施例12抗壞血酸膽堿水溶液在流化床中的噴霧配制將170g的飲用水引入到玻璃燒杯內(nèi)，緩慢添加280g的抗壞血酸膽堿晶體(參看實(shí)施例4)，并在攪拌下溶解。結(jié)果得到固體含量為62％的水溶液。將該溶液在60℃的溫度和4巴的噴霧壓力下用單流噴嘴噴霧到實(shí)驗(yàn)室噴霧塔中。在噴霧過(guò)程中，將疏水硅石(Sipernat D17，Degussa)吹入到噴霧區(qū)中。獲得了濕粉，隨后將其在實(shí)驗(yàn)室吸濾器中預(yù)先干燥，并最后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在50℃的水浴溫度和4毫巴的壓力下在5小時(shí)內(nèi)干燥。
實(shí)施例13用于測(cè)定色值的溶解抗壞血酸膽堿配制劑的制備將固體CAS配制劑在研缽中均化，并在由等份的水和甲醇組成的溶劑混合物中在室溫下攪拌15分鐘。選擇配制產(chǎn)品的初始重量，使得所得溶液含有大約10重量％CAS。除去任何未溶解的成分。立即測(cè)定所得溶液的加德納和/或黑氏色值。
實(shí)施例14抗壞血酸膽堿或膽堿鹽/抗壞血酸混合物用添加劑的穩(wěn)定在下列試驗(yàn)中調(diào)查穩(wěn)定劑對(duì)抗壞血酸膽堿和各種膽堿鹽/抗壞血酸混合物的效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果在表3中匯總。實(shí)驗(yàn)在下列條件下進(jìn)行在水/甲醇(1∶1)中的10％溶液，在65℃下，7小時(shí)。
表3
由色值可見(jiàn)，不僅抗壞血酸膽堿而且其它膽堿鹽與抗壞血酸的混合物的顏色都由于穩(wěn)定劑而變得明顯更穩(wěn)定。
實(shí)施例15固體抗壞血酸膽堿配制劑的濕氣穩(wěn)定性的測(cè)定將幾克的根據(jù)本發(fā)明配制的固體抗壞血酸膽堿投入到玻璃皿中，使得皿的底部均勻被粉化的固體所覆蓋。準(zhǔn)備干燥器，使之具有由位于該干燥器底部的飽和氯化鈉水溶液所限定的氣氛。在干燥器內(nèi)的氣體氣氛的相對(duì)氣體濕度為大約76％。將具有抗壞血酸膽堿的皿放入干燥器中并在室溫下儲(chǔ)存3天。
在3天之后，從干燥器中取出具有抗壞血酸膽堿的皿并評(píng)價(jià)。未調(diào)配的抗壞血酸膽堿完全或部分呈液體形式。根據(jù)本發(fā)明配制的抗壞血酸膽堿在3天之后仍然呈粉狀固體的形式。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)配制劑部分或完全潮解或溶解。然而，該固體可以在儲(chǔ)存過(guò)程中吸收水并顯示出有限的流動(dòng)性能。在標(biāo)準(zhǔn)化儲(chǔ)存之后，在用吸濾器漏斗例如D2(40-100μm)過(guò)濾(用或不用施加水泵真空)時(shí)，在本發(fā)明的配制劑中不能分離出液相。
權(quán)利要求
1.一種固體抗壞血酸膽堿配制劑，其對(duì)外部應(yīng)力因素具有降低的敏感性。
2.如權(quán)利要求1所要求的配制劑，其中該配制劑的溶液在標(biāo)準(zhǔn)條件下具有如下參數(shù)i)加德納色值(如在DIN-ISO 4630或ASTM D 1544-80中所規(guī)定那樣測(cè)定)＜4.5，和/或ii)黑氏色值(如在DIN-ISO 6271或ASTM D1045-68，ASTM D263-49或ASTM D 1209-69中所規(guī)定那樣測(cè)定)＜800。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的配制劑，其在標(biāo)準(zhǔn)條件下在濕環(huán)境空氣中儲(chǔ)存時(shí)不潮解。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所要求的配制劑，其中a)抗壞血酸膽堿用惰性涂料組合物表面涂敷；b)抗壞血酸膽堿包埋在惰性基質(zhì)中；或者c)多孔載體裝載有抗壞血酸膽堿，以及裝載的載體視需要用惰性涂料組合物表面涂敷。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的配制劑，其另外包含有效量的進(jìn)一步降低抗壞血酸膽堿的變色傾向性的至少一種添加劑。
6.如權(quán)利要求5所要求的配制劑，其中進(jìn)一步降低抗壞血酸膽堿的變色傾向性的添加劑與抗壞血酸膽堿混合和/或存在于表面涂層、惰性基質(zhì)或多孔載體中。
