使用膳食補充劑預(yù)防酒精反應(yīng)的制作方法
【專利說明】使用膳食補充劑預(yù)防酒精反應(yīng)
[0001]相關(guān)申請的交叉參考
[0002]本申請要求2012年7月9日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/669，404和2013年3月13日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/780，612的優(yōu)先權(quán)權(quán)益。將那些申請的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
[0003]本發(fā)明的
技術(shù)領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明涉及用于預(yù)防皮膚潮紅和有時伴隨消費酒精性飲料的其它不適癥狀的組合物和方法。
[0005]發(fā)明背景
[0006]酒精反應(yīng)、也稱作飲酒臉紅反應(yīng)是甚至在相對少量消費酒精時一些個體中發(fā)生的令人不愉快的情況。該反應(yīng)的特征在于面部皮膚和有時皮膚的其它區(qū)域潮紅。酒精反應(yīng)還可以包括眩暈、惡心、木僵、頭痛、輕度頭痛、心率加快和其它癥狀。
[0007]酒精反應(yīng)發(fā)生在具有較低乙醛代謝速率的個體中。乙醛被乙醛脫氫酶_2(ALDH2 ;也稱作線粒體醛脫氫酶；人前體Swiss-Prot P05091)代謝，所述醛脫氫酶_2是涉及乙醇代謝的肝酶，其將乙醛氧化成乙酸。約10億人包括至多約50%的中國、日本和韓國種族具有點突變，導(dǎo)致較低活性的ALDH2形式(ALDH2 * 2，其中谷氨酸殘基突變成賴氨酸，即ALDH2 E487K ;殘基編號基于成熟蛋白；例如，參見Steinmetz等人，Structure 5:701-11，1997，將該文獻完整地引入本文作為參考)，其以約8 %的野生型起作用。該酶通常是同源四聚體。然而，如果個體攜帶一個突變等位基因，則他或她因形成異四聚體而存在突變表型。ALDH2中的突變在位于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)結(jié)合位點的氨基酸殘基上，其為將乙醛轉(zhuǎn)化成乙酸所需的酶輔因子；在該過程中，NAD被轉(zhuǎn)化成NADH。這種酶的降低的活性導(dǎo)致在消費酒精時乙醛蓄積在血液中。一些個體，尤其是那些東亞家族的人還可能具有因R47H突變(這種殘基編號再次基于成熟蛋白)產(chǎn)生的高度活性的醇脫氫酶變體(ADH1B ；也稱作醇脫氫酶IB ;人前體Swiss-Prot P00325)，導(dǎo)致乙醛更快速地蓄積(Peng等人，BMCEvolut1nary B1logy 2010,10:15)o具有醇脫氫酶“快速”變體(由乙醇產(chǎn)生乙醛)和乙醛脫氫酶的“緩慢”變體(消除乙醛)的個體可以強烈地被酒精反應(yīng)影響。
[0008]乙醛具有的毒性為乙醇的30倍且是已知的致癌物。除導(dǎo)致炎癥和皮膚潮紅外，乙醛還可以導(dǎo)致器官損傷。有證據(jù)證實，如果具有任何規(guī)律性地消費酒精，則具有變體ALDH2酶的個體處于顯著增加的胃和食管癌、肝硬化和衰竭且甚至阿爾茨海默病的風(fēng)險中。這一結(jié)果因乙醛的蓄積而得以證實。顯示對酒精性飲料和飲料適度反應(yīng)的潮紅的個體具有的食管癌風(fēng)險遠高于甚至未經(jīng)歷皮膚潮紅反應(yīng)的大量飲酒者。此外，皮膚潮紅的飲酒者還可能在恰好一次飲酒后經(jīng)歷眩暈和惡心。
[0009]與飲酒和皮膚潮紅相關(guān)的健康風(fēng)險沒有得到一般公眾的充分了解。在日本已經(jīng)進行了有關(guān)ALDH2突變和酒精相關(guān)疾病的大部分研宄，且這種研宄的結(jié)果沒有廣泛地傳播到其他國家，包括美國，在2009年，據(jù)估計美國有400萬中國血統(tǒng)的居民，160萬韓國血統(tǒng)的居民，130萬日本血統(tǒng)的居民，和幾百萬來自其他東亞國家血統(tǒng)的居民。在知曉與酒精反應(yīng)相關(guān)的健康風(fēng)險在日本和中國正在逐步增加的同時，盡管存在這些已知的長期風(fēng)險，但是人們?nèi)匀怀掷m(xù)定期飲酒。
