專利名稱：具有螺接的三環(huán)化合物的制作方法
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婕巴‵Xa蘋緣幕姆
習叩歐絲詰母浠毖 嗉參的茨⊙蹭，乇募血栓栓末葉血栓栓約櫻塹越越要浴血栓坪預校品肟寡∑費ㄜ狡芬晃科芬恢 血栓坪預說統(tǒng)投藥陌全涂煽實目袒浴去為預蘋坦蕓血栓一直使沒幀氐瓤藥潛指誄血危浴藥嗷ッ等很度便。乇腔鄭為唯一木誑藥綬段и得點泛使茫譴沒藥效濃確圍窄要時艸藥效血械陌衰誄36小時藥效母淺碩誑目平(N.Eng.J.Med.324(26)1865-18751991)為朔止眉血頻募兀卸摹嘔隆印毛雀也隙啵 俅欠淺玫藥鎩Ｎㄍ兌┦姑的 藥綬段и得點泛使茫直血酶血危愿擼也要牖黃的鉀Ｒ從 沒血酶III系時薹詿值效齲俅欠淺玫藥鎩ＫＯＣ恍 幀氐缺目藥
血碳獠口蔡寄活化始牡薅紙應一罨酚ρ┧擺稈 碳戰(zhàn)錐通血酶維原維椎轉(zhuǎn)也碩血酶萍目知直血酶藥映血潁冉危鍘遙投藥實停未泄瞥芫投藥血酶萍省
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圖1示幕慕峁故
圖2示幕慕峁故
圖3示幕慕峁故
圖4示幕慕峁故
圖5示幕慕峁故
圖6示幕慕峁故
圖7示幕慕峁故 圖8示幕慕峁故 圖9示幕慕峁故 圖10示慰BC慕峁故 圖11示暮銑途圖12示暮銑途圖13示暮銑途圖14示暮銑途圖15示暮銑途圖16示暮銑途圖17示暮銑途圖18示暮銑途圖19示暮銑途圖20示暮銑途圖21示(NMR)22示(NMR)23示(NMR)24示(NMR)25示(NMR)26示(NMR)27示(NMR)28示(NMR)29示(NMR)30示(NMR)31示(NMR)32示(NMR)33示(X圖)34示(X圖)35示(X圖)圖
圖36示(X圖)圖
圖37示FXa(Des-Gla Domain)拇狀(ribbon)圖
圖38示FXa(Des-Gla Domain)-A拇狀圖
圖39示FXa幕圓位圖
圖40示FXa-A幕圓位圖
圖41示FXa-A幕圓位圖
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(式校
A為原踴選
(1)突蠆槐5-6元狀嘔弒突蠆槐5-6元踴擰(2)(3)前(imidoyl)((1)-(3)幕趴躍取)幕牛
B為駛-S(O)x-員取C1-2
D為原印-CO-R5(R5為原踴取)員取C1-6
X為原踴員A-B-取拇渭諄(A示選A畝幕牛B示選B畝幕)
Y為原印-S(O)y-員取前(imino)(-NH-)
Z為羌諄駛駛
T為-S(O)z-駛員取C1-2
Q為踴些趴躍取
lmnxyz為選012lm同時為0r為01
X幕Y幕Z幕躍員取
諍Z幕校吆實弒示募示r為0時示雙)
露式(I)械母漚芯說式(I)幕校Q為踴些趴躍取Q畝小脂脂式齲選
脂直支烯炔取
C1-10(選C1-6)諄一於≠跺丁1-諄2-諄12-諄旒 -諄2-諄3-諄11-諄12-諄22-諄13-諄23-諄33-諄1-一2-一112-諄122-諄1-一-1-諄1-一-2-諄1-諄苫取
烯C2-6烯烯烯烯2-諄烯烯烯烯取
炔C2-6炔炔1-炔2-炔炔炔炔取
脂式影突蠆槐脂式緇 烯烯
謝苫C3-9幕
烯1-烯-1-1-烯-1-1-烯-1-2-烯-1-3-烯-1-1-烯-1-C3-6幕烯
烯24-烯-1-25-烯-1-C4-6幕烯
斜2-蘋榨(acenaphthyl)5678-(2-)C6-14選2-1-
Q校員取踴踴蟹踴突蠆槐頭欠踴些碳原猓 選NOS一原(選1-4)5-14元選5-12元
踴械式式牛選式踴泄苫元為5-6呋喃輝籪ff123-124-123-f124-f134-f呋芻123-124-134-啶穢夯啶穢夯123-嗪 24-125-嗪 35-嗪穢夯取
