乳酸酯制備方法
【專利摘要】提供一種用于由包含子結(jié)構(gòu)(I)的起始化合物來(lái)制備R-乳酸烷基酯的方法。所述方法包含：由所述起始化合物制備包含R,R-和S,S-丙交酯的中間體，其中使所述起始化合物經(jīng)受立體異構(gòu)化條件，并使所述中間體的至少一部分與烷基醇反應(yīng)以制備包含R-乳酸烷基酯的產(chǎn)物，其中在酶的存在下制備R-乳酸烷基酯。還提供了用于制備R-乳酸、低聚R-乳酸、R,R-丙交酯、聚R-乳酸和立體復(fù)合乳酸的方法。
【專利說(shuō)明】乳酸酯制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及從含有S-乳酸結(jié)構(gòu)單元的化合物來(lái)制備含有R-乳酸結(jié)構(gòu)單元的化合 物。具體而言，本發(fā)明涉及對(duì)R-乳酸烷基酯、R-乳酸、以及其它含有R-乳酸結(jié)構(gòu)單元的可 用化合物（諸如R，R-丙交酯和聚R-乳酸）進(jìn)行制備。

【背景技術(shù)】
[0002] 乳酸（2-羥基丙酸）及其環(huán)狀二聚體丙交酯（3, 6-二甲基-1，4-二噁烷-2, 5-二 酮）是用于化學(xué)和制藥工業(yè)的重要結(jié)構(gòu)單元。其用途的一個(gè)實(shí)例是用于聚乳酸的制造，聚 乳酸為一種聚合物，其可從多種可再生原料來(lái)制備并且其具有可生物降解性，這使之成為 引人注目的用以替代更多種常規(guī)石化聚合物的候選物?？赏ㄟ^(guò)多步驟工藝來(lái)制備聚乳酸， 包括（a)使乳酸脫水以生成丙交酯（通過(guò)低聚-解聚工藝），和（b)在仔細(xì)受控的條件下使 所述丙交酯聚合，從而確保長(zhǎng)的聚合物鏈優(yōu)先于較短的低聚物而生成。另外，可以直接通過(guò) 乳酸的縮聚來(lái)制備聚乳酸，盡管其通常比丙交酯的開環(huán)聚合更難以獲得高分子量的材料。
[0003] 目前，商業(yè)有售的乳酸的幾乎所有大規(guī)模生產(chǎn)都是通過(guò)發(fā)酵工藝來(lái)實(shí)施，參見例 如可再生化學(xué)品全球市場(chǎng)戰(zhàn)略分析（Worldwide Market for Biorenewable Chemicals) M2F2-39，F(xiàn)rost&Sullivan，2009。乳酸具有手性并且可以將其制備成兩種對(duì)映體形式，分別 為一方面的L-乳酸（下文稱為S-乳酸）和另一方面的D-乳酸（下文R-乳酸）。常規(guī)發(fā) 酵技術(shù)主要生成S-乳酸，同時(shí)形成極少的R-乳酸。盡管可以利用不同的菌株（通常經(jīng)過(guò) 基因工程處理）來(lái)生產(chǎn)R-乳酸，但是迄今為止經(jīng)修飾的細(xì)菌及其相關(guān)工藝是昂貴的并難以 可靠地在大型工業(yè)規(guī)模上使用。這從R-乳酸相對(duì)高的價(jià)格和有限的可獲得性方面得以印 證。
[0004] 丙交酯，乳酸的環(huán)狀二聚體，以三種不同的立體異構(gòu)形式存在：R，R-丙交酯、 S，S-丙交酯和R，S-丙交酯。R，R-丙交酯和S，S-丙交酯是彼此的對(duì)映體，且含有大致等量 的R, R-丙交酯和S, S-丙交酯的混合物被稱為外消旋丙交酯（rac-lactide)。R, S-丙交酯 也被稱為內(nèi)消旋丙交酯（meso-lactide)，并且是R, R-丙交酯和S, S-丙交酯的非對(duì)映異構(gòu) 體。
[0005] 由于乳酸最容易獲得的來(lái)源是S-乳酸，所以迄今為止商業(yè)上主要采用的丙交酯 是S，S-丙交酯且由此制備得到的聚合物為聚L-乳酸（PLLA)(下文稱為聚S-乳酸）。然 而，相對(duì)于常規(guī)聚合物，聚-S-乳酸的物理和化學(xué)性質(zhì)是有限的，相應(yīng)的聚D-乳酸（PDLA) (下文稱為聚R-乳酸）的物理和化學(xué)性質(zhì)也一樣，這迄今為止已限制了它們的實(shí)用性，特別 是關(guān)于更耐用和/或工程上的應(yīng)用。
