專利名稱：使用mek抑制劑治療慢性疼痛的方法
背景本發(fā)明涉及使用MEK抑制劑治療慢性疼痛的方法。慢性疼痛包括神經(jīng)病性疼痛和慢性炎性疼痛。
神經(jīng)路徑中無(wú)論何處的異常都會(huì)破壞神經(jīng)信號(hào)，這又依次反常地反映在大腦中，引起神經(jīng)病性疼痛。神經(jīng)病性疼痛可以是例如重度疼痛、燒灼感、或?qū)ε鲇|高度敏感。與神經(jīng)病性疼痛有關(guān)的疾病或病況非限制性地包括糖尿病性神經(jīng)病、灼痛、神經(jīng)叢撕脫、神經(jīng)瘤、結(jié)節(jié)性脈管炎、擠壓傷、病毒感染(例如皰疹病毒感染或HIV)、壓縮損傷、組織損傷、從外周到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)損傷、截肢術(shù)、甲狀腺機(jī)能減退、尿毒癥、慢性酒精中毒、手術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)炎、背痛和缺乏維生素。
感染諸如帶狀皰疹(shingles)可引起神經(jīng)炎癥并產(chǎn)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛，這是局限于病毒感染區(qū)域的一種慢性燒灼痛。痛覺(jué)過(guò)敏是已經(jīng)有害的刺激變得更加疼痛，和先前無(wú)害的刺激(諸如接觸衣服或吹微風(fēng))變得疼痛時(shí)的異常性疼痛。反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良伴有腫脹和出汗或局部血流變化、組織萎縮或骨質(zhì)疏松。灼痛，包括嚴(yán)重的燃燒般疼痛和腫脹、出汗以及血流變化，可在損傷或主神經(jīng)諸如坐骨神經(jīng)疾病后出現(xiàn)。有些類型的慢性背下部疼痛可具有神經(jīng)病性成分(例如坐骨神經(jīng)痛、脊髓灰質(zhì)炎后的疼痛和CPRM)。神經(jīng)病性疼痛還可由癌癥或化療引起。
神經(jīng)病性疼痛目前是用抗驚厥藥諸如卡馬西平和抗抑郁藥諸如阿米替林進(jìn)行治療。NSAIDS和阿片樣物質(zhì)通常只有很小的作用(Fields等，1994，痛疼的教科書(shū)(Textbook of Pain)，991-996頁(yè)(出版Churchill Livingstone)，James&Page，1994，美國(guó)兒科醫(yī)學(xué)會(huì)雜志(J.Am.Pediatr.Med.Assoc)，8439-447，Galer，1995，神經(jīng)學(xué)(Neurology)45 S17-S25)。已用加巴噴丁進(jìn)行治療的神經(jīng)病性疾病包括帶狀皰疹后神經(jīng)痛、脊髓灰質(zhì)炎后、CPRM、與HIV有關(guān)的神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛和反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良(RSD)?？寡姿幤毡楣π跆崾緦⒙蕴弁吹臋C(jī)理與痛覺(jué)過(guò)敏區(qū)分開(kāi)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療慢性疼痛的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的病人給藥包含MEK抑制劑的組合物的步驟。慢性疼痛包括神經(jīng)病性疼痛、特發(fā)性疼痛以及與缺乏維生素、尿毒癥、甲狀腺機(jī)能減退、手術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)炎、背痛和慢性酒精中毒有關(guān)的疼痛。本發(fā)明還涉及配制后用于治療慢性疼痛的所公開(kāi)的化合物。這樣一種組合物可包括具有國(guó)際申請(qǐng)日為1998年6月24的專利申請(qǐng)PCT/US98/13106和國(guó)際申請(qǐng)日為1998年6月24日的PCT/US98/13105中所公開(kāi)的結(jié)構(gòu)的一種或多種MEK抑制劑化合物。
MEK抑制劑的實(shí)例包括4-溴和4-碘苯氨基苯氧肟酸衍生物，它們是激酶抑制劑，因此可用于治療增殖性疾病諸如癌癥、牛皮癬和再狹窄。這些化合物由式I定義 其中R1是氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素、三氟甲基或CN；R2是氫；R3、R4和R5獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、硝基、CN或(O或NH)m-(CH2)n-R9，其中R9是氫、羥基、CO2H或NR10R11；n是0-4；
m是0或1；R10和R11獨(dú)立地為氫或C1-C8烷基，或與它們所連接的氮合在一起形成3-10元環(huán)，所述環(huán)可任選地含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-C1-C8烷基的其它雜原子；R6是氫、C1-C8烷基、 芳基、芳烷基或C3-C10環(huán)烷基；R7是氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C10(環(huán)烷基或可任選地含有選自O(shè)、S或NR9的雜原子的環(huán)烷基)；或者R6和R7與它們所連接的N-O合在一起形成5-10元環(huán)，可任選地含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、S或NR10R11的其它雜原子；其中，前述的任何一個(gè)烷基、鏈烯基和炔基都可以是未取代的或被環(huán)烷基(或可任選地含有選自O(shè)、S或NR9的雜原子的環(huán)烷基)、芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基所取代。
優(yōu)選的化合物具有式II結(jié)構(gòu) 其中R1、R3、R4、R5、R6和R7如上定義。特別優(yōu)選其中R1是甲基或鹵素而R3、R4和R5是鹵素如氟或溴的化合物。
另一組優(yōu)選化合物具有式III結(jié)構(gòu)
其中R1、R3、R4、R5和R7如上定義。
首選的化合物是其中R1是甲基或鹵素如F、Br、Cl和I，R3是氫或鹵素如氟，R4是鹵素如氟，R5是氫或鹵素如氟或溴的那些化合物。這類化合物具有下式結(jié)構(gòu) 本發(fā)明提供的具體化合物包括以下這些3，4，5-三氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-N-羥基-苯甲酰胺；N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-N-羥基-苯甲酰胺；5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-N-羥基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-N-羥基-4-硝基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4，5-三氟-N-羥基-苯甲酰胺；5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-羥基-4-甲基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-3，4，5-三氟-N-羥基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-5-氯-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-N-羥基-4-硝基-苯甲酰胺；4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-N-羥基-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-4-氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-4-氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)苯甲酰胺；5-氯-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-N-乙氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-乙氧基-4-硝基-苯甲酰胺；
2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-5-氯-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-異丙基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-苯甲酰胺；4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-羥基-4-硝基-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-4-氟-N-羥基-苯甲酰胺(HCl鹽)；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-4-氟-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丁基甲氧基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺一鹽酸鹽；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；
3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)己基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)戊基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；和5-溴-N-環(huán)丁基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺。
本發(fā)明的其他方面規(guī)定在下面的說(shuō)明書(shū)、實(shí)施例和中。
MEK抑制劑的其他實(shí)例包括4-溴和4-碘苯氨基苯甲酸衍生物，它們是選擇性MEK激酶抑制劑。這類化合物由式I(A)定義 其中R1是氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素、三氟甲基或CN；R2是氫；R3、R4和R5獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、硝基、CN或-(O或NH)m-(CH2)n-R9，其中R9是氫、羥基、CO2H或NR10R11；n是0-4；m是0或1；R10和R11獨(dú)立地為氫或C1-C8烷基，或與它們所連接的氮合在一起形成3-10元環(huán)，所述環(huán)可任選地含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-C1-C8烷基的其它雜原子；Z是COOR7、四唑基、CONR6R7、CONHNR10R11或CH2OR7；R6和R7獨(dú)立地為氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、OC-C1-C8烷基、芳基、雜芳基、C3-C10環(huán)烷基或C3-C10(可任選地含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、S、NH或N烷基的雜原子的環(huán)烷基)；或者R6和R7與它們所連接的氮合在一起形成3-10元環(huán)，所述環(huán)可任選地含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、S、NH或N烷基的其它雜原子；其中，前述的任何一個(gè)烷基、鏈烯基和炔基都可以是未取代的或被鹵素、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基所取代，以及其可藥用鹽。
優(yōu)選的化合物具有式II(A)結(jié)構(gòu) 其中R1、R3、R4、R5、R6和R7如上定義。特別優(yōu)選其中R1是甲基或鹵素而R3、R4和R5是鹵素如氟或溴的化合物。
當(dāng)R7為氫時(shí)，式II(A)化合物是羧酸，當(dāng)R7不為氫時(shí)，式II(A)化合物是酯。與酸在物理和生物學(xué)性能方面類似的化合物是式IIa的四唑基衍生物 另一組優(yōu)選化合物是式III(A)的酰胺 和式IIIa的酰肼 本發(fā)明的芐醇具有式IV(A)結(jié)構(gòu) 在這組化合物中，首選的化合物是其中R1是甲基，R3是氫或鹵素如氟，R4是鹵素如氟，R5是氫或鹵素如氟、溴或氯的那些化合物。典型化合物具有下式結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括使用一種或多種下列化合物的方法(a)所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺，鉀鹽；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丁基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲氧基-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)丁基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽；5-溴-3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(3-羥基-丙氧基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4，5-三氟-N-(3-羥基-丙氧基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4，5-三氟-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(3-羥基-丙氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-N-(3-羥基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；3，4，5-三氟-N-(3-羥基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；3，4，5-三氟-N-(2-羥基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲酰胺；和3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；(b)所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-2--(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；(c)所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；
5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-5-硝基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯氨基)1H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；5-氯-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；和5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；和(d)所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；和7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯氨基)1H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺。
本發(fā)明還提供了適于治療慢性疼痛的藥物制劑，所述制劑包含所公開(kāi)的化合物再加上可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。優(yōu)選的制劑包括前述任何一種優(yōu)選化合物加上賦形劑、稀釋劑或載體。
所公開(kāi)的化合物是強(qiáng)的并且是選擇性的激酶、特別是MEK1和MEK2的抑制劑。
附圖的簡(jiǎn)要描述

圖1柱形圖描繪了作為以天數(shù)表示的時(shí)間的函數(shù)的以克表示的足爪縮回閾(PWT)?？瞻椎摹Ы徊骊幱熬€的和帶單一陰影線的條柱分別是賦形劑、PD 198306和pregabalin。箭頭指示給藥的時(shí)間(30mg/kg，口服)。
圖2柱形圖描繪了作為以天數(shù)表示的時(shí)間的函數(shù)的用von Frey發(fā)絲引起足爪縮回所需的以克表示的力?；€(BL)的測(cè)量在治療前進(jìn)行。動(dòng)物接受單次口服給藥PD 198306(3-30mg/kg)或pregabalin(30mg/kg)，治療1小時(shí)后再次評(píng)定縮回閾。治療每天重復(fù)兩次，進(jìn)行兩天。結(jié)果表示為中值±第一和第三四分值。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001表示與用賦形劑處理的動(dòng)物相比有顯著差異(Mann-Whitney t檢驗(yàn)；n＝7-8)。
圖3柱形圖描繪了作為以天數(shù)表示的時(shí)間的函數(shù)的用von Frey發(fā)絲引起足爪縮回所需的以克表示的力。基線(BL)的測(cè)量在治療前進(jìn)行。動(dòng)物接受單次口服給藥PD 198306(3-30mg/kg)或pregabalin(30mg/kg)，治療1小時(shí)后再次評(píng)定縮回閾。治療每天重復(fù)兩次，進(jìn)行兩天。結(jié)果表示為中值±第一和第三四分值。**P＜0.01表示與用賦形劑處理的動(dòng)物相比有顯著差異(Mann-Whitney t檢驗(yàn)；n＝6)。
圖4柱形圖描繪了作為以天數(shù)表示的時(shí)間的函數(shù)的用yon Frey發(fā)絲引起足爪縮回所需的以克表示的力?；€(BL)的測(cè)量在治療前進(jìn)行。動(dòng)物接受單次i.t.給藥PD 198306(1-30μg/10μl)或pregabalin(100μg/10μl)，治療30分鐘、1小時(shí)和2小時(shí)后再次評(píng)定縮回閾。結(jié)果表示為中值±第一和第三四分值。*P＜0.05，***P＜0.001表示與用賦形劑處理的動(dòng)物相比有顯著差異(Mann-Whitney t檢驗(yàn)；n＝7-9)。
