表皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑的鹽的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種鹽形式和其組合物，其用作EGFR激酶的抑制劑并且其展現(xiàn)所述抑制劑的所需特征。
【專(zhuān)利說(shuō)明】表皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑的鹽
[0001] 相關(guān)案的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/611，400號(hào)的優(yōu)先權(quán)，所 述臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容特此以引用的方式并入。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明提供適用作表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)激酶的突變選擇性抑制劑的化合物 的鹽形式，包括某些鹽的多晶型形式。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明鹽形式的藥學(xué)上可接受的 組合物和使用所述組合物來(lái)治療各種病癥的方法。

【背景技術(shù)】
[0004] 蛋白酪氨酸激酶是催化磷酸酯基從ATP或GTP轉(zhuǎn)移到位于蛋白底物上的酪氨酸殘 基的一類(lèi)酶。受體酪氨酸激酶通過(guò)經(jīng)由磷酸化事件活化第二信息傳送效應(yīng)子將信號(hào)從細(xì)胞 外部傳輸?shù)絻?nèi)部。通過(guò)這些信號(hào)促進(jìn)多種細(xì)胞過(guò)程，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白質(zhì)合 成、血管生成、細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞存活。
[0005] 關(guān)于人類(lèi)癌癥涉及EGFR，存在強(qiáng)大的先例，因?yàn)樗袑?shí)體腫瘤中超過(guò)60 %過(guò)度表 達(dá)這些蛋白質(zhì)或其配體中的至少一者。EGFR的過(guò)度表達(dá)常見(jiàn)于乳房腫瘤、肺腫瘤、頭頸部腫 瘤、膀胱腫瘤。
[0006] 已在具有非小細(xì)胞肺癌的患者中鑒別EGFR酪氨酸激酶域的活化突 變（林 N. U. (Lin, N. U.);維納 E. P. (Winer, E. P.)，乳癌研究（Breast Cancer Res) 6:204-210, 2004)。當(dāng)前，可逆抑制劑特羅凱（Tarceva)(埃羅替尼（erlotinib))和易 瑞沙（Iressa)(吉非替尼（gefitinib))是具有活化突變的非小細(xì)胞肺癌患者的首要療法。 最常見(jiàn)活化突變是L858R和delE746-A750。
[0007] 另外，在大部分復(fù)發(fā)的患者中，已在至少一半此類(lèi)臨床上耐藥患者中檢測(cè)到獲得 性耐藥性（例如通過(guò)網(wǎng)守殘基T790M的突變）。此外，T790M也可以預(yù)先存在；T790M突變 可能存在非依賴性致癌作用。舉例來(lái)說(shuō)，存在具有L858R/T790M突變的患者，而其從未接受 吉非替尼治療。另外，生殖系EGFR T790M突變與某些家族性肺癌有關(guān)。
[0008] 發(fā)展中的當(dāng)前藥物（包括第二代共價(jià)抑制劑，例如BIBW2992、HKI-272和 PF-0299804)有效抵抗T790M抗性突變，但由于并行抑制WT EGFR而展現(xiàn)劑量限制性毒性。 因此，仍然存在尋找適用作治療劑的突變選擇性EGFR激酶抑制劑的需要。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，新穎的本發(fā)明的苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、1，2-乙烷二磺酸鹽、氫溴酸鹽、 鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、1，5-萘二磺酸鹽、草酸鹽、4-甲苯磺酸 鹽或2, 4, 6-三羥基苯甲酸鹽和其組合物適用作一或多種EGFR激酶的突變選擇性抑制劑并 且展現(xiàn)所述抑制劑的所需特征。一般來(lái)說(shuō)，這些鹽和其藥學(xué)上可接受的組合物適用于治療 如本文中詳細(xì)描述的多種疾病或病癥或減輕其嚴(yán)重程度。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0010] 圖1描繪化合物1的雙-苯磺酸鹽的X射線粉末衍射（XRPD)圖。
[0011] 圖2描繪化合物1的雙-苯磺酸鹽的熱解重量分析（TGA)圖。
[0012] 圖3描繪化合物1的雙-苯磺酸鹽的進(jìn)一步干燥樣品的熱解重量分析（TGA)圖。
[0013] 圖4描繪化合物1的雙-苯磺酸鹽的差示掃描熱量測(cè)定（DSC)圖。
[0014] 圖5描繪化合物1的雙-苯磺酸鹽的紅外（IR)光譜。
[0015] 圖6描繪化合物1的雙-苯磺酸鹽的1H-NMR譜。
[0016] 圖7描繪化合物1的雙-苯磺酸鹽的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附（DVS)圖。
[0017] 圖8描繪如通過(guò)XRPD圖分析的化合物1的雙-苯磺酸鹽的水合研究結(jié)果。
[0018] 圖9描繪如通過(guò)XRPD圖分析的化合物1的雙-苯磺酸鹽的歧化研究結(jié)果。
[0019] 圖10描繪如通過(guò)XRPD圖分析的化合物1的雙-苯磺酸鹽的穩(wěn)定性研究結(jié)果。
[0020] 圖11描繪如通過(guò)XRPD圖分析的化合物1的雙-苯磺酸鹽的熱力學(xué)溶解度研究結(jié) 果。
