專利名稱:魚用抗菌藥物的制作方法
本發(fā)明涉及魚用抗菌藥物，尤其是涉及用于防治魚類由微生物或者水生微生物所引起的傳染病的抗菌藥物，它包括由通式(Ⅰ)表示的作為有效成分的喹啉衍生物，其鹽類或它們的水合物，
式中R1代表氫原子、低烷基或低羥烷基，R2代表氫原子或低烷基。
近來由于200海里捕魚區(qū)的問題和因捕撈過度引起魚源短缺，所以養(yǎng)魚業(yè)規(guī)模日益擴展。隨著這種趨勢，人們正致力于高效率產魚的研究。特別是在高密度養(yǎng)魚的養(yǎng)殖場里從事幼師魚和鰻魚等的養(yǎng)殖，會頻繁發(fā)生傳染病大量侵染魚類的情況，如果對這種傳染病不予治療處理，則其破壞性有時可使整個養(yǎng)殖場的魚遭到毀滅。即使破壞沒有如此嚴重，但這些幸免于難的魚也受到了損害，從而大大降低了商業(yè)價值。在許多地方都碰到這類問題，對此迫切需要及時和有效的解決辦法。
魚類的傳染病大多數(shù)是由微生物或水生微生物引起的，為了防治傳染病，需要用抗菌素藥物，例如磺胺類，硝基呋喃，人工合成青霉素，四環(huán)素，大環(huán)內酯類抗菌素，萘啶酮酸，噁喹酸，吡咯嘧啶酸或氯霉素，按預定的周期，給魚喂服這些藥物，或將受感染的魚置于含有溶解這類抗菌素的水中，即所謂藥浴。然而已知上述抗菌素藥物的缺點諸如抗菌譜范圍窄，療效差，安全范圍(有效劑量與有毒劑量之間的界限)狹小，有不希望的副作用，使用不經濟，因此并不令人滿意。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)應用上述通式(Ⅰ)表示的喹啉衍生物，其鹽類或它們的水合物，對于由微生物和水生微生物引起的各種魚類傳染病具有廣泛及優(yōu)良的防治效果，而且對防止抗菌性和并發(fā)癥效果極好。此外，這種藥物毒性低，安全，及代謝快，是防治魚類傳染病極其適宜的抗菌素藥物。本發(fā)明達到了這些要求。所述通式(Ⅰ)涉及到的“低烷基”或“低羥烷基”中的低烷基包括含有至多6個碳原子(最好至多為4個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基等。R1的較佳特例包括氫原子，甲基，乙基和β-羥乙基。R2以氫原子，甲基和乙基為較佳。
用于本發(fā)明抗菌素藥物中的有效成份的通式(Ⅰ)的喹啉衍生物的典型例子包括1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-哌嗪子基(piperazino)-喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-哌嗪子基-喹啉-3-羧酸甲酯，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-哌嗪子基-喹啉-3-羧酸乙酯，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-(4-甲基哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-甲基哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸乙酯，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-乙基哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-乙基哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-β-羥乙基-哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸。
通式(Ⅰ)的喹啉衍生物可以利用7位上哌嗪子基的堿性，采用酸加成鹽的形式。這種酸加成鹽的例子包括無機酸鹽，如氫氯化物，氫溴化物，氫碘化物和硫酸鹽;有機酸鹽，如乙酸鹽，檸檬酸鹽，苯磺酸鹽和4，4′-亞甲基雙[3-羥基-2-萘羧酸鹽](embonate或pamoate)。再者，在通式(Ⅰ)的喹啉衍生物中，當R2為氫原子時，3位上的羧基可以是鹽的形式。這類鹽包括堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽;堿土金屬鹽，如鎂鹽或鈣鹽以及銨鹽等。
此外，通式(Ⅰ)的喹啉衍生物或其鹽類可以采用它們的水合物形式。
通式(Ⅰ)的大多數(shù)喹啉衍生物都是公開了的已知化合物，例如在特開(laid-open)專利申請公報71683/82號和74667/83號中所公開的，并可用這些公報中所介紹的方法進行制備。
為了將通式(Ⅰ)的喹啉衍生物，其鹽類或它們的水合物(以下簡稱為“通式(Ⅰ)的活性化合物”)喂飼魚類，可以將這種抗菌素藥物拌在魚食料中口服，也可以將藥物溶于水中，讓病魚在其中游動(即所謂的“藥浴法”)。
可以將通式(Ⅰ)的活性化合物配制成適宜于這種服藥方法的制劑形式，例如粉劑，粒劑或作為魚的輔助食物的溶液;或可溶性分散劑或藥浴溶液。配制這種藥物形式的方法類似于配制防治急性傳染病藥物的常規(guī)方法。通常制備時加一種或多種不同的添加劑，其中有賦形劑，如大豆蛋白，乳糖，啤酒酵母和石灰石;稀釋劑，如水;加溶劑，如芐醇，正丁醇等;增稠劑，如羥丙基甲基纖維素;pH調節(jié)劑，如氫氧化鉀，氫氧化鈉，乳酸，鹽酸和乙酸，將這些添加劑與通式(Ⅰ)的活性化合物適當混合，配制成所需制劑形式。下面將更具體說明若干有代表性的藥劑形式。
配方實施例一(用作魚輔助食物的粉劑)通式(Ⅰ)的活性化合物 1～10份(重量)大豆蛋白 99～90份(重量)總量 100份(重量)將大豆蛋白加到通式(Ⅰ)的活性化合物，在混合器中均勻混合。
配方實施例二(用作魚輔助食物或藥浴的溶液)通式(Ⅰ)的活性化合物 0.5～10份(重量)氫氧化鉀 0.08～1.5份(重量)芐醇 1.3～1.4份(重量)羥丙基甲基纖維素50 0～3.5份(重量)凈化水 余量總量 100份(重量)將氫氧化鉀加到凈化水，攪拌至生成均勻體系，加入通式(Ⅰ)的活性化合物，芐醇和羥丙基甲基纖維素50，攪拌至均勻。