選式踴泄苫元為8-12邪5-6元1(選1-2)(綾 緯傻幕諧去原擁一元擰
1H-呋喃 -2-)轂竭穢曰(-2-)轂皆 f(-2-)12-f(-2-)12-2H-喃 -3-)(1H-)(-2-)1H-4H-14-f嗪 H-14-嗪 23-啶 圣榨轔桿 駛啶賄灌せ試f嗪 嗪穢夯榨違衰?、啶黄啃?4567-)[54-c]啶 -2-)(4567-)圓[32-c]啶 1234-)(-6-)[54-c]啶 -2-)[12-b]嗪籟15-a]啶籟12-a]啶籟15-a]啶籟12-b]嗪籟15-a]啶 24-[43-a]啶 24-[43-b]嗪 示選態(tài))
欠踴影3-8元突蠆槐頭欠踴牛緄揮揮 呋喃輝 啶穢嗪蝗
Q小員取頡翱員取踴摹取校(a)烯炔烯(b)踴牛(c)(d)前呋腔腔(e)取?、卤原?f)然(g)腔錛叭 (a)-(g)校(e)之幕嘔躍取
Q摹員取汀員取踴員1-5取露取(a)-(f)芯說
(a)烯炔烯母為Q摹俚摹烯炔頡盎烯選C1-6C2-6烯C2-6炔C6-14C3-7C3-6烯
些趴山一取RI(RI示選C1-6C1-6駛?cè)粏TC1-6一取取陌鹵原印C1-6鹵C1-6員C1-6一取取陌C2-6烯(alkenoyl)腔呋幕)
(b)踴為Q摹踴俚摹踴欠踴選碳原猓 -4選緣原印原踴原擁原櫻時為(i)5-6元式踴(ii)8-12元式踴(iii)3-8元突蠆槐頭欠踴
些趴山一取RII(RII示C1-6C1-6蟣郊)
(c)員取陌鋅員12取RIII(RIII示選C1-6C1-6C2-6烯員1-5鹵原取C1-6駛幕)取陌員選C1-6C7-10C6-10幕取3-8元
(d)凇員取前員取呋員取腔員取腔械取(c)RIII(RIII示選C1-6C1-6C2-6烯員1-5鹵原取C1-6駛幕)耍(d)C1-6前前諄呋C1-6約取
(e)取?、卤原?
(f)員取然然C1-6駛C7-12駛C6-10-C1-4駛?cè)⌒?f)械姆山一取RIV取RIV示員1-2(b)取RII(RII示C1-6C1-6蟣郊)取陌鹵原印腔員1-5鹵原取C1-61-5鹵原取
(g)員取陌員取員取員取腔員取員取為-CONRgRg洹 CSNRgRg洹 SOy-Rg-CO-Rg示幕牛
Rg示原踴取RV(RV示C1-6C3-6C6-10C7-10踴牛踴懦碳原饣 1-4選原印原踴原擁原櫻時RV為(i)5-6元式踴(ii)8-12元式踴(iii)3-8元突蠆槐頭欠踴械一踴牛些踴嘔鑰員(f)取RIV取)
Rg為選原踴C1-6C3-6C7-10牛
y為012
式(I)幕校Q選員取頡翱員取踴為
(1)C1-10(2)C2-6烯(3)C2-6炔(4)C3-9(5)C3-6烯(6)C4-6烯(7)C6-14(8)碳原饣 -4選原印原踴原擁原時(i)5-6元式踴擰(ii)8-12元式踴擰(iii)3-8元突蠆槐頭欠踴械一踴牛(1)-(8)械母趴未取弒1-5選(a-1)-(g-1)母取取
取為
(a-1)C1-6C2-6烯C2-6炔C6-14C3-7C3-6烯些取員取RI(RI示選C1-6C1-6駛?cè)粏TC1-6一取取陌鹵原印C1-6鹵C1-6員C1-6一取取陌C2-6烯腔呋幕)取
(b-1)碳原饣 -4選原印原踴原擁原時(i)5-6元式踴擰(ii)8-12元式擰(iii)3-8元突蠆槐頭欠踴械一踴牛些踴鷗曰員取RII(RII示選C1-6C1-6蟣郊幕)取
(c-1)殺取RIII(RIII示選C1-6C1-6C2-6烯員1-5鹵原取C1-6幕)取陌員選C1-6C7-10C6-10幕取3-8元
(d-1)前呋腔腔些取曰選(c-1)取RIII幕取
(e-1)取?、卤原?
