專利名稱：治療認知障礙的組合物和方法
所要求保護的發(fā)明一般涉及藥物和藥物化學領域。更具體而言，本發(fā)明涉及5-HT2A和5-HT6受體的拮抗劑在制備用于治療認知障礙的藥物中的用途及其組合物。
認知和/或退化性腦障礙在臨床上的特征在于記憶力、認知、推理、判斷和情感穩(wěn)定性的進行性喪失，逐步導致深度精神退化和最終死亡。在這類病癥的一個實例中，阿爾茨海默病(AD)為老齡人中進行性精神衰竭(癡呆)的常見原因，在美國被認為代表了第四位最常見的醫(yī)學死亡原因。特別地，AD與基底前腦中在認知功能、包括記憶中起主要作用的膽堿能神經(jīng)元變性相關(Becker等，Drug Development Research，1988，12，163-195)。在世界范圍內(nèi)不同種族和種族集團中已觀察到認知和退化性腦障礙，并且構(gòu)成了主要的公共健康問題。據(jù)估計，這些疾病目前僅在美國就影響了約2-3百萬個體。這些疾病用目前使用的藥物難以治愈，并且隨人的壽命增加，它也在世界范圍內(nèi)增加。
5-羥色胺受體被分為許多家族和亞族(5-HT1-5-HT7)并且已經(jīng)克隆了約14個群體。所鑒定的最新群體之一為5-HT6亞型。已經(jīng)觀察到不同的三環(huán)類精神藥物(精神抑制藥、抗抑郁藥和非典型精神抑制劑)以鈉摩爾親和力結(jié)合5-HT6受體(Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-1410)。在1993年首次克隆了大鼠5-HT6受體，最近，同一組人員描述了人5-HT6受體的克隆。5-HT6受體為G-蛋白超家族的成員，與腺苷酸環(huán)化酶第二信使系統(tǒng)發(fā)生正向偶聯(lián)并且主要見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。與5-HT6受體亞型結(jié)合的5-羥色胺活化腺苷酸環(huán)化酶，同時胞內(nèi)cAMP水平增加。盡管尚不了解5-HT6受體亞型的確切生理功能和臨床意義，但是如上所述許多精神抑制劑以高親和力結(jié)合這些受體。而且，不表達5-HT6受體的大鼠的行為方式似乎涉及膽堿能功能增加。
5-HT2A受體亞型廣泛但離散地在人腦、包括許多皮質(zhì)、緣和前腦區(qū)域中表達。該受體亞型在血管平滑肌上高度表達(例如主動脈和主動脈)，其中已知5-HT介導收縮。它還在成熟血小板上表達，其中它部分介導血小板聚集，即血管血栓形成過程中的起始步驟之一。近來的研究已經(jīng)顯示拮抗5-HT2A受體是具有抗精神病功效藥物的供選擇的分子機制，可能是通過拮抗經(jīng)5-羥色胺能系統(tǒng)強化或擴大的信號傳導。5-HT2A拮抗劑由此為治療精神病而無錐體外系副作用的候選物。然而，5-HT2A受體在認知功能中的參予并未得到完全理解并且認為是有爭論的，研究表明刺激5-HT2A受體或促進或損害認知(Williams等，J.Neurosci.，2002，22，2843-2854；Harvey，Learn.Mem.，2003，10，355-362，Umbricht等，Neuropsycho-pharmacology，2003，28，170-181)。
非典型抗精神病藥如氯氮平或奧氮平是5-HT6和5-HT2A受體的非-選擇性拮抗劑，其涉及改善認知功能，但它們也顯示出副作用，如譫妄和意識模糊(Mori等，Prog.Neuropsycho-pharmacol.Biol.Psychiatry，2004，28，659-665；Kennedy等，Int.J.Geriatr.Psychology，2001，16，S33-S61)。然而，這些藥物僅在精神病患者中得以測試，它們在改善非精神病患者認知中的功效尚未了解。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)給予包含選擇性5-HT6受體拮抗劑和選擇性5-HT2A受體拮抗劑的組合物在治療認知障礙中較給予包含單獨的各拮抗劑或非-選擇性拮抗劑的組合物更有效。與給予單獨的各拮抗劑化合物相比，為獲得相似或改進的功效，給予第一種選擇性5-HT6受體拮抗劑化合物和第二種選擇性5-HT2A拮抗劑化合物或給予為合并的選擇性5-HT6/5-HT2A受體拮抗劑化合物的單一化合物需要更低的劑量，由此可以提供額外的益處，如副作用、耐藥性發(fā)生、濫用傾向和缺乏功效的風險下降。
本發(fā)明由此涉及5-HT2A和5-HT6受體拮抗劑在制備用于治療與認知障礙相關的疾病狀態(tài)的藥物中的用途，和包含有效量的、能夠選擇性拮抗5-HT6受體和5-HT2A受體的藥物組合物。因此，本發(fā)明的一個方面為選擇性5-HT6受體拮抗劑和選擇性5-HT2A受體拮抗劑或合并的選擇性5-HT6/5-HT2A受體拮抗劑在制備用于治療與認知障礙相關的疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一個實施方案中提供了用于治療與認知障礙相關的疾病狀態(tài)的藥物組合物，它包含有效量的一種組合物，該組合物包含選擇性5-HT6受體拮抗劑和選擇性5-HT2A受體拮抗劑或合并的選擇性5-HT6/5-HT2A受體拮抗劑和藥學上可接受的賦形劑。
附

圖1表示化合物18(A)或化合物3(B)對在5-月-齡雄性大鼠中研究的物體識別任務中辨別行為的作用，所述大鼠在這種任務中的行為因給予東莨菪堿而被中斷。
附圖2表示共同給予的選擇性5-HT2A拮抗劑(MDL-100907)和選擇性5-HT6拮抗劑(化合物32)對在5-月-齡雄性大鼠中研究的物體識別任務中的辨別行為的作用，所述大鼠在這種任務中的行為因給予東莨菪堿而被中斷。
附圖3表示大鼠腦海馬切片(CA1區(qū))中突觸信號傳導的長程增強效應(LTP)。(A)長程增強效應因MDL100907而非化合物32而增加，如場興奮性突觸后電位(fEPSP)斜率相對于強直收縮(tetanus)前基線增加所顯示。(B)用MDL100907、SR46349、奧氮平化合物3、18和32處理的海馬切片中fEPSP相對強直收縮前基線的平均增加。
術(shù)語“選擇性5-HT6受體拮抗劑”意指結(jié)合和拮抗5-HT6受體的化合物，它們作為中樞拮抗劑或反激動劑起作用且基本上不會結(jié)合和拮抗其它5-HT受體亞型，且基本上不會結(jié)合和拮抗任何多巴胺受體亞型、組胺受體亞型或毒蕈堿受體亞型。本文所用的“實際拮抗作用”缺乏意指以約7或更低的pKi結(jié)合靶外受體(off target receptor)的化合物。本文所用的“靶外受體”意指多巴胺受體(包括不同亞型)、組胺受體(包括不同亞型)、毒蕈堿受體(包括不同亞型)、非5-HT6和5-HT2A受體的5-HT受體等。
術(shù)語“靶受體”意指單獨或組合形式的受體5-HT6和5-HT2A。
術(shù)語“選擇性5-HT2A受體拮抗劑”意指結(jié)合和拮抗5-HT2A受體的化合物，它們作為中樞拮抗劑(neutral antagonist)或反激動劑起作用且基本上不會結(jié)合和拮抗其它5-HT受體亞型，且基本上不會結(jié)合和拮抗任何其它的靶外受體。
術(shù)語“合并的選擇性5-HT6/5-HT2A受體拮抗劑”意指結(jié)合和拮抗5-HT6和5-HT2A兩種受體的化合物，它們作為中樞拮抗劑或反激動劑起作用且基本上不會結(jié)合和拮抗任何靶外受體。
優(yōu)選地，當按照下文提供的試驗測定時，“選擇性”5-HT6和/或5-HT2A受體拮抗劑表現(xiàn)出的對靶受體(5-HT6和/或5-HT2A)的親和力(pKi)的值大于或等于約8，該值大于其對多巴胺D2受體、組胺H1受體和毒蕈堿M1和M2受體的pKi至少30-倍?！斑x擇性”5-HT6和/或5-HT2A受體拮抗劑還表現(xiàn)出超過5-HT2C受體至少30-倍的進一步選擇性?？梢杂糜跍y定5-HT6受體拮抗劑和/或5-HT2A受體拮抗劑的親和力和選擇性的試驗為本領域眾所周知的并且還在下文實施例中提供。
術(shù)語“有效量”和“治療有效量”意指足以提供所需生物學結(jié)果的活性劑用量。該結(jié)果可以為預防、減少和/或緩解疾病征候、癥狀或原因，或?qū)Υ嬖诨蛱幬＿@類征候、癥狀或疾病的生物系統(tǒng)的任何其它所需的改變。本領域技術(shù)人員使用常規(guī)實驗可以測定任何個體情況中合適的“有效”量。
術(shù)語“治療”疾病狀態(tài)包括1)預防疾病狀態(tài)，即在可能暴露或易感疾病狀態(tài)但還沒有經(jīng)歷或顯示該疾病狀態(tài)癥狀的個體中使該疾病狀態(tài)的臨床癥狀不發(fā)生；2)抑制疾病狀態(tài)，即阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展；3)或緩解疾病狀態(tài)，即導致疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時或永久性退化。術(shù)語“疾病狀態(tài)”意指任何疾病或病理情況、癥狀、障礙或適應征。
術(shù)語“個體”意指表達5-HT受體或5-HT受體類似物(orthologues)的哺乳動物和非-哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限于哺乳動物綱的任何成員人、非-人靈長類，如黑猩猩，和其它猿類和猴類；農(nóng)場動物，如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，如家兔、狗和貓；實驗動物，包括嚙齒動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非-哺乳動物的實例包括但不限于鳥類、魚等。該術(shù)語不表示具體的年齡或性別。
術(shù)語“認知障礙”和“認知缺陷”表示行為分裂，包括下列征候中的一種或多種
1)記憶缺陷(學習新信息或回憶在先學習信息的能力受損)；2)下列障礙中的一種(或多種)a)失語癥(語言障礙)b)失用癥(盡管存在完整的運動功能，但是進行運動活動的能力受損)c)失認癥(盡管存在機智的感覺功能，但是不能識別或鑒定物體)d)執(zhí)行功能(即計劃、組織化、排序、抽象)障礙；3)導致社會性或職業(yè)性功能顯著受損并代表在先功能水平顯著下降的記憶障礙；和4)通過神經(jīng)心理測驗或量化臨床評價證實的認知功能受損，伴隨有全身廣泛性醫(yī)學情況或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的客觀證據(jù)。認知障礙可以包括阿爾茨海默病；由變性障礙導致的學習能力喪失；由非變性障礙導致的學習能力喪失；記憶或認知機能障礙，如輕度認知缺損；與年齡相關的認知下降；大腦衰老；血管性癡呆；AIDS-相關癡呆；電休克誘導的健忘；與抑郁癥或焦慮相關的記憶缺損；帕金森病中的認知缺陷；唐氏綜合征；中風；外傷性腦損傷；亨延頓舞蹈??；和注意力缺陷障礙。
術(shù)語“藥學上可接受的”和“藥理學可接受的”意指可用于制備藥物組合物的物質(zhì)，它一般與組合物中其它成分相容，但對接受者無害，并且在生物學上的或其他方面都不是不可取的，且對獸醫(yī)應用和人體藥物應用是可接受的。本說明書和權(quán)利要求中使用的“藥學上可接受的賦形劑”包括一種和一種以上這類賦形劑。
“烷基”意指僅由碳和氫原子組成的具有1至12個碳原子的一價直鏈或支鏈飽和烴部分?！暗图壨榛币庵?至6個碳原子的烷基或部分，即C1-C6烷基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亞烷基”意指1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“亞烯基”意指2至6個碳原子的直鏈不飽和二價烴基或3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亞乙烯基、亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。
“烷氧基”意指式-OR的部分，其中R為如本文所定義的烷基部分。烷氧基部分的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷氧基烷基”意指式RaRb-的部分，其中Ra為如本文所定義的烷氧基，并且Rb為如本文所定義的亞烷基。示例性的烷氧基烷基部分包括甲氧基乙基、乙氧基乙基、2，3-二甲氧基丙基等。
“烷基羰基”意指式-R’-R”部分，其中R’為氧代且R”為如本文所定義的烷基。
“烷基磺?；币庵甘?R’-R”部分，其中R’為-SO2-且R”為如本文所定義的烷基。
“烷基磺?；榛币庵甘絉a-SO2-Rb-的部分，其中Ra為烷基且Rb為如本文所定義的亞烷基。例如，示例性的烷基磺?；榛?-甲磺酰基丙基、2-甲磺?；一?、2-甲磺酰基丙基等。
“氨基烷基”意指基團-R-R′，其中R′為氨基且R為如本文所定義的亞烷基?！鞍被榛卑ò被谆被一?-氨基丙基、2-氨基丙基等?！鞍被榛钡陌被糠挚梢员煌榛〈淮位騼纱味謩e得到“烷氨基烷基”和“二烷氨基烷基”。
“脒基”意指式 或 的基團，其中R各自獨立地為氫或如本文所定義的烷基。