圖5柱形圖描繪了作為以天數(shù)表示的時(shí)間的函數(shù)的用von Frey發(fā)絲引起足爪縮回所需的以克表示的力?；€(BL)的測(cè)量在治療前進(jìn)行。動(dòng)物接受單次i.t.給藥PD 198306(1-30μg/10μl)或pregabalin(100μg/10μl)，治療30分鐘、1小時(shí)和2小時(shí)后再次評(píng)定縮回閾。結(jié)果表示為中值±第一和第三四分值。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001表示與用賦形劑處理的動(dòng)物相比有顯著差異(Mann-Whitney t檢驗(yàn)；n＝6-8)。
圖6柱形圖描繪了作為以天數(shù)表示的時(shí)間的函數(shù)的用von Frey發(fā)絲引起足爪縮回所需的以克表示的力。動(dòng)物接受單次跖內(nèi)給藥(i.pl.)PD 198306(3mg/100μl)或鞘內(nèi)注射PD198306(30μg/10μl)，治療1小時(shí)后再次評(píng)定縮回閾。結(jié)果表示為中值±第一和第三四分值。**P＜0.01表示與用賦形劑處理的動(dòng)物相比有顯著差異(Mann-Whitney t檢驗(yàn)；n＝6-9)。
圖7柱形圖描繪了作為以天數(shù)表示的時(shí)間的函數(shù)的用von Frey發(fā)絲引起足爪縮回所需的以克表示的力。動(dòng)物接受單次跖內(nèi)給藥(i.pl.)PD 198306(3mg/100μl)或鞘內(nèi)注射PD198306(30μg/10μl)，治療1小時(shí)后再次評(píng)定縮回閾。結(jié)果表示為中值±第一和第三四分值。**P＜0.01表示與用賦形劑處理的動(dòng)物相比有顯著差異(Mann-Whitney t檢驗(yàn)；n＝6)。
圖8柱形圖描繪了用von Frey發(fā)絲引起足爪縮回所需的以克表示的力?；€(BL)的測(cè)量在治療前進(jìn)行。動(dòng)物接受單次i.t.給藥PD219622、PD297447、PD184352或PD254552(30μg/10μl)或pregabalin(100μg/10μl)，治療30分鐘、1小時(shí)和2小時(shí)后再次評(píng)定縮回閾。結(jié)果表示為中值±第一和第三四分值。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001表示與用賦形劑處理的動(dòng)物相比有顯著差異(Mann-Whitney t檢驗(yàn)；n＝7-8)。
發(fā)明詳述本文中公開(kāi)的化合物是有藥物活性的，例如，它們能抑制MEK。MEK酶是雙重特異性激酶，與例如免疫調(diào)制、炎癥和增殖性疾病如癌癥和再狹窄以及疼痛有關(guān)。
增殖性疾病是由細(xì)胞內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)或某些蛋白質(zhì)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的缺陷引起的。缺陷包括信號(hào)級(jí)聯(lián)中一種或多種信號(hào)蛋白的內(nèi)在活性或細(xì)胞濃度發(fā)生了改變。細(xì)胞可產(chǎn)生與其自身受體結(jié)合的生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致形成自分泌環(huán)路，不斷地刺激增殖。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的突變或過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生假的致有絲分裂信號(hào)。最常見(jiàn)的一些突變發(fā)生在編碼被稱為Ras的蛋白質(zhì)的基因上，該蛋白是一種G-蛋白，當(dāng)與GTP結(jié)合時(shí)被激活，與GDP結(jié)合時(shí)則失活。上述生長(zhǎng)因子受體以及許多其他致有絲分裂受體，當(dāng)被激活時(shí)，可導(dǎo)致Ras從GDP-結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)镚TP-結(jié)合狀態(tài)。該信號(hào)對(duì)于大多數(shù)細(xì)胞類型的增殖來(lái)說(shuō)是絕對(duì)必要的。該信號(hào)系統(tǒng)中的缺陷、尤其是Ras-GTP復(fù)合物的失活中的缺陷在癌癥中很常見(jiàn)，并導(dǎo)致Ras下的信號(hào)級(jí)聯(lián)長(zhǎng)期被激活。
激活的Ras又可引起絲氨酸/蘇氨酸激酶級(jí)聯(lián)的激活。已知在其自身的激活中需要活性Ras-GTP的激酶組之一是Raf家族。這些激酶依次激活MEK(例如MEK1和MEK2)，MEK又再激活MAP激酶ERK(ERK1和ERK2)。MAP激酶被促分裂原激活似乎是增殖所必需的；該激酶的組成性激活足以導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。下游Ras信號(hào)的阻斷，例如通過(guò)使用顯性失活的Raf-1蛋白質(zhì)引起的，可完全抑制致有絲分裂作用，無(wú)論該致有絲分裂作用是由細(xì)胞表面受體引起的還是由致癌的Ras突變體引起的。雖然Ras本身不是蛋白質(zhì)激酶，但它參與Raf和其他激酶的激活，最有可能是通過(guò)磷酸化機(jī)制。一旦被激活，Raf和其他激酶就將MEK在兩個(gè)緊鄰的絲氨酸殘基(對(duì)于MEK-1來(lái)說(shuō)是S218和S222)上磷酸化，這對(duì)于MEK激酶的激活是必需的。MEK接著將MAP激酶在只隔一個(gè)氨基酸的酪氨酸殘基Y185和蘇氨酸殘基T183上磷酸化。
這種雙重磷酸化作用將MAP激酶活化了至少100倍。激活的MAP激酶然后可催化大量蛋白質(zhì)、包括多種轉(zhuǎn)錄因子和其他激酶的磷酸化。在這些MAP激酶磷酸化作用中，有許多是對(duì)靶蛋白如激酶、轉(zhuǎn)錄因子或另一種細(xì)胞蛋白的促分裂性激活。除了Raf-1和MEKK以外，其他激酶也可激活MEK，且MEK本身似乎就是一種信號(hào)整合激酶。就目前所知，MEK對(duì)MAP激酶的磷酸化是高度特異性的。事實(shí)上，迄今還未發(fā)現(xiàn)除MAP激酶ERK以外的其他MEK底物，且MEK不會(huì)磷酸化基于MAP激酶磷酸化序列的肽，甚至不會(huì)磷酸化變性的MAP激酶。MEK還似乎在磷酸化MAP激酶之前就與其緊密關(guān)聯(lián)，表明MEK對(duì)MAP激酶的磷酸化作用可能事先需要這兩種蛋白之間強(qiáng)有力的相互作用。MEK的這種需要和不尋常的特異性都表明在其作用機(jī)制上與其他蛋白激酶有很大的差異，因此可能發(fā)現(xiàn)MEK的選擇性抑制劑，該抑制劑可能通過(guò)變構(gòu)機(jī)制而不是通過(guò)常見(jiàn)的阻斷ATP結(jié)合位點(diǎn)來(lái)起作用。
MEK抑制劑PD 198306的作用已通過(guò)評(píng)定用von Frey發(fā)絲引起的靜態(tài)異常性疼痛而用兩種神經(jīng)病性疼痛動(dòng)物模型進(jìn)行了研究。
在坐骨神經(jīng)的慢性壓縮損傷(CCI)模型中，口服給藥PD198306(3-30mg/kg)沒(méi)有作用。不過(guò)，重復(fù)給藥(2天給藥3劑)后，在糖尿病性神經(jīng)病模型(鏈佐星)中有短暫的作用。這可能是由這些動(dòng)物的糖尿病狀況導(dǎo)致的血腦屏障紊亂引起的，于是產(chǎn)生了化合物的中樞作用。在神經(jīng)病性疼痛的鏈佐星和CCI模型中，鞘內(nèi)給藥PD198306(1-30μg)都劑量依賴性地阻斷了靜態(tài)異常性疼痛，最小有效劑量(MED)分別是3μg和10μg。所用的最高劑量(30μg)完全阻斷了靜態(tài)異常性疼痛的維持，最長(zhǎng)達(dá)1小時(shí)。以比鞘內(nèi)給藥時(shí)顯示有效的劑量(30μg/10μl)高100倍的劑量跖內(nèi)給藥PD198306(3mg/100μl)在兩種神經(jīng)病性疼痛模型中都對(duì)靜態(tài)異常性疼痛不起作用。該發(fā)現(xiàn)證實(shí)了全身性給藥后所見(jiàn)到的作用缺乏，并提示了化合物的中樞作用位點(diǎn)。
該研究結(jié)果支持了將MEK抑制劑用作慢性疼痛的可能的新的治療工具。對(duì)于未來(lái)的腦滲透劑MEK抑制劑的潛在的副作用的研究，尤其是與記憶力有關(guān)的副作用的研究，將進(jìn)一步支持這類新穎的化合物在疼痛的治療中的治療窗(window)。
A.術(shù)語(yǔ)某些術(shù)語(yǔ)如下并借助它們?cè)谡麄€(gè)本說(shuō)明書(shū)中的使用來(lái)定義。
烷基包括具有自由價(jià)的脂族基團(tuán)(即含有氫和碳原子的烴基或烴原子團(tuán)結(jié)構(gòu))。烷基應(yīng)理解為包括直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)。實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基和辛基。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
烷基可以被1、2、3或更多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素(氟、氯、溴或碘)、羥基、氨基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、雜環(huán)基和(雜環(huán)基)氧基。具體實(shí)例包括氟甲基、羥乙基、2，3-二羥乙基、(2-或3-呋喃基)甲基、環(huán)丙基甲基、芐氧基乙基、(3-吡啶基)甲基、(2-或3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)乙基、羥丙基、氨基環(huán)己基、2-二甲氨基丁基、甲氧基甲基、N-吡啶基乙基、二乙氨基乙基和環(huán)丁基甲基。
鏈烯基與烷基類似，但具有至少一個(gè)雙鍵(兩個(gè)相鄰的sp2碳原子)。根據(jù)雙鍵和取代基(如果有的話)的位置，雙鍵的幾何學(xué)可以是entgegen(E)或zusammen(Z)構(gòu)型、順或反式。類似地，炔基具有至少一個(gè)三鍵(兩個(gè)相鄰的sp碳原子)。不飽和鏈烯基或炔基可以分別具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，或其混合物；象烷基一樣，不飽和基可以是直鏈或支鏈的，并且它們可以如上文中對(duì)烷基所述和在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中通過(guò)實(shí)施例所述的那樣被取代。鏈烯基、炔基和取代形式的鏈烯基、炔基的實(shí)例包括順-2-丁烯基、反-2-丁烯基、3-丁炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2’-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基(5-苯基)-4-戊炔基、2-羥基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-丙烯基、4-羥基-3-丁炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基和2-甲基-2-丙烯基。在式(I)中，鏈烯基和炔基例如可以是C2-4或C2-8的，優(yōu)選是C3-4或C3-8的。
取代烴基的更普遍形式包括羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、羥基環(huán)烷基、羥基芳基、以及相應(yīng)的前綴形式氨基-、鹵素-(例如氟-、氯-或溴-)、硝基-、烷基-、苯基-、環(huán)烷基-等等，或這些取代基的組合。因此，根據(jù)式(I)，取代的烷基包括羥基烷基、氨基烷基、硝基烷基、鹵代烷基、烷基烷基(支鏈烷基，如甲基戊基)、(環(huán)烷基)烷基、苯基烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(雜環(huán)基)烷基和(雜環(huán)基)氧基烷基。R1于是包括羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、羥基環(huán)烷基、羥基芳基、氨基烷基、烷基烯基、氨基炔基、氨基環(huán)烷基、氨基芳基、烷基烯基、(烷芳基)烷基、(鹵代芳基)烷基、(羥基芳基)炔基，等等。類似地，RA包括羥基烷基和氨基芳基，而RB包括羥基烷基、氨基烷基和羥基烷基(雜環(huán)基)烷基。
包括但不限于雜芳基的雜環(huán)基包括呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基和它們的非芳族相應(yīng)物。雜環(huán)基的其他實(shí)例包括哌啶基、喹啉基、異噻唑基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡咯烷基、八氫吲哚基、八氫苯并噻吩基和八氫苯并呋喃基。
選擇性MEK 1或MEK 2抑制劑是分別抑制MEK 1或MEK 2酶的那些化合物，它們基本上不會(huì)抑制其他酶諸如MKK3、PKC、Cdk2A、磷酸化酶激酶、EGF和PDGF受體激酶以及C-src。一般說(shuō)來(lái)，選擇性MEK 1或MEK 2抑制劑對(duì)于MEK 1或MEK 2具有的IC50至少是其對(duì)于上面提到的其他酶的IC50的五十分之一(1/50)。優(yōu)選地，選擇性抑制劑具有的IC50至少是其對(duì)上面提到的一種或多種酶的IC50的1/100、更優(yōu)選是1/500、甚至更優(yōu)選是1/1000、1/5000或更小。
B.化合物本文中所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指含有5-12個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的芳環(huán)部分。典型芳基的實(shí)例包括苯基、萘基和芴基。該芳基可以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟、氯、溴、碘、烷基、羥基、烷氧基、硝基或氨基的基團(tuán)所取代。典型的取代芳基包括3-氟苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-硝基萘基、2-甲基-4-氯-7-氨基芴基等。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指通過(guò)氧原子鍵合的芳基，例如苯氧基、3-溴苯氧基、萘氧基和4-甲基-1-芴氧基。
“雜芳基”是指含有4-11個(gè)碳原子和一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的芳環(huán)部分。其實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻唑基、呫噸基、吡喃酮基、吲哚基、嘧啶基、1，5-二氮雜萘基、吡啶基和三嗪基。雜芳基可以是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟、氯、溴、碘、烷基、羥基、烷氧基、硝基或氨基的基團(tuán)所取代。取代的雜芳基的實(shí)例包括氯代吡喃基、甲基噻吩基、氟代吡啶基、氨基-1，4-苯并異噁嗪基、硝基異喹啉基和羥基吲哚基。
雜芳基可以通過(guò)氧鍵合而形成雜芳氧基，例如噻吩氧基、異噻唑基氧基、苯并呋喃基氧基、吡啶氧基和4-甲基異喹啉基氧基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C8烷基”是指含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族基團(tuán)。典型的C1-C8烷基包括甲基、乙基、異丙基、叔丁基、2，3-二甲基己基和1，1-二甲基戊基。該烷基可以是未取代的或被環(huán)烷基、含有選自O(shè)、S或NR9的雜原子的環(huán)烷基、上文所定義的芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基所取代。芳基和芳氧基取代的烷基的實(shí)例包括苯基甲基、2-苯基乙基、3-氯苯基甲基、1，1-二甲基-3-(2-硝基苯氧基)丁基和3，4，5-三氟萘基甲基。被雜芳基或雜芳氧基取代的烷基的實(shí)例包括噻吩基甲基、2-呋喃基乙基、6-呋喃氧基辛基、4-甲基喹啉氧基甲基和6-異噻唑基己基。環(huán)烷基取代的烷基包括環(huán)丙基甲基、2-環(huán)戊基乙基、2-哌啶-1-基乙基、3-(四氫吡喃-2-基)丙基和環(huán)丁基甲基。
“C2-C8鏈烯基”是指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈碳鏈。實(shí)例包括丁-2-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、1，1-二甲基-己-4-烯基、3-乙基-4-甲基-戊-2-烯基和3-異丙基-戊-4-烯基。該鏈烯基可以被芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基所取代，例如3-苯基丙-2-烯基、6-噻吩基-己-2-烯基、2-呋喃氧基-丁-2-烯基和4-萘氧基-己-2-烯基。
“C2-C8炔基”是指含有2-8個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈碳鏈。典型的炔基包括丙-2-炔基、2-甲基-己-5-炔基、3，4-二甲基-己-5-炔基和2-乙基-丁-3-炔基。該炔基可以被芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基所取代，例如4-(2-氟苯基)-丁-3-炔基、3-甲基-5-噻吩基戊-4-炔基、3-苯氧基-己-4-炔基和2-呋喃氧基-3-甲基-己-4-炔基。
鏈烯基和炔基可以分別含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，或同時(shí)含有雙鍵和三鍵。例如，同時(shí)含有雙鍵和三鍵的典型基團(tuán)包括己-2-烯-4-炔基、3-甲基-5-苯基戊-2-烯-4-炔基和3-噻吩氧基-己-3-烯-5-炔基。
術(shù)語(yǔ)“C3-C10環(huán)烷基”是指含有3-10個(gè)碳原子的非芳族環(huán)或稠合的環(huán)。其實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、二環(huán)庚基、金剛烷基和環(huán)己基。該環(huán)可以選擇性地含有一個(gè)選自O(shè)、S或NR9的雜原子。這類基團(tuán)包括四氫呋喃基、四氫吡咯基、八氫苯并呋喃基、八氫吲哚基和八氫苯并噻吩基。
R3、R4和R5可包括由術(shù)語(yǔ)(O或NH)m-(CH2)n-R9定義的基團(tuán)。這類基團(tuán)的實(shí)施是氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基乙氨基、3-氨基丙氧基、N，N-二乙氨基、3-(N-甲基-N-異丙基氨基)-丙氨基、2-(N-乙酰氨基)-乙氧基、4-(N-二甲氨基羰基氨基)-丁氧基和3-(N-環(huán)丙基氨基)-丙氧基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指含有5-12個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的芳環(huán)部分。典型芳基的實(shí)例包括苯基、萘基和芴基。該芳基可以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟、氯、溴、碘、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的基團(tuán)所取代。典型的取代芳基包括3-氟苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-硝基萘基、2-甲基-4-氯-7-氨基芴基等。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指通過(guò)氧原子鍵合的芳基，例如苯氧基、3-溴苯氧基、萘氧基和4-甲基-1-芴氧基。