(f-1)然C1-6駛C7-12駛C6-10-C1-4駛(f-1)械姆員取RIV(RIV示員1-2選(c-1)RIII幕取陌員1-5鹵原取C1-6C1-6鹵原印腔)取
(g-1)-CONRgRg洹 CSNRgRg洹 CO-Rg-SOy-Rg
Rg示原踴取RV(RV示C1-6C3-6C6-10C7-10踴牛踴為碳原1-4選原印原踴原擁原時(i)5-6元式踴擰(ii)8-12元式踴擰(iii)3-8元蠆槐頭欠踴械一踴牛些踴鷗曰員(f-1)取RIV取)
Rg示選原踴C1-6C3-6C7-10幕牛
y為012
(a-1)-(g-1)示幕校乇選幕擰C1-6C2-6烯C2-6炔鹵原印鹵C1-6腔C1-6C2-6烯C2-6炔C1-6C1-6腔C1-6一/C1-6C1-6駛C2-6C2-6腔-C1-6C1-6-C1-6然-C1-6C1-6駛-C1-6-C1-6N-(C1-6)-C1-6NN-C1-6-C1-6腔謝取取械姆員1-3選鹵原印諄腔然C1-6C1-6一/C1-6-C1-6C1-6駛N-C1-6NN-C1-6C2-6烯幕取選Q為(1)C1-6(2)C2-6烯(7)C6-14(8)碳原饣 -4選原印原踴原擁原擁(i)5-6元式踴擰(ii)8-12元式踴擰(iii)3-8元突蠆槐頭欠踴械一踴牛(1)(2)(7)(8)械母嘔員1-2選[1-1](a-1)-(g-1)母取(乇為乇選幕擰俚)取選Q為(1)(2)1選取(a-1)C6-14取(b-1)碳原饣 -4選原印原踴原擁原擁(i)5-6元式踴擰(ii)8-12元式踴諾一址踴諾幕取
C1-6(乇C1-2)C2-6烯(乇C2烯)
(7)員1-2鹵原取C6-14(8)員1-2鹵原取摹碳原饣 -4選原印原原擁原擁(i)5-6元式踴擰(ii)8-12元式踴擰(iii)3-8元突蠆槐頭欠踴械一踴擰
(1)(2)取械姆員1-3選鹵原印諄腔然C1-6C1-6一/C1-6C1-6C1-6駛N-C1-6NN-1-6C2-6烯幕取
(7)(8)取械姆員1-2選(a-1)-(g-1)母取(乇為乇選幕擰俚幕)取選Q為諄一烯1-2-呋-2-[b]-2--2--3-1H--2-f-2--2-2H--3-4-烯4---2-5-(2-啶 -2-些員1-2鹵原(乇原雍原)C1-6(乇羌諄)取式(I)幕校
A為原踴
(1)員取謀突蠆槐5-6元狀牛員取謀突蠆槐5-6元踴牛
(2)員取陌
(3)員取前(1)員取謀突蠆槐5-6元狀牛員取謀突蠆槐5-6元踴校
突蠆槐5-6元嗟盦凇脂芯俚幕狀碳原為5-6謝烯烯烯捅取
突蠆槐5-6元踴Q凇踴擰突蠆槐頭欠踴擰芯俚踴5-6元牡式踴擰碳原?，选NOS1原(選1-4)
說欠踴擰校踴踴踴呋喃 曰啶穢嗪
踴呋喃輝籪ff123-124-123-f124-f134-f呋芻123-124-134-啶穢夯啶穢夯123-嗪 24-125-嗪 35-嗪穢夯取
A械一員1-3Rq(RqQ取(1)-(8)員取(a)-(f)取些取)取嚦員1-2選R1幕取
R1為選A(原印鹵原印諄然圖駛腔一取取牡圖狀圖匣駛腔一取取牡圖駛)取牖紛茨翟砃諾原印囈員A取取牡圖烯5-6元踴擰(2)目員取陌鋅殺1-2取RVII(RVII為C1-10前諄前一C2-6烯C3-6烯C3-9C4-6烯C6-14)取陌注饣紛碵1-2-a](1)摹突蠆槐5-6元踴小(3)目員取前謝-C(RVII)N-RVII(RVIIRVII同同為原踴選(2)取RVII幕)
注饣紛辭癧1-2-a](1)摹5-6元踴小
選A為原踴碳原饣 -4原踴1-3原踴原擁5元擁牛
錚珿1G2G3G4為CHN一員1-2(a)-(g)取員1-2C1-10C6-14取陌諄-前一-N(Ra)-C(Ra)N-Ra-C(Ra)N-Ra
(詬校Ra為原踴C1-6
Ra為原印C1-6C1-6員1-2選C1-6C1-6蟣郊幕取陌C1-6
Ra為原印C1-6C1-6蟣郊)諾-C(Ra)N-Ra鄭緯 式(I)幕校B為駛-S(O)x-(乇x為0-2選為2)員取(乇潛員鹵C1-6員鹵C1-6取)C1-2選駛-SO2-選式(I)幕校D為原印-CO-R5(R5為原踴取)嚦取(選R15取)C1-6
R5選為原印腔C1-6C1-6C1-6員C1-6C1-6鹵原取謀員C1-6C1-6鹵原取嚦員取陌乇-NR6R7(錚琑6R7同同為原印C1-6C4-7C2-6烯R6R7同之系牡原一緯5-7元踴踴院1-2選NOO原)些取R5員選腔然C1-6駛C1-6腔-C1-6C1-6-C1-6然C1-6C1-6-C1-6駛C1-6幕取選D為原踴
1)選然C1-6駛C1-6駛C1-6駛駛員C1-6C1-6鹵原取謀駛嚦員C1-6C1-6鹵原取駛幕牛
2)員一C1-6取陌C1-6C1-6駛員腔然取幕狀駛(乇-1-駛-1-駛-1-駛4-駛駛11--4-駛)N-選式-CONH(CH2)pS(O)qR10-CONH(CH2)tNR11R12示(式R10R11R12為原印C1-6C1-6p為0-4q為0-2t為1-4)幕牛