“脒基烷基”意指基團-R-R′，其中R′為如本文所定義的脒基且R為亞烷基。
“酰氨基”意指基團-C(O)-NRR′，其中R和R′各自獨立地為氫或烷基。
“芳基”意指由單-、雙-或三環(huán)芳族環(huán)組成的一價環(huán)狀芳族烴部分。芳基可以任選如本文所述被取代。芳基部分的實例包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧基二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺?；?、二苯基亞異丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。
“亞芳基”意指二價芳基，其中芳基如本文所定義。“亞芳基”包括例如鄰位-、間位-和對位-亞苯基(分別為1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基)，其可以任選如本文所定義被取代。
可以互換使用的“芳基烷基”和“芳烷基”意指基團-RaRb，其中Ra為亞烷基且Rb為如本文定義的芳基；例如芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基苯基等為芳基烷基的實例。
“氨基甲?；币庵甘?的基團，其中Rx和Ry各自獨立地為氫或烷基。
“氰基烷基”意指式-R’-R”的部分，其中R’為如本文定義的亞烷基，并且R”為氰基或腈。
“環(huán)烷基”意指由單-或雙環(huán)組成的一價飽和碳環(huán)部分。除非另作陳述，環(huán)烷基可以任選被一個或多個取代基取代，其中取代基各自獨立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物。
“環(huán)烷基烷基”意指式-R’-R”的部分，其中R’為亞烷基，且R”為如本文定義的環(huán)烷基。
本文所用的“胍基”意指下式的基團
其中R、R′、R″和R各自獨立地為氫或烷基。
本文定義的“雜烷基”意指如本文所定義的烷基，其中一個、兩個或三個氫原子被獨立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n為0至2的整數(shù))的取代基所替代，應理解，雜烷基的連接點通過碳原子，其中Ra為氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨立地為氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；并且當n為0時，Rd為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且當n為1或2時，Rd為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被?、一烷基氨基或二烷基氨基。代表性的實例包括但不限于2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-二羥丙基、1-羥甲基乙基、3-羥丁基、2，3-二羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一?、氨基磺?；谆被酋；一?、氨基磺?；?、甲氨基磺?；谆?、甲氨基磺?；一⒓装被酋；取?br> “羥基烷基”意指式HO-Rc-的部分，其中Rc為如本文定義的亞烷基。示例性羥基烷基部分包括羥乙基、羥丙基、2，3-二羥丙基等。
“雜芳基”意指5至12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，其具有至少一個芳族環(huán)，該芳族環(huán)含有一個、兩個或三個選自N、O或S的雜原子，剩余的環(huán)原子為C，應理解雜芳基的連接點位于芳族環(huán)上。雜芳基環(huán)可以任選如本文所定義的被取代。雜芳基部分的實例包括但不限于任選取代的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖庚因基、二吖庚因基、吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物。
“雜亞芳基”意指二價雜芳基，其中雜芳基如本文所定義?！半s亞芳基”可以任選如本文所定義的被取代。“雜亞芳基”包括例如亞吲哚基、亞嘧啶基等。
可以互換使用的術(shù)語“鹵代”和“鹵素”意指取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”意指如本文定義的烷基，其中一個或多個氫被相同或不同的鹵素替代。示例性鹵代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“鹵代烷氧基”意指式-OR的部分，其中R為如本文定義的鹵代烷基部分。烷氧基部分的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“雜環(huán)氨基”意指飽和環(huán)，其中至少一個環(huán)原子為N、NH或N-烷基且剩余的環(huán)原子形成亞烷基。
“雜環(huán)基”意指由1至3個環(huán)組成的、引入了一個、兩個或三個或四個雜原子(選自氮、氧或硫)的一價飽和部分。雜環(huán)基環(huán)可以任選如本文所定義被取代。雜環(huán)基部分的實例包括但不限于任選取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吖庚因基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
本文所用的“咪唑啉基”意指下式的基團 其中R′為氫或烷基。咪唑啉基可以任選如本文所定義的被取代。
“咪唑啉基烷基”意指基團-R-R′，其中R′為如本文定義的咪唑啉基且R為亞烷基。
“咪唑啉基氨基烷基”意指基團-R-R′-R″，其中R″為如本文定義的咪唑啉基，R′為氨基，且R為亞烷基?！斑溥蜻被榛钡陌被糠挚梢匀芜x被烷基取代。
“脲”意指下式的基團 其中Rx、Ry和Rz各自獨立地為氫或烷基。
“脲烷基”意指基團R-R′，其中R′為脲且R為亞烷基。
“任選取代的”在與“芳基”、“亞芳基”、“苯基”、“亞苯基”、“雜芳基”、“雜亞芳基”或“雜環(huán)基”聯(lián)用時意指任選獨立地被1至4個取代基、優(yōu)選1或2個取代基取代的芳基、亞芳基、苯基、亞苯基、雜芳基、雜亞芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被⒁?烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵素烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n為0至5的整數(shù)，R’和R”獨立地為氫或烷基，且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n為0至5的整數(shù)，R’和R”獨立地為氫或烷基，且Ra和Rb彼此獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基。
“離去基團”意指具有在合成有機化學通常與其相關含義的基團，即在取代反應條件下可替代的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、烷基-或亞芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二鹵代膦酰氧基(phosphinoyloxy)、任選取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“溶劑合物”意指含有化學計算或非化學計算量的溶劑的溶劑加成形式。某些化合物具有俘獲固定摩爾比的溶劑分子在其結(jié)晶固體狀態(tài)的趨向，由此形成溶劑合物。如果溶劑為水，那么形成的溶劑合物為水合物，當溶劑為醇時，形成的溶劑合物為醇化物。通過一個或多個水分子與其中水保持其分子狀態(tài)H2O的物質(zhì)之一組合形成水化物，這類組合能夠形成一種或多種水合物。
本發(fā)明涉及選擇性5-HT6受體拮抗劑和選擇性5-HT2A受體拮抗劑在制備用于治療與認知障礙相關的疾病狀態(tài)的藥物中的用途和藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的一種組合物，該組合物包含選擇性5-HT6受體拮抗劑和選擇性5-HT2A受體拮抗劑。包含選擇性5-HT6受體拮抗劑和選擇性5-HT2A受體拮抗劑的組合物可包含為合并的選擇性5-HT6/5-HT2A受體拮抗劑的單一化合物，或第一種選擇性5-HT6受體拮抗劑化合物和第二種選擇性5-HT2A受體拮抗劑化合物。
本發(fā)明的一個方面為選擇性拮抗5-HT6受體和5-HT2A受體的化合物或化合物的組合在制備用于治療與認知障礙相關的疾病狀態(tài)的藥物中的用途，所述藥物用于對有需要的個體給藥，且所述藥物選擇性拮抗5-HT6受體和5-HT2A受體，但基本上不會拮抗靶外受體。在本發(fā)明的子類中，藥物組合物包含為合并的選擇性5-HT6/2A受體拮抗劑的單一化合物。在本發(fā)明的另一個子類中，藥物組合物包含選擇性5-HT6受體拮抗劑化合物和選擇性5-HT2A拮抗劑化合物。
本發(fā)明的另一個方面為選擇性抑制5-HT6受體和5-HT2A受體但基本上不會拮抗靶外受體的藥物組合物。在本發(fā)明的一個子類中，藥物組合物包含為合并的選擇性5-HT6/2A受體拮抗劑的單一化合物。在本發(fā)明的另一個子類中，藥物組合物包含選擇性5-HT6受體拮抗劑化合物和選擇性5-HT2A拮抗劑化合物。
本發(fā)明的化合物已經(jīng)在如下文實施例4中詳細描述的認知機能障礙的動物模型中表現(xiàn)出認知增強作用。給予合并的選擇性5-HT6/2A受體拮抗劑和共同給予選擇性5-HT6受體拮抗劑與選擇性5-HT2A受體拮抗劑均已經(jīng)顯示出統(tǒng)計學顯著的記憶改善作用。這些結(jié)果與公開文獻中報導的非-選擇性5-HT6和/或5-HT2A受體拮抗劑化合物如奧氮平和氯氮平在動物認知模型中的作用形成對比。數(shù)項研究已經(jīng)顯示使用奧氮平或氯氮平治療導致對記憶力的損傷或?qū)τ洃浟o作用(Addy和Levin，2002，Neuropsychopharmacology，27，534-541；Skarsfeldt，1996，Psychopharmacology，124，126-133；Rosengarten和Quartermain，2002，Pharmacol.Biochem.Behav.，2002，72，575-579；Rosengarten和Quartermain，2002，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry，26，1047-1054；Terry等，2002，Psychopharmacology，164，360-368)。一項研究顯示奧氮平對認知功能的改善，但是僅在14天的滯后時間后(Nowakowska等，1999，Pol.J.Pharmacol.，51，295-300)，而另一項研究證實奧氮平的記憶改善作用，但氯氮平無作用(Wolff和Leander，2003，Psychopharmacology，168，410-416)。
已知為5-HT6和5-HT2A受體的合并的選擇性拮抗劑的化合物披露在下列文獻中Maag等的2002年11月8日提交的美國專利申請USSN60/424,946和2003年11月6日提交的USSN 10/702,302，標題為“取代的苯并噁嗪酮類及其用途”；Zhao等的2004年1月16日提交的USSN60/537,080和2005年1月14日提交的USSN 11/035,506，標題為“喹唑啉酮和苯并噁嗪酮衍生物及其用途”；Berger等的2003年12月9日提交的USSN 60/528,378和2004年12月9日提交的USSN 11/008,310，標題為“苯并噁嗪衍生物及其用途”；Berger等的2004年5月5日提交的USSN60/568,314和2005年5月4日提交的USSN 11/121,873，標題為“作為5-HT6拮抗劑的芳基磺?；讲⒍f烷類、苯并噁嗪類和苯并噻嗪類”；Greenhouse等的2004年12月21日提交的USSN 60/638,030，標題為“四氫萘和茚滿衍生物及其用途”；Sethofer等的2004年11月24日提交的USSN 60/630,608，標題為“苯并噁嗪和喹喔啉衍生物及其用途”；和Owens等的2005年7月13日提交的USSN 60/xxx,xxx，標題為“苯并咪唑酮衍生物及其用途”。所披露的化合物選自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII
式I； 式II； 式III； 式IV
式V； 式VI 式VII其中Y為C或S；當Y為C時，m為1，并且當Y為S時，m為2；n為1或2；p為0至3；q為1至3；t為1至3；u為0至3；