“雜芳基”是指含有4-11個(gè)碳原子和一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的芳環(huán)部分。其實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、呫噸基、吡喃酮基、吲哚基、嘧啶基、1，5-二氮雜萘基、吡啶基、苯并咪唑基和三嗪基。雜芳基可以是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟、氯、溴、碘、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的基團(tuán)所取代。取代的雜芳基的實(shí)例包括氯代吡喃基、甲基噻吩基、氟代吡啶基、氨基-1，4-苯并異噁嗪基、硝基異喹啉基和羥基吲哚基。
雜芳基可以通過(guò)氧鍵合而形成雜芳氧基，例如噻吩氧基、異噻唑基氧基、苯并呋喃基氧基、吡啶氧基和4-甲基異喹啉基氧基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C8烷基”是指含有1-8個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈脂族基團(tuán)。典型的C1-C8烷基包括甲基、乙基、異丙基、叔丁基、2，3-二甲基己基和1，1-二甲基戊基。該烷基可以是未取代的或被本文中所定義的鹵素、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基所取代。典型的取代烷基包括氯甲基、3-羥基丙基、2-二甲氨基丁基和2-(羥基甲氨基)乙基。芳基和芳氧基取代的烷基的實(shí)例包括苯基甲基、2-苯基乙基、3-氯苯基甲基、1，1-二甲基-3-(2-硝基苯氧基)丁基和3，4，5-三氟萘基甲基。被雜芳基或雜芳氧基取代的烷基的實(shí)例包括噻吩基甲基、2-呋喃基乙基、6-呋喃氧基辛基、4-甲基喹啉氧基甲基和6-異噻唑基己基。環(huán)烷基取代的烷基包括環(huán)丙基甲基、2-環(huán)己基乙基、哌啶基-2-甲基、2-(哌啶-1-基)乙基、3-(嗎啉-4-基)丙基。
“C2-C8鏈烯基”是指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈碳鏈。實(shí)例包括丁-2-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、1，1-二甲基-己-4-烯基、3-乙基-4-甲基-戊-2-烯基和3-異丙基-戊-4-烯基。該鏈烯基可以被鹵素、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基所取代，例如2-溴乙烯基、3-羥基-2-丁烯基、1-氨基乙烯基、3-苯基丙-2-烯基、6-噻吩基-己-2-烯基、2-呋喃氧基-丁-2-烯基和4-萘氧基-己-2-烯基。
“C2-C8炔基”是指含有2-8個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈碳鏈。典型的炔基包括丙-2-炔基、2-甲基-己-5-炔基、3，4-二甲基-己-5-炔基和2-乙基-丁-3-炔基。該炔基可以如烷基和鏈烯基那樣，例如被芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基所取代，例如4-(2-氟苯基)-丁-3-炔基、3-甲基-5-噻吩基戊-4-炔基、3-苯氧基-己-4-炔基和2-呋喃氧基-3-甲基-己-4-炔基。
鏈烯基和炔基可以分別含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，或同時(shí)含有雙鍵和三鍵。例如，同時(shí)含有雙鍵和三鍵的典型基團(tuán)包括己-2-烯-4-炔基、3-甲基-5-苯基戊-2-烯-4-炔基和3-噻吩氧基-己-3-烯-5-炔基。
術(shù)語(yǔ)“C3-C10環(huán)烷基”是指含有3-10個(gè)碳原子的非芳族環(huán)或稠合的環(huán)。其實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、二環(huán)庚基、金剛烷基和環(huán)己基。該環(huán)可以選擇性地含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、S或NR9的雜原子。這類基團(tuán)包括四氫呋喃基、四氫吡咯基、八氫苯并呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、八氫吲哚基和八氫苯并噻吩基。該環(huán)烷基可以被與烷基和鏈烯基相同的取代基、例如鹵素、羥基、芳基和雜芳氧基所取代。實(shí)例包括3-羥基環(huán)己基、2-氨基環(huán)丙基、2-苯基吡咯烷基和3-噻吩基嗎啉-1-基。
R6和R7可以與它們所連接的氮合在一起形成3-10元的環(huán)，其可含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、S、NH或N烷基的其他雜原子。這類環(huán)的實(shí)例包括哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、N-甲基哌嗪基、氮雜環(huán)丙炔基等。這類環(huán)可以被鹵素、羥基、烷基、烷氧基、氨基、烷基和二烷基氨基、芳基、芳氧基、雜芳基和雜芳氧基所取代。典型實(shí)例包括3-羥基-吡咯烷基、2-氟-哌啶基、4-(2-羥乙基)-哌啶基和3-噻吩基嗎啉基。
C.合成式I的4-溴和4-碘苯氨基苯氧肟酸衍生物可以從商業(yè)上購(gòu)得的原料采用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員熟知的合成方法制備。典型的合成方法是將4-溴或4-碘苯胺與在2-位帶有離去基團(tuán)的苯甲酸反應(yīng)得到苯氨基苯甲酸，然后使該苯甲酸苯氨基衍生物與羥胺衍生物反應(yīng)。該過(guò)程如反應(yīng)方案1所示。
反應(yīng)方案1 其中L是離去基團(tuán)，例如鹵素如氟、氯、溴或碘，或活化的羥基如磷酸二乙酯、三甲基甲硅烷氧基、對(duì)硝基苯氧基或苯基磺酰氧基。
苯胺衍生物與苯甲酸衍生物的反應(yīng)通常通過(guò)將苯甲酸與等摩爾量或過(guò)量的苯胺在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃或甲苯中，在堿如二異丙氨基鋰、正丁基鋰、氫化鈉和氨基鈉的存在下混合來(lái)完成。該反應(yīng)通常在約-78℃至約25℃的溫度下進(jìn)行，通常在約2小時(shí)到約4天內(nèi)完成。產(chǎn)物可以通過(guò)例如減壓蒸發(fā)除去溶劑進(jìn)行分離，如需要，可通過(guò)常規(guī)方法如層析法、結(jié)晶或蒸餾進(jìn)一步純化。
然后使苯氨基苯甲酸與羥胺衍生物HNR6OR7在肽偶聯(lián)劑的存在下反應(yīng)?？梢允褂玫牧u胺衍生物包括甲氧基胺、N-乙基-異丙氧基胺和四氫噁嗪。典型的偶聯(lián)劑包括2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、溴-三(吡咯烷基)-鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)和(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)。通常將苯氨基苯甲酸和羥基氨基衍生物以約等摩爾量在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿或二甲苯中混合，并加入等摩爾量的偶聯(lián)劑。如需要，可加入堿如三乙胺或二異丙基乙胺作為酸清除劑。偶聯(lián)反應(yīng)通常在約10分鐘至2小時(shí)后完成，產(chǎn)物很容易通過(guò)例如減壓蒸除反應(yīng)溶劑進(jìn)行分離，并通過(guò)常規(guī)方法如層析法或用溶劑如丙酮、乙醚或乙醇結(jié)晶來(lái)純化產(chǎn)物。
另一種制備本發(fā)明化合物的方法包括，首先將苯甲酸轉(zhuǎn)變?yōu)楫惲u肟酸衍生物，然后使該異羥肟酸衍生物與苯胺反應(yīng)。該合成過(guò)程如反應(yīng)方案2所示。
反應(yīng)方案2 其中L是離去基團(tuán)。反應(yīng)方案2中的這兩步反應(yīng)的一般反應(yīng)條件與上面的反應(yīng)方案1中描述的相同。
制備本發(fā)明化合物的又一種方法包括使苯氨基苯氧肟酸與成酯基團(tuán)反應(yīng)，如反應(yīng)方案3所示。
反應(yīng)方案3 其中L是離去基團(tuán)如鹵素，堿是三乙胺或二異丙基胺。
本發(fā)明式I化合物的合成通過(guò)以下詳細(xì)的實(shí)施例1-102進(jìn)一步說(shuō)明。
式I(A)的2-(4-溴和4-碘苯氨基)-苯甲酸衍生物可以從商業(yè)上購(gòu)得的原料采用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員熟知的和在下面的合成實(shí)施例1A-224A中說(shuō)明的合成方法制備。典型的合成方法是將4-溴或4-碘苯胺與在2-位帶有離去基團(tuán)的苯甲酸反應(yīng)得到2-(苯氨基)-苯甲酸。該過(guò)程如反應(yīng)方案1(A)所示。
反應(yīng)方案1(A) 其中L是離去基團(tuán)，例如鹵素如氟。
苯胺與苯甲酸衍生物的反應(yīng)通常通過(guò)將苯甲酸與等摩爾量或過(guò)量的苯胺在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃或甲苯中，在堿如二異丙氨基鋰、正丁基鋰、氫化鈉、三乙胺和Hunig堿的存在下混合來(lái)完成。該反應(yīng)通常在約-78℃至約100℃的溫度下進(jìn)行，通常在約2小時(shí)到約4天內(nèi)完成。產(chǎn)物可以通過(guò)例如減壓蒸發(fā)除去溶劑進(jìn)行分離，如需要，可通過(guò)常規(guī)方法如層析法、結(jié)晶或蒸餾進(jìn)一步純化。
該2-(苯氨基)-苯甲酸(例如式IA，其中R7是氫)可以與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿如吡啶、三乙胺、碳酸鈣或氫氧化鈉反應(yīng)生成可藥用鹽。該游離酸也可與式HOR7的醇(其中R7不是氫，例如是甲基)反應(yīng)生成相應(yīng)的酯。苯甲酸與醇的反應(yīng)可以在偶聯(lián)劑的存在下進(jìn)行。典型的偶聯(lián)劑包括2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、溴-三(吡咯烷基)-鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)和(苯并三唑基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)。通常將苯氨基苯甲酸和醇衍生物以約等摩爾量在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿或二甲苯中混合，并加入等摩爾量的偶聯(lián)劑。如需要，可加入堿如三乙胺或二異丙基乙胺作為酸清除劑。偶聯(lián)反應(yīng)通常在約10分鐘至2小時(shí)后完成，產(chǎn)物很容易通過(guò)例如減壓蒸除反應(yīng)溶劑進(jìn)行分離，并通過(guò)常規(guī)方法如層析法或用溶劑如丙酮、乙醚或乙醇結(jié)晶來(lái)純化產(chǎn)物。
本發(fā)明的苯甲酰胺，其中Z是CONR6R7的式I(A)，很容易通過(guò)使前述苯甲酸與式HNR6R7的胺反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)通過(guò)使約等摩爾量的苯甲酸與胺在惰性有機(jī)溶劑中在偶聯(lián)劑的存在下反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。典型溶劑是氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、苯、甲苯和二甲苯。典型偶聯(lián)劑包括DCC、EEDQ、PyBrOP和PyBOP。該反應(yīng)當(dāng)在約0℃至約60℃的溫度下進(jìn)行時(shí)通常在約10分鐘至約2小時(shí)后完成。產(chǎn)物酰胺很容易通過(guò)例如蒸發(fā)除去反應(yīng)溶劑進(jìn)行分離，進(jìn)一步的純化可通過(guò)常規(guī)方法如層析法、結(jié)晶或蒸餾來(lái)完成。酰肼(z＝CONHNR10R11)類似地通過(guò)將苯甲酸與式H2HNR10R11的肼偶聯(lián)來(lái)制備。
本發(fā)明的芐醇，其中Z是CH2OR6而R6是氫的式I(A)化合物，很容易通過(guò)相應(yīng)的苯甲酸按照以下方案的還原來(lái)制備 常用的典型還原劑包括硼烷的四氫呋喃溶液。還原通常在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行，并且當(dāng)在約0℃至約40℃的溫度下進(jìn)行時(shí)通常在約2小時(shí)至約24小時(shí)內(nèi)完成。
以下詳細(xì)實(shí)施例1A-224A說(shuō)明了本發(fā)明提供的具體化合物。
D.使用所公開(kāi)的組合物可用于預(yù)防和治療涉及慢性疼痛、包括神經(jīng)病性疼痛的疾病或病癥，如在概述部分提出的那些，也可用于預(yù)防和治療由MEK級(jí)聯(lián)調(diào)制的疾病或病癥。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，所公開(kāi)的方法涉及手術(shù)后疼痛、幻肢疼痛、燒傷疼痛、痛風(fēng)、三叉神經(jīng)痛、急性皰疹和皰疹后疼痛、灼痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)叢撕脫、神經(jīng)瘤、脈管炎、擠壓傷、壓縮損傷、組織損傷、外科手術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)炎疼痛或截肢術(shù)。
例如，局部損傷可以用局部或表面給藥來(lái)治療。影響整個(gè)身體的慢性疼痛，諸如糖尿病性神經(jīng)病，可以全身性給藥(注射或口服)所公開(kāi)的組合物來(lái)治療。對(duì)于限制在身體較低處的慢性疼痛(例如手術(shù)后疼痛)的治療可以中樞給藥，例如硬膜外給藥。制劑和給藥方法可包括使用一種以上MEK抑制劑，或MEK抑制劑與另一種藥劑如抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑、肌肉松弛劑或抗感染劑的聯(lián)合形式。優(yōu)選的給藥途徑是口服、鞘內(nèi)或硬膜外給藥、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)注射和對(duì)于非人哺乳動(dòng)物的跖內(nèi)給藥，最好是硬膜外給藥。
1.劑量根據(jù)已知方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠在考慮了諸如年齡、體重、一般健康狀況、需要進(jìn)行治療的疼痛的類型和其他藥物治療的存在等因素后確定病人的適宜劑量。一般說(shuō)來(lái)，對(duì)于正常體重的成年患者，有效量在0.1至1000mg/kg/天之間，優(yōu)選在1至300mg/kg體重之間，每日劑量將在10-5000mg之間?？蓮纳虡I(yè)上獲得的100mg、200mg、300mg或400mg的膠囊或其他制劑(如液劑和包衣片劑)可以按照所公開(kāi)的方法給藥。
2.制劑劑量單位形式包括片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、含水和不含水口服溶液和懸浮液、和腸胃外溶液，包裝在適合于分劑給藥的容器內(nèi)。劑量單位形式還可適于各種給藥方法，包括控釋制劑，如皮下植入片。給藥方法包括口服、直腸、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(滴劑、散劑、軟膏劑、凝膠或膏霜)給藥，以及通過(guò)吸入給藥(口腔或鼻腔噴霧劑)。
胃腸外制劑包括可藥用含水或不含水溶液、分散體、懸浮液、乳液和用于制備其的無(wú)菌粉末。載體的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。流動(dòng)性可通過(guò)使用包衣如卵磷脂、表面活性劑或維持適宜的粒徑來(lái)保持。用于固體劑型的載體包括(a)填充劑或膨脹劑，(b)粘合劑，(c)濕潤(rùn)劑，(d)崩解劑，(e)溶液阻聚劑，(f)吸收促進(jìn)劑，(g)吸附劑，(h)潤(rùn)滑劑，(i)緩沖劑，和(j)推進(jìn)劑。
組合物還可含有佐劑如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑；抗微生物劑如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸；等滲劑如糖或氯化鈉；吸收延長(zhǎng)劑如單硬脂酸鋁和明膠；以及吸收增強(qiáng)劑。
3.相關(guān)化合物本發(fā)明提供了所公開(kāi)的化合物以及所公開(kāi)化合物的密切相關(guān)的可藥用形式，如其鹽、酯、酰胺、水合物或溶劑化物形式；掩蔽或被護(hù)形式；以及外消旋混合物，或?qū)τ钞悩?gòu)或光學(xué)純形式。
可藥用鹽、酯和酰胺包括羧酸鹽(例如C1-8烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環(huán)的)，氨基酸加成鹽、酯和酰胺，它們?cè)诤侠淼睦?風(fēng)險(xiǎn)比范圍內(nèi)、具有藥理學(xué)有效性并適于與病人的組織接觸而沒(méi)有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば曰蜻^(guò)敏反應(yīng)。代表性的鹽包括氫溴化物、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽。這些鹽可包括堿金屬和堿土金屬陽(yáng)離子如鈉、鉀、鈣和鎂，以及無(wú)毒的銨、季銨和胺陽(yáng)離子如四甲基銨、甲胺、三甲胺和乙胺。參見(jiàn)例如S.M.Berge等，“藥用鹽”，《藥物科學(xué)雜志》1977，661-19，該文結(jié)合在此作為參考。本發(fā)明的代表性的可藥用酰胺包括從氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺衍生的那些。仲胺包括含有至少一個(gè)氮原子和可選的1-2個(gè)其它雜原子的5-或6-元雜環(huán)或雜芳環(huán)部分。優(yōu)選的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。本發(fā)明的代表性的可藥用酯包括C1-7烷基、C5-7環(huán)烷基、苯基和苯基(C1-6)烷基酯。優(yōu)選的酯包括甲酯。