3)員R15取C1-6(乇羌諄一)(R15示C1-6駛腔C1-6C1-6一取取C1-6C1-6C1-6員腔然取5-6元狀(-1--1--1-4-11--4-)N-腔前(醛肟 )選D為原踴
1)選然C1-2駛C1-2駛C1-2駛駛幕牛選鑰員C1-2C1-2鹵原取謀駛員C1-2C1-2鹵原取駛幕牛
2)員一C1-2取陌C1-2C1-2駛員腔然取幕狀駛(乇-1-駛-1-駛-1-駛4-駛駛11--4-駛)
3)選員R15取募諄一(R15示然C1-2駛腔C1-2C1-3一取取C1-2C1-2員腔取-1-員同取-1-員同取-1-員同取4-員同取員同取11--4-)式(I)校X為員A-B-取拇渭諄(A示選A畝幕牛B示選B畝幕)叩原櫻選渭諄原櫻選原印式(I)校Y為原印-S(O)y-(y為0-2)員取前(-NH-)前取為[4]D說1)-CO-R5(R5為選幕)2)員R15取C1-6(R15為選幕)3)C1-6C1-6員鹵原取謀4)N-擰選Y為原櫻選-S(O)y-(y為0-2乇0)選取前(-NH-)式(I)校Z為羌諄駛駛選駛式(I)校T為-S(O)z-(z為0-2乇2)駛員取(潛員鹵C1-6員鹵C1-6取)C1-2選-SO2--CH2-式(I)校lmn為選012lm同時為0選l為1m為0ln為1式(I)校r為01猓顛筆灸嘉 r為0時示雙諍X幕Y幕Z幕母校取映(O)腔前(NOH)前(NORiRi為員取(選選鹵腔然幕)取C1-6)之?，[1-4]D示幕擰選腔然鹵原印C1-6C2-6烯C2-6炔C1-6C2-6烯C2-6炔員取RI(RI示選C1-6C1-6駛?cè)粏TC1-6一取取陌鹵C1-6鹵C1-6員C1-6一取取陌C2-6烯腔呋幕)取選C1-6然
選X幕取選為腔圖Y幕取選為腔前取前(NORiRi為員取(選選鹵腔然)取C1-6)Z幕取選為腔前取前(NORiRi為員取(選選鹵腔然幕)取C1-6)取位茫娑ㄎ猌駛為腔前取前取
式(I)幕校選幕愿[1-1]-[1-11]瓚ㄏ的籟1-12]示
式(I)
Q為(1)C1-10(2)C2-6烯(3)C2-6炔(4)C3-9(5)C3-6烯(6)C4-6烯(7)C6-14(8)碳原饣 -4選原印原踴原擁原時(i)5-6元式踴擰(ii)8-12元式踴擰(iii)3-8元突蠆槐頭欠踴械一踴牛(1)-(8)械母趴未取弒1-5選(a)-(g)母取取
(a)C1-6C6-14些嘔員取RI(RI示C1-6鹵C1-6腔呋)取
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(d)前呋腔腔些取曰員選C1-6C1-6員鹵C1-6幕取
(e)鹵原印
(f)然C1-6駛C7-12駛C6-10-C1-4駛些員取RIV(RIV示腔員1-2選(c)取RIII幕取陌鹵原印員1-5鹵原取C1-6員1-5鹵原取)取
(g)-CO-RVRV示C1-6C3-6C6-10C7-10踴擰踴懦碳原饣 -4選原印原踴原擁原時(i)5-6元式踴擰(ii)8-12元式踴擰(iii)3-8元突蠆槐頭欠踴械一踴牛
T為-S(O)z-(z為0-2乇2)駛員取(潛員鹵C1-6員鹵C1-6取)C1-2選-SO2--CH2-
A為原踴
(1)碳原饣乖 -4原踴1-3原踴原擁5-6元欠擁些員(a)(d)取取
(a)鹵原印(b)(c)員鹵然腔取取C1-6(d)然C1-6駛C7-12駛C1-6-C1-4駛些員取RIV(RIV示腔員1-2取RII(選C1-6C1-6幕)取陌鹵原印員1-5鹵取C1-6員1-5鹵原取)取
(2)員1-2C1-10C6-14取陌
(3)-N(Ra)-C(Ra)N-Ra-C(Ra)N-Ra
Ra為原踴C1-6
Ra為原印C1-6C1-6員1-2選C1-6C1-6蟣郊幕取陌C1-6
Ra為原印C1-6C1-6蟣郊
吒諾-C(Ra)N-Ra摯緯
B為-SO2-員取C1-2
D為原印-CO-R5(R5為原踴取)嚦員取(選R15取)C1-6
R5選為原印腔C1-6C1-6C1-6嚦員取陌乇-NR6R7(錚琑6R7同同為原印C1-6C4-7C2-6烯同系牡原一緯5-7元踴踴院1-2選NSO原)些取R5員選腔然C1-6駛C1-6腔-C1-6C1-6-C1-6然-C1-6C1-6-C1-6駛-C1-6幕取
選D為原踴
1)選然C1-6駛C1-6駛C1-6駛駛幕牛
2)員一C1-6取陌C1-6C1-6駛員腔然取幕狀駛(乇-1-駛-1-駛-1-駛4-駛駛11--4-駛)N-選式-CONH(CH2)pS(O)qR10-CONH(CH2)tNR11R12示諾幕(式R10R11R12為原印C1-6C1-6p為0-4q為0-2t為1-4)