v為1至3；w為0至4；x為0或1；y為1至4；Z為-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r為0至2且Ra和Rb各自獨立地為氫或烷基；X為CH或N；A為-NR3-或-O-，其中R3為氫；烷基；酰基；酰氨基烷基；羥基烷基；或烷氧基烷基；Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；G為-O-、-S-或-NRe-，其中Re為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺?；?；J為鍵、-C(＝O)-或-SO2-；R1各自獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、雜烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)Rc，其中s為0至2且Rc和Rd各自獨立地為氫或烷基；R2為芳基或雜芳基；R4和R5各自獨立地為氫或烷基，或R4和R5之一與R3以及它們之間的原子或與它們共有的碳可以形成3至7個成員的環(huán)，它任選包括氮或氧雜原子；R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地為氫或烷基，或R6和R7之一與R10和它們所連接的原子可以形成3至7個成員的環(huán)烷基，或R6和R7以及它們所連接的原子可以形成3至7個成員的環(huán)烷基，或R6和R7之一與R8和R9之一和它們所連接的原子可以形成3至7個成員的環(huán)烷基；R11和R12各自獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或羥基-C1-6烷基，或R11和R12之一為氫或C1-6烷基，而另一個為C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基、羥基或含有一個或兩個氮的5-或6-元雜芳基或雜環(huán)基，或R11和R12與它們所連接的氮可以形成任選含有額外的選自N、O和S的雜原子的3-至7-元環(huán)，或R11和R12與它們所連接的氮可以形成胍基、脒基、氨基甲?；螂寤籖13各自獨立地為C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；或R13中的兩個與它們所連接的原子可以形成C4-6碳環(huán)，或R13之一與R11和R12之一和它們所連接的原子可以形成5或6-元環(huán)；R14和R15各自獨立地為氫或烷基，或R14和R15之一與R11和R12之一和它們所連接的原子可以形成5或6-元環(huán)；R16各自獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、氰基、-SO2Rf、-C(＝O)-NRgRh、-SRg、-C(＝O)-Rg，其中Rf、Rg和Rh各自獨立地為氫或烷基；R17和R18各自獨立地為氫或烷基，或R17和R18一起可以形成＝NRi，其中Ri為氫或烷基；R19和R20各自獨立地為氫或烷基，或R19和R20之一為氫，而另一個為任選取代的雜芳基，或R19和R20與它們所連接的氮可以形成脒基、脲基、胍基或任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的5或6-元環(huán)，或R19和R20之一和R17和R18之一與它們所連接的原子可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的5-或6-元環(huán)；R21和R22各自獨立地為氫或烷基，或R21和R22與它們所連接的碳原子可以形成4至6個成員的碳環(huán)；R23和R24各自獨立地為氫或烷基；R25和R26各自獨立地為氫、烷基、-(C＝NRj)-NRkRm或-(CH2)2-NRkRm，其中Rj、Rk和Rm各自獨立地為氫或烷基，或R25和R26與它們所連接的氮可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4-、5-或6-元環(huán)，或R25和R26之一與R23和R24之一和它們所連接的原子可以形成4至6個成員的環(huán)；X1為-NRn-、-O-、-S-、-CRoRp-或-C(O)-，其中Rn為氫或烷基，Ro為氫、氟或烷基，Rp為氫、氟、烷基、羥基或烷氧基，或Ro和Rp與它們所連接的原子可以形成3至6-元任選取代的環(huán)，它任選包括選自O、N和S的雜原子；Y1為-O-、-NRq-或-CRrRs-，其中Rq、Rr和Rs各自獨立地為氫或烷基；R27和R28各自獨立地為氫或烷基；R29和R30各自獨立地為氫或烷基，或R29和R30與它們所連接的氮可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4至7-元任選取代的環(huán)，或R29和R30之一與R27和R28之一和它們所連接的原子可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4至7-元任選取代的環(huán)，或R29和R30之一與Rq和它們所連接的原子可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4至7-元任選取代的環(huán)，或R29和R30之一與Rr和Rs之一和它們所連接的原子可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4至7-元環(huán)；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為選自下組的示例性化合物式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII，其中Y為C，m為1，n為1，q為2，t為1，u為0，G為-O-，X為N，且R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R17、R18、R21、R22均為氫，例如下列化合物(1)4-芐基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(2)4-(3-氯-芐基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(3)4-芐基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(4)4-(4-氟-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(5)4-(3-氯-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(6)4-(3-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(7)4-(3-氯-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(8)4-芐基-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(9)4-芐基-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(10)4-(3-氟-芐基)-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并{1，4}噁嗪-3-酮；(11)1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；(12)1-(3-氟-芐基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；
(13)6-氟-4-(3-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(14)6-氟-4-(4-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(15)4-(3-氯-芐基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(16)1-(3-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(17)1-(3，4-二氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(18)1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(19)1-(4-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(20)1-(4-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(21)1-(3-氟-芐基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(22)4-(3-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(23)4-(3-氯-苯基磺?；?-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(24)6-氟-4-(2-氟-苯基磺?；?-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(25)6-氟-4-(3-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(26)6-氟-4-(4-氟苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(27)[7-(3-氟-苯基磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英(dioxin)-2-(R)-基甲基]-甲基-胺；(28)C-[7-(3-氟-苯基磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-(S)-基]-甲基胺；(50)(7-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-胺；(51)(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺；(52)N-(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-胍；
(53)3-(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-丙脒；(54)C-(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-甲基胺；(55)(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-甲基-胺；(56)N-(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-乙脒；(57)2-[6-(2-氟-苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-乙胺；(58)6-苯基磺?；?4-哌啶-4-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(59)1-(7-苯基磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-乙酮；(60)7-苯基磺?；?4-哌啶-4-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(61)7-苯基磺?；?4-吡咯烷-3-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(62)1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；(63)1-芐基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；和(64)1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明包含選擇性5-HT6受體拮抗劑和選擇性5-HT2A受體拮抗劑的組合物還可以包含為選擇性5-HT6受體拮抗劑化合物的第一種化合物和為選擇性5-HT2A受體拮抗劑化合物的第二種化合物。