[0006] 已發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)使用（例如）由熔融共混制備的聚S-乳酸和聚R-乳酸的混合物 來(lái)克服缺陷。據(jù)信，在這些被稱作"立體復(fù)合物"的聚合物混合物中，由其不同的手性引起 的聚S-乳酸鏈和聚R-乳酸鏈的密堆積提高了聚合物的結(jié)晶性，這導(dǎo)致以上提及的性質(zhì)得 到改善。這使得立體復(fù)合物聚乳酸能夠用于更廣范圍的耐用消費(fèi)品應(yīng)用，使其成為傳統(tǒng)商 品聚合物（例如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯和聚苯乙烯）的可行替代品。然而這種方 法需要獲得大量的聚R-乳酸，因此最終需要獲得大量的R-乳酸或其合適的衍生物。
[0007] 能夠有效制備這種材料的工藝將是可取的。Jeon等人（Tetrahedron Letters，47,（2006),6517-6520)公開了實(shí)驗(yàn)觀察：在溶劑和被負(fù)載的脂肪酶N 〇V〇zym435 的存在下，可使用多種醇使外消旋丙交酯進(jìn)行醇解，從而生成含有相應(yīng)的R-乳酸烷基酯和 S，S-乳酰乳酸烷基酯的混合物。然而，此文獻(xiàn)并不能解決在提供一種以工業(yè)規(guī)模高效、經(jīng)濟(jì) 地制備基于R-乳酸的材料的工藝中存在的問(wèn)題。關(guān)于如何對(duì)來(lái)自該工藝的不需要的副產(chǎn) 物加以利用這一點(diǎn)，所述Jeon文件也未提及。
[0008] 與此相反，本發(fā)明人已確認(rèn)一種靈活且高效的處理方案，其能夠制備基于R-乳酸 的材料，利用了多種相對(duì)便宜和容易獲得基于S-乳酸的原料，并且提供了能夠?qū)τ袃r(jià)值的 含乳酸副產(chǎn)物加以回收和再利用的處理方案。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 因此，本發(fā)明提供一種用于制備R-乳酸烷基酯的方法，其包含：從包含子結(jié)構(gòu)（I) 的起始化合物制備包含R，R-和s，S-丙交酯的中間體。
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備R-乳酸烷基酯的方法，其包含：由包含子結(jié)構(gòu)（I)的起始化合物制備 包含R，R-和S，S-丙交酯的中間體，
其中使所述起始化合物經(jīng)受立體異構(gòu)化條件；以及 將所述中間體的至少一部分與烷基醇進(jìn)行反應(yīng)以制備包含R-乳酸烷基酯的產(chǎn)物，其 中在酶的存在下制備R-乳酸烷基酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使所述起始化合物與叔胺立體異構(gòu)化催化劑進(jìn)行 接觸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述起始化合物包含低聚S-乳酸、S-乳酸或 其鹽、S，S-乳酰乳酸烷基酯和/或S-乳酸烷基酯，且其中所述中間體是通過(guò)以下方式制備 的： (i) 使所述起始化合物經(jīng)受立體異構(gòu)化條件；以及 (ii) 將步驟（i)的產(chǎn)物的至少一部分轉(zhuǎn)化為所述中間體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述起始化合物包含低聚S-乳酸，其中所述低聚 S-乳酸是由S-乳酸制備的，且其中步驟⑴包含在從約KKTC至約200°C的溫度下使所述 低聚S-乳酸與叔胺立體異構(gòu)化催化劑進(jìn)行接觸以制備低聚乳酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟（ii)包含：在路易斯酸催化劑的存在下，通 過(guò)在從約160°C至約240°C的溫度下加熱，將所述低聚乳酸的至少一部分轉(zhuǎn)化為R，R_和 S，S-丙交酯，所述路易斯酸催化劑包括金屬的氧化物、醇鹽或羧酸鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述叔胺被回收并再循環(huán)至所述方 法。