[0021] 圖12描繪化合物1的雙-苯磺酸鹽的壓縮盤(pán)在pH 4. 5下的溶解。
[0022] 圖13描繪化合物1的雙-苯磺酸鹽的壓縮盤(pán)在pH 3. 0下的溶解。
[0023] 圖14描繪化合物1的水合雙-苯磺酸鹽的XRPD圖。
[0024] 圖15描繪化合物1的水合雙-苯磺酸鹽的TGA圖。
[0025] 圖16描繪化合物1的水合雙-苯磺酸鹽的DSC圖。
[0026] 圖17描繪化合物1的水合雙-苯磺酸鹽的IR光譜。
[0027] 圖18描繪化合物1的水合雙-苯磺酸鹽的1H-NMR譜。
[0028] 圖19描繪化合物1的水合雙-苯磺酸鹽的DVS圖。
[0029] 圖20描繪如通過(guò)XRPD圖分析的化合物1的水合雙-苯磺酸鹽的穩(wěn)定性研究結(jié)果。
[0030] 圖21描繪如通過(guò)XRPD圖分析的化合物1的雙-苯磺酸鹽的熱力學(xué)溶解度研究結(jié) 果。
[0031] 圖22描繪化合物1的水合雙-苯磺酸鹽的壓縮盤(pán)在pH 4. 5下的溶解。
[0032] 圖23描繪化合物1的水合雙-苯磺酸鹽的壓縮盤(pán)在pH 3. 0下的溶解。
[0033] 圖24描繪化合物1的單-順丁烯二酸鹽的XRPD圖。
[0034] 圖25描繪化合物1的單-順丁烯二酸鹽的TGA圖。
[0035] 圖26描繪化合物1的單-順丁烯二酸鹽的DSC圖。
[0036] 圖27描繪化合物1的單-順丁烯二酸鹽的1H-NMR譜。
[0037] 圖28描繪化合物1的雙-鹽酸鹽的XRPD圖。
[0038] 圖29描繪化合物1的雙-鹽酸鹽的TGA圖。
[0039] 圖30描繪化合物1的雙-鹽酸鹽的DSC圖。
[0040] 圖31描繪化合物1的雙-鹽酸鹽的1H-NMR譜。
[0041] 圖32描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0042] 圖33描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的TGA圖。
[0043] 圖34描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的DSC圖。
[0044] 圖35描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的IR光譜。
[0045] 圖36描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的1H-NMR譜。
[0046] 圖37描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的DVS圖。
[0047] 圖38描繪如通過(guò)XRPD圖分析的化合物1的形式I氫溴酸鹽的水合研究結(jié)果。
[0048] 圖39描繪如通過(guò)XRPD圖分析的化合物1的形式I氫溴酸鹽的歧化研究結(jié)果。
[0049] 圖40描繪如通過(guò)XRPD圖分析的化合物1的形式I氫溴酸鹽的穩(wěn)定性研究結(jié)果。
[0050] 圖41描繪如通過(guò)XRPD圖分析的化合物1的形式I氫溴酸鹽的熱力學(xué)溶解度研究 結(jié)果。
[0051] 圖42描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的壓縮盤(pán)在pH 4. 5下的溶解。
[0052] 圖43描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的壓縮盤(pán)在pH 3. 0下的溶解。
[0053] 圖44描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0054] 圖45描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的TGA圖。
[0055] 圖46描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的IR光譜。
[0056] 圖47描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0057] 圖48描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的1H-NMR譜。
[0058] 圖49描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的DSC圖。
[0059] 圖50描繪涉及化合物1的游離堿形式和水合雙-苯磺酸鹽的漿料實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0060] 圖51描繪涉及化合物1的形式I氫溴酸鹽在pH 6. 2下的漿料實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0061] 圖52描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0062] 圖53描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0063] 圖54描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的IR光譜。
[0064] 圖55描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的1H-NMR譜。
[0065] 圖56描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的TGA圖。
[0066] 圖57描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的DSC圖。
[0067] 圖58描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽在加熱之后的XRPD圖。