已知為選擇性5-HT6受體拮抗劑化合物的化合物包括US2003/0073700中所述類型的吲哚衍生物；US2003/0232825和USSN60/528,378中所述類型的苯并噁嗪衍生物；US2003/0045527中所述類型的4-哌嗪基吲哚類；US2004/0087593中所述類型的4-哌嗪基苯磺?；胚犷悾籙S2003/0229069中所述類型的1-磺?；?4-氨基烷氧基吲哚類；和US2004/0063724中所述類型的2-7取代的吲哚類。目前優(yōu)選的化合物包括(29)3-苯基磺?；?1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(30)3-(3-氯-苯基磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(31)3-(2，3-二氯-苯基磺?；?-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(32)3-苯基磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；(33)3-(4-氯-苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
(34)3-(3，5-二氯-苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(35)3-(3-氯-苯基磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；(36)4-(2，3-二氯-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(37)4-(2-氟-苯基磺?；?-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(38)6-氯-4-(2-氟-苯基磺?；?-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(39)6-氯-4-(萘-1-磺?；?-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(40)6-氯-4-(2，3-二氯-苯基磺?；?-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(41)1-(萘-1-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(42)1-苯基磺?；?4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(43)1-(2，5-二氯-苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(44)1-(3-氟-苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(45)1-(3-氯-苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(46)1-(2-氟-苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(47)1-苯基磺?；?3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(48)(7-苯基磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-(R)-基甲基)-甲基-胺；(49)[7-(3-氟-苯基磺酰基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-(S)-基甲基]-甲基-胺；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
已知為選擇性5-HT6受體拮抗劑化合物的其它化合物包括EP0815861中所述的4-氨基-N-(2，6-雙-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和4-氨基-N-(2，6-雙-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；WO 98/27081中所述的5-氯-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺和N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-5-氯-3-甲基苯并-噻吩-2-基磺酰胺；WO 99/02502中所述的N-(2，5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺。
已知為選擇性5-HT2A受體拮抗劑化合物的化合物為例如WO91/18602中所述的R-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；和EP 0373998中所述的(1Z，2E-1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲氨基乙基)肟。
本文中任何涉及的上述具體命名的化合物還包括其藥學上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明包括藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物或單獨異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及至少一種藥學上可接受的載體和任選的其它治療和/或預防性組分。
一般而言，通過任何對用于類似應用的活性劑可接受的給藥方式，以治療有效量給予本發(fā)明的化合物。合適的劑量范圍一般在約1-500mg/天，優(yōu)選約1-100mg/天，且最優(yōu)選約1-30mg/天，這取決于許多因素，如所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康、所用化合物的功效、給藥途徑和形式、給藥所針對的適應征和所參與醫(yī)務人員的選擇和經(jīng)驗。治療這類疾病的本領域技術(shù)人員能夠在不進行過度實驗的情況下、依賴于個人知識和本申請披露的內(nèi)容確定本發(fā)明化合物對指定疾病的治療有效量。
一般而言，本發(fā)明的化合物可以作為藥物制劑給藥，包括那些適合于口服(包括口含和舌下)、直腸、鼻部、局部、肺部、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的制劑，或適合于通過吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式一般為使用便利的每日劑量方案口服，該劑量方案可以根據(jù)疾病的程度調(diào)整。
可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種常用佐劑、載體或稀釋劑置于藥物組合物形式和單位劑型中。藥物組合物和單位劑型可以包含常規(guī)比例的常用組分以及任選的額外活性化合物或成分，并且單位劑型可以含有與待應用的預定劑量范圍相稱的任意合適有效量的活性組分。藥物組合物可以作為固體使用，如片劑或填充膠囊，半固體、粉末、緩釋制劑，或液體，如溶液、混懸液、乳液、酏劑或填充膠囊，用于口服；或栓劑形式，用于直腸或陰道給藥；或無菌可注射溶液的形式，用于胃腸外。每片含有約一(1)毫克活性組分或更寬泛地約0.01至約一百(100)毫克的制劑為相應合適的代表性單位劑型。
可以將本發(fā)明的化合物配制成各種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可以包含一種或多種本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。藥學上可接受的載體可以為固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以為這樣一種或多種物質(zhì)，其還可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。在粉劑中，載體一般為固體細粉，其為與活性成分細粉的混合物。在片劑中，一般將活性成分與具有必需粘合能力的載體以適當比例混合并且壓制成所需形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有約一(1)至約七十(70)百分比的活性化合物。合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”用以包括活性化合物與作為載體的包囊材料的制劑，得到膠囊，其中活性組分(以及或者沒有其他載體)被載體所包圍，從而與之締合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以作為適合于口服給藥的固體形式。
適合于口服給藥的其它劑型包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水懸液，或在使用前即刻轉(zhuǎn)化成液體制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液、例如在丙二醇水溶液中制備或可以含有乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性成分溶于水并且添加合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑制備。水懸液可以通過將活性成分細粉分散于含有粘性物質(zhì)的水中制備，如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑。固體形式制劑包括溶液、混懸液和乳劑，并且除活性成分外，還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然增甜劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可以配制用于胃腸外給藥(例如通過注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)，并且可以以安瓿、預裝注射器、小體積輸注劑中的單位劑型或在添加有防腐劑的多劑量容器中呈遞。組合物可以采用如在油或水媒介物中的混懸液、溶液或乳劑這類形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油或非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射有機酯類(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制劑，如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性組分可以為粉末形式，它通過無菌分離無菌固體或通過由溶液凍干獲得，以便在使用前用合適的媒介物、例如滅菌無熱原水的水復原。
本發(fā)明的化合物可以配制成用于局部給藥于表皮的軟膏劑、霜劑或洗劑或透皮貼劑。例如，軟膏劑和霜劑可以用添加有合適的增稠劑和/或膠凝劑的水或油性基質(zhì)配制。洗劑可以用水或油性基質(zhì)配制并且一般還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于在口中局部給藥的制劑包括在矯味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中包含活性劑的錠劑；在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性組分的軟錠劑；和在合適的液體載體中包含活性組分的漱口劑。
本發(fā)明的化合物可以配制成栓劑給藥。首先融化低熔點蠟如脂肪酸甘油酯類或可可脂的混合物，例如通過攪拌將活性成分均勻分散其中。然后將熔化的均勻混合物傾入合適大小的模具中，使其冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物可以配制用于陰道給藥。子宮托、陰道塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑除了活性成分以外還含有載體，例如本領域已知適合的那些。
本發(fā)明的化合物可以配制用于鼻部給藥。例如，通過常規(guī)方式，用滴管、移液管或噴霧器將溶液或混懸液直接施用到鼻腔。制劑可以制成單或多劑量形式。在后者滴管或移液管的情況中，這可以通過患者施用適當預定體積的溶液或混懸液來實現(xiàn)。就噴霧器而言，這可以例如借助計量霧化噴霧器泵實現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可以配制用于氣溶膠給藥，特別是對呼吸道給藥且包括鼻內(nèi)給藥?；衔镆话憔哂欣缂s五(5)微米或以下量級的小顆粒尺寸。這類顆粒尺寸可以通過本領域中公知的方式、例如通過微粉化獲得。將活性組分制成含有合適拋射劑的加壓藥包，所述拋射劑如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、氮、一氧化氮、二氧化碳或其它合適的氣體。氣溶膠還便利地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可以由計量閥控制?；蛘撸梢詫⒒钚越M分制成干粉形式，例如化合物在合適的粉末基質(zhì)中的粉末混合物，所述粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末載體在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以為單位劑量形式，例如明膠或泡罩包裝的膠囊或藥筒，可以借助吸入器從中給予粉末。
