專利名稱：一種左旋肉堿的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種左旋肉堿的合成方法。背景技術(shù)：
左旋肉堿又稱維生素Βτ，化學(xué)名為(3R)_(-)-3-羥基-4-(三甲胺基)丁酸，具 有廣泛的生理活性。1985年國(guó)際營(yíng)養(yǎng)學(xué)術(shù)會(huì)議將左旋肉堿列為特定條件下的必需營(yíng)養(yǎng)物 質(zhì)。近幾年左旋肉堿在保健，減肥等領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用，其產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外供不應(yīng)求， 具有很高的實(shí)用價(jià)值。
在本發(fā)明作出之前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)左旋肉堿的企業(yè)原有合成方法較多采用的是1988 年日本專利(JP63185947)報(bào)道的以_(+)_環(huán)氧氯丙烷為起始原料，與三甲胺成季銨鹽 反應(yīng)制得3-氯-2-羥丙基三甲胺鹵化物，再經(jīng)氰化為3-氰基-2-羥丙基三甲胺鹵化物， 最后水解及離子交換得到左旋肉堿。其中間體腈化合物(L-(-)-3-氰基-2-羥基丙基三甲 銨鹵化物)水解方法多采用濃鹽酸水解法，缺點(diǎn)是對(duì)設(shè)備要求比較高。離子交換往往采 用陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，用大量的氨水洗脫，廢水氨氮值高，帶來(lái)很大的環(huán)保壓力，因此， 開(kāi)發(fā)一條環(huán)境友好且易于工業(yè)化生產(chǎn)的左旋肉堿的合成方法具有重要的意義。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、三廢小、易 實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的左旋肉堿化學(xué)合成方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
一種結(jié)構(gòu)如式⑴所示的左旋肉堿的合成方法，是以式(II)所示的L-(-)_3-氰 基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物為原料，經(jīng)水解及離子交換制得，其特征在于所述的水解 采用如下方法在堿性水溶液中，以過(guò)氧化氫水解L-(-)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵 化物，充分反應(yīng)后得到水解反應(yīng)液。
本發(fā)明推薦所述的水解反應(yīng)步驟如下在反應(yīng)容器中，加入L-(-)_3-氰 基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物、過(guò)氧化氫水溶液和堿性化合物，升溫到50 80°C反應(yīng) 0.5 Zh，反應(yīng)結(jié)束后得到水解反應(yīng)液；所述的L-(-)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵化 物過(guò)氧化氫堿性化合物的投料物質(zhì)的量之比為1 4 10 2 6。
本發(fā)明推薦所述的離子交換采用如下步驟水解反應(yīng)結(jié)束后，將水解反應(yīng)液冷 卻，加入亞硫酸鈉至無(wú)氣泡生成，反應(yīng)液濃縮，調(diào)節(jié)pH為5 7，過(guò)Amberlite IRA-400 陰離子交換樹(shù)脂，用蒸餾水洗脫，收集含有產(chǎn)品的洗脫液，濃縮，重結(jié)晶，干燥即得左 旋肉堿。
反應(yīng)式如下
\ / HH2O2 V \ /離子交換樹(shù)脂 \ /χ- /N+^^^CN ——-^ X" /N^^/COOH -/N^^^COO-堿III
進(jìn)一步，所述的L-(-)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物的陰離子X(jué)優(yōu)選為 氯、溴或碘。
進(jìn)一步，所述的過(guò)氧化氫水溶液的質(zhì)量濃度為10 50%，優(yōu)選質(zhì)量濃度為20 45%。
進(jìn)一步，所述的堿性化合物優(yōu)選為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，更 優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
進(jìn)一步，在離子交換反應(yīng)中，所述的重結(jié)晶使用的溶劑選自下列一種或任意兩 種的混合液乙醇、異丙醇、丙酮。