[0068] 圖59描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0069] 圖60描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0070] 圖61描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的IR光譜。
[0071] 圖62描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的1H-NMR譜。
[0072] 圖63描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的TGA圖。
[0073] 圖64描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽的DSC圖。
[0074] 圖65描繪如通過(guò)XRPD圖分析的化合物1的形式I氫溴酸鹽的熱力學(xué)溶解度研究 結(jié)果。
[0075] 圖66描繪化合物1的形式I氫溴酸鹽在儲(chǔ)存1. 5個(gè)月之后的XRPD圖。
[0076] 圖67描繪化合物1的形式III氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0077] 圖68描繪化合物1的形式III氫溴酸鹽的TGA圖。
[0078] 圖69描繪化合物1的形式III氫溴酸鹽的DSC圖。
[0079] 圖70描繪化合物1的形式III氫溴酸鹽的IR光譜。
[0080] 圖71描繪化合物1的形式III氫溴酸鹽的1H-NMR譜。
[0081] 圖72描繪化合物1的形式IV氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0082] 圖73描繪化合物1的形式V氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0083] 圖74描繪化合物1的形式VI氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0084] 圖75描繪化合物1的形式VII氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0085] 圖76描繪化合物1的形式VIII氫溴酸鹽的XRPD圖。
[0086] 圖77描繪化合物1的形式VIII氫溴酸鹽的TGA圖。
[0087] 圖78描繪化合物1的形式VIII氫溴酸鹽的DSC圖。
[0088] 圖79描繪化合物1的非晶氫溴酸鹽的XRPD。
[0089] 圖80描繪化合物1的形式V氫溴酸鹽在去溶劑化條件之后的XRPD。
[0090] 圖81描繪輸入材料化合物1的形式I氫溴酸鹽與濕樣品和干燥階段之后的比較。 [0091] 圖82描繪由在環(huán)境溫度（22°C )下的競(jìng)爭(zhēng)性漿料實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的氫溴酸鹽形式I和 in的XRro分析。
[0092] 圖83描繪由在60°C下的競(jìng)爭(zhēng)性漿料實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的氫溴酸鹽形式I和III的XRH)分 析。
[0093] 圖84描繪在EtOH:水混合物中制成漿料的化合物1的形式I氫溴酸鹽的XRPD分 析。
[0094] 圖85描繪在IPA/丙酮（9:1):水混合物中制成漿料的材料的XRPD分析。
[0095] 圖86描繪在水合研究之后在15 °C和35 °C下的XRH)分析。
[0096] 圖87描繪氫溴酸鹽的形式圖，包括7種不同形式和所述形式之間的關(guān)系。

【具體實(shí)施方式】
[0097] 本發(fā)明某些方面的一般描述：
[0098] 2011年10月31日提交的美國(guó)申請(qǐng)第13/286,061號(hào)（在2012年6月14日作為 US 2012/0149687公開(kāi)，"'061申請(qǐng)"）描述共價(jià)地并且不可逆地抑制EGFR激酶的活性的某 些2, 4-二取代的嘧啶化合物，所述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容特此以引用的方式并入本文中。此類(lèi)化 合物包括化合物1 :
[0099]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物2，
其中： n是1或2 ;并且 X是氫溴酸、苯磺酸、樟腦磺酸、1，2-乙烷二磺酸、鹽酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、 萘-2-磺酸、1，5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2, 4, 6-三羥基苯甲酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是氫溴酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式I氫溴酸鹽，其特征在于 粉末X射線衍射圖中的一或多個(gè)選自位于約17. 39、約19. 45、約21. 41、約23. 56和約 27. 45。2 0處的峰的峰。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物是形式I氫溴酸鹽，其特征在于粉 末X射線衍射圖中的兩個(gè)或更多個(gè)選自位于約17. 39、約19. 45、約21. 41、約23. 56和約 27. 45。2 0處的峰的峰。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物是形式I氫溴酸鹽，其特征在于粉 末X射線衍射圖中的三個(gè)或更多個(gè)選自位于約17. 39、約19. 45、約21. 41、約23. 56和約 27.45° 2 0處的峰的峰。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述化合物是形式I氫溴酸鹽，其特征在于X射 線粉末衍射圖中的實(shí)質(zhì)上所有選自位于約9. 84、15. 62、17. 39、19. 45、20. 69、21. 41、22. 38、 23. 56、25. 08 和 27. 45° 2 0 處的峰的峰。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述化合物是形式I氫溴酸鹽，其特征在于X射 線粉末衍射圖中的實(shí)質(zhì)上所有選自位于約以下處的峰的峰：
O
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式III氫溴酸鹽，其特征在于粉 末X射線衍射圖中的一或多個(gè)選自位于約6. 79、約13. 36、約19. 93、約20. 89、約21. 90、約 22. 70、約22. 91和約26. 34° 2 0處的峰的峰。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式IV氫溴酸鹽，其特征在于粉 末X射線衍射圖中的一或多個(gè)選自位于約6. 45、約12. 96、約19. 38、約19. 79、約21. 37和 約21. 58° 2 9處的峰的峰。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式V氫溴酸鹽，其特征在于粉 末X射線衍射圖中的一或多個(gè)選自位于約6. 17、約6. 99、約12. 50、約14. 14、約17. 72和約 23. 12。2 9處的峰的峰。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式VI氫溴酸鹽，其特征在于粉 末X射線衍射圖中的一或多個(gè)選自位于約8. 38、約9. 38、約18. 93和約21.58° 20處的峰 的峰。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式VII氫溴酸鹽，其特征在于 粉末X射線衍射圖中的一或多個(gè)選自位于約15. 91、約19. 10、約19. 53、約20. 24、約22. 64 和約25. 58° 2 0處的峰的峰。
13. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式VIII氫溴酸鹽，其特征在于 粉末X射線衍射圖中的一或多個(gè)選自位于約8. 79、約11. 13、約19. 97、約21. 31、約21. 56、 約25. 30和約26. 65° 2 0處的峰的峰。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是苯磺酸。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中所述化合物是水合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其在粉末X射線衍射圖中具有一或多個(gè)選自位于 約10. 68、約16. 10、約18. 44和約22. 36° 2 0處的峰的峰。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是樟腦磺酸。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是1，2-乙烷二磺酸。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是鹽酸。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是順丁烯二酸。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是甲烷磺酸。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是萘-2-磺酸。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是1，5-萘二磺酸。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是草酸。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是對(duì)甲苯磺酸。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是2, 4, 6-三羥基苯甲酸。
27. -種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載劑或賦形 劑。
28. -種相比于野生型WT EGFR選擇性抑制生物樣品或患者中EGFR的至少一種突變體 的方法，其包含使所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其組合物接觸，或向所 述患者投與根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其組合物。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述方法對(duì)于WT EGFR不足。
30. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述至少一種突變體是活化突變體、缺失突變 體、點(diǎn)突變或選自T790M、delE746-A750、L858R、G719S的突變體。
31. -種用于治療患者的突變體EGFR介導(dǎo)的病癥或病狀的方法，其包含向所述患者投 與根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述病癥或病狀是癌癥。
【文檔編號(hào)】A01N43/54GK104284584SQ201380025160
【公開(kāi)日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月15日
【發(fā)明者】賴美, 史蒂文·理查德·維特沃斯基, 里奇蘭德·韋恩·特斯特, 李洸鎬 申請(qǐng)人:西建阿維拉米斯研究公司