如果需要，可以制備具有適合于緩釋或控釋給予活性組分的腸溶衣的制劑。例如，本發(fā)明的化合物可以配制成透皮或皮下遞藥裝置。當有必要緩慢釋放化合物或當患者對治療方案的依從性是關鍵時，這些遞藥系統(tǒng)是有利的。透皮遞藥系統(tǒng)中的化合物通常附著于皮膚粘著性固體支持物。所關注的化合物還可以與滲透促進劑，例如Azone(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)合并。緩釋遞藥系統(tǒng)通過手術(shù)或注射經(jīng)皮下插入皮下層。皮下植入物將化合物包囊在脂溶性膜中，例如硅酮橡膠或生物可降解聚合物如聚乳酸。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在這類劑型中，將制劑再分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以為包裝的制劑，包裝中含有離散量的制劑，如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑型可以為膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑自身，或它可以為適當數(shù)量的任意這些包裝形式。
其它合適的藥用載體及其制劑描述在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack出版公司，第19版，Easton，Pennsylvania中。
實施例實施例1測定對人5-HT6受體的親和力在來源于重組表達人5-HT6的HEK-293細胞的膜上，利用與[3H]-麥角酸二乙酰胺(LSD)的競爭性結(jié)合測定對5-HT6受體的配體親和力。簡言之，將通過勻化由HEK293-h5-HT6細胞制備的細胞膜與2.2nM[3H]-LSD和一系列范圍濃度的未標記測試化合物在37℃孵育75分鐘。通過非線性回歸為邏輯計算方程(1)進行數(shù)據(jù)分析，通過使用Cheng-Prusoff方程式(2)(Cheng & Prusoff，1973)將由此獲得的IC50值轉(zhuǎn)化成Ki來確定配體親和力。在這些膜中進行的單獨飽和結(jié)合實驗所測定的[3H]-LSD的親和力為2.2nM。
方程式(1) 其中min和max分別為因0和最大濃度的未標記競爭劑A而得的可替換結(jié)合水平，IC50為曲線的中點，Hill斜率定為不變(因為未發(fā)現(xiàn)該值的顯著改變)。
方程式(2)IC50=KI(1+L*KD)]]>其中[3H]-LSD的親和力KD預先通過飽和結(jié)合實驗測定為2.2nM，L*為所使用[3H]-LSD的濃度(2.2nM)，KI為來源于實驗測定的IC50的未標記化合物的親和力。
將所有測試和對照化合物以10mM溶于100％DMSO并且如所示稀釋在含水試驗緩沖液中。KI值以3次單獨測定的平均值和標準偏差表示，每次測定在每種濃度下一式兩份測試化合物。
實施例2測定對人重組5-HT6、5-HT2A和5-HT2C受體的功能使用熒光鈣染料(Fluo3-AM)、通過測定胞內(nèi)鈣的改變來測定測試化合物對人5-HT6、人5-HT2A和人5-HT2C受體功能的作用。熒光在熒光成像板讀出儀(FLIPR，Molecular Devices)上顯影。在穩(wěn)定表達與Gα16融合的人重組5-HT6受體的HEK293細胞或穩(wěn)定表達人重組5-HT2A或人重組5-HT2C受體的CHO-K1細胞中獲得熒光的改變，所述改變因以其自身(用于評價激動劑功效)或在5-HT存在下(用于評價拮抗劑功效)給予的測試化合物而產(chǎn)生。
在所有情況中，在實驗前12-24小時將細胞接種在聚-D-賴氨酸包被的96-孔黑色/透明平板上補充有10％胎牛血清的DMEM或F12細胞培養(yǎng)基中。使用EL405 96-孔平板洗滌器，用含有10mM HEPES、2mM CaCl2和2.5mM丙磺舒的Hanks平衡鹽溶液對環(huán)境培養(yǎng)基進行4×300μl交換，以除去培養(yǎng)基。將細胞在37℃與鈣敏感性染料Fluo-3AM(2.2μg/ml)一起孵育。在孵育結(jié)束時，在上述HEPES緩沖液中洗滌除去胞外染料。將一定濃度范圍(10-5-10-10M)內(nèi)的測試化合物給予不同的孔并且記錄響應1.5分鐘，作為熒光計數(shù)改變。在該間隔結(jié)束時，將5-HT(就5-HT6或5-HT2A為10nM，或就5-HT2C而言為1nM)加入到所有孔中。將測試和對照化合物以10mM溶于100％DMSO并且如所示稀釋在含水試驗緩沖液中。
使用邏輯計算方程(3)，對響應于5-HT的濃度依賴性抑制數(shù)據(jù)進行非線性回歸分析，測定拮抗劑功效。
方程式(3) 其中max為在沒有拮抗劑A存在下對5-HT的響應，IC50為曲線的中點，Hill斜率定為不變。注意在非線性回歸前扣除背景熒光。
所有測定均一式兩份進行。在FLIPR 96中使用488nM的激發(fā)波長、0.3瓦檢測所有熒光改變，使用0.4秒的照相機曝光檢測510-560nM之間的發(fā)射。將響應表示為對所有激動劑和拮抗劑添加結(jié)束時給予的伊屋諾霉素(5μM)的孔內(nèi)(within-well)響應的百分比。
實施例3對多巴胺D2、組胺H1、毒蕈堿M1和M2受體的親和力測定如Grandy等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1989，86，9762-9766中所述，使用人重組D2受體測定對多巴胺D2受體的配體結(jié)合親和力。如Dini等在Agents and Actions，1991，33，181-184中所述，使用豚鼠小腦測定對組胺H1受體的親和力。按照Dorje等在1991，J.Pharmacol.Exp.Ther.，256，727-733中所述的操作步驟，使用人重組M1和M2受體，測定對毒蕈堿M1和M2受體的結(jié)合親和力。
將幾種示例性化合物對不同受體的親和力估計值與那些非-選擇性5-HT6/5-HT2A受體拮抗劑化合物奧氮平和氯氮平的估計值進行比較，并概括在表1中。
表1
實施例4新型物體識別模型使用24只5-月-齡雄性Wistar大鼠。將動物單獨供養(yǎng)在處于空調(diào)房間(約20℃)中的標準Makrolon籠內(nèi)的鋸屑床上。將它們保持在12/12-小時光照/黑暗循環(huán)中(光照從18.00到6.00)并且可以自由取食和飲水。在不同室內(nèi)供養(yǎng)和測試大鼠。在所有室內(nèi)播放舒緩廣播提供背景噪聲。所有測試均在9.00-16.00之間進行。
每天制備氫溴酸東莨菪堿并且溶于鹽水。在0和0.1mg/kg(n＝24/劑量)測試東莨菪堿HBr，試驗1前30分鐘通過腹膜內(nèi)給藥(注射體積1ml/kg)。每天制備測試化合物并且溶于鹽水，使用(0.1N)NaOH將pH調(diào)整至pH5-7。通過口服或腹膜內(nèi)、以一定劑量范圍對n＝12-24只動物/劑量(注射體積1ml/kg)給予化合物?？梢赃x擇在首次試驗(T1)前的給藥時間，以便與預計的化合物的血漿Cmax匹配。始終通過腹膜內(nèi)進行給藥(注射體積1ml/kg)。
如Ennaceur和Delacour在Behav.Brain Res.，1988，31，47-59中所述進行物體識別試驗。本試驗通過測試動物識別其環(huán)境中存在新物體的能力來測定動物的記憶力。裝置由83cm直徑的圓形臺組成。40cm高的墻壁的一半由灰色聚氯乙烯制成，另一半由透明的聚氯乙烯制成。光強度在儀器的不同部分是相等的。將兩個物體放置在距離灰色壁約10cm的對稱位置。每個物體均可一式三份獲取。使用4組不同的物體1)由灰色聚氯乙烯底部(最大直徑18cm)與頂部黃銅墊圈(總高16cm)組成的圓錐體；2)填充沙子的標準1l透明玻璃瓶(直徑10cm，高22cm)；3)具有兩個孔(直徑1.9cm)的大金屬塊(10.0×5.0×7.5cm)；和4)具有逐漸變細尖端的大鋁砧(13.0×8.0×8.0cm)。大鼠不能移動物體。熒光紅管和電燈泡提供儀器底板上約20Lux的恒定光照。
測試期間包括兩次試驗。每次試驗持續(xù)期為3分鐘。在第一次試驗過程中(T1)，儀器包含兩個相同的物體(樣品)。將大鼠始終置于儀器中面向前(透明)節(jié)段中部的墻壁。在第一次探查期后，將大鼠放回到其自己的籠中。隨后，在預定的延遲間隔后，將大鼠放回到儀器中進行第二次試驗(T2)，但這一次使用兩個不同的物體，一個熟悉的(樣品)和一個新物體。使用個人計算機手工記錄T1和T2過程中探查每個物體花費的時間。將“探查”定義為將鼻子以不超過2cm的距離定向于物體和/或用鼻子接觸物體。坐在物體上不被視為探查行為。為了避免存在嗅覺蹤跡，始終徹底清潔物體。以平衡方式使用物體所有的組合和位置，以便減少因?qū)μ囟ㄎ恢没蛭矬w的優(yōu)先選擇所致的潛在偏倚。
在第一周中，每天對動物進行處理，使其在3天內(nèi)適應于操作步驟，即使它們每天探查儀器(無任何物體)兩次，每次5分鐘。在進行第一次探查試驗前30分鐘通過鹽水注射(0.5ml)，使大鼠適應于腹膜內(nèi)注射。
附圖1顯示了本研究使用兩種合并的選擇性5-HT6/5-HT2A受體拮抗劑化合物即化合物18(A)和化合物3(B)的結(jié)果。在給予東莨菪堿(0.1mg/kg腹膜內(nèi))前90或60分鐘，用化合物18(0.3、1、3mg/kg口服)或化合物3(0.1、0.3、1和3mg/kg腹膜內(nèi))處理大鼠。從給予東莨菪堿后30分鐘開始，對每只動物在3分鐘間隔過程中探查臺子上新物體和熟悉物體花費的時間評分。根據(jù)(b-a)/(a+b)計算辨別指數(shù)(d2)，其中a和b分別為探查熟悉物體和新物體花費的時間。通過Anova分析數(shù)據(jù)。將數(shù)據(jù)表示為平均值+S.E.M(*P＜0.05；**P＜0.01)。用0.3mg/kg和1mg/kg劑量的化合物18和0.3mg/kg劑量的化合物3處理，表現(xiàn)出東莨菪堿誘導的記憶缺陷的統(tǒng)計學顯著逆轉(zhuǎn)。
使用選擇性5-HT6受體拮抗劑化合物32和選擇性5-HT2A受體拮抗劑MDL-100907共同給藥的類似研究結(jié)果在附圖2中示出。在將動物重新釋放回含有熟悉物體和新引入新物體的臺子上前30分鐘，用化合物32(1或3mg/kg腹膜內(nèi))和/或MDL-100907(0.1或0.3mg/kg腹膜內(nèi))和東莨菪堿(0.1mg/kg皮下)處理大鼠。從給予東莨菪堿后30分鐘開始，對每只動物在3分鐘間隔過程中探查臺子上新物體和熟悉物體花費的時間評分。根據(jù)(b-a)/(a+b)計算辨別指數(shù)(d2)，其中a和b分別為探查熟悉物體和新物體花費的時間。通過Anova分析數(shù)據(jù)。此外，為了測定是否存在5-HT6和5-HT2A受體阻斷的加合效應，通過t-檢驗將用單獨或組合的5-HT2A拮抗劑和/或5-HT6拮抗劑處理的動物的d2評分彼此比較，并與僅用載體或東莨菪堿處理動物的研究內(nèi)對照比較。將數(shù)據(jù)表示為平均值+S.E.M(*P＜0.05；**P＜0.01)。觀察到0.3mg/kg劑量的MDL-100907和3mg/kg劑量的化合物32統(tǒng)計學顯著逆轉(zhuǎn)東莨菪堿-誘導的記憶缺陷。在0.1mg/kgMDL-100907和3mg/kg化合物32以及0.3mg/kg MDL-100907和3mg/kg化合物32劑量下用MDL-100907和化合物32組合處理時，甚至觀察到更高水平的記憶缺陷逆轉(zhuǎn)。
基礎測量值為大鼠在T1和T2過程中探查物體花費的時間。將探查兩個相同樣品花費的時間表示為‘a(chǎn)1’和‘a(chǎn)2’。將T2中探查樣品和新物體花費的時間分別表示為‘a(chǎn)’和‘b’。計算下列變量e1＝a1+a2，e2＝a+b，h1＝e1-e2，d1＝b-a和d2＝d1/e2(參見表1)。e1和e2分別為在T1和T2過程中兩個物體的總探查時間。將h1視為自T1至T2探查行為總體習慣的指數(shù)量度。將d1和d2視為新物體與熟悉物體之間分辨力的指數(shù)量度。實際上，d2為將d1就探查活動(e2)而言校準的分辨力的相對量度。因此，在類似間隔使用類似處理的實驗之間不應存在d2指數(shù)的差異。然而，因探查活動的差異，這不一定適用于d1。