較為具體的，推薦本發(fā)明所述的左旋肉堿的合成方法按照以下步驟進(jìn)行按照 L-(-)_3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物過(guò)氧化氫堿性化合物的物質(zhì)的量之比為 1 4 10 2 6投加L-(-)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物、質(zhì)量濃度為10 50%的過(guò)氧化氫水溶液和堿性化合物，緩慢升溫到50 80°C反應(yīng)0.5 Zh，反應(yīng)結(jié)束 后，冷卻，加入亞硫酸鈉至無(wú)氣泡生成，反應(yīng)液濃縮，調(diào)節(jié)pH為5 7，過(guò)Amberlite IRA-400陰離子交換樹(shù)脂，用蒸餾水洗脫，收集含有產(chǎn)品的洗脫液，濃縮，重結(jié)晶，干 燥即得到左旋肉堿。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果體現(xiàn)在
本發(fā)明以過(guò)氧化氫在堿性體系下水解L-(-)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物 得到左旋肉堿，反應(yīng)過(guò)程中過(guò)氧化氫分解為水和氧氣，無(wú)毒，環(huán)保。本發(fā)明工藝反應(yīng)條 件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)收率高，三廢小，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。具體實(shí)施例方式
以下以具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此
實(shí)施例1
投料物質(zhì)的量比L-(-)_3-氰基-2-羥基丙基三甲銨氯化物過(guò)氧化氫堿性化 合物為1 10 2。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶?jī)?nèi)，加入L- (_) _3_氰 基-2-羥基丙基三甲銨氯化物17. (IOOmmol)、緩慢加入30%過(guò)氧化氫120g (IOOOmmol) 和氫氧化鈉^OOOmmol)，升溫至70°C反應(yīng)1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入亞硫酸鈉至 無(wú)氣泡生成，反應(yīng)液濃縮，用酸調(diào)節(jié)pH = 5左右，過(guò)Amberlite IRA-400陰離子樹(shù)脂交換 柱，用蒸餾水洗脫，收集含有產(chǎn)品的洗脫液，濃縮，再用乙醇-丙酮(體積比2 1)重結(jié) 晶得到左旋肉堿 12.1g，產(chǎn)品收率 75.1%，mpl96 197°C，[a]D20-32° (c 10，H2O)。
實(shí)施例2
投料物質(zhì)的量比L-(-)_3-氰基-2-羥基丙基三甲銨氯化物過(guò)氧化氫堿性化 合物為1 10 4。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶?jī)?nèi)，加入L_(-)_3-氰 基-2-羥基丙基三甲銨氯化物17. (IOOmmol)、緩慢加入30%過(guò)氧化氫120g (IOOOmmol) 和氫氧化鈉16g(400mmol)，升溫至70°C反應(yīng)1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入亞硫酸鈉至 無(wú)氣泡生成，反應(yīng)液濃縮，用酸調(diào)節(jié)pH = 5左右，過(guò)Amberlite IRA-400陰離子樹(shù)脂交 換柱，用蒸餾水洗脫，收集含有產(chǎn)品的洗脫液，濃縮，再用乙醇-丙酮(體積比2 1)重結(jié)晶得到左旋肉堿12.8g，產(chǎn)品收率79.5%，mpl96 197°C，[a]D2°-31.7° (c 10， H2O)。
實(shí)施例3
投料物質(zhì)的量比L-(-)_3-氰基-2-羥基丙基三甲銨氯化物過(guò)氧化氫堿性化 合物為1 10 6。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶?jī)?nèi)，加入L- (_) _3_氰 基-2-羥基丙基三甲銨氯化物17.8g (IOOmmol)、緩慢加入40%過(guò)氧化氫90g (IOOOmmol) 和氫氧化鉀33^g(600mmol)，升溫至65°C反應(yīng)l.Oh，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入亞硫酸鈉 至無(wú)氣泡生成，反應(yīng)液濃縮，用酸調(diào)節(jié)pH = 7左右，過(guò)Amberlite IRA-400陰離子樹(shù)脂交 換柱，用蒸餾水洗脫，收集含有產(chǎn)品的洗脫液，濃縮，再用異丙醇-丙酮(體積比2 1) 重結(jié)晶得到左旋肉堿13.9g，產(chǎn)品收率86.3%，mpl96 198°C，[a]D2°-31.5° (c 10， H2O)。
實(shí)施例4
投料物質(zhì)的量比L-(-)_3-氰基-2-羥基丙基三甲銨氯化物過(guò)氧化氫堿性化 合物為1:8:4。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶?jī)?nèi)，加入L_(-)_3-氰 基-2-羥基丙基三甲銨氯化物17.8g(IOOmmol)、緩慢加入40%過(guò)氧化氫72g(800mmol) 和氫氧化鉀224gG00mmol)，升溫至65°C反應(yīng)2.0h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入亞硫酸鈉 至無(wú)氣泡生成，反應(yīng)液濃縮，用酸調(diào)節(jié)pH = 7左右，過(guò)Amberlite IRA-400陰離子樹(shù)脂交 換柱，用蒸餾水洗脫，收集含有產(chǎn)品的洗脫液，濃縮，再用異丙醇-丙酮(體積比2 1) 重結(jié)晶得到左旋肉堿11.9g，產(chǎn)品收率73.9%，mpl97 198°C，[a]D2°-31.2° (c 10， H2O)。
實(shí)施例5
投料物質(zhì)的量比L-(-)_3-氰基-2-羥基丙基三甲銨氯化物過(guò)氧化氫堿性化 合物為1:8:6。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶?jī)?nèi)，加入L_(-)_3-氰 基-2-羥基丙基三甲銨氯化物17.8g(IOOmmol)、緩慢加入45%過(guò)氧化氫64g(800mmol) 和氫氧化鈉Mg(600mmol)，升溫至65°C反應(yīng)1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入亞硫酸鈉至 無(wú)氣泡生成，反應(yīng)液濃縮，用酸調(diào)節(jié)pH = 5左右，過(guò)Amberlite IRA-400陰離子樹(shù)脂交換 柱，用蒸餾水洗脫，收集含有產(chǎn)品的洗脫液，濃縮，再用異丙醇-丙酮(體積比2 1) 重結(jié)晶得到左旋肉堿12.4g，產(chǎn)品收率77%，mpl97 198°C，[a]D2°-31.0° (c 10， H2O)。
實(shí)施例6
投料物質(zhì)的量比L-(-)_3-氰基-2-羥基丙基三甲銨氯化物過(guò)氧化氫堿性化 合物為1:8:6。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶?jī)?nèi)，加入L_(-)_3-氰 基-2-羥基丙基三甲銨氯化物17.8g(IOOmmol)、緩慢加入45%過(guò)氧化氫64g(800mmol)和 氫氧化鈉Mg(600mmol)，升溫至50°C反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入亞硫酸鈉至無(wú)氣 泡生成，反應(yīng)液濃縮，用酸調(diào)節(jié)pH = 5左右，過(guò)Amberlite IRA-400陰離子樹(shù)脂交換柱，用蒸餾水洗脫，收集含有產(chǎn)品的洗脫液，濃縮，再用異丙醇-丙酮(體積比2 1)重結(jié)晶 得到左旋肉堿 12.2g，產(chǎn)品收率 75.7%，mpl96 197°C，[a]D2°-31.4° (c 10，H2O)。
實(shí)施例7
投料物質(zhì)的量比L-(-)_3-氰基-2-羥基丙基三甲銨溴化物過(guò)氧化氫堿性化 合物為1:4:2。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶?jī)?nèi)，加入L_(-)_3-氰 基-2-羥基丙基三甲銨溴化物22.3g (IOOmmol)、緩慢加入30%過(guò)氧化氫48.0g GOOmmol) 和氫氧化鈉^OOOmmol)，升溫至80°C反應(yīng)Zh，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入亞硫酸鈉至無(wú) 氣泡生成，反應(yīng)液濃縮，用酸調(diào)節(jié)pH = 7左右，過(guò)Amberlite IRA-400陰離子樹(shù)脂交換 柱，用蒸餾水洗脫，收集含有產(chǎn)品的洗脫液，濃縮，再用異丙醇-丙酮(體積比2 1) 重結(jié)晶得到左旋肉堿11.5g，產(chǎn)品收率71.4%，mpl96 198°C，[a]D2°-3U° (c 10， H2O)。
實(shí)施例8
投料物質(zhì)的量比L-(-)_3-氰基-2-羥基丙基三甲銨碘化物過(guò)氧化氫堿性化 合物為1:4: 3.5。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶?jī)?nèi)，加入L_(-)_3-氰 基-2-羥基丙基三甲銨碘化物^.9g(100mmol)、緩慢加入45%過(guò)氧化氫32g(400mmol) 和氫氧化鈉Hg(350mmol)，升溫至80°C反應(yīng)1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加 入亞硫酸鈉至無(wú)氣泡生成，反應(yīng)液濃縮，用酸調(diào)節(jié)pH = 7左右，過(guò)Amberlite IRA-400 陰離子樹(shù)脂交換柱，用蒸餾水洗脫，收集含有產(chǎn)品的洗脫液，濃縮，再用異丙醇-丙酮 (體積比2 1)重結(jié)晶得到左旋肉堿11.7g，產(chǎn)品收率72.6%，mpl97 198°C，[a] d20-31.8° (c 10，H2O)。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)如式⑴所示的左旋肉堿的合成方法，是以式(II)所示的L-(-)-3-氰 基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物為原料，經(jīng)水解及離子交換制得，其特征在于所述的水解 采用如下方法在堿性水溶液中，以過(guò)氧化氫水解L-(_)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵 化物，充分反應(yīng)后得到水解反應(yīng)液；
2.如權(quán)利要求1所述的左旋肉堿的合成方法，其特征在于所述的水解反應(yīng)步驟如 下在反應(yīng)容器中，加入L-(-)_3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物、過(guò)氧化氫水溶液 和堿性化合物，升溫到50 80°C反應(yīng)0.5 2h，反應(yīng)結(jié)束后得到水解反應(yīng)液；所述的 L-(_)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨商化物過(guò)氧化氫堿性化合物的投料物質(zhì)的量之比 為1 4 10 2 6。
3.如權(quán)利要求1所述的左旋肉堿的合成方法，其特征在于所述的離子交換采用如下步 驟水解反應(yīng)結(jié)束后，將水解反應(yīng)液冷卻，加入亞硫酸鈉至無(wú)氣泡生成，反應(yīng)液濃縮， 調(diào)節(jié)pH為5 7，過(guò)Amberiite IRA-400陰離子交換樹(shù)脂，用蒸餾水洗脫，收集含有產(chǎn)品 的洗脫液，濃縮，重結(jié)晶，干燥即得左旋肉堿。
4.如權(quán)利要求1 3之一所述的左旋肉堿的合成方法，其特征在于所述的L-(-)_3-氰 基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物的陰離子X(jué)為氯、溴或碘。
5.如權(quán)利要求2所述的左旋肉堿的合成方法，其特征在于所述的堿性化合物為碳酸 鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.如權(quán)利要求2所述的左旋肉堿的合成方法，其特征在于所述的過(guò)氧化氫水溶液的質(zhì) 量濃度為10 50%。
7.如權(quán)利要求3所述的左旋肉堿的合成方法，其特征在于所述的重結(jié)晶使用的溶劑為 下列一種或任意兩種的混合液乙醇、異丙醇、丙酮。
8.如權(quán)利要求1所述的左旋肉堿的合成方法，其特征在于所述的合成方法按照如下 步驟進(jìn)行按照L-(_)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物過(guò)氧化氫堿性化合物的物 質(zhì)的量之比為1 4 10 2 6投加L-(_)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物、質(zhì) 量濃度為10 50%的過(guò)氧化氫水溶液和堿性化合物，緩慢升溫到50 80°C反應(yīng)0.5 2h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入亞硫酸鈉至無(wú)氣泡生成，反應(yīng)液濃縮，調(diào)節(jié)pH為5 7， 過(guò)Amberiite IRA-400陰離子交換樹(shù)脂，用蒸餾水洗脫，收集含有產(chǎn)品的洗脫液，濃縮， 重結(jié)晶，干燥即得到左旋肉堿。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的左旋肉堿的合成方法，是以式(II)所示的L-(-)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物為原料，經(jīng)水解及離子交換制得；所述的水解采用如下方法在堿性水溶液中，以過(guò)氧化氫水解L-(-)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物，充分反應(yīng)后得到水解反應(yīng)液。本發(fā)明工藝反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)收率高，三廢小，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07C229/22GK102020575SQ20101058051
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2010年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月9日
發(fā)明者張春雷, 徐燦闖, 畢建豪, 蘇為科, 陳志衛(wèi), 陳炯明 申請(qǐng)人:上虞盛暉化工有限公司, 浙江工業(yè)大學(xué)