本發(fā)明還包括含有一個(gè)或多個(gè)被保護(hù)基掩蔽的官能團(tuán)(例如羥基、氨基或羧基)的所公開(kāi)的化合物。這些被掩蔽或被護(hù)的化合物中有一些是可藥用的；其他將可用作中間體。本文中公開(kāi)的合成中間體和方法以及其微小變型也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
羥基保護(hù)基羥基保護(hù)基包括醚、酯和對(duì)1，2-和1，3-二醇的保護(hù)。醚保護(hù)基包括甲基、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的芐基醚、甲硅烷基醚和甲硅烷基醚向其它官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化。
取代的甲基醚取代的甲基醚包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對(duì)乙氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯-乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴-四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S，S-二氧橋、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-橋亞乙基苯并呋喃-2-基。
取代的乙基醚取代的乙基醚包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、和芐基。
取代的芐基醚取代的芐基醚包括對(duì)-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)鹵代芐基、2，6-二氯芐基、對(duì)氰基芐基、對(duì)苯基芐基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、對(duì)，對(duì)’-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對(duì)甲氧基苯基二苯基甲基、二(對(duì)甲氧基苯基)苯基甲基、三(對(duì)甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基、4，4’，4″-三(4，5-二氯苯二甲酰亞氨基苯基)甲基、4，4’，4″-三(塊莖糖酰氧基苯基)甲基、4，4’，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4’，4″-二甲氧基苯基)-甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫雜環(huán)戊烷-2-基、和苯并異噻唑基S，S-二氧橋。
甲硅烷基醚甲硅烷基醚包括三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基1，1，2-三甲基丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯酯保護(hù)基包括酯、碳酸酯、輔助裂解、雜酯和磺酸酯。
酯保護(hù)性酯的實(shí)例包括甲酸酯、苯甲?；姿狨ァ⒁宜狨?、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對(duì)氯苯氧基乙酸酯、對(duì)-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(塊莖糖酸酯)、4，4-(亞乙二硫基)戊酸酯、新戊酸酯、金剛烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對(duì)苯基苯甲酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯(甲酸酯)。
碳酸酯碳酸酯包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺?；?乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、對(duì)硝基苯基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、S-芐基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。
輔助裂解輔助裂解保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲?；?磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
雜酯除了上述種類以外，雜酯包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、鄰-(甲氧羰基)苯甲酸酯、對(duì)-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基-二氨基磷酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯保護(hù)性硫酸酯包括硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、芐基磺酸酯和甲苯磺酸酯。
對(duì)1，2-和1，3-二醇的保護(hù)對(duì)1，2-和1，3-二醇基團(tuán)的保護(hù)包括環(huán)狀縮醛和縮酮、環(huán)狀原酸酯和甲硅烷基衍生物。
環(huán)狀縮醛和縮酮環(huán)狀縮醛和縮酮包括亞甲基、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧基苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、(亞異丙基)丙酮化合物、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞芐基、對(duì)甲氧基亞芐基、2，4-二甲氧基亞芐基、3，4-二甲氧基亞芐基和2-硝基亞芐基。
環(huán)狀原酸酯環(huán)狀原酸酯包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2-二甲氧基亞乙基、α-甲氧基亞芐基、1-(N，N-二甲氨基)亞乙基衍生物、α-(N，N-二甲氨基)亞芐基衍生物和2-氧雜亞環(huán)戊基。
對(duì)羧基的保護(hù)酯酯保護(hù)基包括酯、取代的甲酯、2-取代的乙酯、取代的芐酯、甲硅烷基酯、活化的酯、雜衍生物和甲錫烷基酯。
取代的甲酯取代的甲酯包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐氧基甲基、苯甲酰甲基、對(duì)溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、對(duì)甲氧基苯甲酰甲基、甲酰氨基甲基和N-苯二甲酰亞氨基甲基。
2-取代的乙酯2-取代的乙酯包括2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、α-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(對(duì)硝基苯基亞磺酰)乙基、2-(對(duì)甲苯磺酰基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(二苯膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、對(duì)-(甲基巰基)-苯基和芐基。
取代的芐酯取代的芐酯包括三苯基甲基、二苯基甲基、雙(鄰硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并環(huán)庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-鉻酰甲基、2，4，6-三甲基芐基、對(duì)溴芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺?；?芐基、4-磺基芐基、胡椒基和4-P-芐基。
甲硅烷基酯甲硅烷基酯包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二叔丁基甲基甲硅烷基。
雜衍生物雜衍生物包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烷、原酸酯、苯基和五氨基鈷(III)配合物。
甲錫烷基酯甲錫烷基酯的實(shí)例包括三乙基甲錫烷基和三正丁基甲錫烷基。
酰胺和酰肼酰胺包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氫菲啶基、鄰硝基-N-酰苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉基和對(duì)-P-苯磺酰胺。酰肼包括N-苯基、N，N’-二異丙基和其它二烷基酰肼。
對(duì)氨基的保護(hù)氨基甲酸酯氨基甲酸酯包括氨基甲酸酯、取代的乙基、輔助裂解、光解裂解、脲型衍生物和雜氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯氨基甲酸酯包括甲基和乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫-噻噸基)]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。
取代的乙基取代的乙基保護(hù)基包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-鹵代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基、2-(N，N-二環(huán)己基甲酰氨基)-乙基、叔丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、喹啉基、N-羥基哌啶基、烷基二硫基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)溴芐基、對(duì)氯芐基、2，4-二氯芐基、4-甲基亞磺?；S基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
輔助裂解通過(guò)輔助裂解的保護(hù)包括2-甲硫基乙基、2-甲磺?；一?、2-(對(duì)甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基噻吩基、2，4-二甲基-噻吩基、2-磷鎓基乙基、2-三苯膦基異丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、間氯-對(duì)乙酰氧基芐基、對(duì)(二羥基硼基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解裂解光解裂解法使用諸如下列基團(tuán)間硝基苯基、3，5-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基和苯基(鄰硝基苯基)甲基。
脲型衍生物脲型衍生物的實(shí)例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-對(duì)甲苯磺酰氨基羰基和N’-苯基氨基硫代羰基。
雜氨基甲酸酯除了上述以外，雜氨基甲酸酯包括叔戊基、S-芐基硫代氨基甲酸酯、對(duì)氰基芐基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、對(duì)癸氧基芐基、二異丙基甲基、2，2-二甲氧羰基乙烯基、鄰-(N，N-二甲基甲酰氨基)芐基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二甲基-丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、異冰片基、異丁基、異煙堿基、對(duì)(對(duì)’-甲氧基苯基-偶氮)芐基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基-1-環(huán)丙基甲基、1-甲基-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(對(duì)苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、對(duì)(苯基偶氮)芐基、2，4，6-三叔丁基苯基、4-(三甲銨)芐基和2，4，6-三甲基芐基。
酰胺酰胺酰胺包括N-甲?；?、N-乙?；-氯乙?；-三氯乙?；?、N-三氟乙?；?、N-苯基乙?；-3-苯基丙?；?、N-吡啶甲酰基、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲?；奖滨Ｑ苌?、N-苯甲?；蚇-對(duì)苯基苯甲酰基。
輔助裂解輔助裂解基團(tuán)包括N-鄰硝基苯基乙?；?、N-鄰硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙?；?N’-二硫芐氧羰基氨基)乙?；-3-(對(duì)羥基苯基)丙?；?、N-3-(鄰硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?、N-2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙?；琋-4-氯丁?；?、N-3-甲基-3-硝基丁?；-鄰硝基肉桂?；-乙?；琢虬彼嵫苌?、N-鄰硝基苯甲?；?、N-鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
環(huán)狀酰亞胺衍生物環(huán)狀酰亞胺衍生物包括N-鄰苯二甲酰亞胺、N-二硫琥珀酰、N-2，3-二苯基-馬來(lái)酰、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮、5-取代的1，3-二芐基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
專門(mén)的-NH保護(hù)基-NH的保護(hù)基包括N-烷基和N-芳基胺、亞胺衍生物、烯胺衍生物、和N-雜原子衍生物(例如N-金屬、N-N、N-P、N-Si和N-S)、N-亞磺?；蚇-磺?；?。
N-烷基和N-芳基胺N-烷基和N-芳基胺包括N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季銨鹽、N-芐基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并環(huán)庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基、N-二茂鐵基甲基和N-2-吡啶甲基胺N’-氧化物。
亞胺衍生物亞胺衍生物包括N-1，1-二甲硫基亞甲基、N-亞芐基、N-對(duì)甲氧基亞芐基、N-二苯基亞甲基、N-[(2-吡啶基)基]亞甲基、N-(N’，N’-二甲氨基亞甲基)、N，N’-亞異丙基、N-對(duì)硝基亞芐基、N-亞水楊基、N-5-氯亞水楊基、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基和N-亞環(huán)己基。
烯胺衍生物烯胺衍生物的實(shí)例是N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基)。
N-雜原子衍生物N-金屬衍生物包括N-硼烷衍生物、N-二苯基二烴基代硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基鉻-或-鎢)]碳烯基和N-銅或N-鋅螯合物。N-N衍生物的實(shí)例包括N-硝基、N-亞硝基和N-氧化物。N-P衍生物的實(shí)例包括N-二苯膦基、N-二甲硫基膦基、N-二苯硫基膦基、N-二烷基磷酰基、N-二芐基磷酰基和N-二苯基磷?；-亞磺?；苌锏膶?shí)例包括N-苯亞磺酰基、N-鄰硝基苯亞磺酰基、N-2，4-二硝基苯亞磺?；-五氯苯亞磺?；-2-硝基-4-甲氧基-苯亞磺酰基、N-三苯基甲基亞磺酰基和N-3-硝基吡啶亞磺?；-磺?；苌锇∟-對(duì)甲苯磺?；-苯磺?；-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺?；?、N-2，4，6-三甲氧基苯磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲氧基-苯磺酰基、N-五甲基苯磺?；?、N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺?；?、N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?、N-甲磺?；?、N-β-三甲基甲硅烷基乙磺酰基、N-9-蒽磺?；?、N-4-(4’，8’-二甲氧基萘基甲基)-苯磺?；?、N-芐基磺?；?、N-三氟甲基磺酰基和N-苯甲酰甲基磺?；?。
所公開(kāi)的被掩蔽或被保護(hù)的化合物可以是藥物前體、體內(nèi)代謝或者以其它方式轉(zhuǎn)化為所公開(kāi)的化合物的化合物，例如在代謝期間的瞬間。這種轉(zhuǎn)化作用可以是由與體液例如血液接觸而引起的水解或氧化，或者是酸、肝臟、胃腸道或其它酶的作用。
本發(fā)明的特征進(jìn)一步描述在下面的實(shí)施例中。
E.實(shí)施例生物學(xué)實(shí)施例實(shí)施例1PD 198306對(duì)鏈佐星誘導(dǎo)的靜態(tài)異常性疼痛的作用動(dòng)物從Bantin&Kingman(Hull，U.K.)得到的雄性Sprague Dawley大鼠(250-300g)分3組在籠中飼養(yǎng)。所有動(dòng)物保持在12小時(shí)光照/黑暗周期下(光照在700開(kāi)始)，可隨意獲取食物和水。所有實(shí)驗(yàn)由對(duì)藥物治療情況不清楚的觀察者進(jìn)行。
大鼠糖尿病的發(fā)展通過(guò)如先前所述(Courteix等，1993年)給大鼠單一i.p.注射鏈佐星(50mg/kg)來(lái)誘導(dǎo)糖尿病。
對(duì)靜態(tài)異常性疼痛的評(píng)估機(jī)械過(guò)敏性用Semmes-Weinstein von Frey頭發(fā)(Stoelting，Illinois，U.S.A.)進(jìn)行測(cè)量。將動(dòng)物放置到絲網(wǎng)底部的籠子里，使得能夠接近它們的足爪下側(cè)。開(kāi)始實(shí)驗(yàn)之前先使動(dòng)物習(xí)慣這種環(huán)境。機(jī)械過(guò)敏性通過(guò)用von Frey頭發(fā)以逐漸遞增的力(0.7、1.2、1.5、2、3.6、5.5、8.5、11.8、15.1和29g)觸及動(dòng)物右后爪的足底表面最多6秒鐘來(lái)加以檢測(cè)。一旦確定了縮回反應(yīng)，接下來(lái)就用逐漸遞減的von Frey發(fā)絲開(kāi)始對(duì)該足爪重新測(cè)試，直到?jīng)]有反應(yīng)發(fā)生。最高的力29g舉起了足爪也引起了反應(yīng)，因此代表截止點(diǎn)。引起反應(yīng)所需的最低的力記錄為足爪縮回閾(PWT)，以克計(jì)。
