專利名稱：一種青霉素v鹽的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品原料的制備方法，具體地說(shuō)是屬于青霉素v鹽的抽提結(jié)晶制備方法。 青霉素V鹽(青霉素V鉀、青霉素V鈉)是臨床上常用的抗生素藥物。其最常采 用的制備方法是酸結(jié)晶方法，該方法的通常包括有發(fā)酵、過(guò)濾、有機(jī)萃取、抽提、結(jié)晶、干燥 工序，即將所得的青霉素V發(fā)酵液經(jīng)過(guò)濾得到濾液，濾液再經(jīng)溶媒萃取得到青霉素V醋酸丁 酯提取液，加炭脫色，過(guò)濾除炭后得到脫色醋酸丁酯提取液，再將脫色后的醋酸丁酯提取液
加入碳酸鹽水溶液進(jìn)行抽提(反萃取)得到青霉素v鉀鹽溶液，再加稀硫酸調(diào)ra值，在一
定的PH條件下得到青霉素V酸晶體溶于碳酸鹽水溶液中，加一定量的正丁醇在真空下進(jìn)行 蒸餾得到青霉素v鉀(鈉)晶體。該方法存在的不足之處是一次性加入碳酸鉀或碳酸氫 鉀溶液進(jìn)行抽提，可使大量雜質(zhì)進(jìn)入水溶液，因而原料的品質(zhì)差、產(chǎn)品色級(jí)波動(dòng)大；青霉素 V液整體反復(fù)經(jīng)酸堿萃取、抽提后，其收率損失大(通常為8% 12% )、提取結(jié)晶收率低 (通常為62% 65% )、原材料消耗大、生產(chǎn)成本高。為解決這些問(wèn)題，中國(guó)2002104406號(hào) 專利公開(kāi)了一種新的青霉素V鹽制備方法。該方法包括有發(fā)酵、酸化提取、脫色過(guò)濾、碳酸 鹽溶液抽提、共沸結(jié)晶、洗滌、干燥工序，其設(shè)計(jì)要點(diǎn)是將碳酸鹽溶液抽提實(shí)施分步抽提，在 分步抽提中先抽提的重相液和后抽提的重相液合并，合并液經(jīng)酸化處理后返回到碳酸鹽溶 液抽提工序，中間的重相液直接入共沸結(jié)晶工序。該方法雖然從一定程度上提高了結(jié)晶收 率，降低了收率損失，但其分步抽提耗用時(shí)間長(zhǎng)，且一部分重相需經(jīng)過(guò)反復(fù)抽提方可進(jìn)入共
沸結(jié)晶工序。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種新的青霉素V鹽的生產(chǎn)方法，以期克服現(xiàn)有技術(shù)的
所存在的不足之處。 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的 本發(fā)明方法，包括有發(fā)酵、酸化提取、脫色過(guò)濾、碳酸鹽溶液抽提、共沸結(jié)晶、洗滌、 干燥工序，其設(shè)計(jì)要點(diǎn)是碳酸鹽溶液抽提工序?yàn)椴捎脻舛葹? 8萬(wàn)u/ml的青霉素V酸 丁酯提取液與重量比濃度為8% 10%碳酸鹽溶液通過(guò)混合器連續(xù)混合，加入純凈水調(diào)節(jié) 重輕相體積比，將混合液重輕相體積比控制在l : 2 3，將混合液輸入混合液儲(chǔ)罐中停留 15 20分鐘后，再通過(guò)分離機(jī)進(jìn)行重輕相分離。 為了進(jìn)一步提高本發(fā)明抽提效果，在青霉素V酸丁酯提取液與碳酸鹽溶液通過(guò)混 合器連續(xù)混合后，混合液通過(guò)混合器管道所連接的帶有排氣孔的管道流入緩沖罐內(nèi)，然后 再?gòu)木彌_罐上部管道流入混合液儲(chǔ)罐。 本發(fā)明方法采用低濃度碳酸鹽溶液，避免了反應(yīng)劑濃度高、堿性強(qiáng)所導(dǎo)致的青霉 素V降解破壞；連續(xù)混合抽提方式大大提高了生產(chǎn)效率，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)設(shè)備，降低了工人勞動(dòng) 強(qiáng)度；混合液重輕相體積比的調(diào)節(jié)，降低了抽提重相的粘度，保證了離心機(jī)的分離效果，同 時(shí)也降低溶媒消耗；混合液混合時(shí)間的控制既保證青霉素V酸丁酯提取液能夠充分轉(zhuǎn)相，
3又避免了混合時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而導(dǎo)致青霉素V降解。 本發(fā)明方法與分步抽提工藝相比較，可壓縮20%的時(shí)間。提取結(jié)晶收率為78 80% ，產(chǎn)品外觀色級(jí)穩(wěn)定在0. 5 1級(jí)，收率損失為1. 0 2. 0% 。 以下通過(guò)具體實(shí)例以及本發(fā)明的工藝流程示意圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但并