實施例5大鼠海馬切片中的長程增強效應(CA1)長程增強效應(LTP)為大腦學習和記憶力模型。促進LTP的方法和物質(zhì)通常導致認知功能改善。下列實驗的目的在于制備和記錄自大鼠大腦分離的完整海馬切片，并測定不同化合物對突觸傳遞的作用。使用CA1錐體神經(jīng)元的場興奮性突觸后電位(fEPSPs)研究突觸傳遞。
遵循人道應用實驗動物的本地規(guī)范。將3-6周齡的雄性大鼠用于場電位記錄。Sprague-Dawley大鼠獲自Charles River Laboratories。使用2.5％氟烷和氧合空氣將動物在圓柱狀麻醉室內(nèi)麻醉最少10分鐘。
用氟烷麻醉大鼠并用閘刀斷頭。取出大腦并置于用95％O2/5％CO2發(fā)泡的冰冷溶液(120mM NaCl、3.5mM KCl、0.7mM CaCl2、4.0mM MgCl2、1.25mM NaH2PO4、26mM NaHCO3、10mM葡萄糖)中。在整個解剖操作步驟中使用相同的冷溶液以便防止遞質(zhì)釋放并將對細胞的損傷減小到最低限度，用95％O2/5％CO2使溶液連續(xù)發(fā)泡，以維持對大腦的氧處理。用直邊剃刀切下后腦，使用氰基丙烯酸酯膠(Loctite)將前腦的扁平表面粘在Leica VT1000E振動切片機托盤上。使用低速和高頻振動的振動切片機切下350μm切片。從每個切片中剖離出海馬，連有皮質(zhì)，置于含有灌注了95％O2/5％CO2的記錄緩沖液(120mM NaCl、3.5mM KCl、2.5mM CaCl2、1.3mM MgCl2、1.25mM NaH2PO4、26mM NaHCO3、10m葡萄糖)的室內(nèi)。在記錄前將切片在室溫于保持室內(nèi)孵育至少1小時。
電生理學所有實驗均在室溫進行。將每個切片置于浸沒的記錄室內(nèi)，該室由扁平鉑金屬線和尼龍線制成的網(wǎng)支撐。用飽和了95％O2/5％CO2的記錄溶液(120mM NaCl、3.5mM KCl、2.6mM CaCl2、1.3mM MgCl2、1.25mMNaH2PO4、26mM NaHCO3、10mM葡萄糖)以1-2ml/分鐘的速率灌注切片。
用遞送0.1ms脈沖的超微同心雙極電極(FHC Inc.，Bowdoinham，ME)刺激Schaffer側(cè)支-連合纖維。調(diào)整刺激強度以便引起對正常刺激的30-40％最大響應。除非另作陳述，否則每隔20秒引起一次響應。
移液管拉制自硼硅玻璃毛細管(來自World Precision Instruments的7052型)，無纖絲，尺寸為1.5/1.0，4英寸長。將移液管(3.5-5MΩ電阻)充滿含有120mM NaCl、3.5mM KCl、2.6mM CaCl2、1.3mM MgCl2、1.25mMNaH2PO4、26mM NaHCO3、10mM葡萄糖的溶液。將移液管降至輻射層的樹狀層，逐步下降直至找出大小相當?shù)捻憫?br> 使用Axopatch 200放大器進行記錄，在2kHz過濾并使用Visual Basic和Microcal Origin編寫的程序進行脫機分析。除非另作陳述，否則測定fEPSP的起始斜率。將數(shù)據(jù)表示為平均值+/-SEM。
由持續(xù)500ms的一輪50Hz刺激組成的弱強直收縮誘導長程增強(LTP)。在誘導LTP前將數(shù)據(jù)標化為基線響應。在建立穩(wěn)定的基線響應后施用化合物。附圖3顯示該研究的結(jié)果，表示為電流記錄(A)和直方圖(B)。如場興奮性突觸后電位(fEPSP)的斜率相對于強直收縮前基線(A)的增加所示，選擇性5-HT2A受體拮抗劑MDL-100907而非選擇性5-HT6受體拮抗劑化合物32導致長程增強效應增加。用MDL-100907、SR46349B、奧氮平、化合物3、18和32處理的海馬切片中fEPSP相對強直收縮前基線的平均值增加(B)。通過Students t-檢驗分析化合物與未處理動物對照組的效果(在來自相同動物的切片中測定)之間的差異。將數(shù)據(jù)表示為平均值和S.E.M.，*表示p＜0.05。圖B中的直方圖表示強直收縮刺激結(jié)束后～20-40分鐘fEPSP斜率的平均增加。
權(quán)利要求
1.選擇性5-HT6受體拮抗劑和選擇性5-HT2A受體拮抗劑或合并的選擇性5-HT6/5-HT2A拮抗劑在制備用于治療與認知障礙相關的疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中的認知障礙選自下組阿爾茨海默??；與學習相關的變性病癥；學習能力缺失；記憶或認知機能障礙，如輕度認知缺損；與年齡相關的認知下降；大腦衰老；血管性癡呆；AIDS-相關癡呆；電休克誘導的健忘；與抑郁癥或焦慮相關的記憶缺損；帕金森病中的認知缺陷；唐氏綜合征；中風；外傷性腦損傷；亨延頓舞蹈?。缓妥⒁饬θ毕菡系K。
3.權(quán)利要求1的用途，其中的組合物包含單一化合物，其為合并的選擇性5-HT6受體/5-HT2A受體拮抗劑。
4.權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物對5-HT6受體具有的親和力的pKi值大于或等于8，對5-HT2A受體具有的親和力的pKi值大于或等于8，并且具有的選擇性超過多巴胺D2受體、組胺H1受體和毒蕈堿M1和M2受體至少30倍。
5.權(quán)利要求4的用途，其中所述化合物具有超過5-HT2C受體至少30倍的進一步選擇性。
6.權(quán)利要求4的用途，其中所述化合物選自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII 式I； 式II； 式III； 式IV 式V； 式VI 式VII其中Y為C或S；當Y為C時，m為1，且當Y為S時，m為2；n為1或2；p為0至3；q為1至3；t為1至3；u為0至3；v為1至3；w為0至4；x為0或1；y為1至4；Z為-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r為0至2且Ra和Rb各自獨立地為氫或烷基；X為CH或N；A為-NR3-或-O-，其中R3為氫；烷基；?；货０被榛?；羥基烷基；或烷氧基烷基；Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；G為-O-、-S-或-NRe-，其中Re為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；J為鍵、-C(＝O)-或-SO2-；R1各自獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、雜烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)Rc，其中s為0至2且Rc和Rd各自獨立地為氫或烷基；R2為芳基或雜芳基；R4和R5各自獨立地為氫或烷基，或R4和R5之一與R3以及它們之間的原子或與其共有的碳可以形成3至7個成員的環(huán)，它任選包括氮或氧雜原子；R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地為氫或烷基，或R6和R7之一與R10以及它們所連接的原子可以形成3至7個成員的環(huán)烷基，或R6和R7以及它們所連接的原子可以形成3至7個成員的環(huán)烷基，或R6和R7之一與R8和R9之一和它們所連接的原子可以形成3至7個成員的環(huán)烷基；R11和R12各自獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或羥基-C1-6烷基，或R11和R12之一為氫或C1-6烷基，而另一個為C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基、羥基或含有一個或兩個氮的5-或6-元雜芳基或雜環(huán)基，或R11和R12與它們所連接的氮一起可以形成任選含有額外的選自N、O和S的雜原子的3-至7-元環(huán)，或R11和R12與它們所連接的氮一起可以形成胍基、脒基、氨基甲?；螂寤?；R13各自獨立地為C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；或R13中的兩個與它們所連接的原子可以形成C4-6碳環(huán)，或R13之一與R11和R12之一和它們所連接的原子可以形成5或6-元環(huán)；R14和R15各自獨立地為氫或烷基，或R14和R15之一與R11和R12之一和它們所連接的原子可以形成5或6-元環(huán)；R16各自獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、氰基、-SO2Rf、-C(＝O)-NRgRh、-SRg、-C(＝O)-Rg，其中Rf、Rg和Rh各自獨立地為氫或烷基；R17和R18各自獨立地為氫或烷基，或R17和R18一起可以形成＝NRi，其中Ri為氫或烷基；R19和R20各自獨立地為氫或烷基，或R19和R20之一為氫，而另一個為任選取代的雜芳基，或R19和R20與它們所連接的氮可以形成脒基、脲基、胍基或任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的5或6-元環(huán)，或R19和R20之一和R17和R18之一與它們所連接的原子可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的5-或6-元環(huán)；R21和R22各自獨立地為氫或烷基，或R21和R22與它們所連接的碳原子可以形成4至6個成員的碳環(huán)；R23和R24各自獨立地為氫或烷基；R25和R26各自獨立地為氫、烷基、-(C＝NRj)-NRkRm或-(CH2)2-NRkRm，其中Rj、Rk和Rm各自獨立地為氫或烷基，或R25和R26與它們所連接的氮可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4-、5-或6-元環(huán)，或R25和R26之一與R23和R24之一和它們所連接的原子可以形成4至6個成員的環(huán)；X1為-NRn-、-O-、-S-、-CRoRp-或-C(O)-，其中Rn為氫或烷基，Ro為氫、氟或烷基，Rp為氫、氟、烷基、羥基或烷氧基，或Ro和Rp與它們所連接的原子可以形成3至6-元任選取代的環(huán)，它任選包括選自O、N和S的雜原子；Y1為-O-、-NRq-或-CRrRs-，其中Rq、Rr和Rs各自獨立地為氫或烷基；R27和R28各自獨立地為氫或烷基；R29和R30各自獨立地為氫或烷基，或R29和R30與它們所連接的氮可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4至7-元任選取代的環(huán)，或R29和R30之一與R27和R28之一和它們所連接的原子可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4至7-元任選取代的環(huán)，或R29和R30之一與Rq和它們所連接的原子可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4至7-元任選取代的環(huán)，或R29和R30之一與Rr和Rs之一和它們所連接的原子可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4至7-元環(huán)；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