7.如權(quán)利要求5或6所要求的配制劑，其中穩(wěn)定劑以基于抗壞血酸膽堿的摩爾量為大約0.05-30mol％的比例存在。
8.如權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所要求的配制劑，其中所述穩(wěn)定劑選自含硫，含磷或含硼的化合物；羧酸和羧酸衍生物；維生素和維生素前體和衍生物；天然產(chǎn)物混合物；羥基-或烷氧基-芳族化合物；還原酮類(lèi)或它們的混合物。
9.如權(quán)利要求8所要求的配制劑，其中a)含硫的穩(wěn)定劑選自半胱氨酸，胱氨酸，N-乙?；腚装彼幔瑤€基乙醇酸鹽，谷胱甘肽，二氫硫辛酸，硫辛酸，連二亞硫酸鈉，甲硫氨酸和硫脲；b)含磷的穩(wěn)定劑選自亞磷酸和次磷酸；c)含硼的穩(wěn)定劑是苯基硼酸；d)羧酸和羧酸衍生物選自尿酸，乳酸，蘋(píng)果酸，檸檬酸和過(guò)量的抗壞血酸；以及棕櫚酸抗壞血酸酯；e)維生素，維生素前體和衍生物選自α-，β-和γ-生育酚，生育三烯酚和水溶性更高的維生素E衍生物；類(lèi)胡蘿卜素；異黃酮，類(lèi)黃酮和其它天然多元酚類(lèi)；f)天然產(chǎn)物混合物是迷迭香提取物；g)還原酮是羥基丙酮；以及h)羥基-或烷氧基-芳族化合物選自6-乙氧基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉(乙氧基喹)，叔丁基羥基甲苯和叔丁基羥基茴香醚；或者該穩(wěn)定劑是具有穩(wěn)定作用的上述化合物之一的官能化衍生物。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的配制劑，其中抗壞血酸膽堿含量基于配制劑的總重量為大約5-95重量％。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的配制劑，其涂敷有包含選自下列之中的至少一種化合物的涂料組合物a)聚亞烷基二醇；b)聚亞烷基氧化物聚合物或共聚物；c)取代的聚苯乙烯，馬來(lái)酸衍生物和苯乙烯/馬來(lái)酸共聚物；d)乙烯基聚合物，其單獨(dú)或與其它化合物比如纖維素醚或淀粉結(jié)合；e)乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；f)聚乙烯醇和聚鄰苯二甲酸乙烯酯；g)羥丙基甲基纖維素；h)(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物和共聚物；i)聚乙酸乙烯酯，其視需要用聚乙烯基吡咯烷酮穩(wěn)定；j)聚亞烷基類(lèi)；k)芳族聚合物；l)聚丙烯酸；m)聚丙烯酰胺類(lèi)；n)聚氰基丙烯酸酯；o)苯氧基乙酸/甲醛樹(shù)脂；p)纖維素衍生物；q)動(dòng)物、植物或合成脂肪和改性脂肪；r)動(dòng)物和植物蠟或化學(xué)改性的動(dòng)物和植物蠟；s)動(dòng)物和植物蛋白；t)單糖和二糖，寡糖，多糖；u)植物油，合成或半合成油和動(dòng)物油；v)硬化(氫化或部分氫化)油/脂肪；w)漆涂料；x)脂肪酸；y)硅石；或它們的混合物。
12.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求的配制劑，其中抗壞血酸膽堿包埋在基質(zhì)中，并且包含適于形成在大約20-100℃的溫度下是固體的基質(zhì)的如權(quán)利要求11所定義的至少一種化合物。
13.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求的配制劑，其包含選自硅酸鹽中的多孔載體。
14.一種制備如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的含抗壞血酸膽堿的配制劑的方法，該方法包括用下列方法涂敷固體抗壞血酸膽堿顆粒a)在流化床中用如權(quán)利要求11所定義的涂料組合物的熔體、溶液或分散體噴霧，或者用該涂料組合物在流化床中進(jìn)行粉末涂敷；或者b)在混合器內(nèi)用涂料組合物的熔體、溶液或分散體涂敷，或者用該涂料組合物進(jìn)行粉末涂敷；或者c)與脂肪混合，該脂肪通過(guò)機(jī)械能量輸入和/或加熱來(lái)熔融，同時(shí)繼續(xù)混合；以及將在各種情況下獲得的涂敷材料視需要進(jìn)行干燥、冷卻和/或脫除粗粒級(jí)分。
15.一種制備如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求的含抗壞血酸膽堿的配制劑的方法，該方法包括將固體抗壞血酸膽堿顆粒懸浮于包含如權(quán)利要求11所定義的(可熔)涂料組合物的熔體中，分散這樣獲得的懸浮液并隨后固結(jié)化。