藥物PD 198306[N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苯氨基)-苯甲酰胺]和CI-1008(pregabalin)在Parke-Davis(AnnArbor，MI，USA)合成。將PD 198306懸浮于聚氧乙烯化脂肪酸酯(cremophor)∶乙醇∶水(1∶1∶8)賦形劑。Pregabalin溶于水。這兩種化合物都通過(guò)口服給藥。鏈佐星(Aldrich，UK)溶于0.9％w/v NaCl并通過(guò)腹膜內(nèi)注射給藥。藥物以1ml/kg的體積給藥。
統(tǒng)計(jì)學(xué)靜態(tài)異常性疼痛數(shù)據(jù)用對(duì)非參數(shù)結(jié)果的Kruskall-Wallis方差分析進(jìn)行分析，在用Mann-Whitney t檢驗(yàn)確認(rèn)有顯著性后進(jìn)行。
實(shí)驗(yàn)方案靜態(tài)異常性疼痛用von Frey發(fā)絲進(jìn)行評(píng)定，在給藥PD198306(30mg/kg，口服)、賦形劑(聚氧乙烯化脂肪酸酯∶乙醇∶水，1∶1∶8)或pregabalin(30mg/kg，口服)(試驗(yàn))之前(基線，BL)和1小時(shí)后進(jìn)行。在接下來(lái)那天的早晨和下午再次對(duì)動(dòng)物給藥相同化合物。靜態(tài)異常性疼痛只在下午給藥之前和1小時(shí)后進(jìn)行評(píng)定，以將動(dòng)物對(duì)試驗(yàn)條件的習(xí)慣作用減至最小。用pregabalin治療的動(dòng)物在早晨給藥時(shí)接受水，以避免潛在的因重復(fù)給藥而出現(xiàn)對(duì)化合物的耐受。
第1天 第2天上午PD 198306水賦形劑下午BL 下午BLPD 198306 PD 198306PregabalinPregabalin賦形劑賦形劑試驗(yàn) 試驗(yàn)結(jié)果單次給藥pregabalin(30mg/kg，口服)在給藥1小時(shí)后顯著阻斷了鏈佐星誘導(dǎo)的靜態(tài)異常性疼痛。相反，單次給藥PD198306(30mg/kg，口服)在給藥后1小時(shí)對(duì)鏈佐星誘導(dǎo)的靜態(tài)異常性疼痛沒(méi)有作用(參見(jiàn)下文)。但是，當(dāng)化合物在第二天再給藥兩次后，它在第三次給藥后顯著阻斷了鏈佐星誘導(dǎo)的靜態(tài)異常性疼痛。到接下來(lái)的第3天作用消失(參見(jiàn)圖1)。
通過(guò)如先前所述(Courteix等，1993年)給大鼠單一i.p.注射鏈佐星(50mg/kg)來(lái)誘導(dǎo)糖尿病。
大鼠慢性壓縮損傷的發(fā)展動(dòng)物在手術(shù)過(guò)程中經(jīng)鼻錐用2％異氟烷1∶4 O2/N2O混合物保持麻醉。如先前Bennett&Xie，1988所述將坐骨神經(jīng)結(jié)扎。操作期間將動(dòng)物置于恒溫的毯子上。手術(shù)準(zhǔn)備后，利用通過(guò)肱二頭肌的鈍性解剖暴露出大腿中間的總坐骨神經(jīng)。在鄰近坐骨神經(jīng)三叉部位，將約7mm長(zhǎng)的神經(jīng)與粘著的組織分開(kāi)并以約1mm間隔在其周圍寬松地系上4根結(jié)扎線(4-0絲線)。將切口逐層閉合，傷口用局部抗生素處理。
鞘內(nèi)注射PD 198306和pregabalin以10μ1的體積用100μl的Hamilton注射器通過(guò)在短暫的異氟烷麻醉下暴露出大鼠的脊柱而鞘內(nèi)給藥。用10mm長(zhǎng)的27號(hào)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量針注射到5-6腰椎部位之間的鞘內(nèi)間隙中。如果有搖尾反應(yīng)就可判斷穿透成功。傷口用自動(dòng)小夾封閉，大鼠在注射后2-3分鐘內(nèi)看來(lái)完全醒來(lái)。
對(duì)靜態(tài)異常性疼痛的評(píng)估機(jī)械過(guò)敏性用Semmes-Weinstein von Frey頭發(fā)(Stoelting，Illinois，U.S.A.)進(jìn)行測(cè)量。將動(dòng)物放置到絲網(wǎng)底部的籠子里，使得能夠接近它們的足爪下側(cè)。開(kāi)始實(shí)驗(yàn)之前先使動(dòng)物習(xí)慣這種環(huán)境。機(jī)械過(guò)敏性通過(guò)用von Frey頭發(fā)以逐漸遞增的力(0.7、1.2、1.5、2、3.6、5.5、8.5、11.8、15.1和29g)觸及動(dòng)物右后爪的足底表面最多6秒鐘來(lái)加以檢測(cè)。一旦確定了縮回反應(yīng)，就對(duì)該足爪重新測(cè)試，用接下來(lái)逐漸遞減的von Frey發(fā)絲開(kāi)始直到?jīng)]有反應(yīng)發(fā)生。最高的力29g舉起了足爪也引起了反應(yīng)，因此代表截止點(diǎn)。引起反應(yīng)所需的最低的力記錄為足爪縮回閾(PWT)，以克計(jì)。
實(shí)驗(yàn)方案靜態(tài)異常性疼痛用von Frey發(fā)絲進(jìn)行評(píng)定，在鞘內(nèi)或跖內(nèi)給藥PD 198306(1-30μg，i.t.)、賦形劑(聚氧乙烯化脂肪酸酯∶乙醇∶水，1∶1∶8)或pregabalin(10μg，i.t.)之前(基線，BL)和0.5小時(shí)、1小時(shí)和2小時(shí)后進(jìn)行。對(duì)于口服給藥的實(shí)驗(yàn)，靜態(tài)異常性疼痛用von Frey發(fā)絲進(jìn)行評(píng)定，在口服給藥PD 198306(3-30mg/kg，口服)、賦形劑(聚氧乙烯化脂肪酸酯∶乙醇∶水，1∶1∶8)或pregabalin(30mg/kg，口服)之前(基線，BL)和1小時(shí)后進(jìn)行。在接下來(lái)那天的早晨和下午再次對(duì)動(dòng)物給藥相同化合物。靜態(tài)異常性疼痛在早晨給藥之前和1小時(shí)后進(jìn)行評(píng)定。在下午，對(duì)于用鏈佐星處理的動(dòng)物，在給藥之前和給藥1、2和3小時(shí)后評(píng)定靜態(tài)異常性疼痛。對(duì)于CCI動(dòng)物在給藥前和給藥1小時(shí)和2小時(shí)后進(jìn)行評(píng)定。
所用的藥物PD 198306和pregabalin在Parke-Davis(Ann Arbor，MI，USA)合成。將PD 198306懸浮于聚氧乙烯化脂肪酸酯∶乙醇∶水(1∶1∶8)賦形劑。Pregabalin溶于水。這兩種化合物分別以1ml/kg、10μl和100μl的體積通過(guò)口服、鞘內(nèi)或跖內(nèi)給藥。鏈佐星(Aldrich，UK)溶于0.9％w/v NaCl并以1ml/kg的體積通過(guò)腹膜內(nèi)注射給藥。
統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)用對(duì)非參數(shù)結(jié)果的Kruskall-Wallis方差分析進(jìn)行分析，在用Mann-Whitney t檢驗(yàn)確認(rèn)與賦形劑組相比有顯著性后進(jìn)行。
結(jié)果1、PD 198306全身性給藥后對(duì)靜態(tài)異常性疼痛的作用1.1.PD198306對(duì)鏈佐星誘導(dǎo)的靜態(tài)異常性疼痛的作用單次給藥pregabalin(30mg/kg，口服)在給藥1小時(shí)后顯著阻斷了鏈佐星誘導(dǎo)的靜態(tài)異常性疼痛。相反，單次給藥PD198306(3-30mg/kg，口服)在給藥后1小時(shí)對(duì)鏈佐星誘導(dǎo)的靜態(tài)異常性疼痛沒(méi)有作用(圖2)。但是，當(dāng)化合物在第二天再給藥兩次后，PD 198306(30mg/kg)在第三次給藥后2小時(shí)都顯著阻斷了鏈佐星誘導(dǎo)的靜態(tài)異常性疼痛(圖2)。
1.2.PD198306對(duì)CCI誘導(dǎo)的靜態(tài)異常性疼痛的作用單次給藥pregabalin(30mg/kg，口服)在給藥1小時(shí)后顯著阻斷了CCI誘導(dǎo)的靜態(tài)異常性疼痛。相反，單次或多次給藥PD198306(3-30mg/kg，口服)對(duì)CCI誘導(dǎo)的靜態(tài)異常性疼痛沒(méi)有任何作用(圖3)。
2、PD 198306鞘內(nèi)給藥后對(duì)靜態(tài)異常性疼痛的作用鞘內(nèi)給藥的PD198306(1-30μg)劑量依賴性地阻斷了鏈佐星(圖4)和CCI動(dòng)物(圖5)的靜態(tài)異常性疼痛的保持，MED分別為3μg和10μg。這種抗異常性疼痛作用持續(xù)了1小時(shí)。
3、PD 198306跖內(nèi)給藥后對(duì)靜態(tài)異常性疼痛的作用鞘內(nèi)給藥PD 198306(30μg)顯著阻斷了這兩種神經(jīng)病性疼痛模型的靜態(tài)異常性疼痛(圖6，7)。相反，以高100倍的劑量(3mg/100μl)單次將PD 198306直接給藥到足爪中對(duì)于鏈佐星(圖6)或CCI誘導(dǎo)的靜態(tài)異常性疼痛(圖7)沒(méi)有作用。
參考文獻(xiàn)Bennett GJ，Xie Y-K?！爱a(chǎn)生象在人身上見(jiàn)的那些那樣的疼痛感覺(jué)病癥的大鼠的外周單神經(jīng)病”?！短弁础?pain)1988；3387-107。
Courteix C，Eschalier A和Lavarenne J。“鏈佐星誘導(dǎo)的大鼠慢性疼痛模型的行為證據(jù)”。《疼痛》1993；5381-8。
用于發(fā)展大鼠的慢性壓縮損傷的動(dòng)物和方法、注射的試驗(yàn)化合物、以及對(duì)靜態(tài)異常性疼痛的評(píng)估按照上面的實(shí)施例2進(jìn)行。PD 219622、PD 297447、PD 184352、PD 254552和pregabalin鞘內(nèi)給藥，所有PD化合物的給藥劑量為30g，pregabalin的給藥劑量為100μg。用von Frey發(fā)絲在化合物鞘內(nèi)給藥之前(基線，BL)和給藥0.5小時(shí)、1小時(shí)和2小時(shí)后評(píng)定靜態(tài)異常性疼痛情況。
所用的藥物PD 297447、PD 219622、PD 254552、PD 184352(CI-1040)和pregabalin在Parke-Davis(Ann Arbor，MI，USA)合成。PD 297447、PD 219622、PD 254552和PD 184352懸浮于聚氧乙烯化脂肪酸酯∶乙醇∶水(1∶1∶8)賦形劑。Pregabalin溶于水。所有化合物均以10μl體積鞘內(nèi)給藥。
統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)用對(duì)非參數(shù)結(jié)果的Kruskall-Wallis方差分析進(jìn)行分析，在用Mann-Whitney t檢驗(yàn)確認(rèn)與賦形劑組相比有顯著性后進(jìn)行。
結(jié)果鞘內(nèi)給藥的PD 297447或PD 219622(30μg)對(duì)異常性疼痛沒(méi)有顯著作用。這種作用的缺乏可反映化合物的低親和力(分別為965nM和100nM)。但是，鞘內(nèi)給藥的PD 184352或PD 254552(30μg)阻斷了CCI動(dòng)物的靜態(tài)異常性疼痛的保持(參見(jiàn)圖8)。這些化合物具有更高的親和力(分別為2和5nM)。該抗異常性疼痛作用僅在注射后30分鐘內(nèi)是明顯的，因此短于用pregabalin(100μg)觀察到的結(jié)果。30μg的PD 184352和100μg的pregabalin的作用大小是類似的。
結(jié)果表明MEK抑制劑鞘內(nèi)給藥時(shí)在CCI誘導(dǎo)的神經(jīng)病性大鼠體內(nèi)產(chǎn)生了抗異常性疼痛作用，且該抗異常性疼痛作用與化合物的親和力相關(guān)。
化學(xué)實(shí)施例實(shí)施例14-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺(a)4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸的制備-78℃下、向攪拌中的3.16g(0.0133mol)2-氨基-5-碘甲苯的5mL四氫呋喃溶液中加入10mL(0.020mol)2.0M二異丙氨基鋰的四氫呋喃/庚烷/乙基苯(Aldrich)溶液。將所得綠色懸浮液劇烈攪拌15分鐘，然后加入1.00g(0.00632mol)2，4-二氟苯甲酸的10mL四氫呋喃溶液。使反應(yīng)溫度緩慢地升至室溫，將混合物在該溫度下攪拌2天。減壓蒸發(fā)溶劑將反應(yīng)混合物濃縮。向濃縮物中加入含水HCl(10％)，該溶液用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，然后在蒸汽浴上濃縮至小體積(10mL)并冷卻至室溫。通過(guò)真空過(guò)濾收集所形成的米黃色纖維，用己烷沖洗，在真空烘箱(76℃；約10mm Hg)中干燥得到1.10g(47％)所需物質(zhì)；mp 224-229.5℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.72(s，1H)，7.97(dd，1H，J＝7.0，8.7Hz)，7.70(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.2Hz)，6.61-6.53(m，2H)，2.18(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO)δ169.87，166.36(d，JC-F＝249.4Hz)，150.11(d，JC-F＝11.4Hz)，139.83，138.49，136.07，135.26(d，JC-F＝11.5Hz)，135.07，125.60，109.32，104.98(d，JC-F＝21.1Hz)，99.54(d，JC-F＝26.0Hz)，89.43，17.52；19F NMR(376MHz，DMSO)δ-104.00至-104.07(m)；IR(KBr)1670(C＝O拉伸)cm-1；MS(Cl)M+1＝372.
元素分析，計(jì)算值C14H11FINO2C，45.31；H，2.99；N，3.77。
實(shí)測(cè)值C，45.21；H，2.77；N，3.64。
(b)4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺的制備向攪拌中的4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸(0.6495g，0.001750mol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-羥胺(0.2590g，0.002211mol)和二異丙基乙胺(0.40mL，0.0023mol)在31mL等體積的四氫呋喃-二氯甲烷中的溶液中直接加入1.18g(0.00227mol)固體PyBOP([苯并三唑基氧基]三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽，AdvancedChemTech)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后真空濃縮。棕色的油用10％含水鹽酸處理。懸浮液用乙醚萃取。有機(jī)萃取液用10％氫氧化鈉洗滌，然后用10％鹽酸洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到1.0g淺棕色泡沫。將該中間體溶于25mL氯化氫的乙醇溶液，將該溶液室溫放置15分鐘。將該反應(yīng)混合物真空濃縮得到棕色油，其通過(guò)快速硅膠色譜法純化。用二氯甲烷→二氯甲烷-甲醇(166∶1)洗脫得到0.2284g淺棕色粘稠的油。用戊烷-己烷刮擦并高真空干燥得到0.1541g(23％)米黃色泡沫；mp 61-75℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.34(s，1H)，9.68(s，1H)，9.18(s，1H)，7.65(d，1H，J＝1.5Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.7，6.8Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，6.74(dd，1H，J＝11.8，2.4Hz)，6.62(ddd，1H，J＝8.4，8.4，2.7Hz)，2.18(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO)δ165.91，164.36(d，JC-F＝247.1Hz)，146.78，139.18，138.77，135.43，132.64，130.60(d，JC-F＝11.5Hz)，122.23，112.52，104.72(d，J＝22.1Hz)，100.45(d，JC-F＝25.2Hz)，86.77，17.03；19F NMR(376MHz，DMSO)δ-107.20至-107.27(m)；IR(KBr)3307(寬，O-H拉伸)，1636(C＝O拉伸)cm-1；MS(Cl)M+1＝387.
元素分析，計(jì)算值C14H12FIN2O2C，43.54；H，3.13；N，7.25。
實(shí)測(cè)值C，43.62；H，3.24；N，6.98。
實(shí)施例25-溴-3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺(a)5-溴-2，3，4-三氟苯甲酸的制備向冷卻至-78℃的、攪拌中的1-溴-2，3，4-三氟苯(Aldrich，99％；5.30g，0.0249mol)的95mL無(wú)水四氫呋喃溶液中緩慢加入12.5mL 2.0M二異丙基氨基鋰的庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液(Aldrich)。將該混合物攪拌1小時(shí)，然后通過(guò)套管轉(zhuǎn)移到700mL冷卻至-78℃、攪拌中的飽和二氧化碳乙醚溶液中。移開(kāi)冷卻浴，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中倒入稀含水鹽酸(10％)(約500mL)，隨后將該混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮得到固體粗品。將固體產(chǎn)物在乙醚(150mL)和含水HCl(330mL，pH0)之間分配。水相用第二部分乙醚(100mL)萃取，合并后的乙醚萃取液用5％氫氧化鈉水溶液(200mL)和水(100mL，pH12)洗滌。將這些合并的堿性水萃取液用濃含水鹽酸酸化至pH0。所得懸浮液用乙醚(2×200mL)萃取。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，真空濃縮，然后抽高真空直至質(zhì)量恒定，得到5.60g(88％收率)米黃色粉末；mp139-142.5℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.97(寬s，1H，8.00-7.96(m，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO)δ162.96，129.34，118.47，104.54(d，JC-F＝22.9Hz)；19F NMR(376MHz，DMSO)δ-120.20至-120.31(m)，-131.75至-131.86(m)，-154.95至-155.07(m)；IR(KBr)1696(C＝O拉伸)cm-1；MS(Cl)M+1＝255.
