專利名稱：制備左旋吡喹酮的中間體及左旋吡喹酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，更特別涉及左旋吡喹酮的R-硝基酸中間體和左旋吡喹酮((R)-praziquantel)的制備方法。
背景技術(shù)：
吡喹酮又名環(huán)吡喹酮，為廣譜抗寄生蟲病藥物。它抗蠕蟲譜很廣，對日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲等均有殺滅作用。此外，它對并殖吸蟲(肺吸蟲)、華支睪吸蟲、包蟲、囊蟲、孟氏裂頭蝴、姜片蟲、絳蟲等也有殺滅作用。吡喹酮的作用特點是療效高、療程短、 劑量小、代謝快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的問世是寄生蟲病化療上的一項重大突破，現(xiàn)在已成為治療多種寄生蟲病的首選藥物。卩比喹酮于1975年由Seubere等人首先合成,德國E_merck和Bayer兩藥廠成功開 發(fā)出該種藥品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。除用于人體外，它也廣泛用于動物、家禽等的抗寄生蟲治療。在傳統(tǒng)的吡喹酮生產(chǎn)過程中需要使用一些有毒、有害的化學(xué)物質(zhì)，如氰化鉀、環(huán)己亞酚氯等，而且它的工藝路線較長(參見下式),反應(yīng)條件也比較苛刻。
權(quán)利要求
1.一種制備左旋吡喹酮的中間體的方法，所述中間體的化學(xué)式如式(4)所示，其特征在于包括以下步驟使式(2)化合物在脂肪酶的作用下在0-80°C溫度下發(fā)生水解反應(yīng)得到式(4)化合物左旋吡喹酮的中間體；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備左旋吡喹酮的中間體的方法，其特征在于所述脂肪酶是疏棉狀嗜熱絲孢菌脂肪酶，或南極假絲酵母脂肪酶，或皺褶假絲酵母脂肪酶，或洋蔥假單胞菌脂肪酶，或熒光假單胞菌脂肪酶。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備左旋吡喹酮的中間體的方法，其特征在于所述水解反應(yīng)中所述式(2)化合物與脂肪酶的質(zhì)量投料比為100 O. 5 100 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備左旋吡喹酮的中間體的方法，其特征在于所述水解反應(yīng)在含磷酸緩沖溶液的溶劑中進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備左旋吡喹酮的中間體的方法，其特征在于所述水解反應(yīng)的時間為I 48小時。
6.一種制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于包括以下步驟Ca)根據(jù)權(quán)利要求15之一所述的方法制備式(4)化合物；(b)使步驟(a)中所得到的式(4)化合物在有機溶劑中發(fā)生脫羧反應(yīng)得到式(5)的化合物；(c)使步驟(b)中所得到的式(5)化合物在有機溶劑中經(jīng)催化氫化反應(yīng)得到式(6)的化合物；(d)使步驟(c)中所得到的式(6)化合物在有機溶劑中與氯乙酰氯發(fā)生反應(yīng)得到式(7) 化合物左旋吡喹酮；
7 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于在步驟(C)中，所述氫化催化反應(yīng)使用的催化劑選自含釕5%的釕碳催化劑、10%鈀碳催化劑、10%雷尼鎳催化劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于在步驟(b)中，所述有機溶劑選自DMS0，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，1,4- 二氧六環(huán)中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于在步驟(c)中，所述有機溶劑選自無水甲醇，無水乙醇，乙酸乙酯，四氫呋喃中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于在步驟(d)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備左旋吡喹酮的新方法，其利用脂肪酶的高度立體、位點、區(qū)域選擇性、催化化學(xué)合成的外消旋體進行水解法合成反應(yīng)，得到反應(yīng)與未反應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體混合物。該方法的工藝非常成熟、原料易得、成本較低。簡化和優(yōu)化并可以大規(guī)模生產(chǎn)左旋體吡喹酮，產(chǎn)品純度可達到>98%，提升了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為創(chuàng)制優(yōu)質(zhì)原料藥和制劑打下基礎(chǔ)，由此解決了近30年來懸而未解的純化吡喹酮工業(yè)難題。
文檔編號C12P17/12GK102925529SQ20121041523
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月26日
發(fā)明者錢明心 申請人:蘇州同力生物醫(yī)藥有限公司