16.一種制備如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求的含抗壞血酸膽堿的配制劑的方法，該方法包括將固體抗壞血酸膽堿顆粒分散在親脂環(huán)境中，在水相中乳化這樣獲得的固體/油滴并噴霧配制該乳液。
17.一種制備如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求的含抗壞血酸膽堿的配制劑的方法，該方法包括通過(guò)凝聚涂敷抗壞血酸膽堿顆粒。
18.一種制備如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求的含抗壞血酸膽堿的配制劑的方法，該方法包括制備保護(hù)膠體水溶液，在其中溶解或分散抗壞血酸膽堿，隨后噴霧配制或噴霧干燥所得混合物并隨后視需要進(jìn)行涂敷。
19.一種制備如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求的含抗壞血酸膽堿的配制劑的方法，該方法包括在流化床中噴霧干燥含抗壞血酸膽堿的水溶液并通過(guò)添加適合的添加劑來(lái)造粒或附聚。
20.一種制備如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求的含抗壞血酸膽堿的配制劑的方法，該方法包括將包含抗壞血酸膽堿的溶液、乳液或懸浮液與多孔載體混合并視需要干燥；或者將包含抗壞血酸膽堿的熔體施涂于多孔載體。
21.一種制備如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求的含抗壞血酸膽堿的配制劑的方法，該方法包括制備包含含抗壞血酸膽堿的溶液或分散體或含抗壞血酸膽堿的熔體和載體，或包含固體、結(jié)晶或無(wú)定形抗壞血酸膽堿的濕顆粒，將該濕顆粒擠出，視需要后處理，干燥并隨后視需要涂敷。
22.一種制備如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求的含抗壞血酸膽堿的配制劑的方法，該方法包括制備抗壞血酸膽堿的水溶液，將后者在疏水熔體中乳化并固結(jié)化該乳液。
23.一種制備如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求的含抗壞血酸膽堿的配制劑的方法，該方法包括視需要在隔離劑存在下在冷氣流中霧化含抗壞血酸膽堿的熔體。
24.一種人或動(dòng)物食品，除了人或動(dòng)物食品的常規(guī)成分以外，其還包含比例為大約0.001-50重量％的如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義的含抗壞血酸膽堿的配制劑。
25.一種人或動(dòng)物食品增補(bǔ)劑，除了人或動(dòng)物食品增補(bǔ)劑的常規(guī)成分以外，其還包含比例為大約0.01-99.9重量％的如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義的含抗壞血酸膽堿的配制劑。
26.一種呈固體、液體或糊狀形式的藥物，其包含在藥學(xué)上適合的載體中的有效量的如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所要求的含抗壞血酸膽堿的配制劑。
27.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所要求的含抗壞血酸膽堿的配制劑在制備人和動(dòng)物食品，以及人和動(dòng)物食品增補(bǔ)劑或藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的含抗壞血酸膽堿的配制劑，它們的制備方法和它們?cè)谑称坊蝻暳?，或者食品或飼料的輔助劑或者藥物中的用途。
文檔編號(hào)A23K1/16GK1700912SQ03825344
公開(kāi)日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2003年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月24日
發(fā)明者A·哈比希, M·M·漢森, C·L·漢森, B·伊德, A·奧弗特因, M·舍恩赫爾, F·古特, O·哈塞爾旺德 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司