元素分析，計(jì)算值C74H21BrF3O2C，32.97；H，0.79；N，0.00；Br，31.34；F，22.35。
實(shí)測(cè)值C，33.18；H，0.64；N，0.01；Br，30.14；F，22.75。
(b)5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸的制備-78℃下，向攪拌中的1.88g(0.00791mol)2-氨基-5-碘甲苯的10mL四氫呋喃溶液中加入6mL(0.012mol)2.0M二異丙氨基鋰的四氫呋喃/庚烷/乙基苯(Aldrich)溶液。所得綠色懸浮液劇烈攪拌10分鐘，然后加入1.00g(0.00392mol)5-溴-2，3，4-三氟苯甲酸的15mL四氫呋喃溶液。隨后移走冷卻浴，將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將混合物濃縮，濃縮液用100mL稀(10％)含水鹽酸處理。所得懸浮液用乙醚(2×150mL)萃取，將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮得到橙色固體。該固體用沸騰的二氯甲烷研制，冷卻至室溫，然后過(guò)濾收集。該固體用二氯甲烷沖洗，在真空烘箱(80℃)中干燥得到1.39g(76％)黃綠色粉末；mp 259.5-262℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(s，1H)，7.99(dd，1H，J＝7.5，1.9Hz)，7.57(dd，1H，J＝1.5Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，6.70(dd，1H，J＝8.4，6.0Hz)，2.24(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO)δ-123.40至-123.47(m)；-139.00至-139.14(m)；IR(KBr)1667(C＝O拉伸)cm-1；MS(Cl)M+1＝469.元素分析，計(jì)算值C14H9BrF2INO2C，35.93；H，1.94；N，2.99；Br，17.07；F，8.12；I，27.11。實(shí)測(cè)值C，36.15；H，1.91；N，2.70；Br，16.40；F，8.46；I，26.05。
(c)5-溴-3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺的制備向攪拌中的5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘2-甲基-苯氨基)-苯甲酸(0.51g，0.0011mol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-羥胺(0.15g，0.0013mol)和二異丙基乙胺(0.25mL，0.0014mol)在20mL等體積的四氫呋喃-二氯甲烷中的溶液中直接加入0.6794g(0.001306mol)固體PyBOP(Advanced ChemTech)。該反應(yīng)混合物在24℃下攪拌10分鐘，然后真空濃縮至干。將濃縮物懸浮于100mL 10％含水鹽酸中。該懸浮液用125mL乙醚萃取。分出醚層，用75mL 10％氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用100mL稀酸洗滌。將醚溶液干燥(MgSO4)并真空濃縮得到0.62g(100％)米黃色泡沫。將該泡沫溶于約15mL氯化氫的甲醇溶液。5分鐘后，將溶液真空濃縮得到油，該油通過(guò)快速硅膠色譜法純化。用二氯甲烷→二氯甲烷-甲醇(99∶1)洗脫得到0.2233g(42％)黃色粉末。將該粉末溶于乙醚并用稀鹽酸洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并真空濃縮得到0.200g泡沫。該產(chǎn)物用戊烷研制得到0.1525g粉末，其用快速硅膠色譜法再純化。用二氯甲烷洗脫得到0.0783g(15％)分析純的標(biāo)題化合物，mp 80-90℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.53(s，1H)，9.38(s，1H)，8.82(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.0，1.9Hz)，7.53(s，1H)，7.37(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.2，6.5Hz)，2.22(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO)δ-126.24至-126.29(m)，-137.71至-137.77(m)；IR(KBr)3346(寬，O-H拉伸)，1651(C＝O拉伸)cm-1；MS(Cl)M+1＝484.
元素分析，計(jì)算值C14H10BrF2IN2O2C，34.81；H，2.09；N，5.80。
實(shí)測(cè)值C，34.53；H，1.73；N，5.52。
下表中的實(shí)施例3-12和78-102按照實(shí)施例1和2的一般方法制備。
實(shí)施例13-77實(shí)施例13-77用組合合成方法通過(guò)使來(lái)適宜取代的苯氨基苯甲R(shí)6|酸(例如反應(yīng)方案1所示)與羥胺(例如HN-O-R7)反應(yīng)制備。以下給出一般方法向金屬模塊中的0.8mL自動(dòng)進(jìn)樣器小瓶中加入40μL 0.5M酸的DMF溶液和40μL羥胺(在DMF中的2M Hunig堿和1M胺溶液)。向自動(dòng)進(jìn)樣器小瓶中加入50μL 0.5M新制備的PyBrop溶液。將反應(yīng)液放置24小時(shí)。
將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至2英錢的小瓶中并用2mL乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用3mL蒸餾水洗滌，水層再次用2mL乙酸乙酯洗滌。將合并的有機(jī)層在開(kāi)放的通風(fēng)櫥內(nèi)蒸發(fā)至干。
將殘余物溶于2mL 50％乙腈的水溶液并注射到半制備型反向柱上(10mm×25cm，5μM球形二氧化硅，孔徑115A，用C-18衍生化，樣品以4.7mL/分鐘洗脫，洗脫劑經(jīng)過(guò)8.5分鐘線性變化至100％乙腈。繼續(xù)用100％乙腈洗脫8分鐘)。通過(guò)在214nM下監(jiān)測(cè)收集級(jí)分。將所需級(jí)分用Zymark Turbovap蒸發(fā)。將產(chǎn)物溶于氯仿并轉(zhuǎn)移到預(yù)先稱重的小瓶中，蒸發(fā)，再次稱重以確定收率。通過(guò)質(zhì)譜證實(shí)結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例3-102實(shí)施 化合物 熔點(diǎn) MS例號(hào) (℃) (M-H+)3 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-4-氟-N-羥基-苯甲酰胺56-75分解 5234 5-氯-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺65分解5 5-氯-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-苯 62-67甲酰胺6 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(四氫吡喃-2-基 105-108氧基)苯甲酰胺7 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺 64-688 4-氟-N-羥基-2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺119-1359 4-氟-N-羥基-2-(2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 101-103104-氟-2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-N-(四氫吡喃-2-基 142-146氧基)苯甲酰胺114-氟-N-羥基-2-(4-氯(cluoro)-2-甲基-苯氨基)-133.5-135苯甲酰胺124-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-苯基甲氧基-苯107-109.5甲酰胺13 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲氧基-苯甲酰 399胺14 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲氧基-苯417甲酰胺15 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-甲氧基-苯369甲酰胺16 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-乙氧基-3，4-二氟-苯342*(M-甲酰胺 EtO)17 5-溴-N-氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨 509基)-苯甲酰胺18 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-異丙氧基-445苯甲酰胺19 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-異丙氧基-397苯甲酰胺20 4-氟-N-(呋喃-3-基甲氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨465基)-苯甲酰胺21 3，4-二氟-N-(呋喃-3-基甲氧基)-2-(4-碘-2-甲基- 483苯氨基)-苯甲酰胺22 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(呋喃-3-基 435甲氧基)-苯甲酰胺23 5-溴-3，4-二氟-N-(呋喃-3-基甲氧基)-2-(4-碘-2- 561甲基-苯氨基)-苯甲酰胺24 5-溴-N-(丁-2-烯基氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲 536基-苯氨基)-苯甲酰胺25 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(丙-2-炔基氧 423基)-苯甲酰胺26 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(丙-2-炔基 441氧基)-苯甲酰胺27 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(1-甲基-丙 455-2-炔基氧基)-苯甲酰胺28 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(1-甲基-丙 407-2-炔基氧基)-苯甲酰胺29 N-(丁-3-炔基氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯 455氨基)-苯甲酰胺30 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(丁-3-炔基氧基)- 4073，4-二氟-苯甲酰胺31 5-溴-N-(丁-3-炔基氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲 533基-苯氨基)-苯甲酰胺32 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-苯基-丙 517-2-炔基氧基)-苯甲酰胺33 3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(3-苯基-丙 469-2-炔基氧基)-苯甲酰胺34 3，4-二氟-N-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-2-535(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺35 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-[3-(3-氟-487苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯甲酰胺36 3，4-二氟-N-[3-(2-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-2-535(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺37 5-溴-3，4-二氟-N-[3-(2-氟-苯基)-丙-2-炔基氧 613基]-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺39 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(3-甲基-5- 510苯基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯甲酰胺40 N-乙氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯431甲酰胺41 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-乙氧基-3，4-二氟-苯383甲酰胺42 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-丙氧基-苯甲酰 427胺43 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-丙氧基-苯445甲酰胺44 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-丙氧基-苯397甲酰胺45 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-丙氧523基-苯甲酰胺46 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-異丙氧基-苯甲 427酰胺47 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-異丙氧基-445苯甲酰胺48 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-異丙氧基-397苯甲酰胺49 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-異丙523氧基-苯甲酰胺50 N-環(huán)丁氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-457苯甲酰胺51 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-環(huán)丁氧基-3，4-二氟-409苯甲酰胺52 N-環(huán)戊氧基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲 453酰胺53 N-環(huán)戊氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-471苯甲酰胺54 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-環(huán)戊氧基-3，4-二氟-423苯甲酰胺55 N-環(huán)丙基甲氧基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)- 439苯甲酰胺56 N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨457基)-苯甲酰胺57 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二 409氟-苯甲酰胺58 5-溴-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基- 435苯氨基)59 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-苯氧基-乙氧505基)-苯甲酰胺60 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-苯氧基- 523乙氧基)-苯甲酰胺61 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-苯氧基- 475乙氧基)-苯甲酰胺62 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(噻吩-2-基甲氧481基)-苯甲酰胺63 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(噻吩-2-基 499甲氧基)-苯甲酰胺64 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(噻吩-2-基 451甲氧基)-苯甲酰胺65 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-甲基-烯丙氧439基)-苯甲酰胺66 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-甲基-烯 457丙氧基)-苯甲酰胺67 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-甲基-烯 410丙氧基)-苯甲酰胺68 N-(丁-2-烯基氧基)-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨 439基)-苯甲酰胺69 N-(丁-2-烯基氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯 457氨基)-苯甲酰胺70 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(丁-2-烯基氧基)- 4103，4-二氟-苯甲酰胺71 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(丙-2-炔基 441氧基)-苯甲酰胺72 N-(丁-3-炔基氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯 455氨基)-苯甲酰胺73 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(4，4-二甲基-戊-2-炔 449基氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺74 N-(丁-2-烯基氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯 457氨基)-苯甲酰胺75 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(丁-2-烯基氧基)- 4103，4-二氟-苯甲酰胺76 N-(3-叔丁基-丙炔-2-基)氧基-4-氟-2-(4-碘-2-甲479基-苯氨基)-苯甲酰胺77 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-苯基甲氧基-苯 577*甲酰胺 *Cl78 4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-異丙基-油苯甲酰胺79 N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯 125-127氨基)-苯甲酰胺80 4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-苯45-55甲酰胺81 4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯208-209甲酰胺 (GLASS)82 2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-羥基-4-硝基-苯甲酰胺 199-20083 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(四氫吡喃- 163-1652-基氧基)-苯甲酰胺84 3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲65-75酰胺85 3，4-二氟-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-哌 95啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺86 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基二)-N-(四氫 167-169-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺87 2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-4-氟-N-羥基-苯甲酰胺 165-169(HCl鹽)88 2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-4-氟-N-(四氫吡喃-2-基氧166-167.5基)-苯甲酰胺89 3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丁基甲氧基 173-174-苯甲酰胺90 3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-(四氫吡喃-2- 121-122基氧基)-苯甲酰胺91 5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-(2-二甲氨基-乙氧206-211.5基)-3，4-二氟-苯甲酰胺一鹽酸鹽 分解92 5-溴-N-(2-二甲氨基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘95-105-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺93 5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯 266-280甲酰胺 分解94 5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(四氫吡 167.5-喃-2-基氧基)-苯甲酰胺 169.595 3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基 172.5--苯甲酰胺 173.596 5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基- 171-172.53，4-二氟-苯甲酰胺97 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2- 173.5-175嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺98 5-溴-N-(2-二乙氨基-乙氧基)-3，4-二氟-(4-碘-2- 81分解甲基-苯氨基)-苯甲酰胺99 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-異丁126-128氧基-苯甲酰胺100 5-溴-N-環(huán)己基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基- 139-142苯氨基)-苯甲酰胺101 5-溴-N-環(huán)戊基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基- 113-115苯氨基)-苯甲酰胺102 5-溴-N-環(huán)丁基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基- 138-139苯氨基)-苯甲酰胺由于本發(fā)明化合物對(duì)雙重特異性蛋白激酶MEK1和MEK2的選擇性抑制作用，它們可用于治療慢性疼痛增殖性疾病。本發(fā)明化合物已在大量通常用于確立蛋白質(zhì)和激酶的抑制作用和測(cè)量對(duì)這種抑制的促有絲分裂和代謝應(yīng)答的生物學(xué)測(cè)定中進(jìn)行了評(píng)估。
實(shí)施例1A4-氟-2-(4-碘-2-甲基苯氨基)苯甲酸-78℃下、向攪拌中的3.16g(0.0133mol)2-氨基-5-碘甲苯的5mL四氫呋喃溶液中加入10mL(0.020mol)2.0M二異丙氨基鋰的四氫呋喃/庚烷/乙基苯(Aldrich)溶液。將所得綠色懸浮液劇烈攪拌15分鐘，然后加入1.00g(0.00632mol)2，4-二氟苯甲酸的10mL四氫呋喃溶液。使反應(yīng)溫度緩慢地升至室溫，將混合物在該溫度下攪拌2天。將反應(yīng)混合物濃縮。向濃縮物中加入含水HCl(10％)，該溶液用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，然后在蒸汽浴上沸騰至小體積并冷卻至室溫。通過(guò)真空過(guò)濾收集所形成的米黃色纖維，用己烷沖洗，在真空烘箱(76℃；約10mmHg)中干燥得到1.10g(47％)所需物質(zhì)；mp 224-229.5℃；1H NMR(400MHz；DMSO)δ9.72(s，1H)，7.97(dd，1H，J＝7.0，8.7Hz)，7.70(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.2Hz)，6.61-6.53(m，2H)，2.18(s，3H)；13C NMR(100MHz；DMSO)δ169.87，167.60，165.12，150.17，150.05，139.83，138.49，136.07，135.31，135.20，135.07，125.60，109.32，105.09，
104.87，99.72，99.46，89.43，17.52；19F NMR(376MHz；DMSO)δ-104.00至-104.07(m)；IR(KBr)1670(C＝O拉伸)cm-1；MS(Cl)M+1＝372.
元素分析，計(jì)算值C14H11FINO2C，45.31；H，2.99；N，3.77。
實(shí)測(cè)值C，45.21；H，2.77；N，3.64。
實(shí)施例2A-30A按照實(shí)施例1A的一般方法制備以下苯甲酸和鹽實(shí)施例號(hào) 化合物 MP℃2A 3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 206-2103A 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 240.5-244.54A 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸259.5-2625A 5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-苯甲酸255-2606A 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 234-2387A 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸鈉310-320分解8A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 239.5-2409A 2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-5-硝基-苯甲酸 289-29310A 4-氟-2-(3-氟-4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 233-23511A 2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酸264-26712A 2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-5-硝基-苯甲酸 256-25813A 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-4-氟-苯甲酸 218.5-22014A 2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-5-硝基-苯甲酸 285-288分解15A 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸 230-23416A 3-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 218-22117A3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲氧基-苯氨基)-苯甲酸 230-23318A4-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 245-255分解19A2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 218-22320A5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 243-4621A5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 241-24526A2-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 179-18227A4-氟-2-(2，3-二甲基-4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 258-26128A5-甲基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸209.5-21129A2-氯-6-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸 171-17530A2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-4-硝基-苯甲酸251-263實(shí)施例31A5-氯-N-(2-羥乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺向攪拌中的0.1020g(0.2632mmol)5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸、0.1mL(1.7mmol)乙醇胺和0.05mL(0.29mmol)二異丙基乙胺在5mL 1∶1(v/v)四氫呋喃-二氯甲烷中的溶液中直接加入0.15g(0.29mmol)固體PyBOP粉末。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑。將殘余物粗品在乙醚(50mL)和10％含水鹽酸(50mL)之間分配。有機(jī)相用10％氫氧化鈉水溶液(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到棕黃色油，其從己烷-乙醚中結(jié)晶得到0.0831g(73％)黃綠色粉末；mp 120-121℃；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.56(d，1H，J＝1.4Hz)，7.46-7.41(m，2H)，7.20(dd，1H，J＝8.9，2.4Hz)，7.00(t，2H，J＝9.6Hz)，6.55(寬t，1H)，3.86(t，2H，J＝5.0Hz)，3.61(dd，2H，J＝10.1，5.5Hz)，2.23(s，3H)，1.56(寬s，1H)；IR(KBr)3297(O-H拉伸)，1627(C＝O拉伸)cm-1；MS(Cl)M+1＝431.