7.權(quán)利要求6的用途，其中所述化合物選自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII，其中Y為C，m為1，n為1，q為2，t為1，u為0，G為-O-，X為N，且R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R17、R18、R21、R22為氫。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述化合物選自下組4-芐基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氟-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氟-芐基)-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并{1，4}噁嗪-3-酮；1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；1-(3-氟-芐基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；6-氟-4-(3-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-氟-4-(4-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1-(3-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3，4-二氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(4-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(4-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-芐基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；4-(3-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；4-(3-氯-苯基磺?；?-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氟-4-(2-氟-苯基磺?；?-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氟-4-(3-氟-苯基磺?；?-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氟-4-(4-氟苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；[7-(3-氟-苯基磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-(R)-基甲基]-甲基-胺；C-[7-(3-氟-苯基磺酰基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-(S)-基]-甲基胺；(7-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-胺；(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺；N-(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-胍；3-(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-丙脒；C-(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-甲基胺；(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-甲基-胺；N-(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-乙脒；2-[6-(2-氟-苯基磺?；?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-乙胺；6-苯基磺?；?4-哌啶-4-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；1-(7-苯基磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-乙酮；7-苯基磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；7-苯基磺?；?4-吡咯烷-3-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；1-芐基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；和1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
9.權(quán)利要求1的用途，其中的組合物包含第一種選擇性5-HT6受體拮抗劑化合物和第二種選擇性5-HT2A受體拮抗劑化合物。
10.權(quán)利要求9的用途，其中所述第一種化合物對5-HT6受體具有的親和力的pKi值大于或等于8，并且所述第二種化合物對5-HT2A受體具有的親和力的pKi值大于或等于8，且每種所述化合物具有的選擇性超過5-HT2C受體、多巴胺D2受體、組胺H1受體和毒蕈堿M1和M2受體至少30倍。
11.權(quán)利要求10的用途，其中所述第一種化合物選自下組3-苯基磺酰基-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯基磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯基磺?；?-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯基磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(4-氯-苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯基磺酰基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；4-(2，3-二氯-苯基磺?；?-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；4-(2-氟-苯基磺?；?-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氯-4-(2-氟-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氯-4-(萘-1-磺?；?-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氯-4-(2，3-二氯-苯基磺?；?-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；1-(萘-1-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯基磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2，5-二氯-苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-氟-苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-氯-苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2-氟-苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯基磺?；?3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(7-苯基磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-(R)-基甲基)-甲基-胺；[7-(3-氟-苯基磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-(S)-基甲基]-甲基-胺；4-氨基-N-(2，6-雙-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2，6-雙-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；5-氯-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺；N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-5-氯-3-甲基苯并噻吩-2-基磺酰胺；和N-(2，5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
12.權(quán)利要求10的用途，其中所述第二種化合物選自R-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇和(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲氨基乙基)肟及其藥學上可接受的酸加成鹽。
13.用于治療與認知障礙相關的疾病狀態(tài)的藥物組合物，包含有效量的一種組合物，該組合物包含選擇性5-HT6受體拮抗劑和選擇性5-HT2A受體拮抗劑或合并的選擇性5-HT6/5-HT2A受體拮抗劑和藥學上可接受的賦形劑。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其包含單一化合物，其為合并的選擇性5-HT6/5-HT2A受體拮抗劑。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述化合物對5-HT6受體具有的親和力的pKi值大于或等于8，對5-HT2A受體具有的親和力的pKi值大于或等于8，并且具有的選擇性超過多巴胺D2受體、組胺H1受體和毒蕈堿M1和M2受體至少30倍。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述化合物具有超過5-HT2C受體至少30倍的進一步選擇性。
17.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述化合物選自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII 式I； 式II； 式III； 式IV 式V； 式VI 式VII其中Y為C或S；當Y為C時，m為1，并且當Y為S時，m為2；n為1或2；p為0至3；q為1至3；t為1至3；u為0至3；v為1至3；w為0至4；x為0或1；y為1至4；Z為-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r為0至2且Ra和Rb各自獨立地為氫或烷基；X為CH或N；A為-NR3-或-O-，其中R3為氫；烷基；酰基；酰氨基烷基；羥基烷基；或烷氧基烷基；Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；G為-O-、-S-或-NRe-，其中Re為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；J為鍵、-C(＝O)-或-SO2-；R1各自獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、雜烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s一Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)Rc，其中s為0至2且Rc和Rd各自獨立地為氫或烷基；R2為芳基或雜芳基；R4和R5各自獨立地為氫或烷基，或R4和R5之一與R3以及它們之間的原子或與它們共有的碳可以形成3至7個成員的環(huán)，它任選包括氮或氧雜原子；R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地為氫或烷基，或R6和R7之一與R10和它們所連接的原子可以形成3至7個成員的環(huán)烷基，或R6和R7以及它們所連接的原子可以形成3至7個成員的環(huán)烷基，或R6和R7之一與R8和R9之一和它們所連接的原子可以形成3至7個成員的環(huán)烷基；R11和R12各自獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或羥基-C1-6烷基，或R11和R12之一為氫或C1-6烷基，而另一個為C1-6烷基羰基、C3-8環(huán)烷基、芳基-C1-6烷基、羥基或含有一個或兩個氮的5-或6-元雜芳基或雜環(huán)基，或R11和R12與它們所連接的氮可以形成任選含有額外的選自N、O和S的雜原子的3-至7-元環(huán)，或R11和R12與它們所連接的氮可以形成胍基、脒基、氨基甲?；螂寤?；R13各自獨立地為C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；或R13中的兩個與它們所連接的原子可以形成C4-6碳環(huán)，或R13之一與R11和R12之一和它們所連接的原子可以形成5或6-元環(huán)；R14和R15各自獨立地為氫或烷基，或R14和R15之一與R11和R12之一和它們所連接的原子可以形成5或6-元環(huán)；R16各自獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、氰基、-SO2Rf、-C(＝O)-NRgRh、-SRg、-C(＝O)-Rg，其中Rf、Rg和Rh各自獨立地為氫或烷基；R17和R18各自獨立地為氫或烷基，或R17和R18一起可以形成＝NRi，其中Ri為氫或烷基；R19和R20各自獨立地為氫或烷基，或R19和R20之一為氫，而另一個為任選取代的雜芳基，或R19和R20與它們所連接的氮可以形成脒基、脲基、胍基或任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的5或6-元環(huán)，或R19和R20之一和R17和R18之一與它們所連接的原子可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的5-或6-元環(huán)；R21和R22各自獨立地為氫或烷基，或R21和R22與它們所連接的碳原子可以形成4至6個成員的碳環(huán)；R23和R24各自獨立地為氫或烷基；R25和R26各自獨立地為氫、烷基、-(C＝NRj)-NRkRm或-(CH2)2-NRkRm，其中Rj、Rk和Rm各自獨立地為氫或烷基，或R25和R26與它們所連接的氮可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4-、5-或6-元環(huán)，或R25和R26之一與R23和R24之一和它們所連接的原子可以形成4至6個成員的環(huán)；X1為-NRn-、-O-、-S-、-CRoRp-或-C(O)-，其中Rn為氫或烷基，Ro為氫、氟或烷基，Rp為氫、氟、烷基、羥基或烷氧基，或Ro和Rp與它們所連接的原子可以形成3至6-元任選取代的環(huán)，它任選包括選自O、N和S的雜原子；Y1為-O-、-NRq-或-CRrRs-，其中Rq、Rr和Rs各自獨立地為氫或烷基；R27和R28各自獨立地為氫或烷基；R29和R30各自獨立地為氫或烷基，或R29和R30與它們所連接的氮可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4至7-元任選取代的環(huán)，或R29和R30之一與R27和R28之一和它們所連接的原子可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4至7-元任選取代的環(huán)，或R29和R30之一與Rq和它們所連接的原子可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4至7-元任選取代的環(huán)，或R29和R30之一與Rr和Rs之一和它們所連接的原子可以形成任選包括額外的選自O、N和S的雜原子的4至7-元環(huán)；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述化合物選自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI和式VII，其中Y為C，m為1，n為1，q為2，t為1，u為0，G為-O-，X為N，且R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R17、R18、R21、R22為氫。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述化合物選自下組4-芐基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氟-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氟-芐基)-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并{1，4}噁嗪-3-酮；1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；1-(3-氟-芐基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；6-氟-4-(3-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-氟-4-(4-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1-(3-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3，4-二氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(4-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(4-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-芐基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；4-(3-氟-苯基磺?；?-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；4-(3-氯-苯基磺?；?-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氟-4-(2-氟-苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氟-4-(3-氟-苯基磺?；?-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氟-4-(4-氟苯基磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；[7-(3-氟-苯基磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-(R)-基甲基]-甲基-胺；C-[7-(3-氟-苯基磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-(S)-基]-甲基胺；(7-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-胺；(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺；N-(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-胍；3-(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-丙脒；C-(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-甲基胺；(6-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-甲基-胺；N-(6-苯基磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-乙脒；2-[6-(2-氟-苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-乙胺；6-苯基磺?；?4-哌啶-4-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；1-(7-苯基磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-乙酮；7-苯基磺?；?4-哌啶-4-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；7-苯基磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；1-芐基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；和1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
20.權(quán)利要求13的藥物組合物，其包含第一種選擇性5-HT6受體拮抗劑化合物和第二種選擇性5-HT2A受體拮抗劑化合物。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述第一種化合物對5-HT6受體具有的親和力的pKi值大于或等于8，并且所述第二種化合物對5-HT2A受體具有的親和力的pKi值大于或等于8，并且每種化合物具有的選擇性超過5-HT2C受體、多巴胺D2受體、組胺H1受體和毒蕈堿性M1和M2受體至少30倍。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述第一種化合物選自下組3-苯基磺?；?1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯基磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯基磺?；?-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯基磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(4-氯-苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯基磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯基磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；4-(2，3-二氯-苯基磺?；?-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；4-(2-氟-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氯-4-(2-氟-苯基磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氯-4-(萘-1-磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；6-氯-4-(2，3-二氯-苯基磺?；?-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；1-(萘-1-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯基磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2，5-二氯-苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-氟-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-氯-苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2-氟-苯基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯基磺?；?3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；(7-苯基磺酰基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-(R)-基甲基)-甲基-胺；[7-(3-氟-苯基磺?；?-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-(S)-基甲基]-甲基-胺；4-氨基-N-(2，6-雙-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2，6-雙-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；5-氯-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺；N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-5-氯-3-甲基苯并噻吩-2-基磺酰胺；和N-(2，5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺；及其藥學上可接受的酸加成鹽。
23.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述第二種化合物選自R-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇和(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲氨基乙基)肟及其藥學上可接受的酸加成鹽。
24.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供了5－HT6受體和5－HT2A受體的選擇性拮抗劑在制備用于治療認知障礙的藥物和相應的藥物組合物中的用途。
文檔編號A61P25/00GK101031338SQ200580033300
公開日2007年9月5日 申請日期2005年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者D·W·伯豪斯, R·S·馬丁 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司