專利名稱：一種合成左旋吡喹酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種左旋卩比喹酮((R)-praziquantel)的合成方法。
背景技術(shù)：
吡喹酮又名環(huán)吡喹酮，為廣譜抗寄生蟲病藥物。它抗蠕蟲譜很廣，對日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲等均有殺滅作用。此外，它對并殖吸蟲(肺吸蟲)、華支睪吸蟲、包蟲、囊蟲、孟氏裂頭蝴、姜片蟲、絳蟲等也有殺滅作用。吡喹酮的作用特點是療效高、療程短、劑量小、代謝快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的問世是寄生蟲病化療上的一項重大突破，現(xiàn)在已成為治療多種寄生蟲病的首選藥物。卩比喹酮于1975年由Seubere等人首先合成,德國E_merck和Bayer兩藥廠成功開發(fā)出該種藥品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。除用于人體外，它也廣泛用于動物、家禽等的抗寄生蟲治療。在傳統(tǒng)的吡喹酮生產(chǎn)過程中需要使用一些有毒、有害的化學物質(zhì)，如氰化鉀、環(huán)己亞酚氯等，而且它的工藝路線較長(參見下式),反應(yīng)條件也比較苛刻。
權(quán)利要求
1.一種合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于:該方法采取以下合成路線:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于:所述的腈水合酶為紅平紅球菌TA37，嗜熱史氏芽胞桿菌SC-J05-1或嗜熱假諾卡氏菌JCM3095。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于:步驟(2)中，使化合物3d的外消旋體在pH7 11的緩沖液和助溶劑中，在腈水合酶的作用下，于溫度10 50°C下反應(yīng)生成所述化合物14。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于:步驟(2)的具體實施過程為:向反應(yīng)器中加入化合物3d、緩沖液、助溶劑，攪拌均勻，使反應(yīng)體系在溫度10 50°C下加入腈水合酶，啟動反應(yīng)，反應(yīng)體系在溫度10 50°C下攪拌進行，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程，至轉(zhuǎn)化率大于等于99%時停止反應(yīng)，鹽酸調(diào)節(jié)pH值并離心去酶蛋白，經(jīng)減壓濃縮去水，剩余物加入丙酮析出固體過濾，濾餅經(jīng)乙醇和水重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)物，即為化合物14。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于:所述的緩沖液為Tris-HCl緩沖液，所述助溶劑為選自甲醇、乙醇及二甲基亞砜中的一種或多種的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于:步驟(2)反應(yīng)的溫度為20 40°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，所述腈水合酶的投加質(zhì)量為所述化合物3d的質(zhì)量的1% 10%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于:步驟(3)中:在反應(yīng)器中，加入化合物14，三乙胺，二氯甲烷，冰浴冷卻至0°C 2°C，攪拌下向此混合物中滴加苯甲酰氯，保持溫度0°C 2°C，滴加完畢，于20 25°C下攪拌反應(yīng)6 8小時，HPLC跟蹤反應(yīng)進程，反應(yīng)完全后，用水淬滅反應(yīng)，并繼續(xù)攪拌30 40分鐘，分離有機層，經(jīng)洗滌，干燥，減壓濃縮去溶劑，剩余物用乙醇重結(jié)晶，即得化合物16。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于:步驟(4)中:在密閉容器中，加入化合物16和無水甲醇及含釕催化劑Ru/C，氫氣置換容器內(nèi)空氣后，通入氫氣，升溫至90 95°C，攪拌反應(yīng)16 18小時，檢測反應(yīng)完全，過濾回收催化劑，反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮，剩余物經(jīng)乙醇和正己烷按體積比1:2 4組成的混合溶劑重結(jié)晶得到淡黃色固體，即為化合物17。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋吡喹酮的合成方法，其特征在于:步驟(5)中:將化合物17、有機溶劑和堿溶液加入反應(yīng)器中，攪拌均勻，向該反應(yīng)混合物中滴加氯乙酰氯，滴加完畢后，室溫攪拌反應(yīng)3 4小時，HPLC檢測反應(yīng)完全，直接進行下一步反應(yīng)；步驟(6)中:向步驟(5)的反應(yīng)混合物中加入芐基三乙基氯化銨，加熱至75V 85°C，反應(yīng)I 2小時，HPLC檢測反應(yīng)完全，過濾除去不溶物，有機溶劑層依次經(jīng)洗滌，干燥后，減壓去除溶劑得粗品，將粗品用無水乙醇重結(jié)晶得到化合物19 ； 步驟(7)分如下二步進行: ①、使化合物19在磷酸或鹽酸作用下，反應(yīng)生成中間體R-(-)_吡喹酮胺；
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成左旋吡喹酮的新方法，其利用酶的高度立體、位點、區(qū)域選擇性來催化化學合成的外消旋體或衍生物中的某一對映體進行動態(tài)動力學拆分生產(chǎn)光學純手性左旋吡喹酮中間體，進一步通過各種成熟、具有較高收率的常規(guī)有機化學反應(yīng)得到左旋吡喹酮。本發(fā)明工藝成熟、原料易得、成本較低，可以大規(guī)模生產(chǎn)左旋體吡喹酮，產(chǎn)品純度可達到>98%，提升了質(zhì)量標準，為創(chuàng)制優(yōu)質(zhì)原料藥和制劑打下基礎(chǔ)，由此解決了近30年來懸而未解的純化吡喹酮工業(yè)難題。
文檔編號C12P17/18GK103160562SQ20131006305
公開日2013年6月19日 申請日期2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月28日
發(fā)明者錢明心 申請人:蘇州同力生物醫(yī)藥有限公司