[0010]因此，無論是對于酒精消費者的短期舒適，還是對于降低與顯示酒精反應(yīng)的人消費酒精性飲料相關(guān)的長期健康風(fēng)險的可能性而言，都存在對預(yù)防或減輕酒精反應(yīng)的組合物和方法的需求。
[0011]發(fā)明概述
[0012]在一些實施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防或減輕受試者中酒精反應(yīng)的組合物和方法。
[0013]在一些實施方案中，本發(fā)明包括組合物，其通過受試者的使用以預(yù)防或減輕酒精反應(yīng)和/或減少組織和體液(例如肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液、唾液等)中的乙醛。該組合物包含能夠增加受試者的胞內(nèi)或線粒體內(nèi)NAD濃度的活性劑和能夠增加受試者的谷胱甘肽濃度的活性劑，其中所述活性劑以足以預(yù)防或減輕受試者的酒精反應(yīng)的用量存在于組合物中。在另外的實施方案中，所述組合物還可以包含如下成分的一種或多種:
[0014]能夠增加受試者的輔酶A水平的活性劑；
[0015]其為抗氧化劑的活性劑；
[0016]α -硫辛酸或α -硫辛酸前體；
[0017]能夠增加受試者的輔酶A水平的活性劑和抗氧化劑；
[0018]能夠增加受試者的輔酶A水平的活性劑和α -硫辛酸或α -硫辛酸前體；
[0019]抗氧化劑和α -硫辛酸或α -硫辛酸前體；或
[0020]能夠增加受試者的輔酶A水平的活性劑、抗氧化劑和α -硫辛酸或α -硫辛酸前體。該清單并不意味著起限定作用。
[0021]在一些實施方案中，本發(fā)明包括組合物，其通過受試者的使用以預(yù)防或減輕酒精反應(yīng)和/或減少組織和體液中的乙醛，其中該組合物包含能夠增加受試者的胞內(nèi)或線粒體內(nèi)NAD濃度的活性劑。在一些實施方案中，本發(fā)明包括組合物，其通過受試者的使用以預(yù)防或減輕酒精反應(yīng)，其中該組合物包含能夠增加受試者的谷胱甘肽濃度的活性劑。在一些實施方案中，本發(fā)明包括組合物，其通過受試者的使用以預(yù)防或減輕酒精反應(yīng)，其中該組合物包含能夠增加受試者的胞內(nèi)輔酶A濃度的活性劑。在這些實施方案中，所述活性劑以足以預(yù)防或減輕受試者的酒精反應(yīng)的用量存在于組合物中。將所述活性劑在消費酒精之前以每日劑量施用于受試者至少I周?？梢詫⒚咳談┝恳悦咳諉蝿┝炕蛎咳斩鄠€分次劑量施用。
[0022]在一些實施方案中，本發(fā)明包括組合物，其通過受試者的使用以預(yù)防或減輕酒精反應(yīng)和/或減少組織和體液中的乙醛?？梢詫⒃摻M合物描述為抗酒精反應(yīng)補充劑。所述補充劑或組合物包含能夠增加受試者的胞內(nèi)或線粒體內(nèi)NAD濃度的活性劑；能夠增加受試者的谷胱甘肽濃度的活性劑；為抗氧化劑的活性劑；為α -硫辛酸或α -硫辛酸前體的活性劑；和能夠增加受試者的輔酶A水平的活性劑。所述活性劑以有效地預(yù)防或減輕受試者的酒精反應(yīng)的用量存在于補充劑或組合物中。在其它實施方案中，所述活性劑以有效地預(yù)防受試者的酒精反應(yīng)的用量存在于補充劑或組合物中。在其它實施方案中，所述活性劑以有效地減輕受試者的酒精反應(yīng)的用量存在于補充劑或組合物中。
[0023]能夠增加受試者的胞內(nèi)或線粒體內(nèi)NAD濃度的活性劑可以是煙酰胺、煙酸、煙酰胺核苷或草乙酸鹽。如果使用煙酰胺，則煙酰胺在補充劑或組合物中的量可以在約500mg-約1，500mg或約750mg-約1，250mg。在另一個實施方案中，煙酰胺在補充劑或組合物中的量可以約為lOOOmg。在另一個實施方案中，煙酰胺在補充劑或組合物中的量可以約為800mg。如果使用煙酸，則煙酸在補充劑或組合物中的量可以在約500mg-約1，500mg或約750mg-約l，250mg。在另一個實施方案中，煙酸在補充劑或組合物中的量可以約為100mgo在另一個實施方案中，煙酸在補充劑或組合物中的量可以約為800mg。如果使用煙酰胺核苷，則煙酰胺核苷在補充劑或組合物中的量可以在約1，OOOmg-約3，200mg或約l，500mg-約2，600mg。在另一個實施方案中，煙酰胺核苷在補充劑或組合物中的量約為2，10mgo在另一個實施方案中，煙酰胺核苷在補充劑或組合物中的量約為1，700mgo
[0024]能夠增加受試者的谷胱甘肽濃度的活性劑可以是N-乙酰半胱氨酸、L-半胱氨酸維生素C、α硫辛酸、谷胱甘肽、甘氨酸、L-谷氨酸、腺苷甲硫氨酸或共軛亞油酸。如果使用N-乙酰半胱氨酸，則在補充劑或組合物中的量可以在約200mg-約600mg或約300mg-約500mgo在另一個實施方案中，N-乙酰半胱氨酸在補充劑或組合物中的量約為400mg。在另一個實施方案中，N-乙酰半胱氨酸在補充劑或組合物中的量約為300mg。如果使用L-半胱氨酸，則在補充劑或組合物中的量可以在約200mg-約600mg或約300mg-約500mg。在另一個實施方案中，L-半胱氨酸在補充劑或組合物中的量約為400mg。在另一個實施方案中，L-半胱氨酸在補充劑或組合物中的量約為300mg。
[0025]用作抗氧化劑的活性劑可以是維生素C、維生素E或α -硫辛酸。如果使用維生素C，則在補充劑或組合物中的量可以在約10mg-約500mg或約200mg-約400mg。在另一個實施方案中，維生素C在補充劑或組合物中的量約為300mg。在另一個實施方案中，維生素C在補充劑或組合物中的量約為150mg。
[0026]當除使用α-硫辛酸還使用單獨的抗氧化劑時，α硫辛酸在補充劑或組合物中的量可以在約50mg-約250mg或約10mg-約200mg。在一個實施方案中，α硫辛酸在補充劑或組合物中的量約為150mg。在一個實施方案中，α硫辛酸在補充劑或組合物中的量約為lOOmg。如果α硫辛酸還用作抗氧化劑，則硫辛酸在補充劑或組合物中的量可以在約10mg-約500mg、約200mg-約400mg，或在另一個實施方案中，約為300mg，或在另一個實施方案中，約為200mg。
[0027]能夠增加受試者的輔酶A水平的活性劑可以是泛酸、泛酸鹽、泛醇、泛硫乙胺、泛酰巰基乙胺、V -磷酸泛酸鹽、V -磷酸泛酰巰基乙胺、N-乙酰-半胱氨酸或L-半胱氨酸。如果使用泛酸，則泛酸在補充劑或組合物中的量可以在約50mg-約250mg或約10mg-約200mgo在另一個實施方案中，泛酸在補充劑或組合物中的量約為150mg。在另一個實施方案中，泛酸在補充劑或組合物中的量約為100mg。如果使用泛酸鹽，則泛酸鹽在補充劑或組合物中的量可以在約50mg-約250mg或約10mg-約200mg。在另一個實施方案中，泛酸鹽在補充劑或組合物中的量約為150mg。在另一個實施方案中，泛酸鹽在補充劑或組合物中的量約為100mg。如果使用泛醇，則泛醇在補充劑或組合物中的量可以在約50mg-約250mg或約10mg-約200mg。在另一個實施方案中，泛醇在補充劑或組合物中的量約為150mg。在另一個實施方案中，泛醇在補充劑或組合物中的量約為100mg。
[0028]在一些實施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其包含:(i)300mg-1.5g煙酰胺、
(ii)10mg-500mg泛酸或其鹽和100mg-600mg N-乙酰半胱氨酸；其中優(yōu)選的組合物包含約700mg煙酰胺、約25mg泛酸和約300mg N-乙酰半胱氨酸，其中術(shù)語“約”是指每種用量的+/-20%。作為實例，本發(fā)明可以包含約700mg煙酰胺、25mg泛酸和300mg N-乙酰半胱氨酸的每日劑量。這些組合物還可以包含維生素A、維生素C、硫胺素和α-硫辛酸的一種或多種。僅作為實例，這些組合物包含1250IU-2500IU維生素A、75mg-150mg維生素C、2.5-lOmg硫胺素和62-125mga -硫辛酸的一種或多種且優(yōu)選它們的每一種。該清單并不意味著起限定作用。
[0029]如本文所述，可以將這種每日劑量視為單一施用或分2、3、4、5或5次以上分別施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，組合物的成分可以作為不同的鹽或前藥形式提供，僅作為實例，可以以泛酸鈣的形式提供泛酸。
[0030]優(yōu)選包含一種或多種用于口服或腸施用的藥用賦形劑的組合物。可以將這些組合物作為片劑或膠囊、作為飲料、作為食品等提供。
[0031]本發(fā)明可以包含建立一定時間期限內(nèi)的每日劑量，例如3天、5天、10天、14天、21天、30天或30天以上且在成年人消費酒精前10分鐘-1小時施用補充劑量。
[0032]如本文所述，相對于在相應(yīng)未處理群體中的平均峰值血液水平，本發(fā)明組合物的水平可以將攝取0.5g酒精/kg體重后的成年人群中的平均峰值乙醛血液水平降低至少5 %、更優(yōu)選10 %、仍然更優(yōu)選20 %、更優(yōu)選40 %且最優(yōu)選50 %或50 %以上，所述成年人具有線粒體醛脫氫酶中的E487K突變和/或醇脫氫酶IB中的R47H突變。
[0033]在另一個實施方案中，本發(fā)明包括預(yù)防或減輕受試者的酒精反應(yīng)的至少一種癥狀的方法，通過施用如任意上述實施方案中所述的補充劑或組合物來進行?？梢詫⑺鲅a充劑或組合物的劑量以每日單劑量或每日多個分次劑量每日施用于受試者。在消費酒精前施用組合物并且可以將該組合物在受試者消費酒精前每日施用一定時間期限，例如至少7天，在受試者消費酒精前每日施用至少14天或在受試者消費酒精前每日施用至少30天。
[0034]在另一個實施方案中，本發(fā)明包括預(yù)防或減輕受試者的酒精反應(yīng)的至少一種癥狀的方法，通過給受試者施用至少一種活性劑來進行，所述至少一種活性劑選自能夠增加受試者的胞內(nèi)或線粒體內(nèi)NAD濃度的活性劑、能夠增加受試者的谷胱甘肽濃度的活性劑和能夠增加受試者的細胞輔酶A濃度的活性劑，其中所述至少一種活性劑以足以預(yù)防或減輕受試者的酒精反應(yīng)的用量施用?？梢詫⑺龌钚詣┑膭┝恳悦咳諉蝿┝炕蛎咳斩鄠€分次劑量每日施用于受試者。在消費酒精前施用組合物并且可以將該組合物在受試者消費酒精前每日施用一定時間期限，例如至少7天，在受試者消費酒精前每日施用至少14天或在受試者消費酒精前每日施用至少30天。
[0035]所預(yù)防或減輕的癥狀選自面部潮紅、宿醉、頭痛、木僵、眩暈、惡心、乙醛蓄積在血液中(即血液乙醛水平增加)或心率加快。在一些實施方案中，所減輕的癥狀是面部潮紅。在另一個實施方案中，所減輕的癥狀是宿醉。在另一個實施方案中，所減輕的癥狀是頭痛。在另一個實施方案中，所減輕的癥狀是木僵。在另一個實施方案中，所減輕的癥狀是眩暈。在另一個實施方案中，所減輕的癥狀是惡心。在另一個實施方案中，所減輕的癥狀是乙醛蓄積在血液中或乙醛血液水平增加。在另一個實施方案中，所減輕的癥狀是心率加快。在另一個實施方案中，所減輕的癥狀是任意或所有上述癥狀的任意組合。在一些實施方案中，所預(yù)防的癥狀是面部潮紅。在另一個實施方案中，所預(yù)防的癥狀是宿醉。在另一個實施方案中，所預(yù)防的癥狀是頭痛。在另一個實施方案中，所預(yù)防的癥狀是木僵。在另一個實施方案中，所預(yù)防的癥狀是眩暈。在另一個實施方案中，所預(yù)防的癥狀是惡心。在另一個實施方案中，所預(yù)防的癥狀是乙醛蓄積在血液中。在另一個實施方案中，所預(yù)防的癥狀是心率加快。在另一個實施方案中，所預(yù)防的癥狀是任意或所有上述癥狀的任意組合。
[0036]在另外的實施方案中，本發(fā)明包括減少消費酒精后乙醛在血液中蓄積的方法，通過施用本發(fā)明的補充劑或組合物來進行。在一些實施方案中，本發(fā)明包括減少乙醛蓄積在血液中的方法，通過施用足以減少乙醛蓄積的本發(fā)明的補充劑或組合物來進行，其用量和期限足以將來自另外不施用所述補充劑或組合物所達到的血液濃度降低約5%、至多約5 %或至少約5 % ο在一些實施方案中，本發(fā)明包括減少乙醛蓄積在血液中的方法，通過施用足以減少乙醛蓄積的本發(fā)明的補充劑或組合物來進行，其用量和期限足以將來自另外不施用所述補充劑或組合物所達到的血液濃度降低約10%、至多約10%或至少約10%。在一些實施方案中，本發(fā)明包括減少