不以任何形式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 本實(shí)施例中的發(fā)酵、酸化提取、脫色過(guò)濾、共沸結(jié)晶、洗滌、干燥工序與現(xiàn)有技術(shù)相 同，不同之處在于在進(jìn)行碳酸鹽溶液抽提時(shí)，采用濃度為5 8萬(wàn)u/ml的青霉素V酸丁酯提 取液、重量比濃度為8% 10%的碳酸鈉反應(yīng)劑、純凈水分別通過(guò)各自流量計(jì)后，合流進(jìn)入 管道混合器中進(jìn)行混合反應(yīng)(混合器采用的是孔板管道混合器)，出混合器管道連接一段 擴(kuò)徑管，擴(kuò)徑管上另接一段排氣管，連接到小型攪拌緩沖罐上，以使混合器中產(chǎn)生的C02排 出，防止(A聚集對(duì)pH探頭讀數(shù)造成干擾，同時(shí)擴(kuò)徑管上安裝pH探頭，連續(xù)檢測(cè)混合液的pH 值，并通過(guò)調(diào)節(jié)流量計(jì)，使pH值保持在一定范圍，同時(shí)控制混合液重輕相的相比為1 : 2。 混合液經(jīng)擴(kuò)徑管通過(guò)管道從一小型攪拌緩沖罐罐底進(jìn)入，充分?jǐn)嚢枰员ＷC混合均勻。緩沖 罐上安裝排氣管接通大氣。物料混合均勻后從緩沖罐上部管道流出，進(jìn)入混合液儲(chǔ)罐，停 留15 20分鐘后，混合液再由混合液打料泵通過(guò)混合液流量計(jì)，打入離心機(jī)中進(jìn)行離心分 離，分離出輕相為丁酯母液，重相為青霉素V鈉鹽水溶液。在離心機(jī)重相出口管道上安裝pH 探頭，對(duì)PH探頭進(jìn)行修正，以保證獲得pH穩(wěn)定在6. 2 7. 2的青霉素V鈉鹽抽提重相。在 連續(xù)操作過(guò)程中，通過(guò)調(diào)節(jié)混合液流量計(jì)，來(lái)保證進(jìn)入混合液儲(chǔ)罐的料液停留時(shí)間在15 20分鐘之間，這樣既保證了青霉素V酸轉(zhuǎn)相時(shí)間又避免因混合時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而增加青霉素V的 降解。 本實(shí)施例通過(guò)降低碳酸鹽濃度、加入飲用水和青霉素V酸丁酯提取液進(jìn)行混合反 應(yīng)，來(lái)降低青霉素V抽提重相單位濃度，調(diào)節(jié)混合液重輕相相比，解決了因抽提重相單位 高、粘度大、相比差值較大這些影響離心機(jī)分離效果的諸多因素，使離心機(jī)分離真正成為可 能。采用離心機(jī)進(jìn)行分離，提高抽提分離效果和效率，改善了抽提液質(zhì)量，從而提高了產(chǎn)品 收率和質(zhì)量，降低了溶媒消耗量。溶媒消耗的降低也為環(huán)保減輕了壓力。
實(shí)施例2 本實(shí)施例中的發(fā)酵、酸化提取、脫色過(guò)濾、共沸結(jié)晶、洗滌、干燥工序與現(xiàn)有技術(shù)相 同，不同之處在于在進(jìn)行碳酸鹽溶液抽提時(shí)，采用濃度為8萬(wàn)u/ml的青霉素V酸丁酯提取 液與重量比濃度為8%碳酸鉀溶液通過(guò)混合器連續(xù)混合，加入純凈水調(diào)節(jié)重輕相體積比，將 混合液重輕相體積比控制在1 : 2 3，將混合液輸入混合液儲(chǔ)罐中停留15 20分鐘后， 再通過(guò)分離機(jī)進(jìn)行重輕相分離。
權(quán)利要求
一種青霉素V鉀的生產(chǎn)方法，包括有發(fā)酵、酸化提取、脫色過(guò)濾、碳酸鹽溶液抽提、共沸結(jié)晶、洗滌、干燥工序，其特征在于碳酸鹽溶液抽提工序?yàn)椴捎脻舛葹?～8萬(wàn)u/ml的青霉素V酸丁酯提取液與重量比濃度為8％～10％碳酸鹽溶液通過(guò)混合器連續(xù)混合，加入純凈水調(diào)節(jié)重輕相體積比，將混合液重輕相體積比控制在1∶2～3，將混合液輸入混合液儲(chǔ)罐中停留15～20分鐘后，再通過(guò)分離機(jī)進(jìn)行重輕相分離。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的青霉素V鉀的生產(chǎn)方法，其特征在于所說(shuō)的青霉素V酸丁酯 提取液與碳酸鹽溶液通過(guò)混合器連續(xù)混合后，混合液通過(guò)混合器管道所連接的帶有排氣孔 的管道流入緩沖罐內(nèi)，然后再?gòu)木彌_罐上部管道流入混合液儲(chǔ)罐。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種青霉素V鉀的生產(chǎn)方法，包括有發(fā)酵、酸化提取、脫色過(guò)濾、碳酸鹽溶液抽提、共沸結(jié)晶、洗滌、干燥工序，其設(shè)計(jì)要點(diǎn)是碳酸鹽溶液抽提工序?yàn)椴捎脻舛葹?～8萬(wàn)u/ml的青霉素v酸丁酯提取液與重量比濃度為8％～10％碳酸鹽溶液通過(guò)混合器連續(xù)混合，加入純凈水調(diào)節(jié)重輕相體積比，將混合液重輕相體積比控制在1∶2～3，將混合液輸入混合液儲(chǔ)罐中停留15～20分鐘后，再通過(guò)分離機(jī)進(jìn)行重輕相分離。本發(fā)明提高工藝中的抽提分離效果和效率，改善了抽提液質(zhì)量，從而提高了產(chǎn)品收率和質(zhì)量，降低了溶媒消耗量。
文檔編號(hào)C12P37/04GK101747341SQ200810079998
公開(kāi)日2010年6月23日 申請(qǐng)日期2008年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月9日
發(fā)明者丁俊其, 馮薇, 呂錄華, 龐福利, 王曉倩, 趙志普, 高春峰 申請(qǐng)人:華北制藥股份有限公司