元素分析，計(jì)算值C16H16ClIN2O2C，44.62；H，3.74；N，6.50。
實(shí)測(cè)值C，44.63；H，3.67；N，6.30。
實(shí)施例32-48A按照實(shí)施例31A的一般方法，通過(guò)使相應(yīng)的苯甲酸與相應(yīng)的胺反應(yīng)來(lái)制備以下苯甲酰胺。實(shí)施例號(hào) 化合物 MP℃32A 4-甲氧基-N-(4-甲氧基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺 153.5-15633A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺15834A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-苯甲酰胺 102.5-104.535A N-乙基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 90-9136A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺油37A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲 285-288酰胺分解38A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺180-18239A 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺137-13840A [5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-乙酸 170-17341A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-丙基-苯甲酰胺 69-7142A 5-溴-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲132-133.4酰胺43A N，N-二乙基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺油44A 4-氟-N-(3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2- 122-124(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺45A N，N-二乙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺 91-9346A N-丁基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 97-9947A 5-氯-N，N-二乙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺118-12048A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺142.5-144
實(shí)施例49將4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-芐醇4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸(0.50g，1.35mmol)溶于6mL(6mmol)冷的1.0M硼烷-四氫呋喃復(fù)合物的四氫呋喃溶液。該反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障略谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)用80mL甲醇終止。真空濃縮得到澄清的黃褐色油，其用MPLC純化。用二氯甲烷洗脫得到0.4285g(89％)白色固體；mp 99-100.5℃；1H NMR(400MHz；DMSO)δ7.57(d，1H，J＝1.7Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，7.39(s，1H)，7.29(t，1H，J＝7.5Hz)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，6.67-6.60(m，1H)，5.47(t，1H，J＝5.5Hz)，4.49(d，2H，5.1Hz)，2.14(s，3H)；IR(KBr)3372(O-H拉伸)cm-1；MS(Cl)M+1＝358.
元素分析，計(jì)算值C14H13FINOC，47.08；H，3.67；N，3.92。
實(shí)測(cè)值C，47.17；H，3.75；N，3.72。
實(shí)施例50A-52A下列芐醇利用實(shí)施例49A的一般方法制備。實(shí)施例號(hào)化合物 MP℃50A [5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯基]-甲醇 82-8551A [2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯基]-甲醇126.5-128.552A [5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯基]-甲醇 60.5-63.5本發(fā)明的若干式I(A)化合物用組合合成技術(shù)制備。一般方法如下向金屬模塊中的0.8mL自動(dòng)進(jìn)樣器小瓶中加入40μL 0.5M酸的DMF溶液和40μL試劑胺(在DMF中的2M Hunig堿和1M胺溶液)。向自動(dòng)進(jìn)樣器小瓶中加入50μL 0.5M新制備的PyBrop溶液。將反應(yīng)液放置24小時(shí)。
將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至2英錢的小瓶中并用2mL乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用3mL蒸餾水洗滌，水層再次用2mL乙酸乙酯洗滌。將合并的有機(jī)層在開(kāi)放的通風(fēng)櫥內(nèi)蒸發(fā)至干。
將殘余物溶于2mL 50％乙腈的水溶液并注射到半制備型反向柱上(10mm×25cm，5μM球形二氧化硅，孔徑115A，用C-18衍生化，樣品以4.7mL/分鐘洗脫，洗脫劑經(jīng)過(guò)8.5分鐘線性變化至100％乙腈。繼續(xù)用100％乙腈洗脫8分鐘)。通過(guò)在214nM下監(jiān)測(cè)收集級(jí)分。將殘余物溶于氯仿并轉(zhuǎn)移到預(yù)先稱重的小瓶中，蒸發(fā)，再次稱重以確定收率。
實(shí)施例53A-206A以下式I化合物利用組合方法制備實(shí)施例號(hào) 化合物 MSM-H53A 5-溴-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)- 510苯甲酰胺54A N-(2，3-二羥基-丙基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯 462甲酰胺55A 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基- 577乙基)-苯甲酰胺56A 3，4-二氟-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰432胺57A N-(2，3-二羥基-丙基)-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰444胺58A 3，4-二氟-N-(3-羥基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰446胺59A 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基 564-乙基)-苯甲酰胺60A 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡啶-4-基- 571乙基)-苯甲酰胺61A 4-氟-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 41462A 5-溴-N-(3-二甲氨基-丙基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨 551基)-苯甲酰胺63A 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基- 580乙基)-苯甲酰胺64A 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)- 501苯甲酰胺65A 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙 485基)-苯甲酰胺66A 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)- 493苯甲酰胺67A N-(3-二甲氨基-丙基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯473甲酰胺68A N-芐基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺46069A 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰384胺70A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲 483酰胺71A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲 495酰胺72A 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)- 513苯甲酰胺73A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯甲 480酰胺74A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯 467甲酰胺75A 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)- 453苯甲酰胺76A 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-吡啶-4-基甲基- 557苯甲酰胺77A 3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰479胺78A 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-3，4-二氟-苯425甲酰胺79A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺 46180A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲 475酰胺81A 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-吡啶-4-基-乙基)- 445苯甲酰胺82A 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(3-羥基-丙基)-苯甲酰400胺83A 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-吡咯烷-1-基-乙 437基)-苯甲酰胺84A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-苯乙基-苯甲酰胺 47485A 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-噻吩-2-基-乙基)- 450苯甲酰胺86A 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰431胺87A 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-苯乙基-苯甲酰胺 44488A 2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-哌啶-1-基-乙基)- 451苯甲酰胺89A 5-氯-N-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘- 557*2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺90A 5-氟-N-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘- 541*2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺91A 2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺 48792A 5-溴-N-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘- 601*2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺93A 5-氯-N-(2-二乙氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰 486*胺94A 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲 497*酰胺95A (3-羥基-吡咯烷-1-基)-[2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯 466基]-96A 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯 484*甲酰胺97A 5-溴-N-(2-二乙氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰 530*胺98A N-{2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-5-氯-2-(4-碘-2-甲 518*基-苯氨基)-苯甲酰胺99A N-{2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-5-溴-2-(4-碘-2-甲 562*基-苯氨基)-苯甲酰胺100A [5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯基]-(3-羥基-吡咯烷-1- 499基)-101A 2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酸苯乙酯 501102A N-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基 568*-苯氨基)-苯甲酰胺103A [5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯基]-(3-羥基-吡咯烷-1- 455基)104A 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺 460105A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯 528*甲酰胺106A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲 542*酰胺107A 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯 468*甲酰胺108A 5-氯-N-(3-二甲氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰 472*胺109A N-{2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-5-氟-2-(4-碘-2-甲 502*基-苯氨基)-苯甲酰胺110A 5-氯-N-(3-羥基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 445*111A 5-氯-N-(3-二乙氨基-2-羥基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨516*基)-苯甲酰胺112A 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲 482*酰胺113A 5-溴-N-(3-羥基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 489*114A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲 556*酰胺115A N-{2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯氨 529*基)-5-硝基-苯甲酰胺116A 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲 500*酰胺117A 5-氯-N-(3-二乙氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰 500*胺118A 5-氯-N-(2-二異丙氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲 514*酰胺119A 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲 512*酰胺120A 2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯 509*甲酰胺121A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯甲 544*酰胺122A N-(2-二乙氨基-乙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰 470*胺123A 5-溴-N-(3-二甲氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰 516*胺124A N-(3-羥基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺 456*125A 5-氟-N-(3-羥基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 429*126A N-(3-二乙氨基-丙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰 484*胺127A N-(3-二乙氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲 511*酰胺128A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲 544*酰胺129A 2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯 523*甲酰胺130A [5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯基]-(3-羥基-吡咯烷-1- 439基)-131A 5-溴-N-(2-二異丙氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲 558*酰胺132A 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲 484*酰胺133A 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲 496*酰胺134A [5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌 482嗪-1-135A N-(3-二乙氨基-2-羥基-丙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨500*基)-苯甲酰胺136A [5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-乙酸 443137A 2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 495*苯甲酰胺138A N-(3-二甲氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲 483*酰胺139A N-(2-二異丙氨基-乙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲 498*酰胺140A 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-硫代苯甲酸S-苯乙酯 490141A 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-硫代苯甲酸S-苯乙酯 506142A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-硫代苯甲酸S-芐酯 536143A 2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-硫代苯甲酸S-芐酯 503144A 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-硫代苯甲酸S-芐酯 476145A 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-硫代苯甲酸S-芐酯 492146A N-環(huán)丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 409147A 5-氯-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 429148A 5-氟-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 413149A N-芐氧基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 475150A N-芐氧基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 593*151A 2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰 567胺152A 5-溴-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 473153A N-(2-羥基-乙基)-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 521154A N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺 440155A 2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-5-硝基-N-苯基-苯甲酰胺 486156A 5-氯-N-環(huán)丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 425157A 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺 459158A N-烯丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 409159A N-芐氧基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 583160A 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰胺 538161A N-烯丙基-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 425162A N-環(huán)丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺436163A 5-溴-N-環(huán)丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 469164A 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺 475165A 5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰胺 646166A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰胺 598167A N-烯丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺436168A 2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰 565胺169A N-烯丙基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 469170A 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-芐基)-苯甲酰胺 473171A N-環(huán)丙基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 517172A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺 519173A N-芐氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺502174A N-環(huán)己基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 559175A N-烯丙基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 517176A 5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-芐基)-苯甲酰胺 581177A 2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-芐基)-5-硝基-苯甲酰胺 500178A 5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺 567179A N-環(huán)己基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 451180A 5-氯-N-環(huán)己基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 467181A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-芐基)-苯甲酰胺 533182A 5-溴-N-環(huán)己基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 511183A 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-芐基)-苯甲酰胺 489184A N-環(huán)己基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺478185A N-芐氧基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 538186A N-芐氧基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 477187A 5-氯-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 431188A 5-溴-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 475189A 2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-5-硝基-N-苯基-苯甲酰胺 488190A 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺 477191A N-(2-羥基-乙基)-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 523192A 5-氯-N-環(huán)丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 425193A N-烯丙基-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 427194A 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺 461195A N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺 442196A 5-氟-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 415197A 5-溴-N-環(huán)丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 472198A N-環(huán)丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 411199A 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰胺 540200A N-環(huán)丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺438201A N-烯丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 411202A N-芐氧基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 585203A N-烯丙基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺 472204A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰胺 601205A 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺 522206A N-烯丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺438*M+H實(shí)施例207A[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺的制備步驟a5-氯-2-氟-苯甲醛的制備-78℃下，向1-氯-4-氟苯(13.06g，0.1mol)的THF溶液(180mL)中滴加LDA(2M THF溶液，50mL，0.1mol)。在-78℃下攪拌1.5小時(shí)后，向該反應(yīng)混合物中加入DMF(8mL)并使其升至室溫過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物在水和Et2O之間分配。將Et2O層干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到14.95g(94％)收率的醛粗品1H NMR(CDCl3)δ10.3(s，-C(＝O)H)。
步驟b5-氯-2-氟-苯甲醛肟的制備將5-氯-2-氟-苯甲醛(10g，0.0631mol)、鹽酸羥胺(6.57g，0.0946mol)和吡啶(8.3mL，0.1010mol)的EtOH溶液(100mL)在75℃(油浴溫度)下加熱1小時(shí)，真空除去溶劑得到油。將該油在水和CH2Cl2之間分配。將CH2Cl2層干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到醛肟粗品，為固體。該固體用中壓液相色譜法在二氧化硅上純化。用CH2Cl2洗脫得到4.87g(28％)醛肟，為白色固體mp 95-97℃；元素分析，計(jì)算值C7H5NOFClC，48.44；H，2.90；N，8.07。
實(shí)測(cè)值C，48.55；H，2.69；N，7.90。
步驟c5-氯-2-氟-芐腈的制備將5-氯-2-氟-苯甲醛肟(3.15g，0.0182mol)的乙酸酐溶液(150mL)回流16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入NaHCO3飽和水溶液(200mL)中。該混合物用Et2O萃取。將Et2O層干燥(K2CO3)，除去溶劑得到油狀固體產(chǎn)物。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步驟。
步驟d5-(5-氯-2-氟-苯基)-1H-四唑的制備將5-氯-2-氟-芐腈(2.84g，0.01823mol)、丁醇(15mL)、疊氮化鈉(1.543g，0.0237mol)、乙酸(1.36mL，0.0237mol)的混合物回流24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入另外1.543g疊氮化鈉，將該反應(yīng)混合物再回流24小時(shí)。冷卻至室溫后，順序加入Et2O(100mL)和10％NaOH水溶液(200mL)。將該混合物劇烈攪拌。分出水層，用冰-甲醇浴(-15℃)冷卻并用濃鹽酸酸化至pH1。沉淀出灰色固體。將該固體在50℃下真空干燥得到1.76g(49％)5-(5-氯-2-氟-苯基)-1H-四唑mp在110℃下部分熔化，在124℃下完全熔化；1H(400Mz，CDCl3)δ8.19-8.08(m，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.61-7.52(m，1H)；13C(100Mz，CDCl3)δ159.00，156.49，140.88，133.02，132.93，130.73，129.23，129.21，129.08，126.05，118.96，118.73，114.50；MS(Cl)M+1＝199(100)，M＝198(6).
步驟e[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺的制備-78℃下，向2-甲基-4-碘苯胺(3.52g，0.0151mol)的THF溶液(25mL)中滴加LDA(在THF中的2摩爾溶液，11.33mL，0.02267mol)。攪拌0.5小時(shí)后，滴加1-(四唑-5-基)-2-氟-5-氯苯(1.5g，0.00756mol)的THF溶液(15mL)。將反應(yīng)液攪拌16小時(shí)，使其升至室溫。該反應(yīng)混合物用濃NH4Cl水溶液終止反應(yīng)并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，除去溶劑得到粗產(chǎn)物，為油。該油用CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH(9.7∶0.3)洗脫得到1.5g(48％)所需產(chǎn)物mp 205-208；1H(400Mz，DMSO)δ9.13(s，1H)，8.00-7.99(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)，2.24(s，3H)；13C(100Mz，CDCl3)δ141.87，139.28，138.88，135.47，133.71，131.65，128.15，123.69，121.94，116.68，87.79，17.22；MS(Cl)M+2＝413(44)，M+1＝412(85)，M＝411(100).