配方實施例三(藥浴用的可溶性粉劑)通式(Ⅰ)的活性化合物 1～10份(重量)(一種水溶性化合物)乳糖 99～90份(重量)總量 100份(重量)將乳糖加到通式(Ⅰ)的活性化合物，在混合器中均勻混合。
將通式(Ⅰ)的活性化合物作為抗菌素藥物用于魚類時，用藥劑量根據(jù)用藥目的(防病或治病)和被治療的魚的種類、大小和感染程度而有所區(qū)別。然而，一般每天劑量在5～1000毫克/千克魚重，較佳為20～100毫克/千克魚重，可以一天一次也可以一天數(shù)次用藥。顯然，上述劑量僅是一個粗略標準，可以根據(jù)魚齡、魚重和癥狀輕重等予以增減。用藥期限并無特殊限制，但是一般用藥1至10天左右即可獲得顯著療效。
本發(fā)明提供的抗菌素藥物對于誘發(fā)魚類傳染病的各種微生物和水生微生物具有廣譜抗菌作用。例如本藥物對下屬細菌具有很強的抗菌作用氣單胞菌屬(genus Aeromonas)，愛德華氏菌屬(genus Edwardsiella)，巴斯德氏菌屬(genus Pasteurella)，假單胞細菌屬(genus Pseudomonas)，鏈球菌屬(genus Streptococcus)和弧菌屬(genus Vibrio)，因此非常適用于防治飼養(yǎng)的淡水魚和海水魚的傳染病，這類魚有幼
魚、
魚、鰻魚，ayus，鮭魚，鱒魚和鯉魚等，以及水族館中的金魚和熱帶魚。
本發(fā)明抗菌素藥物的這種極好的療效是使用下列化合物經以下各體內和體外的試驗而得到證明的。
化合物A1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-哌嗪子基-喹啉-3-羧酸的氫氯化物(分解溫度319～321℃)化合物B1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-哌嗪子基-喹啉-3-羧酸的氫氯化物的一水合物化合物C1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-甲基哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸的氫氯化物(分解溫度345～347℃)化合物D1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-乙基哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸化合物E1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-乙基哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸的氫氯化物二水合物化合物F1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-β-羥乙基-哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸的氫氯化物(分解溫度327～333℃)化合物G1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-乙基哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸的embonate(鹽)化合物H1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-乙基哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸乙酯(分解溫度187～189℃)化合物OA(對照)1-乙基-1，4-二氫-6，7-亞甲二氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸試驗例一對魚類病原菌的抗菌活性(試管內)將各個試驗菌株培養(yǎng)過夜，并將各個培養(yǎng)肉湯(含有約106細胞/毫升接種到穆勒-欣頓瓊脂培養(yǎng)基(DIFCO)中，該培養(yǎng)基加有1.0-2.0%氯化鈉和含有各種特定濃度的試驗化合物。經25～30℃培養(yǎng)20小時后，測定了每一種的化合物的最小生長抑制濃度(MIC)。結果列于表1。
試驗例二化合物D對各種魚類病原菌的抗菌活性(試管內)將各個試驗菌株培養(yǎng)過夜，并將生成的培養(yǎng)肉湯(含有約106細胞/毫升)接種到穆勒-欣頓瓊脂培養(yǎng)基(DIFCO)中，該培養(yǎng)基加有1.0～2.0%氯化鈉和含有特定濃度的試驗化合物。經25～30℃培養(yǎng)20小時后，測定了每一種的化合物的最小生長抑制濃度(MIC)。結果列于表2。
在上述試驗例中所用的這些活性化合物中，給出一個化合物H的制備實施例，以供參考。
制備實施例一將24克96%濃硫酸滴入溶于120毫升乙醇的18克1-環(huán)丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸的懸浮液中，生成的混合物回流12小時，經減壓去除多余的乙醇后，將殘余物溶于200毫升冰水。在用冰冷卻條件下，加入19.2克氫氧化鈉溶于100毫升水的冷卻溶液，使系統(tǒng)的pH變?yōu)?2～14，然后將其間生成的沉淀物質進行吸濾。用水洗滌沉淀物，并在100℃條件下，減壓干燥。經從甲苯/輕苯再結晶，得到10克1-環(huán)丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(理論值的52.5%)，熔點為187～189℃。
權利要求
1.魚用抗菌藥物，含有下列通式所表示的有效成份為喹啉衍生物或其鹽類或它們的水合物，
式中，R1為氫原子、低烷基或低羥烷基，R2為氫原子或低烷基。
專利摘要
魚用抗菌藥物，含有下列通式所表示的有效成分為喹啉衍生物或其鹽類或它們的水合物。
文檔編號C07D215/56GK87100799SQ87100799
公開日1987年9月16日 申請日期1987年2月18日
發(fā)明者北尾忠利, 關口升, 速水稔夫 申請人:拜爾公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan