專利名稱：16－鹵－依泊昔酮衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
Hoefle等描述了天然物質(zhì)依泊昔酮(Epothilone)A(R＝H)和依泊昔酮B(R＝甲基)的細胞毒性作用，如在Angew.Chem.(應(yīng)用化學(xué))1996年第108卷第1671-1673中所述。由于其對于乳細胞系和腸細胞系 依泊昔酮A(R＝H)，依泊昔酮B(R＝CH3)具有體內(nèi)選擇性，以及與紫杉酚(Taxol)相比，具有明顯高的針對P-糖蛋白形成的、多抗腫瘤系(multiresistente Tumorlinien)的活性，而且其物理性質(zhì)要比紫杉酚好，例如水溶性是紫杉酚的30倍，因而，這一類新型結(jié)構(gòu)的物質(zhì)在治療惡性腫瘤藥劑的開發(fā)方面，具有特殊的優(yōu)點。
在開發(fā)藥劑方面，天然物質(zhì)不論是化學(xué)上還是代謝上都不夠穩(wěn)定。為了消除這些缺陷，必須對天然物質(zhì)進行改性。這樣的改性只有在全合成路線時才是可能的，因而要求合成策略能夠?qū)μ烊晃镔|(zhì)進行較寬的改性。結(jié)構(gòu)變化的目的也是為了增加治療范圍。這可以通過改進作用的選擇性和/或增加活性強度和/或降低不合需要的毒副作用而得以實現(xiàn)，如Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998年第95卷第9642-9647頁中所述。
Schinzer等在Chem.Eur.J.1996年第2卷第11期第1477-1482頁和Angew.Chem.1997年第109卷第5期第543-544頁中描述了依泊昔酮A的全合成。Hoefle等在WO 97/19086中已經(jīng)描述了依泊昔酮衍生物。這些衍生物是從天然的依泊昔酮A或B出發(fā)而制備的。另外，也描述了可能采用依泊昔酮C和D(12位碳原子和13位碳原子之間為雙鍵，依泊昔酮C為脫氧依泊昔酮A，依泊昔酮D為脫氧依泊昔酮B)作為這一目的的起始物質(zhì)。
Nicolaou等在Angew.Chem.1997年第109卷第1/2期第170-172頁中描述了依泊昔酮和依泊昔酮衍生物的其它合成方法。Nicolaou等也在Nature 1997年第387卷第268-272頁中描述了依泊昔酮A和B及其幾種類似物的合成，在J.Am.Chem.Soc.1997年第119卷第34期第7960-7973頁中描述了依泊昔酮A和其衍生物的合成，以及在J.Am.Chem.Soc.1997年第119卷第34期第7974-7991頁中描述了依泊昔酮A和B及其幾種類似物的合成。
Nicolaou等還在Angew.Chem.1997年第109卷第19期第2181-2187頁中描述了采用組合的固相合成法制備依泊昔酮A的類似物，另外也描述了幾種依泊昔酮B的類似物。
在專利申請WO 99/07692、WO 99/02514、WO 99/01124、WO99/67252、WO 98/25929、WO 97/19086、WO 98/38192、WO 99/22461和WO 99/58534中進一步描述了依泊昔酮衍生物，有時還有依泊昔酮C和D。
以前已知的依泊昔酮衍生物中，在依泊昔酮骨架的16位碳原子上無鹵素原子的存在。
此處引入本申請的優(yōu)先申請DE 199 08 765.2和DE 199 54 230.9中以及申請人的WO 99/07692中的有關(guān)內(nèi)容，作為本申請的部分公開內(nèi)容。
本發(fā)明的目的在于制備新型的依泊昔酮衍生物，這些衍生物在開發(fā)新的藥劑方面不論是在化學(xué)上還是在代上都有足夠的穩(wěn)定性，而且從治療范圍、作用的選擇性和/或不合需要的毒副作用和/或活性強度來看，均優(yōu)于天然的衍生物。
本發(fā)明公開了通式為I的新型依泊昔酮衍生物 式中，R1a、R1b可以相同或不同，分別表示氫、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一個-(CH2)m-基團，m＝2、3、4或5；R2a、R2b可以相同或不同，分別表示氫、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一個-(CH2)n-基團，n＝2、3、4或5；R3表示氫、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基；G表示氧原子或CH2基團；R4a、R4b可以相同或不同，分別表示氫、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一個-(CH2)P基團，P＝2、3、4或5；D-E表示如下的基團H2C-CH2、HC＝CH、C≡C、 R5表示氫、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基、CO2H、CO2-烷基、CH2OH、CH2O-烷基、CH2O-?；?、CN、CH2NH2、CH2N(烷基，酰基)12、CH2-Hal；
CH2OH、CH2O-烷基、CH2O-?；?、CN、CH2NH2、CH2N(烷基，?；?12、CH2-Hal；R6、R7各自表示一個氫原子，或者共同表示一個另外的鍵或一個氧原子；R8表示鹵素原子或者氰基；X 表示一個氧原子、兩個烷氧基基團OR23、直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基-α，ω-二氧基團、H/OR9或者CR10R11，其中，R23表示C1-C20烷基自由基，R9表示氫或保護基團PGx，R10、R11可以相同或不同，每個表示氫、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者R10和R11與一個亞甲基碳原子一起表示一個5元一7元的碳環(huán)；T-Y表示O-C(＝O)、O-CH2、CH2C(＝O)、NR24-C(＝O)或NR24-SO2，其中，R24表示氫、C1-C10烷基；Z表示氧原子或H/OR12，其中，R12表示氫或保護基團PGz。
鹵素原子R8可以是氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟、氯和溴，更優(yōu)選的是氟和氯。
R2a優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基或丁基基團。
取代基R1a和R1b通常優(yōu)選共同表示1，3-亞丙基基團，或者R1a和R1b分別表示一個甲基基團。
基團X中的R10/R11優(yōu)選表示2-吡啶基/氫或2-甲基-4-噻唑基/氫或2-羥甲基-4-噻唑基/氫或2-甲基-4-噁唑基/氫或2-羥甲基-4-噁唑基/氫。
T-Y優(yōu)選為O-C(＝O)基團或NR24-C(＝O)基團。
Z主要是指氧原子。
在通式I所表示的優(yōu)選化合物中，10位碳原子和11位碳原子之間有一單鍵，也即-D-E-表示一個亞乙基基團。
另外，在本發(fā)明的化合物中R3通常表示一個氫原子。
取代基R4a/R4b的優(yōu)選組合為H/CH3。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是指通式I中R8為氟原子或氯原子、而R1a＋R1b共同為1，3-亞丙基的化合物。
在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物是指通式I中R8為氟原子或氯原子、而R10/R11為2-吡啶基/氫的化合物。
在本發(fā)明的再一方案中，本發(fā)明的化合物是指通式I中R8為氟原子或氯原子、而R2a/R2b為乙基/氫的化合物。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是指通式I中R8為氟原子或氯原子、R1a＋R1b共同為1，3-亞丙基、而R2a/R2b為乙基/氫的化合物。
另外，本發(fā)明的實施方案中還包括通式I中R8為氟原子或氯原子、R2a/R2b為乙基/氫、而R10/R11為2-吡啶基/氫的化合物。
本發(fā)明的其它實施方案見之于從屬權(quán)利要求的技術(shù)特征。
依泊昔酮新型衍生物的制備是基于三個片段A、B和C的連接。這種制備依泊昔酮衍生物的方法公開于1997年申請的DE 197 51 200.3及其對應(yīng)的WO 99/07692，該方法中R8為甲基或更長的烷基基團，而不是本發(fā)明的鹵素原子。通式I′中示出了三個片段的連接界面。 A是1位碳原子至6位碳原子的片段(根據(jù)依泊昔酮的編號體系)，其通式為 式中，R1a’、R1b’、R2a’和R2b’與前面所提到的R1a、R1b、R2a和R2b的含義相同；R13表示CH2OR13a、CH2-Hal、CHO、CO2R13b、CO-Hal；R14表示氫、OR14a、Hal、OSO2R14b；R13a、R14a表示氫、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基，或者共同代表一個-(CH2)o-基團或CR15aR15b基團；R13b、R14b表示氫、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基；R15a、R15b可以相同或不同，分別表示氫、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一個-(CH2)q基團；Hal表示鹵素原子(F、Cl、Br、I)；o 表示2-4；
q 表示3-6這包括所有的立體異構(gòu)體及其混合物，而且R13和R14中自由的羥基基團可以被醚化或酯化，A和R13中自由的羰基可以被縮酮化、轉(zhuǎn)化成烯醇醚或被還原，A中自由的酸基可以與堿一起轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。
B是7位碳原子至12位碳原子的片段(根據(jù)依泊昔酮的編號體系)，其通式為 式中，R3’、R4a’、R4b’和R5’與前面所提到的R3、R4a、R4b和R5的含義相同；D、E和G與前面通式I中的含義相同；V 表示一個氧原子、兩個烷氧基基團OR17、直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基-α，ω-二氧基團或H/OR16；W 表示一個氧原子、兩個烷氧基基團OR19、直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基-α，ω-二氧基團或H/OR18；R16和R18各自獨立地表示氫或保護基團PG1；R17和R19各自獨立地表示C1-C20烷基。
C是13位碳原子至16位碳原子的片段(根據(jù)依泊昔酮的編號體系)，其通式為 式中，R8’含義與通式I中R8的含義相同；R7’表示氫原子；T’表示OR20基團、鹵素原子、疊氮基或已被保護的氨基，其中，R20是氫原子或保護基團PG2，鹵素原子優(yōu)選為溴原子或碘原子；R21表示羥基、鹵素、已被保護的羥基基團OPG3、鹵化鏻自由基PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯自由基P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10烷基或苯基)或氧化膦自由基P(O)Ph2(Ph＝苯基)；U 表示一個氧原子、兩個烷氧基基團OR23、直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基-α，ω-二氧基團、H/OR9或者CR10R11，其中，R23表示C1-C20烷基，R9表示氫或保護基團PG3，R10、R11可以相同或不同，每個表示氫、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者R10和R11與一個亞甲基碳原子一起表示一個5-7元的碳環(huán)。
作為烷基的R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、R15a、R15b、R17和R23，可以是直鏈或支鏈的、1-20個碳原子的烷基基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。
烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、R15a、R15b、R17和R23可以是全氟的或被1-5個鹵素原子、羥基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳基(可以被1-3個鹵素原子取代)所取代。
作為芳基的R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、R15a和R15b可以是取代或未被取代的碳環(huán)自由基或者具有一個或多個雜原子的雜環(huán)自由基，如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基，而這些基團又可以在一處或多處被鹵素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20?；?、C1-C20酰氧基基團所取代。雜芳基上的雜原子可被氧化，如噻唑環(huán)可以氮氧化物的形式存在。
除非特別指明，本申請中“芳基”的定義也包括“雜芳基(heteroaryl)”。
在R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、R15a和R15b的芳烷基基團中，可以包含最多14個碳的環(huán)，優(yōu)選6-10個碳的環(huán)，以及1-8個碳的烷基鏈，優(yōu)選1-4個碳的烷基鏈。例如，適當?shù)姆纪榛鶊F可以是芐基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃甲基、噻吩乙基和吡啶丙基。環(huán)可以在一處或多處被鹵素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20?；1-C20酰氧基基團所取代。
通式I中X所包含的烷氧基基團每個具有1-20個碳原子，優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。
保護基團PG的代表有烷基和/芳基取代的甲硅烷基、C1-C20烷基、C4-C7環(huán)烷基(其在環(huán)上可另外含有氧原子)、芳基、C7-C20芳烷基、C1-C20?；约胺减；?。
對于用于保護基團PG的烷基、甲硅烷基和?；?，本領(lǐng)域的熟練人員知道那些是適當?shù)?。?yōu)選那些容易從相應(yīng)的烷基醚和甲硅烷基醚上解離的烷基或甲硅烷基，例如甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基以及烷基磺?；头蓟酋；?。適當?shù)孽；梢允羌柞；?、乙酰基、丙?；?、異丙?；?、新戊?；⒍□；虮郊柞；淇梢员话被蛄u基取代。
R9和R12中的?；鶊FPGx或PGz可以含有1-20個碳原子，其中優(yōu)選甲?；?、乙?；?、丙?；?、異丙酰基和新戊?；?。
作為氨基保護基團，本領(lǐng)域熟練人員熟知的那些是適當?shù)?，如Boc-、Z-、芐基、f-Moc-、Troc-、Stabase-或Benzostabase-基團等。
R1a和R1b形成的亞烷基基團中的指標m優(yōu)選為2、3或4。
對于X來說，可能的C2-C10亞烷基-α，ω-二氧基團優(yōu)選為亞乙基縮酮(Ethylenketalgruppe)或新戊基縮酮(Neopentylketalgruppe)。
本發(fā)明尤其指下列的化合物(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮
(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，1-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮
(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮片段A和B的制備通式A和B所表示的片段(合成組分)可以按照DE 19751200.3或其相應(yīng)的WO 99/07692中所述的方法予以制備。片段C的制備有關(guān)本發(fā)明之片段C的制備，當R8’表示氟原子時，則如制備實施例1-4的化合物時的下列流程所示。
通過改變反應(yīng)步驟a)中起始物料的(雜)芳基，可以得到相應(yīng)的通式為C的取代組分，并最終得到通式為I的化合物。
R8’為氯原子時片段C的制備，則如實施例5中所述。
如果R8’為溴原子，那么其制備與片段C中有氯原子時類似。實施例1-4的流程實施例1從鏻鹽1j出發(fā)與DE 19751200.3類似
實施例2從鏻鹽1j出發(fā)與DE 19751200.3類似 實施例3 標題化合物A 標題化合物B
實施例4 標題化合物A 標題化合物B
除通式I所示的化合物外，本發(fā)明還涉及通式C所示的、作為中間物的、13位碳原子至16位碳原子的依泊昔酮組分 式中，R8’含義與通式I中R8的含義相同；R7’表示氫原子；T’表示OR20基團、鹵素原子、疊氮基或已被保護的氨基，其中，R20是氫原子或保護基團PG2；R21表示羥基、鹵素、已被保護的羥基基團OPG3、鹵化鏻自由基PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯自由基P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10烷基或苯基)或氧化膦自由基P(O)Ph2(Ph＝苯基)；U 表示一個氧原子、兩個烷氧基基團OR23、直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基-α，ω-二氧基團、H/OR9或者CR10R11，其中，R23表示C1-C20烷基，R9表示氫或保護基團PG3，R10、R11可以相同或不同，每個表示氫、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者R10和R11與一個亞甲基碳原子一起表示一個5-7元的碳環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明，如下通式C所示的化合物是優(yōu)選的，其中R8’表示氟、氯或碘原子；和/或
U表示氧原子；和/或R10和/或R11所表示的芳基可以為苯基，該苯基任選地為下列組中的1-3個基團所取代鹵素、自由羥基或被保護的羥基OPG5、CO2H、CO2-烷基、C1-C4烷基、疊氮基、硝基、腈、氨基(NH2)，或者為5元或6元雜芳基，該雜芳基可任選地被1-2個C1-C4烷基，特別是被1-2個C1-C4烷基取代的2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；和/或PG2和PG3選自于下組甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、乙?；?、丙酰基、丁酰基和苯甲?；?；特別優(yōu)選的PG2為叔丁基二甲基甲硅烷基、乙?；⒈郊柞；⑵S基或四氫吡喃基。
上述PG2和PG3所代表的所有保護基團也適于用作保護基團PG4和PG5。
另外，本發(fā)明還涉及通式BC所表示的片段 其中，R3、R4a、R4b、R5、R8、D、E、G、T’和U的含義同上，PG14表示氫原子或保護基團PG。
另外，本發(fā)明還涉及通式為ABC的片段 其中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a、R4b’、R5、R6、R7、R8、R13、R14、D、E、G、T’、U和Z的含義同上。片段ABC的制備及其環(huán)化為I其制備或環(huán)化也類似于DE 19751200.3中或其相應(yīng)的專利WO99/07692中所述，其中，在片段C中R8’特別為氟原子、氯原子或溴原子。
通式AB所示的片段可以按照下面合成路線1所示的方法從前述的片段A和B制得 其中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a’、R4b’、R5、R13、R14、D、E、G、V和Z的含義同上，PG14表示氫原子或保護基團PG。
合成路線1 步驟a(A＋B→AB)化合物B與通式A所表示的羰基化合物的烯醇化物(Enolat)發(fā)生烷基化反應(yīng)。在化合物B中，W表示氧原子，并將可能存在的其它羰基予以保護。所說烯醇化物是低溫下經(jīng)強堿作用產(chǎn)生的，如二異丙酰胺鋰(Lithiumdiisopropylamid)、六甲基二硅氮烷鋰(Lithiumhexamethyldisilazan)等。
通式ABC所表示的片段是按照合成路線2所示的方法由前述片段AB和C制得 其中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a’、R4b’、R5、R6、R7、R8、R13、R14、D、E、G、T’、U和Z的含義同上。
合成路線2 步驟b(AB＋C→ABC)化合物C可以通過適當?shù)膲A脫質(zhì)子，如正丁基鋰、二異丙基酰胺鋰、叔丁醇鉀鹽、六甲基二硅氮化鈉(Natrium-hexamethyldisilazid)或六甲基二硅氮化鋰(Lithium-hexamethyldisilazid)，并與化合物AB反應(yīng)。在化合物C中，R21表示維悌希(Wittig)鹽，并將其它的羰基保護起來；在化合物AB中，V表示氧原子。步驟c(ABC→I)按照本領(lǐng)域熟練人員制備大環(huán)內(nèi)酯已知的方法，使化合物ABC反應(yīng)，形成通式I的化合物；此時，在化合物ABC中，R13表示羧酸CO2H，T’表示OR20，R20為氫原子，在通式I中，T-Y表示O-C(＝O)。優(yōu)選的方法見Reagents for Organic Synthesis第16卷第353頁所述，其使用2，4，6-三氯苯甲酰氯和適當?shù)膲A，如三乙胺、4-二甲氨基吡啶、氫氧化鈉等。步驟d(ABC→I)化合物ABC的反應(yīng)可優(yōu)選地使用三苯基膦和偶氮二酯如偶氮二羧酸二乙酯，使之形成通式I的化合物，此時，ABC中的R13表示CH2OH基團，R20表示氫原子，通式I中的T-Y表示O-CH2。
在用適當?shù)膲A如氫氧化鈉、正丁基鋰、4-二甲氨基吡啶、Huenig堿、烷基六甲基二硅氮烷等脫質(zhì)子后，化合物ABC可以環(huán)化形成通式I的化合物，此時，ABC中的R13表示CH2OSO2烷基或CH2OSO2芳基或CH2OSO2芳烷基，R20表示氫原子，通式I中的T-Y表示O-CH2。
除了上述路線外，可以按照合成路線3所示的方法，從上述的片段B和C中制備通式為BC的片段 式中，R3、R4a、R4b、R5、R8、D、E、T’和U的含義同上，PG14表示氫原子或保護基團PG。
合成路線3 為了在15位碳原子上引入氮基團，在步驟C′(片段C，其中T′＝OR20)或BC′(片段BC，T′＝OR20)中，15位上的氧基團可以直接轉(zhuǎn)換成氮基團(C或BC，T′＝Nf＝氮化物或被保護的胺)，或者經(jīng)鹵素原子中間步驟轉(zhuǎn)換成氮基團。
如果R20表示氫，那么按照本領(lǐng)域熟練人員已知的方法，可將羥基轉(zhuǎn)化為鹵原子，優(yōu)選為氯、溴或碘，然后鹵原子轉(zhuǎn)化成氮基團，其中Nf優(yōu)選表示氮化物或已保護的胺。除此之外，15位碳原子上的羥基(R20表示氫)可以轉(zhuǎn)化為一個離去基團，優(yōu)選轉(zhuǎn)化成烷基磺酸酯或芳烷基磺酸酯，而后者可以被氮親核基團Nf取代。
通式ABC所表示的片段可以按照合成路線4所示的方法由上述的片段BC和A制備 式中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a’、R4b’、R5、R6、R7、R8、R13、R14、D、E、G、T’、U和Z的含義同上。
合成路線4
在15位碳原子上引入氮基團也可以在步驟ABC中進行，如前面C或BC所述。上述成分A、B和C的靈活的官能作用可以保證即使不采用上述方法，而采用其它的合成順序也能形成成分ABC。這些合成方法列于下表中。
根據(jù)這些方法，可按照合成路線5中所顯示的將成分A、B和C進行連接。
合成路線5 I、I′、A、B、C、AB、ABC中的游離羥基可通過醚化或酯化進一步進行官能改性，而游離羰基則可以通過縮酮化、形成或還原為烯醇醚進行改性。
本發(fā)明涉及這些所述的和所要求保護的化合物的所有立體異構(gòu)體以及它們的混合物。新衍生物的生物學(xué)作用及應(yīng)用式I的新化合物是非常有價值的藥物。其通過穩(wěn)定所形成的微管而與微管蛋白相互作用，并因此能夠以階段特異性的方式影響細胞分裂。這主要涉及快速生長的腫瘤細胞，其生長在很大程度上不受細胞間調(diào)節(jié)機制影響。該類型的活性成分主要適合用于治療惡性腫瘤，例如可應(yīng)用于治療卵巢、胃、結(jié)腸、腺體、乳腺、肺、腦和頸部癌癥，惡性黑素瘤，急性淋巴細胞性和髓細胞性白血病。根據(jù)本發(fā)明的化合物由于它們的性質(zhì)基本上是用于抗血管生成治療，還可用于治療慢性炎性疾病如牛皮癬或關(guān)節(jié)炎。為避免細胞的非受控增殖，而且更好地與醫(yī)療移植物相配適，本發(fā)明的化合物基本上還可以應(yīng)用于或者引入至用于此目的的聚合物材料中。根據(jù)本發(fā)明的化合物可單獨使用或者與其他用于腫瘤治療的物質(zhì)組合使用。
例如，可與以下物質(zhì)進行組合·鉑復(fù)合物，如順鉑、卡鉑；·插入性物質(zhì)，例如蒽環(huán)類抗生素，如多柔比星，或者蒽吡唑類抗生素，如C1-941；·與微管蛋白相互作用的物質(zhì)，例如長春藤生物堿類物質(zhì)，如長春新堿、長春堿，或者紫杉烷類物質(zhì)，如紫杉醇、Taxotere，或者大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)，如Rhizoxin，或者其他化合物，如秋水仙堿、Combrestastatin A-4；·DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑，如喜樹堿、依托泊苷、Topotecan、替尼泊苷；·葉酸-或者嘧啶-抗代謝物，如洛美曲索、吉西他賓(Gemcitubin)；·DNA烷基化劑，如阿多來新、Dystamycin A；·生長因子(如PDGF、EGF、TGFb、EGF)抑制劑，如生長抑素、舒拉明、韓蛙皮素拮抗劑；·蛋白酪氨酸激酶或者蛋白激酶A或C的抑制劑，如制表菌素、染料木素、星形孢菌素、Ilmofosin、8-Cl-cAMP；·抗激素類物質(zhì)，例如抗孕激素類物質(zhì)，如米非司酮、奧那司酮，或者抗雌激素類物質(zhì)，如他莫昔芬，或者抗雄激素類物質(zhì)，如乙酸環(huán)丙孕酮；·轉(zhuǎn)移抑制化合物，例如花生酸類物質(zhì)，如PGl2、PGE1、6-氧代-PGE1，以及它們穩(wěn)定的衍生物(如伊洛前列素、西卡前列素、米索前列素)；·影響有絲分裂信號傳導(dǎo)的腫瘤RAS蛋白抑制劑，如法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的抑制劑；·對抗促進腫瘤生長的因子或者它們的受體的天然或者合成的抗體，如erbB2抗體。依泊昔酮衍生物對人類腫瘤細胞系的體外活性a)在結(jié)晶紫試驗中，具有13Z-烯烴的依泊昔酮衍生物，與依泊昔酮D相比較，其對人類MCF-7多抗藥的NCl/ADR乳癌細胞系生長抑制的IC50值(nm)表1
*選擇性＝IC50－(NCl/ADR)IC50(MCF-7)
與結(jié)構(gòu)類似的對照化合物依泊昔酮D相比，實施例1、9、13和17的化合物具有明顯高的活性強度。與紫杉酚不同，所有的化合物顯示出對于多抗藥的細胞系NCl/ADR的作用。
b)在結(jié)晶紫試驗中，具有13，14-α-環(huán)氧化物的依泊昔酮衍生物，與依泊昔酮B相比較，其對人類MCF-7多抗藥的NCl/ADR乳癌細胞系生長抑制的IC50值(nm)表2
*選擇性＝IC50－(NCl/ADR)IC50(MCF-7)與結(jié)構(gòu)類似的對照化合物依泊昔酮B相比，實施例3B、14A和20A的化合物具有明顯高的活性強度。與紫杉酚不同，所有的化合物顯示出對于多抗藥的細胞系NC1/ADR的作用。與對照化合物依泊昔酮B相比，實施例3B和10A的化合物對于多抗藥的細胞系NCl/ADR的選擇性得以改進。
本發(fā)明還涉及基于藥物學(xué)上可接受的化合物(即、在所用劑量時沒有毒性的通式I化合物)以及任選的常規(guī)使用的輔劑和載體的藥物制劑。
根據(jù)本領(lǐng)域已知的藥劑學(xué)方法，本發(fā)明的化合物可制成用于腸道、經(jīng)皮、非胃腸道或局部給藥的制劑。它們可以片劑、包衣片、凝膠膠囊、顆粒、栓劑、植入劑、可注射的無菌水或油性注射液、混懸液或乳液、軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑的劑型給藥。
在此情況下，活性成分可與制藥學(xué)中常規(guī)使用的輔劑相混合，如阿拉伯膠、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纖維素、乳糖、表面活性劑如Tweens或Myrj、硬脂酸鎂、含水或非水載體、石蠟衍生物、清潔劑、分散劑、乳化劑、防腐劑以及用于矯正口味的調(diào)味劑(如精油)。
本發(fā)明的化合物可以為α-、β-或γ-環(huán)糊精的包合物，也可以包封于脂質(zhì)體膠囊中。
因此，本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物作為活性成分的藥物組合物。劑量單元包括約0.1-100mg的活性成分。在人中，根據(jù)本發(fā)明的化合物的劑量約為0.1-1000mg每天。
下面的實施例只是用于對本發(fā)明進行更詳細地解釋，而非將本發(fā)明限制為這些實施例。制備本發(fā)明通式I所示化合物的實施例
1H-NMR(DSMO-d6)δ＝0.93(3H)、0.94(3H)、1.10(3H)、0.8-1.4(6H)、1.21(3H)、1.62(1H)、1.66(3H)、1.87(1H)、2.24(1H)、2.3-2.6(3H)、2.64(3H)、2.73(3H)、3.13(1H)、3.53(1H)、4.22(1H)、5.16(1H)、6.22(1H)、7.46(1H)ppm實施例1a2-甲基-4-噻唑基卡巴醛(2-Methylthiazol-4-carbaldehyd)在-75℃時氮氣氛下，將476毫升DIBAH在甲苯中的1.2M溶液慢慢地滴加到60克2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯在1070毫升二氯甲烷的溶液中，攪拌2小時。然后再向其中慢慢滴加150毫升的異丙醇，再慢慢滴加230毫升的水。移走冷浴，在25℃下再劇烈攪拌2小時。吸濾除去所產(chǎn)生的沉淀物，并用乙酸乙酯清洗該沉淀物。濾液真空蒸發(fā)濃縮，這樣制得的剩余物在硅膠柱上進行色譜提純。己烷/乙醚為1∶1時，得到35.6克的無色油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.8(3H)、8.05(1H)、10.0(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36(3H)、2.73(3H)、4.33(2H)、7.20(1H)，7.67(1H)ppm實施例1c(2Z)-3-(2-甲基-4-噻唑基)-2-氟-2-丙烯醇-1在-70℃時氮氣氛下，將136毫升DIBAH在甲苯中的1.2M溶液滴加到18.8克上述所制的酯在260毫升甲苯的溶液中。1小時后，向其中慢慢滴加55毫升的異丙醇，再慢慢滴加68毫升的水。吸濾除去所產(chǎn)生的沉淀物，并用乙酸乙酯仔細清洗該沉淀物。濾液真空蒸發(fā)濃縮，這樣制得的剩余物在硅膠柱上進行色譜提純。當使用己烷/0-70％的乙酸乙酯時，得到13.4克的無色油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.69(3H)、3.71(1H)、4.27(2H)、6.18(1H)、7.35(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.77(3H)、6.95(1H)、7.88(2H)、9.36(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(3H)、2.71(3H)、3.36(1H)、3.52(1H)、4.82(1H)、5.72(1H)、6.29(1H)、7.2-7.5(6H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.15(6H)、0.90(9H)、0.93(3H)、2.70(3H)、3.27(1H)、3.57(1H)、4.77(1H)、4.90(1H)、5.66(1H)、6.15(1H)、7.26-7.50(6H)ppm
將2.8毫升的乙醇鈦(IV)加入到15.5克上述制得的標題化合物在70毫升乙醇的溶液中，在氮氣氛下回流4小時。反應(yīng)溶液真空蒸發(fā)濃縮，剩余物吸收于70毫升乙酸乙酯中，與水混合，攪拌20分鐘。吸濾除去氧化鈦，并用乙酸乙酯仔細清洗之，濾液進行真空蒸發(fā)濃縮。剩余物與己烷混合，吸濾除去結(jié)晶物，并用己烷清洗2次；所得濾液進行真空蒸發(fā)濃縮。這樣制得的剩余物在硅膠柱上進行色譜提純。當使用己烷/0-50％乙酸乙酯時，得到11.9克的無色油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.11(6H)、0.91(9H)、1.26(3H)、2.70(3H)、2.71(3H)、4.15(2H)、4.74(1H)、6.12(1H)、7.37(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.12(3H)、0.16(3H)、0.93(9H)、2.00(2H)、2.72(3H)、3.77(1H)、3.86(1H)、4.53(1H)、6.13(1H)、7.36(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.11(3H)、0.16(3H)、0.93(9H)、2.23(2H)、2.71(3H)、3.24(2H)、4.36(1H)、6.12(1H)、7.36(1H)ppm
閃蒸點70-72℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)、1.05(3H)、0.8-1.4(6H)、1.16(3H)、1.30(1H)、1.5-1.7(1H)、1.76(1H)、2.00(1H)、2.18(1H)、2.43(1H)、2.56(1H)、2.63(2H)、2.70(1H)、3.25(1H)、3.40(2H)、3.66(1H)、4.30(1H)、5.13(1H)、5.61(1H)、6.18(1H)、7.48(1H)ppm
A的1H-NMR(MeOH-d4)δ＝0.99(3H)、1.04(3H)、0.8-1.9(11H)、1.30(3H)、1.41(3H)、2.17(2H)、2.47(1H)、2.58(1H)、2.71(3H)、3.01(1H)、3.2-3.4(1H)、3.78(1H)、4.33(1H)、4.8-5.0(1H)、5.71(1H)、6.26(1H)、7.53(1H)ppmB的1H-NMR(MeOH-d4)δ＝0.99(3H)、1.01(3H)、0.9-1.9(6H)、1.12(3H)、1.30(3H)、1.33(3H)、1.95-2.10(4H)、2.18(2H)、2.41(1H)、2.48(1H)、2.70(3H)、3.2-3.4(1H)、3.63(1H)、3.85(1H)、4.34(1H)、5.34(1H)、5.63(1H)、6.19(1H)、7.51(1H)ppm實施例4(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(A)和(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(B)按照實施例3類似的方法，從38毫克實施例2標題化合物出發(fā)，最后以非極性組分的形式分離出8.8毫克標題化合物A，以極性組分的形式分離出9.0毫克標題化合物B，均為無色油狀物。
A的1H-NMR(MeOH-d4)δ＝0.95(3H)、1.00(3H)、0.8-1.65(8H)、1.14(3H)、1.28(3H)、1.33(3H)、1.91(1H)、2.18(2H)、2.54(2H)、2.68(3H)、3.05(1H)、3.43(1H)、3.63(1H)、4.26(1H)、5.66(1H)、6.24(1H)、7.52(1H)ppmB的1H-NMR(MeOH-d4)δ＝0.95(3H)、1.02(3H)、0.8-1.7(8H)、1.14(3H)、1.29(3H)、1.32(3H)、1.77(1H)、2.09(1H)、2.23(2H)、2.5-2.65(2H)、2.69(3H)、3.14(1H)、3.33(1H)、3.70(1H)、4.38(1H)、5.66(1H)、6.21(1H)、7.51(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.8(3H)、8.05(1H)、10.0(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(3H)、2.7(3H)、3.38(1H)、3.45-3.55(1H)、3.56(1H)、4.8(1H)、4.89(1H)、5.7(1H)、7.18(1H)、7.28-7.48(5H)、7.83(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.11(3H)、0.15(3H)、0.90(9H)、0.85-0.95(3H)、2.70(3H)、3.26(1H)、3.58(1H)、4.77(1H)、4.99(1H)、5.64(1H)、7.05(1H)、7.25-7.46(5H)、7.83(1H)ppm實施例5g(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅氧基-4-氯-4-戊烯酸乙酯采用與實施例1g類似的方法，從12.5克實施例5f制得的甲硅烷基醚出發(fā)，最后得到9.1克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.09(3H)、0.1(3H)、0.9(9H)、1.26(3H)、2.68-2.78(2H)、2.72(3H)、4.15(2H)、4.82(1H)、7.04(1H)、7.8(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.09(3H)、0.14(3H)、0.94(9H)、1.92-2.12(3H)、2.72(3H)、3.68-3.88(2H)、4.58(1H)、7.04(1H)、7.81(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.08(3H)、0.14(3H)、0.92(9H)、2.1-2.33(2H)、2.72(3H)、3.2(2H)、4.45(1H)、7.03(1H)、7.82(1H)ppm
采用與實施例1j類似的方法，從9.6克實施例5i制得的碘化物出發(fā)，最后得到14.8克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.10(3H)、0.18(3H)、0.9(9H)、2.07(3H)、2.69(3H)、3.47-3.63(1H)、3.68-3.85(1H)、4.99(1H)、7.21(1H)、7.67-7.87(16H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.05-0.10(6H)、0.85-0.95(12H)、1.0-2.52(14H)、1.6(3H)、2.7(3H)、3.07-3.27(1H)、3.42-3.54(3H)、3.86(1H)、4.26(1H)、4.56(1H)、5.12(1H)、6.97(1H)、7.81(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.05-0.10(6H)、0.92(9H)、1.02/1.09(3H)、1.59/1.61(3H)、1.15-1.8(4H)、1.93-2.08(2H)、2.23-2.52(3H)、2.72(3H)、4.27(1H)、5.15(1H)、6.95/6.98(1H)、7.81(1H)、9.54/9.6(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.0-0.10(18H)、0.77/0.81(3H)、0.71-1.8(8H)、0.85-0.9(27H)、1.0(3H)、1.07(3H)、1.21(3H)、1.58(3H)、1.9-2.04(2H)、2.34-2.47(2H)、2.71(3H)、3.28(2H)、3.53-3.7(2H)、3.88(1H)、4.18-4.28(1H)、5.11(1H)、6.92(1H)、7.79(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.13(18H)、0.85-0.96(30H)、1.08(3H)、1.23(3H)、1.6(3H)、1.0-2.1(10H)、2.32-2.52(2H)、2.72(3H)、3.13(1H)、3.65(1H)、3.8(1H)、4.08(1H)、4.21-4.3(1H)、5.13(1H)、6.98(1H)、7.8(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.03-0.16(18H)、0.88-0.94(30H)、1.09(3H)、1.15(3H)、1.18(3H)、1.7(3H)、1.0-2.44(12H)、2.7(3H)、3.15(1H)、3.72(1H)、4.32(1H)、4.42(1H)、5.19(1H)、7.25(1H)、7.87(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.03-0.17(12H)、0.83-0.98(21H)、1.08(3H)、1.18(3H)、1.73(3H)、1.1-2.6(12H)、1.95(2H)、2.22(2H)、2.71(3H)、3.16(1H)、3.77(1H)、4.33(1H)、4.42(1H)、5.2(1H)、7.29(1H)、7.85(1H)ppm
甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮在0℃、氮氣氛中，將72.7微升三乙胺加入到由180毫克實施例5s所制的醇和3.4毫升四氫呋喃組成的溶液中。然后，加入48.2微升的2，4，6-三氯苯甲酰氯，攪拌1小時。該懸浮液用計量泵用3小時以上滴加到由289.91毫克4-N，N-二甲基氨基吡啶和25.4毫升甲苯組成的溶液中，攪拌1小時。然后，反應(yīng)混合物進行真空蒸發(fā)濃縮。采用己烷/20％乙酸乙酯體系進行柱色譜分離，隨后在制備薄層色譜上采用二氯甲烷/0.5％甲醇進行分離，得到32毫克E型標題化合物A和81毫克Z型標題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.15(12H)、0.85(9H)、0.97(9H)、0.9-2.95(11H)、1.0(3H)、1.1(3H)、1.15(3H)、1.27(3H)、1.57(3H)、2.71(3H)、3.04(1H)、3.9(1H)、4.03(1H)、5.13(1H)、5.19(1H)、7.06(1H)、7.83(1H)ppm
1H-NMR(DSMO-d6，100℃)δ＝0.94(3H)、1.11(3H)、0.8-3.3(14H)、1.23(3H)、1.67(3H)、3.58(3H)、4.27(1H)、5.16(1H)、5.39(1H)、7.06(1H)、7.77(1H)ppm實施例6(4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮在-20℃、氮氣氛中，將395微升三氟乙酸在二氯甲烷中的20％溶液加入到由45毫克實施例5t所制的標題化合物A和177微升二氯甲烷組成的溶液中；在0℃下攪拌5.5小時。然后，反應(yīng)混合物進行真空蒸發(fā)濃縮。采用己烷/50％乙酸乙酯體系進行柱色譜分離，得到27毫克的標題化合物。
1H-NMR(DSMO-d6，100℃)δ＝0.8-2.7(13H)、0.91(3H)、1.11(3H)、1.12(6H)、1.6(3H)、2.65(3H)、3.25(1H)、3.54(1H)、4.46(1H)、5.18(1H)、5.44(1H)、7.05(1H)、7.83(1H)ppm
A的1H-NMR(MeOH-d4，100℃)δ＝0.8-2.6(9H)、1.03(3H)、1.2(3H)、1.29(6H)、1.33(3H)、2.7(3H)、2.93(1H)、3.67(1H)、4.23(1H)、5.63(1H)、7.12(1H)、7.44(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.00(3H)、1.27(3H)、1.66(3H)、1.23(3H)、2.7(3H)、2.75-3.04(3H)、3.43(1H)、3.68(1H)、4.42(1H)、5.13(1H)、5.37-5.46(1H)、6.15-6.29(1H)、7.36(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.08(6H)、0.85-0.95(12H)、0.60＋0.69(3H)、2.37-2.50(2H)、2.7(3H)、3.1-3.3(1H)、3.45-3.65(2H)、3.82-3.92(1H)、4.13-4.26(1H)、4.57(1H)、5.14(1H)、5.98-6.12(1H)、7.33(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.09(6H)、0.87(3H)、0.91(9H)、1.58＋1.69(3H)、1.95-2.05(2H)、2.35-2.52(2H)、2.70(3H)、3.38-3.55(2H)、4.32(1H)、5.14(1H)、5.95-6.12(1H)、7.34(1H)(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.04(6H)、0.08(6H)、0.15(3H)、0.17(3H)、0.79(3H)、0.86-0.97(27H)、1.0(3H)、1.03(3H)、1.25-1.41(2H)、1.59＋1.68(3H)、1.69-1.87(4H)、1.90-2.09(2H)、2.23-2.50(4H)、2.7(3H)、3.20-3.36(2H)、3.58(2H)、4.08-4.25(2H)、5.14(1H)、5.98-6.13(1H)、7.33(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00-0.20(24H)、0.85-1.00(39H)、1.06(3H)、1.48＋1.67(3H)、2.20-2.47(4H)、2.72(3H)、3.08(3H)、3.59(2H)、3.78(1H)、4.10(1H)、4.14-4.25(1H)、5.15(1H)、6.00-6.13(1H)、7.35(1H)ppm實施例9f(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-6，8，12-三甲基-4，4-(1，3-亞丙基)-3，7，15-三[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]十七-12，16-二烯醇-1采用與實施例5p類似的方法，從2.47克(2.55毫摩爾)實施例9e所述的化合物出發(fā)，最后得到1.626克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.03-0.13(12H)、0.04-0.20(6H)、0.86-1.03(30H)、1.08(3H)、1.59＋1.68(3H)、1.70-2.50(10H)、2.72(3H)、3.12(1H)、3.64(1H)、3.81(1H)、4.08(1H)、4.13-4.27(1H)、5.15(1H)、6.00-6.17(1H)、7.35(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.12(15H)、0.18(3H)、0.85-1.0(30H)、1.05-1.10(3H)、1.59＋1.68(3H)、1.70-2.50(10H)、2.71(3H)、3.75(1H)、4.12-4.25(1H)、4.53(1H)、5.17(1H)、6.00-6.15(1H)、7.33(1H)、9.75(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.15(15H)、0.19(3H)、0.84-1.00(30H)、1.10-1.07(3H)、1.56＋1.69(3H)、2.10-2.55(10H)、2.7(3H)、2.97-3.14(1H)、3.78(1H)、3.84(1H)、4.09-4.27(2H)、4.41＋4.48(1H)、5.10-5.23(1H)、6.10-6.31(1H)、7.37(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.15(9H)、0.17(3H)、0.83-1.01(21H)、1.07-1.15(3H)、1.61＋1.73(3H)、2.07-2.60(10H)、2.71(3H)、2.92-3.11(2H)、2.85(1H)、3.80(1H)、4.18-4.30(1H)、4.40＋4.48(1H)、5.11-5.22(1H)、6.19＋6.37(1H)、7.37(1H)ppm
采用與實施例5t類似的方法，從1.01克(1.34毫摩爾)實施例9i所述的化合物出發(fā)，最后得到434毫克標題化合物A和395毫克標題化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.07(3H)、0.07-0.20(9H)、0.80(9H)、0.93(9H)、0.98(3H)、1.22(3H)、1.68(3H)、1.80-1.90(1H)、2.00-2.10(1H)、2.20-2.50(4H)、2.60-2.68(4H)、2.72(3H)、2.76-3.00(2H)、3.92(1H)、4.41(1H)、5.08-5.12(1H)、6.08-6.22(1H)、7.38(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02(3H)、0.07(3H)、0.11(3H)、0.14(3H)、0.90(9H)、0.93(9H)、1.02(3H)、1.25(3H)、1.51(3H)、1.70-2.15(8H)、2.30-2.60(4H)、2.72(3H)、2.77-2.93(2H)、4.19(1H)、4.59(1H)、5.10(1H)、5.42(1H)、6.09-6.23(1H)、7.36(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)、1.25(3H)、1.28(3H)、2.71(3H)、2.81(1H)、3.02-3.12(1H)、3.62-3.77(2H)、4.40(1H)、5.56-5.68(1H)、6.17-6.81(1H)、7.37(1H)ppm
B的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.92(3H)、1.20(3H)、1.38(3H)、2.75(3H)、3.00(1H)、3.11(1H)、3.86(2H)、4.42(1H)、5.29(1H)、6.26-6.39(1H)、7.41(1H)ppm
1H-NMR(DSMO-d6，100℃)δ＝1.00(3H)、1.25(3H)、1.54(3H)、2.69(1H)、2.97-3.08(1H)、3.63(1H)、4.44(1H)、5.09(1H)、5.54-5.63(1H)、6.11-6.25(1H)、7.38(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(3H)、1.19(3H)、1.22(3H)、2.70(3H)、2.88(1H)、3.11(1H)、3.19(1H)、3.65(1H)、3.72(1H)、4.45(1H)、5.61-5.72(1H)、6.12-6.26(1H)、7.37(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.98(3H)、1.22-1.27(6H)、2.72(3H)、2.93(1H)、3.07-3.17(1H)、3.30(1H)、3.67(1H)、3.85(1H)、4.40(1H)、5.68-5.77(1H)、6.22-6.36(1H)、7.41(1H)ppm
1H-NMR(DSMO-d6，100℃)δ＝0.94(3H)、1.01(3H)、1.69(3H)、2.68-2.82(1H)、2.71(3H)、2.96(1H)、3.38(1H)、3.68(1H)、4.42(1H)、5.10(1H)、5.42(1H)、6.13-6.27(1H)、7.37(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.20(18H)、0.84-1.00(33H)、1.60＋1.69(3H)、2.69(3H)、3.11(1H)、3.22(1H)、3.40(1H)、3.62(2H)、4.06-4.25(2H)、5.14(1H)、5.97-6.12(1H)、7.34(1H)ppm實施例13b(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-8，12-二甲基-6-乙基-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-1，3，7，15-四[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4，4-(1，3-亞丙基)十七-12，16-二烯采用與實施例5o類似的方法，從2.042克(2.351毫摩爾)實施例13a所述的化合物出發(fā)，最后得到2.311克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00-0.20(24H)、0.80-0.99(42H)、1.60＋1.68(3H)、2.70(3H)、3.02(1H)、3.60(2H)、3.86(1H)、4.04-4.25(2H)、5.97-6.13(1H)、7.32(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.19(18H)、0.80-0.99(33H)、1.57(3H)＋1.67(3H)、2.70(3H)、3.04(1H)、3.60-3.71(2H)、3.87(1H)、4.04-4.25(2H)、5.13(1H)、5.95-6.11(1H)、7.33(1H)ppm
采用與實施例5q類似的方法，從1.593克(1.834毫摩爾)實施例13c所述的化合物出發(fā)，最后得到1.589克的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.04-0.20(18H)、0.82-1.00(33H)、1.58＋1.68(3H)、2.71(3H)、3.04(1H)、3.86(1H)、4.19(1H)、4.55(1H)、5.17(1H)、5.98-6.12(1H)、7.33(1H)、9.79(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00(3H)、0.07-0.09(9H)、0.12(3H)、0.19(3H)、0.86-1.03(33H)、1.70(3H)、2.70(3H)、2.90(1H)、3.73(1H)、4.21(1H)、4.48(1H)、5.21(1H)、6.38-6.52(1H)、7.38(1H)ppm.
B的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00(3H)、0.05(3H)、0.07(3H)、0.09(3H)、0.15(3H)、0.20(3H)、0.84-0.99(33H)、1.56(3H)、2.69(3H)、2.98(1H)、3.87(1H)、4.40(1H)、5.12(1H)、6.07-6.22(1H)、7.38(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.03(3H)、0.06(3H)、0.09(3H)、0.17(3H)、0.85-1.00(24H)、1.75(3H)、2.17(3H)、2.89(3H)、3.78(1H)、4.25(1H)、4.49(1H)、5.21(1H)、6.43-6.57(1H)、7.39(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.09(3H)、0.09(3H)、0.15(3H)、0.17(3H)、0.80-0.97(21H)、1.00(3H)、1.68(3H)、2.70(1H)、2.75-2.88(1H)、2.98(1H)、4.04(1H)、4.42(1H)、5.17(1H)、6.07-6.20(1H)、7.37(1H)ppm
采用與實施例7類似的方法，從40毫克(0.0767毫摩爾)實施例13所述的化合物出發(fā)，最后得到26毫克的標題化合物A和6毫克的標題化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(3H)、0.98(3H)、1.29(3H)、2.71(3H)、2.78(3H)、3.03(3H)、3.67(1H)、4.40(1H)、5.66(1H)、6.16-6.79(1H)、7.38(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95-1.00(6H)、1.26(3H)、2.70(3H)、2.91(3H)、2.95-3.05(1H)、3.34(1H)、3.73(1H)、4.48(1H)、5.73(1H)、6.22-6.35(1H)、7.40(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H)、1.02(3H)、1.54(3H)、2.61-2.74(1H)、2.68(3H)、3.08(1H)、3.73(1H)、3.98(2H)、4.52(1H)、5.09(1H)、5.54(1H)、6.06-6.20(1H)、7.37(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.01(3H)、0.04(3H)、0.09(3H)、0.17(3H)、0.82-0.95(24H)、1.62(3H)、2.68(3H)、2.95(3H)、3.82(1H)、4.17-4.30(1H)、4.40(1H)、5.15(1H)、6.15-6.28(1H)、7.37(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07(12H)、0.10(3H)、0.12(3H)、0.15(3H)、0.85-1.04(24H)、2.71(3H)、2.92(1H)、4.06(1H)、5.15(1H)、5.36-5.47(1H)、6.10-6.23(1H)、7.37(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H)、0.96(3H)、1.27(3H)、2.68(3H)、2.90(2H)、3.08(1H)、3.59(1H)、3.77(1H)、5.67(1H)、6.11-6.24(1H)、7.38(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.89-1.00(6H)、1.24(3H)、2.67(3H)、2.89(2H)、3.11(1H)、3.47(1H)、3.68-3.81(2H)、4.46(1H)、5.68(1H)、6.19-6.32(1H)、7.38(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.52(3H)、7.89(1H)、7.99(1H)、8.80(1H)、10.10(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22＋1.37(3H)、4.25＋4.37(2H)、6.90-7.13(1H)、7.23＋7.26(1H)、7.56＋7.90(1H)、7.67＋7.76(1H)、8.59＋8.67ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39(3H)、4.37(2H)、7.13(1H)、7.26(1H)，7.76(1H)、7.90(1H)、8.67(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.93(1H)、4.32(2H)、6.19(1H)、7.16(1H)、7.69(1H)、7.77(1H)、8.52(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝6.87(1H)、7.32(2H)、7.81(1H)、7.99(1H)、8.72(1H)、9.43(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H)、3.38(1H)、3.56(1H)、4.83(1H)、4.89(1H)、5.70(1H)、6.33(1H)、7.14(1H)、7.23-7.48(5H)、7.68(1H)、7.76(1H)、8.58(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H)、3.47(2H)、4.19(1H)、4.81(1H)、4.89(1H)、5.72(1H)、6.29(1H)、7.16(1H)、7.22-7.49(5H)、7.69(1H)、7.76(1H)、8.59(1H)ppm
酮/烯醇混合物的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.97(3H)、4.39＋7.17＋13.19(2H)、4.88(1H)、5.72＋5.76(1H)、6.99＋7.07(1H)、7.20＋7.50(1H)、7.57＋7.78(1H)、7.91(1H)、8.65＋8.70(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.16(6H)、0.90(12H)、3.29(1H)、3.59(1H)、4.78(1H)、4.92(1H)、5.67(1H)、6.12(1H)、7.13(1H)、7.24-7.47(5H)、7.68(1H)、7.76(1H)、8.58(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.12(6H)、0.91(9H)、1.28(3H)、2.72(2H)、4.17(2H)、4.77(1H)、6.09(1H)、7.15(1H)、7.68(1H)、7.73(1H)、8.59(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.12(3H)、0.14(3H)、0.93(9H)、1.83(1H)、2.00(2H)、3.78(1H)、3.85(1H)、4.53(1H)、6.09(1H)、7.12(1H)、7.65(1H)、7.72(1H)、8.57(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.13(3H)、0.19(3H)、0.93(9H)、2.25(2H)、3.28(2H)、4.38(1H)、6.09(1H)、7.17(1H)、7.69(1H)、7.75(1H)、8.58(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.16(3H)、0.22(3H)、0.90(9H)、2.01(1H)、2.18(1H)、3.50(1H)、4.07(1H)、4.90(1H)、6.19(1H)、7.12(1H)、7.59-7.88(1H)、8.54(1H)ppm
干燥氬氣氛下，將由3.32克(4.86毫摩爾)實施例17m的化合物與22毫升無水四氫呋喃形成的懸浮液，與732毫克硼氫化鈉混合，攪拌1小時。將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，在0℃下與4.86毫升1M的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉在四氫呋喃中的溶液混合。在該紅色溶液中慢慢滴加入由753毫克(3.30毫摩爾)的(2S)-2-甲基-6-氧代-庚烷-1-(四氫吡喃-2-基氧代)(可按DE 19751200.3所述的方法制備)和22毫升的四氫呋喃組成的溶液，攪拌3小時。將其倒入飽和氯化氨溶液，用乙酸乙酯萃取幾次；合并的有機相在硫酸鈉上干燥。真空蒸發(fā)濃縮。在細硅膠上進行色譜提純，梯度洗脫系統(tǒng)由正己烷和乙酸乙酯組成，得到1.30克(2.57毫摩爾，78％)的無色泡沫狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.10(6H)、0.83-0.96(12H)、1.10(1H)、1.20-2.07(12H)、1.60＋1.68(3H)、2.43(2H)、3.04-3.27(1H)、3.42-3.63(2H)、3.85(1H)、4.22(1H)、4.57(1H)、5.19(1H)、6.04(1H)、7.13(1H)、7.68(1H)、7.76(1H)、8.57(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.11(6H)、0.88＋0.91(3H)、0.95(9H)、1.07(1H)、1.24-1.71(5H)、1.60＋1.69(3H)、1.92-2.11(2H)、2.34-2.58(2H)、3.34-3.54(2H)、4.24(1H)、5.19(1H)、6.00＋6.02(1H)、7.12(1H)、7.66(1H)、7.76(1H)、8.56(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.09(6H)、0.81(3H)、0.85(3H)、0.92(9H)、1.00(3H)、1.08(1H)、1.18-1.83(8H)、1.26(3H)、1.32(3H)、1.60＋1.68(3H)、1.88-2.08(2H)、2.32-2.52(2H)、2.87＋2.91(1H)、3.19(1H)、3.44(1H)、3.87(1H)、3.98(1H)、4.16(1H)、4.22(1H)、5.18(1H)、6.00(1H)、7.1 1(1H)、7.65(1H)、7.73(1H)、8.56(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.10(6H)、0.78-0.90(6H)、0.92(9H)、0.99-2.12(11H)、1.08(3H)、1.26(3H)、1.58＋1.68(3H)、2.32-2.53(2H)、2.79-3.03(2H)、3.19(1H)、3.41(1H)、3.73-3.93(3H)、4.06-4.25(2H)、5.13＋5.21(1H)、5.93(1H)、7.13(1H)、7.67(1H)、7.77(1H)、8.58(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00-0.12(24H)、0.83(3H)、0.85-0.98(39H)、1.00-1.82(9H)、1.03(3H)、1.21(3H)、1.61＋1.68(3H)、1.98(2H)、2.42(2H)、3.01(1H)、3.47-3.73(2H)、3.82(1H)、3.91(1H)、4.21(1H)、5.19(1H)、6.01(1H)、7.12(1H)、7.65(1H)、7.73(1H)、8.58(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.14(18H)、0.85(3H)、0.88-0.97(30H)、1.03-1.80(9H)、1.08(3H)、1.20(2H)、1.60＋1.68(3H)、1.90-2.06(3H)、2.42(2H)、3.01(1H)、3.68(2H)、3.83(1H)、4.08(1H)、4.21(1H)、5.18(1H)、6.01(1H)、7.12(1H)、7.63(1H)、7.72(1H)、8.56(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.13(18H)、0.82(3H)、0.85-0.97(30H)、1.10-1.80(7H)、1.10(3H)、1.22(3H)、1.60＋1.68(3H)、1.89-2.07(2H)、2.32-2.48(3H)、2.57(1H)、3.00(1H)、3.81(1H)、4.21(1H)、4.48(1H)、5.18(1H)、6.01(1H)、7.12(1H)、7.66(1H)、7.73(1H)、8.57(1H)、9.78(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00(3H)、0.03-0.11(12H)、0.13(3H)、0.79-0.98(33H)、1.03-1.80(8H)、1.12(3H)、1.20(3H)、1.71(3H)、1.89(1H)、2.18(1H)、2.30-2.48(3H)、2.52(1H)、3.03(1H)、3.75(1H)、4.22(1H)、4.41(1H)、5.20(1H)、6.38(1H)、7.20(1H)、7.72(1H)、7.82(1H)、8.51(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00(3H)、0.04(3H)、0.07(3H)、0.09(3H)、0.11(3H)、0.15(3H)、0.74-0.95(33H)、0.99-1.72(8H)、1.10(3H)、1.22(3H)、1.53(3H)、1.86(1H)、1.98(1H)、2.27-2.66(4H)、3.08(1H)、3.82(1H)、4.16(1H)、4.33(1H)、5.13(1H)、6.04(1H)、7.18(1H)、7.71(1H)、7.82(1H)、8.52(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88(3H)、1.03(3H)、1.10(3H)、1.13-1.95(8H)、1.32(3H)、1.71(3H)、2.28(1H)、2.34-2.49(3H)、2.56(1H)、2.80(1H)、3.21(1H)、3.56(1H)、3.70(1H)、4.22(1H)、5.13(1H)、5.41(1H)、6.12(1H)、7.16(1H)、7.63-7.75(2H)、8.53(1H)ppm
按照實施例17w類似的方法，使506毫克(595微摩爾)實施例17v所說的化合物B反應(yīng)，處理后所得的粗產(chǎn)物用于進一步的反應(yīng)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.13(12H)、0.78-0.96(24H)、1.09(3H)、1.20(3H)、1.26-1.90(8H)、1.59(3H)、2.16(1H)、2.39(1H)、2.59(1H)、2.68(2H)、2.91(3H)、3.91(1H)、4.35(1H)、5.22(1H)、5.45(1H)、6.08(1H)、7.12(1H)、7.65(1H)、7.71(1H)、8.56(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.72(1H)、0.84(3H)、1.00(6H)、1.22-2.02(8H)、1.30(3H)、1.60(3H)、2.21(1H)、2.33-2.57(3H)、2.62(1H)、3.40(1H)、3.78(1H)、4.51(1H)、5.09(1H)、5.22(1H)、5.53(1H)、6.11(1H)、7.16(1H)、7.70(1H)、7.80(1H)、8.43(1H)ppm實施例19(1SR，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(N-氧橋-2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮在0℃下，由50毫克實施例17制得的標題化合物和3毫升乙腈組成的溶液，與958微升0.1M乙二胺四乙酸鹽水溶液、1.45毫升三氟丙酮、373毫克碳酸氫鈉、448毫克過硫酸氫鉀試劑混合；23℃下攪拌1.5小時。將其與硫代硫酸鈉溶液混合，用乙酸乙酯萃取幾次；合并的有機萃取相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥。分離得到61毫克(最多102微摩爾)標題化合物，其可不經(jīng)提純而用于進一步的反應(yīng)。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87(3H)、1.00(3H)、1.04(3H)、1.25-1.98(9H)、1.29(3H)、1.37(3H)、2.10-2.21(2H)、2.42(1H)、2.51(1H)、2.62(1H)、2.89(1H)、3.33(1H)、3.69(1H)、4.21(1H)、4.44(1H)、5.69(1H)、6.17(1H)、7.18(1H)、7.70(2H)、8.54(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.83(3H)、0.94(3H)、1.07(3H)、1.16-2.03(10H)、1.30(3H)、1.38(3H)、2.27(1H)、2.49-2.52(2H)、2.90-3.04(2H)、3.21(1H)、3.72(1H)、3.89(1H)、4.32(1H)、5.78(1H)、6.19(1H)、7.18(1H)、7.61-7.79(2H)、8.52(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87(3H)、1.04(3H)、1.15-1.75(8H)、1.10(3H)、1.33(3H)、1.72(1H)、1.86(2H)、2.20-2.40(2H)、2.42(1H)、2.56(1H)、2.82(1H)、2.73(3H)、3.23(1H)、3.71(1H)、4.18(1H)、5.12(1H)、5.42(1H)、6.23(1H)、7.38(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(3H)、0.7-1.6(7H)、1.00(3H)、1.02(3H)、1.31(3H)、1.62(3H)、1.78(1H)、1.82-2.01(2H)、2.20(1H)、2.40-2.67(3H)、2.68(1H)、3.37(1H)、3.73(1H)、4.40(1H)、4.48(1H)、5.10(1H)、5.53(1H)、6.15(1H)、7.35(1H)ppm
1H-NMR(混合物A和B的特征信號，CDCl3)δ＝0.86(3H)、0.94(3H，A)、1.00(3H，B)、1.05(3H)、1.26(3H)、1.29(3H)、1.36(3H)、1.69(3H，B)、1.75-1.95(1H)、2.34(1H，B)、2.22(1H，A)、2.44(1H)、2.60(1H)、2.75(3H)、2.86(1H，B)、2.97(1H，A)、3.22(1H，A)、3.35(1H，B)、3.70(1H，B)、3.88(1H，A)、4.21(1H，B)、4.31(1H，A)、5.68(1H，B)、5.76(1H，A)、6.29(1H)、7.41(1H)ppm用HPLC在Chiralpak AD 10μ-柱可以將純的標題化合物A和B分離開，洗脫體系為己烷/20-50％乙醇。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86(3H)、0.95(3H)、1.0-1.7(6H)、1.04(3H)、1.30(3H)、1.38(3H)、1.76(3H)、1.85(3H)、1.90-2.30(3H)、2.55(2H)、2.70(1H)、2.89(1H)、3.32(1H)、3.79(1H)、4.13(1H)、4.30(1H)、5.6(1H)、6.25(1H)、7.39(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86(3H)、0.96(3H)、1.10(3H)、1.15-1.93(7H)、1.23(3H)、1.35(3H)、1.95-2.38(4H)、2.58(2H)、2.70(2H)、2.99(1H)、3.10(1H)、3.27(1H)、3.65-3.75(2H)、4.24(1H)、5.62(1H)、6.21(1H)、7.35(1H)ppm
(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(B)采用與實施例3中類似的方法，從實施例27表述的化合物出發(fā)，制得標題化合物。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.83(3H)、0.93(3H)、1.08(6H)、1.18-1.97(9H)、1.21(3H)、1.36(3H)、2.09(1H)、2.31(1H)、2.59(2H)、2.99(1H)、3.30(1H)、3.44(1H)、3.7(1H)、4.33(1H)、4.40(1H)、5.67(1H)、6.19(1H)、7.18(1H)、7.70(1H)、8.51(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(3H)、0.94(3H)、1.00-1.197(9H)、1.02(3H)、1.29(3H)、1.38(3H)、2.06(1H)、2.28(1H)、2.54(2H)、2.9(1H)、3.35(1H)、3.61(1H)、3.79(1H)、4.39(1H)、5.67(1H)、6.22(1H)、7.18(1H)、7.69(1H)、7.78(1H)、8.5 1(1H)ppm實施例31(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙基--1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.70(1H)、4.54(2H)、7.24(1H)、7.42(1H)、7.67(1H)、8.53(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.36(2H)、5.47(1H)、7.18(1H)、7.21(1H)，7.72(1H)、7.99(1H)、8.56(1H)ppm實施例31c(2Z)-3-(2-吡啶基)-2-氯-2-丙烯醛采用與實施例17e中類似的方法，使14.8克(87.5毫摩爾)實施例31b中表述的化合物反應(yīng)，經(jīng)過處理后，制得14.6克(87.1毫摩爾，99％)的淺黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.36(1H)、7.74(1H)、7.83(1H)、8.34(1H)，8.77(1H)、9.57(1H)ppm
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H)、3.42(1H)、3.58(1H)、4.5(1H)、4.81(1H)、4.91(1H)、5.7(1H)、7.14-7.48(7H)、7.72(1H)、7.96(1H)、8.62(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.96(3H)、3.50(2H)、4.82(1H)、4.96(1H)、5.72(1H)、7.13-7.50(7H)、7.73(1H)、7.97(1H)、8.65(1H)ppm
酮/烯醇混合物的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)、4.49(0.6H)、4.60(0.6H)、4.87(1H)、5.71＋5.76(1H)、7.21-7.52(6.4H)、7.79(1H)、7.92(1H)、8.10＋8.20(1H)、8.72(1H)、13.66(0.4H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.13(6H)、0.90(12H)、3.30(1H)、3.59(1H)、4.78(1H)、5.01(1H)、5.66(1H)、7.02(1H)、7.19(1H)、7.23-7.48(5H)、7.71(1H)、7.97(1H)、8.62(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.11(6H)、0.90(9H)、1.26(3H)、2.75(2H)、4.14(2H)、4.83(1H)、7.00(1H)、7.18(1H)、7.69(1H)、7.91(1H)、8.61(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.13(3H)、0.18(3H)、0.96(9H)、1.98-2.10(3H)、3.70-3.91(2H)、4.60(1H)、7.00(1H)、7.19(1H)、7.70(1H)、7.93(1H)、8.62(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.12(3H)、0.19(3H)、0.93(9H)、2.25(2H)、3.24(2H)、4.48(2H)、7.00(1H)、7.20(1H)、7.71(1H)、7.97(1H)、8.63(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.15(3H)、0.21(3H)、0.90(9H)、1.96-2.20(2H)、3.52-3.91(2H)、5.02(1H)、7.18(1H)、7.25(1H)、7.63-7.88(1H)、8.61(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.08(6H)、0.80-0.96(12H)、1.08(1H)、1.22-2.05(12H)、1.61＋1.67(3H)、2.31-2.55(2H)、3.03-3.25(1H)、3.40-3.62(2H)、3.84(1H)、4.28(1H)、4.53(1H)、5.15(1H)、6.91(1H)、7.16(1H)、7.68(1H)、7.95(1H)、8.60(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.09(6H)、0.82-0.97(12H)、0.98-2.12(8H)、1.60＋1.68(3H)、2.32-2.58(2H)、3.63-3.54(2H)、4.30(1H)、5.11＋5.19(1H)、6.89＋6.92(1H)、7.19(1H)、7.70(1H)、7.98＋8.04(1H)、8.59(1H)ppm
A的δ＝0.07(6H)、0.82(6H)、0.91(9H)、0.99(3H)、1.08(1H)、1.17-2.08(9H)、1.23(3H)、1.31(3H)、1.39(3H)、1.60＋1.68(3H)、2.31-2.56(2H)、2.89(1H)、3.19(1H)、3.43(1H)、3.88(1H)、3.98(1H)、4.18(1H)、4.29(1H)、5.16(1H)、6.91(1H)、7.18(1H)、7.69(1H)、7.97(1H)、8.60(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.03-0.12(6H)、0.78-0.95(15H)、0.98-2.18(10H)、1.08(3H)、1.26(3H)、1.60＋1.68(3H)、2.32-2.58(2H)、2.72-2.98(2H)、3.19(1H)、3.41(1H)、3.71-4.00(3H)、4.12(1H)、4.28(1H)、5.11＋5.21(1H)、6.82＋6.83(1H)、7.20(1H)、7.71(1H)、8.03(1H)、8.63(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.04-0.1(24H)、0.76-1.78(51H)、1.01(3H)、1.23(3H)、1.59＋1.63(3H)、1.89-2.03(2H)、2.29-2.54(2H)、3.00(1H)、3.50-3.71(2H)、3.80(1H)、3.(1H)、4.26(1H)、5.13(1H)、6.91(1H)、7.15(1H)、7.68(1H)、7.94(1H)、8.60(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.12(1 8H)、0.79-0.97(33H)、1.01-2.08(12H)、1.08(3H)、1.19(3H)、1.60＋1.68(3H)、2.31-2.56(2H)、3.01(1H)、3.68(2H)、3.83(1H)、4.08(1H)、4.29(1H)、5.18(1H)、6.93(1H)、7.19(1H)、7.63(1H)、7.97(1H)、8.61(1H)ppm
采用與實施例17v類似的方法，使238毫克(280微摩爾)實施例31s所述的化合物反應(yīng)，經(jīng)加工和提純后，分離得到無色油狀的111毫克(128微摩爾，46％)標題化合物A和102毫克(118微摩爾，42％)標題化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.00-0.15(18H)、0.79-0.97(33H)、1.02-2.43(13H)、1.12(3H)、1.21(3H)、1.71(3H)、2.56(1H)、3.01(1H)、3.77(1H)、4.31(1H)、4.39(1H)、5.19(1H)、7.16(1H)、7.24(1H)、7.76(1H)、8.09(1H)、8.59(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00-0.19(18H)、0.78-0.97(33H)、1.00-1.73(8H)、1.11(3H)、1.21(3H)、1.58(3H)、1.87(1H)、2.00(1H)、2.29-2.43(2H)、2.53(1H)、2.63(1H)、3.09(1H)、3.87(1H)、4.32(1H)、5.13(1H)、6.93(1H)、7.26(1H)、7.78(1H)、8.12(1H)、8.61(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.11(3H)、0.08(3H)、0.11(6H)、0.69-1.98(19H)、0.73(3H)、0.84(9H)、0.94(3H)、1.22(3H)、1.68(3H)、2.29(1H)、2.45(1H)、2.65(1H)、2.84(1H)、3.02(1H)、3.99(1H)、5.14(2H)、6.98(1H)、7.19(1H)、7.69(1H)、7.98(1H)、8.61(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88(3H)、1.03(3H)、1.09(9H)、1.20-1.92(7H)、1.36(3H)、1.86(3H)、2.24-2.62(5H)、2.82(1H)、3.22(1H)、3.49(1H)、3.70(1H)、4.06(1H)、4.32(1H)、5.12(1H)、5.41(1H)、7.00(1H)、7.22(1H)、7.72(1H)、7.91(1H)、8.57(1H)ppm
采用與實施例17w類似的方法，使102毫克(118微摩爾)實施例31t所述的化合物B反應(yīng)，經(jīng)處理后，分離得到98毫克(最多118微摩爾)的標題化合物，其未經(jīng)分離而用于進一步的反應(yīng)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.04-0.19(12H)、0.78-2.00(14H)、0.58(9H)、0.90(9H)、1.11(3H)、1.22(3H)、1.62(3H)、2.16(1H)、2.41(1H)、2.52-2.81(3H)、2.91(1H)、3.91(1H)、4.36(1H)、5.23(1H)、5.47(1H)、6.98(1H)、7.18(1H)、7.69(1H)、7.89(1H)、8.61(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.76(1H)、0.83(3H)、0.99(3H)、1.02(6H)、1.28(3H)、1.37-2.00(8H)、1.61(3H)、2.21(1H)、2.42(1H)、2.51(1H)、2.61(2H)、3.40(1H)、3.76(1H)、4.55(1H)、5.04(1H)、5.10(1H)、5.51(1H)、6.96(1H)、7.21(1H)、7.73(1H)、8.17(1H)、8.49(1H)ppm實施例33(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮采用與實施例19類似的方法，使17毫克(34微摩爾)實施例32所述的化合物反應(yīng)，經(jīng)處理后，得到23毫克(最多34微摩爾)的無色油狀標題化合物。
A的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(3H)、0.95(3H)、1.08(3H)、1.24(3H)、1.37(3H)、1.72-1.95(3H)、2.24(2H)、2.50-2.64(2H)、2.98(1H)、3.23(1H)、3.30(1H)、3.69(1H)、4.07(1H)、4.34(1H)、5.64(1H)、7.07(1H)、7.23(1H)、7.73(1H)、7.97(1H)、8.58(1H)ppmB的1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87(3H)、0.97(3H)、1.04(3H)、1.29(3H)、1.37(3H)、1.75-2.09(6H)、2.40(1H)、2.54(2H)、2.87(1H)、3.38(1H)、3.80(1H)、4.20(1H)、4.47(1H)、5.61(1H)、7.11(1H)、7.23(1H)、7.76(1H)、8.10(1H)、8.57(1H)ppm
權(quán)利要求
1.通式為I的依泊昔酮衍生物 式中，R1a、R1b可以相同或不同，分別表示氫、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一個-(CH2)m-基團，m＝2、3、4或5；R2a、R2b可以相同或不同，分別表示氫、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一個-(CH2)n-基團，n＝2、3、4或5；R3表示氫、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基；G表示氧原子或CH2基團；R4a、R4b可以相同或不同，分別表示氫、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示一個-(CH2)P基團，P＝2、3、4或5；D-E表示如下的基團H2C-CH2、HC＝CH、C≡C、 R5表示氫、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基、CO2H、CO2-烷基、CH2OH、CH2O-烷基、CH2O-?；?、CN、CH2NH2、CH2N(烷基，酰基)12、CH2-Hal；R6、R7各自表示一個氫原子，或者共同表示一個另外的鍵或一個氧原子；R8表示鹵素原子或者氰基；X表示一個氧原子、兩個烷氧基基團OR23、直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基-α，ω-二氧基團、H/OR9或者CR10R11，其中，R23表示C1-C20烷基自由基，R9表示氫或保護基團PGx，R10、R11可以相同或不同，每個表示氫、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者R10和R11與一個亞甲基碳原子一起表示一個5元一7元的碳環(huán)；T-Y表示O-C(＝O)、O-CH2、CH2C(＝O)、NR24-C(＝O)或NR24-SO2，其中，R24表示氫、C1-C10烷基；Z 表示氧原子或H/OR12，其中，R12表示氫或保護基團PGz。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8為氟原子。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8為氯原子。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2a表示甲基、乙基或丙基。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2a表示甲基、乙基或丙基。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2a表示甲基、乙基或丙基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1a和R1b共同表示一個1，3-亞丙基基團。
8.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1a和R1b共同表示一個1，3-亞丙基基團。
9.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1a和R1b共同表示一個1，3-亞丙基基團。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1a和R1b各表示一個甲基。
11.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1a和R1b各表示一個甲基。
12.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1a和R1b各表示一個甲基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氫。
14.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氫。
15.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氫。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R10/R11表示2-甲基-4-噻唑基/氫。
17.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R10/R11表示2-甲基-4-噻唑基/氫。
18.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R10/R11表示2-甲基-4-噻唑基/氫。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R10/R11表示2-羥甲基-4-噻唑基/氫或2-甲基-4-噁唑基/氫或2-羥甲基-4-噁唑基/氫。
20.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R10/R11表示2-羥甲基-4-噻唑基/氫或2-甲基-4-噁唑基/氫或2-羥甲基-4-噁唑基/氫。
21.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R10/R11表示2-羥甲基-4-噻唑基/氫或2-甲基-4-噁唑基/氫或2-羥甲基-4-噁唑基/氫。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中T-Y是O-C(＝O)基團。
23.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中T-Y是O-C(＝O)基團。
24.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中T-Y是O-C(＝O)基團。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中T-Y是NR24-C(＝O)基團，R24的含義同上。
26.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中T-Y是NR24-C(＝O)基團，R24的含義同上。
27.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中T-Y是NR24-C(＝O)基團，R24的含義同上。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是亞甲基基團。
29.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中G是亞甲基基團。
30.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中G是亞甲基基團。
31.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是氧原子。
32.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z是氧原子。
33.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z是氧原子。
34.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中-D-E表示1，2-亞乙基。
35.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中-D-E表示1，2-亞乙基。
36.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中-D-E表示1，2-亞乙基。
37.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3表示氫原子。
38.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3表示氫原子。
39.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3表示氫原子。
40.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4a/R4b表示H/CH3。
41.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R4a/R4b表示H/CH3。
42.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R4a/R4b表示H/CH3。
43.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氫。
44.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氫。
45.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氫。
46.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氫。
47.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氫或2-甲基-4-噻唑基/氫或2-羥甲基-4-噻唑基/氫或2-甲基-4-噁唑基/氫或2-羥甲基-4-噁唑基/氫。
48.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氫或2-甲基-4-噻唑基/氫或2-羥甲基-4-噻唑基/氫或2-甲基-4-噁唑基/氫或2-羥甲基-4-噁唑基/氫。
49.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氫或2-甲基-4-噻唑基/氫或2-羥甲基-4-噻唑基/氫或2-甲基-4-噁唑基/氫或2-羥甲基-4-噁唑基/氫。
50.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R10/R11表示2-吡啶基/氫或2-甲基-4-噻唑基/氫或2-羥甲基-4-噻唑基/氫或2-甲基-4-噁唑基/氫或2-羥甲基-4-噁唑基/氫。
51.如權(quán)利要求47所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氫。
52.如權(quán)利要求48所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氫。
53.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氫。
54.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R2a/R2b表示甲基或乙基/氫。
55.通式(I)中所代表的化合物，依次為(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-5，5，7，9，13-五甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，128，16RS)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮雜-5，5-(1，3-亞丙基)-環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亞丙基)-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
56.藥物制劑，其含有至少一種通式為I的、如前述權(quán)利要求1～55之一所述的化合物以及藥物上可接受的賦形劑。
57.通式為I的、如前述權(quán)利要求1～55之一所述的化合物在制備藥劑方面的應(yīng)用。
58.通式為C的中間產(chǎn)物 式中，R8’含義與通式I中R8的含義相同；R7’表示氫原子；T’表示OR20基團、鹵素原子、疊氮基或已被保護的氨基，其中，R20是氫原子或保護基團PG2，鹵素原子優(yōu)選為溴或碘原子；R21表示羥基、鹵素、已被保護的羥基基團OPG3、鹵化鏻自由基PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯自由基P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10烷基或苯基)或氧化膦自由基P(O)Ph2(Ph＝苯基)；U 表示一個氧原子、兩個烷氧基基團OR23、直鏈或支鏈的C2-C10亞烷基-α，ω-二氧基團、H/OR9或者CR10R11，其中，R23表示C1-C20烷基，R9表示氫或保護基團PG3，R10、R11可以相同或不同，每個表示氫、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者R10和R11與一個亞甲基碳原子一起表示一個5-7元的碳環(huán)。
59.通式為BC的中間產(chǎn)物 其中，R3、R4a、R4b、R5、R8、D、E、G、T’和U的含義同上，PG14表示氫原子或保護基團PG。
60.本發(fā)明還涉及通式為ABC的片段 其中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a’、R4b’、R5、R6、R7、R8、R13、R14、D、E、G、T’、U和Z的含義同上。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式為(I)的新型依泊昔酮衍生物式中,R
文檔編號A61K31/427GK1341115SQ00803976
公開日2002年3月20日 申請日期2000年2月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月18日
發(fā)明者烏爾里?！た死瓲? 維爾納·斯庫巴拉, 貝恩德·布赫曼, 沃爾夫?qū)な╉f德, 米夏埃爾·席爾納 申請人:舍林股份公司