元素分析，計(jì)算值C14H11N5ClI0.5H2OC，39.97；H，2.87；N，16.65。
實(shí)測(cè)值C，38.87；H，2.77；N，16.47。
按照實(shí)施例207A的一般方法制備下列四唑取代的苯胺。
實(shí)施例208A(4-碘-2-甲基-苯基)-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]胺，mp 231℃(分解)實(shí)施例209A[4-硝基-2-(1H-四唑-5-基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺，mp205-208℃。
實(shí)施例210A-224A按照上述一般方法制備的其他本發(fā)明化合物是實(shí)施例號(hào) 化合物 MP℃210A 2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氨 239-241基)-5-硝基-苯甲酸 分解211A 4-氨基-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸 ＞270212A 2，4-雙-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸 ＞265分解213A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酸 218-225分解214A 2-(2，6-二氟-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸 247-249215A 2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-4-硝基-苯甲酸 267-269216A 2-(2，4-二碘-苯氨基)-4-氟-苯甲酸260-261217A 2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-4-氟-苯甲酸259-262218A 4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酸215-217219A 2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-4-氟-苯甲酸242-247220A 5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸 312.5-318221A 2，3，5-三氟-6-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-4-(4-甲基-哌嗪 118-121-1-基)-苯甲酸甲酯二氫氟酸鹽222A 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(4-甲基-214-217哌嗪-1-基)-苯甲酰胺 分解223A 5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸154-175N’，N’-二甲基-酰肼分解224A 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸酰肼 153.5-156F.其他實(shí)施方案從上述公開(kāi)內(nèi)容和實(shí)施例以及下述權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的必要特征是顯而易見(jiàn)的。本發(fā)明的范圍也涵蓋各種修飾和改變，這些都在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識(shí)范圍之內(nèi)。例如包括通過(guò)加入或除去保護(hù)基而進(jìn)行修飾的所公開(kāi)的化合物，或者所公開(kāi)化合物的酯、藥用鹽、水合物、酸或酰胺。本文中引用的公開(kāi)文獻(xiàn)全文結(jié)合在此作為參考。
權(quán)利要求
1.一種治療慢性疼痛的方法，所述方法包括對(duì)需要這種治療的受治療者給藥包含MEK抑制劑的組合物，所述MEK抑制劑選自由式I定義的化合物 其中R1是氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素、三氟甲基或CN；R2是氫；R3、R4和R5獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、硝基、CN或(O或NH)m-(CH2)n-R9，其中R9是氫、羥基、CO2H或NR10R11；n是0-4；m是0或1；R10和R11獨(dú)立地為氫或C1-C8烷基，或與它們所連接的氮合在一起形成3-10元環(huán)，所述環(huán)可任選地含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-C1-C8烷基的其它雜原子；R6是氫、C1-C8烷基、 芳基、芳烷基或C3-C10環(huán)烷基；R7是氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C10(環(huán)烷基或可任選地含有選自O(shè)、S或NR9的雜原子的環(huán)烷基)；其中，前述的任何一個(gè)烷基、鏈烯基和炔基都可以是未取代的或被環(huán)烷基(或可任選地含有選自O(shè)、S或NR9的雜原子的環(huán)烷基)、芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基所取代；或者R6和R7與它們所連接的N-O合在一起形成5-10元環(huán)，可任選地含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、S或NR10R11的其它雜原子。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述慢性疼痛選自神經(jīng)病性疼痛、特發(fā)性疼痛以及與慢性酒精中毒、缺乏維生素、尿毒癥或甲狀腺機(jī)能減退有關(guān)的疼痛。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述慢性疼痛是一種類型的神經(jīng)病性疼痛。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述神經(jīng)病性疼痛與下列病癥之一有關(guān)炎癥、手術(shù)后疼痛、幻肢疼痛、燒傷疼痛、痛風(fēng)、三叉神經(jīng)痛、急性皰疹和皰疹后疼痛、灼痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)叢撕脫、神經(jīng)瘤、脈管炎、病毒感染、擠壓傷、壓縮損傷、組織損傷、截肢術(shù)、手術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)炎疼痛以及外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間，包括外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，的任何其他神經(jīng)損傷。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述慢性疼痛與慢性酒精中毒、缺乏維生素、尿毒癥或甲狀腺機(jī)能減退有關(guān)。
6.權(quán)利要求2的方法，其中所述慢性疼痛與特發(fā)性疼痛有關(guān)。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述慢性疼痛與炎癥有關(guān)。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述慢性疼痛與關(guān)節(jié)炎有關(guān)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述慢性疼痛與手術(shù)后疼痛有關(guān)。
10.權(quán)利要求1的方法，其中R1是C1-C8烷基或鹵素。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中R6是氫。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中R1是甲基。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中MEK抑制劑具有下式結(jié)構(gòu)
14.權(quán)利要求13的方法，其中R4是氟，而R3和R5是氫。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(甲氧基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(丙-2-炔基氧基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-苯氧基乙氧基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-噻吩基甲氧基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(丙-2-烯基氧基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(環(huán)丙基甲氧基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(環(huán)戊氧基)-苯甲酰胺；4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-異丙基-苯甲酰胺；和4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-苯甲酰胺。
16.權(quán)利要求13的方法，其中R3和R4是氟，R5是氫。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-呋喃基甲氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-乙氧基-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(丁-2-烯基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(環(huán)丙基甲氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(1-甲基丙-2-炔基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-苯基丙-2-炔基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-5-苯基戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(丙-2-炔基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(丙氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(環(huán)丁氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-噻吩基甲氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-甲基-丙-2-烯基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-苯氧基乙氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(丁-2-烯基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(丁-3-炔基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(環(huán)戊氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-(2-氟苯基)-丙-2-炔基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丁基甲氧基-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；和3，4-二氟-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-苯甲酰胺。
18.權(quán)利要求13的方法，其中R3和R4是氟，R5是溴。
19.按照權(quán)利要求18的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)5-溴-3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(正丙氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-N-(呋喃-3-基甲氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-(丁-2-烯基氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-丁氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-芐基)-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(丙-2-炔基氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(噻吩-2-基甲氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-(2-氟苯基)-丙-2-炔基氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(乙氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(環(huán)丙基甲氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(異丙氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(丁-3-炔基氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺；5-溴-N-(2-二乙氨基-乙氧基)-3，4-二氟-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-異丁氧基-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)己基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)戊基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)丁基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺一鹽酸鹽；5-溴-N-(2-二甲氨基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；和5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺。
20.權(quán)利要求13的方法，其中R3和R4是氫，R5是鹵素。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)5-氯-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲氧基-苯甲酰胺；4-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-苯基甲氧基-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-苯基甲氧基-苯甲酰胺；5-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-苯基甲氧基-苯甲酰胺；和5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺。
22.權(quán)利要求12的方法，其含有式I(A)
23.權(quán)利要求22的方法，其中R3和R4是氟，R5是氫。
24.按照權(quán)利要求23的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(3-苯基丙-2-炔基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(3-呋喃基甲氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(2-噻吩基甲氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(丁-3-炔基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(2-甲基-丙-2-烯基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(丁-2-烯基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(甲氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(乙氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(環(huán)丁氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(異丙氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(2-苯氧基乙氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(環(huán)丙基甲氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(正丙氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(1-甲基-丙-2-炔基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(3-(3-氟苯基)-丙-2-炔基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(4，4-二甲基戊-2-炔基氧基)-苯甲酰胺；和3，4-二氟-2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(環(huán)戊氧基)-苯甲酰胺。
25.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)3，4，5-三氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-N-羥基-苯甲酰胺；N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-N-羥基-苯甲酰胺；5-氯-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-N-羥基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-N-羥基-4-硝基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4，5-三氟-N-羥基-苯甲酰胺；4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-羥基-4-硝基-苯甲酰胺；5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-羥基-4-甲基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-3，4，5-三氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-5-氯-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-N-羥基-4-硝基-苯甲酰胺；4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-N-羥基-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-4-氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-4-氟-N-羥基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)苯甲酰胺；5-氯-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-4-硝基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-N-乙氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-乙氧基-4-硝基-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-5-氯-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-羥基-4-硝基-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-4-氟-N-羥基-苯甲酰胺(HCl鹽)；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-4-氟-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丁基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，4-二氟-苯甲酰胺一鹽酸鹽；5-溴-N-(2-二甲氨基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；和5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺。
26.一種治療慢性疼痛的方法，所述方法包括對(duì)需要這種治療的受治療者給藥包含MEK抑制劑的組合物，所述MEK抑制劑選自式I(A)定義的化合物 其中R1是氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素、三氟甲基或CN；R2是氫；R3、R4和R5獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、三氟甲基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、硝基、CN或-(O或NH)m-(CH2)n-R9，其中R9是氫、羥基、CO2H或NR10R11；n是0-4；m是0或1；R10和R11獨(dú)立地為氫或C1-C8烷基，或與它們所連接的氮合在一起形成3-10元環(huán)，所述環(huán)可任選地含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、S、NH或N-C1-C8烷基的其它雜原子；Z是COOR7、四唑基、CONR6R7、CONHNR10R11或CH2OR7；R6和R7獨(dú)立地為氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、OC-C1-C8烷基、芳基、雜芳基、C3-C10環(huán)烷基或C3-C10(可任選地含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、S、NH或N烷基的雜原子的環(huán)烷基)；或者R6和R7與它們所連接的氮合在一起形成3-10元環(huán)，所述環(huán)可任選地含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、S、NH或N烷基的其它雜原子；其中，前述的任何一個(gè)烷基、鏈烯基和炔基都可以是未取代的或被鹵素、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基所取代，以及其可藥用鹽。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述慢性疼痛選自神經(jīng)病性疼痛、特發(fā)性疼痛以及與慢性酒精中毒、缺乏維生素、尿毒癥或甲狀腺機(jī)能減退有關(guān)的疼痛。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述慢性疼痛是一種類型的神經(jīng)病性疼痛。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述神經(jīng)病性疼痛與下列病癥之一有關(guān)炎癥、手術(shù)后疼痛、幻肢疼痛、燒傷疼痛、痛風(fēng)、三叉神經(jīng)痛、急性皰疹和皰疹后疼痛、灼痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)叢撕脫、神經(jīng)瘤、脈管炎、病毒感染、擠壓傷、壓縮損傷、組織損傷、截肢術(shù)、外科手術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)炎疼痛以及外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間，包括外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，的任何其他神經(jīng)損傷。
30.權(quán)利要求27的方法，其中所述慢性疼痛與慢性酒精中毒、缺乏維生素、尿毒癥或甲狀腺機(jī)能減退有關(guān)。
31.權(quán)利要求27的方法，其中所述慢性疼痛與特發(fā)性疼痛有關(guān)。
32.權(quán)利要求26的方法，其中所述慢性疼痛與炎癥有關(guān)。
33.權(quán)利要求26的方法，其中所述慢性疼痛與關(guān)節(jié)炎有關(guān)。
34.權(quán)利要求26的方法，其中所述慢性疼痛與手術(shù)后疼痛有關(guān)。
35.權(quán)利要求26的方法，其中R1是CH3或鹵素。
36.按照權(quán)利要求35的方法，其中Z是COOR7、四唑基或其鹽。
37.按照權(quán)利要求36的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]胺；和[4-硝基-2-(1H-四唑-5-基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺。
38.按照權(quán)利要求35的方法，其含有下式化合物
39.權(quán)利要求38的方法，其中R3是氫、氟或氯；R4是氫、氟、氯或硝基；R5是氫、氯、氟、溴、硝基或甲氧基。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸鈉；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酸；4-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；2，3，5-三氟-4-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；2-(4-碘-苯氨基)-5-甲氧基-苯甲酸；5-甲基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-4-硝基-苯甲酸；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酸；2，3，5-三氟-6-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯二氫氟酸鹽；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸N’，N’-二甲基-酰肼；和4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸酰肼。
41.權(quán)利要求35的方法，其含有下式化合物
42.權(quán)利要求41的方法，其中R3是氫、氯或氟；R4是氫、氯、氟或硝基；R5是氫、氯、氟、溴、硝基或甲氧基。
43.權(quán)利要求26的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-4-氟-苯甲酸；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-5-硝基-苯甲酸；2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5-硝基-苯甲酸；4-氨基-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸；2，4-雙-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-4-硝基-苯甲酸；2-(2，4-二碘-苯氨基)-4-氟-苯甲酸；2-(2-溴-4-碘-苯氨基)-4-氟-苯甲酸；4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-4-氟-苯甲酸；和5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸。
44.權(quán)利要求35的方法，其中Z是CONR6R7。
45.權(quán)利要求44的方法，它含有下式化合物
46.權(quán)利要求45的方法，其中R3是氫、氯或氟；R4是氫、氯、氟或硝基；R5是氫、氯、氟、溴、硝基或甲氧基。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)5-氯-N-(2-羥乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-苯甲酰胺；N-乙基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺；[5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-乙酸；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-丙基-苯甲酰胺；5-溴-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；4-氟-N-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N，N-二乙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-丁基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N，N-二乙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-(3-羥基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-氟-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-(3-二甲氨基-丙基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；N-(3-二甲氨基-丙基)-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-芐基-4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-3，4-二氟-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(3-羥基-丙基)-苯甲酰胺；2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺；2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；5-氯-N-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氟-N-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；5-溴-N-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-(2-二乙氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯基]；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；5-溴-N-(2-二乙氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-{2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-{2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；5-氯-N-(3-二甲氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-{2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-(3-羥基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-(3-二乙氨基-2-羥基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；5-溴-N-(3-羥基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；N-{2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；5-氯-N-(3-二乙氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-(2-二異丙氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-苯甲酰胺；N-(2-二乙氨基-乙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-(3-二甲氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-(3-羥基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；5-氟-N-(3-羥基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-(3-二乙氨基-丙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-(3-二乙氨基-丙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；[5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-；5-溴-N-(2-二異丙氨基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；[5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-；N-(3-二乙氨基-2-羥基-丙基)-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氟-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-芐氧基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-芐氧基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰胺；5-溴-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-(2-羥基-乙基)-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-5-硝基-N-苯基-苯甲酰胺；5-氯-N-環(huán)丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-芐氧基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰胺；N-烯丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-芐基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N-芐氧基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-環(huán)己基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-芐基)-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-芐基)-5-硝基-苯甲酰胺；5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N-環(huán)己基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-環(huán)己基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-芐基)-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)己基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(3-甲基-芐基)-苯甲酰胺；N-環(huán)己基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-芐氧基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-芐氧基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-5-硝基-N-苯基-苯甲酰胺；5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N-(2-羥基-乙基)-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-環(huán)丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；5-氟-N-(2-羥基-乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-芐氧基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-烯丙基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-(4-氨磺酰-芐基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺；和N-烯丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯甲酰胺。
48.權(quán)利要求35的方法，其中Z是CH2OR7。
49.權(quán)利要求48的方法，它含有下式化合物
50.權(quán)利要求49的方法，其中R3是氫、氯或氟；R4是氫、氯、氟或硝基；R5是氫、氯、氟、溴、硝基或甲氧基。
51.權(quán)利要求50的方法，它是4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-芐醇；[5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯基]-甲醇；[2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-5-硝基-苯基]-甲醇；和[5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯基]-甲醇。
52.權(quán)利要求1的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺，鉀鹽；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丁基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-4-氟-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-N-甲氧基-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-羥基-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)丁基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；4-氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽；5-溴-3，4-二氟-N-羥基-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲酰胺；3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(3-羥基-丙氧基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4，5-三氟-N-(3-羥基-丙氧基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4，5-三氟-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(3-羥基-丙氧基)-苯甲酰胺；5-溴-3，4-二氟-N-(3-羥基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；3，4，5-三氟-N-(3-羥基-丙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；3，4，5-三氟-N-(2-羥基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲酰胺；和3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺。
53.權(quán)利要求1的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-N-環(huán)丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲酰胺；和3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酰胺。
54.權(quán)利要求26的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；5-溴-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-5-硝基-苯甲酸；2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4，5-三氟-苯甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯氨基)1H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；5-氯-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯氨基)-苯甲酸；和5-氯-2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸。
55.權(quán)利要求26的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列成員的結(jié)構(gòu)2-(2-氯-4-碘-苯氨基)-3，4-二氟-苯甲酸；和7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯氨基)1H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用本申請(qǐng)的權(quán)利要求1和26中所示的式(I)和I(A)化合物治療慢性疼痛的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4453GK1373660SQ00809801
公開(kāi)日2002年10月9日 申請(qǐng)日期2000年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月16日
發(fā)明者A·迪克森, K·李, R·D·皮諾克 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司