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中將R，R-和S，S-丙交酯與R，S-丙交酯 分離，并將R，S-丙交酯再循環(huán)至所述方法。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述烷基醇為C2至C8烷基醇。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述酶為脂肪酶。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述酶為南極假絲酵母菌脂肪酶B。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)蒸餾使R-乳酸烷基酯與S，S-乳 酰乳酸烷基酯分離。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中將S，S-乳酰乳酸烷基酯回收并任選地再循環(huán)至 所述方法。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中將烷基醇回收并再循環(huán)至所述方法。
14. 一種用于制備R-乳酸的方法，其包含根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)來(lái)制備R-乳酸烷 基酯，并將所述R-乳酸烷基酯轉(zhuǎn)化成R-乳酸。
15. -種用于制備低聚R-乳酸的方法，其包含：根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)來(lái)制備 R-乳酸烷基酯，或根據(jù)權(quán)利要求14來(lái)制備R-乳酸；以及將所述R-乳酸烷基酯或R-乳酸 轉(zhuǎn)化成低聚R-乳酸。
16. -種用于制備R, R-丙交酯的方法，其包含：根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)來(lái)制備 R-乳酸烷基酯，或根據(jù)權(quán)利要求14來(lái)制備R-乳酸，或根據(jù)權(quán)利要求15來(lái)制備低聚R-乳 酸；以及將所述R-乳酸烷基酯、R-乳酸或低聚R-乳酸轉(zhuǎn)化成R，R-丙交酯。
17. -種用于制備聚-R-乳酸的方法，其包含：根據(jù)權(quán)利要求16來(lái)制備R，R-丙交酯； 以及將所述R，R-丙交酯轉(zhuǎn)化成聚-R-乳酸。
18. -種用于制備立體復(fù)合乳酸的方法，其包含：根據(jù)權(quán)利要求17來(lái)制備聚-R-乳酸； 以及將所述聚-R-乳酸與聚-S-乳酸合并，從而制備立體復(fù)合乳酸。
19. 一種用于制備S，S-乳酰乳酸烷基酯的方法，其包含：從包含子結(jié)構(gòu)（IP)的起始化 合物制備包含R，R-和S，S-丙交酯的中間體
其中使所述起始化合物經(jīng)受立體異構(gòu)化條件；并使所述中間體的至少一部分與烷基醇 進(jìn)行反應(yīng)以制備S，S-乳酰乳酸烷基酯和R，R-乳酰乳酸烷基酯，其中在酶的存在下使所述 R，R-乳酰乳酸烷基酯與烷基醇進(jìn)行反應(yīng)以生產(chǎn)R-乳酸烷基酯。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中將R-乳酸烷基酯回收并任選地再循環(huán)至所述方 法。
【文檔編號(hào)】C12P41/00GK104364385SQ201380030524
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2013年6月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月11日
【發(fā)明者】愛(ài)德華·萊斯利·馬歇爾, 艾蘭·凱西, 大衛(wèi)·馬克·薩頓 申請(qǐng)人:普拉克西卡有限公司