3)員R15取C1-6(選諄一)(R15示然C1-6駛腔C1-6C1-6一取取C1-6C1-6C1-6員腔然取5-6元狀(乇-1--1--1-4-11--4-)N-腔前(醛肟 )
X為CHN
Y為原印-S(O)y-(y為0-2乇0)NH
Z為羌諄駛駛(乇駛)
lmn為選012lm同時為0r為01吆實弒示募示r為0時示雙
圍校選幕為式(Im)幕鎩
式(Im)校XYZDQlmnr畝[1-1-2]同T為-SO2--CH2-A為碳原饣乖 -4原踴1-3原踴原擁5元擁(乇
牛
錚珿1G2G3G4為CHN選一為N選G1為NG2G3G4為CH幕牛G2為NG1G3G4為CH幕牛G3為NG1G2G4為CH幕牛G1G2為NG3G4為CH幕牛G1G3為NG2G4為CH幕牛G1G2G4為NG3為CH幕牛G1G3G4為NG2為CH幕牛選G1為NG2G3G4為CH幕牛G1G3為NG2G4為CH幕牛G1G3G4為NG2為CH幕擰
說4-啶 -啶 -啶 -啶 -啶 -嗪回毖 -啶 -啶
一G1G4N隙緯N-錚1N-(乇選G1為N幕)猓 -6元1-2A取(a)-(d)取
乇選A取潛鹵原印諄一腔腔諄一取4-啶謊∥慈 -啶
選幕示
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(腔諄)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(駛諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
6-(諄)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-((E)-4-缺烯)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(2-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮(幞礦スホ (methanesulfone))
(-)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-7--6-(駛)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-6-(烯駛)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(2-駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--6-(宥∈ -4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-銨
(+)-14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-銨
(-)-14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-銨
4-[14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--2-[[4.3.0]-84-]-1-]1-錚
1-前一-14--4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮
6-(諄)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(駛諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-諄-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
4-[14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-]銨
147--4-(6--2-)-6-(諄)-7-諄-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
147--4-(6--2-)-6-(諄)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(7--2H--3-)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(7--2H--3-諄)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6-缺-2-)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6-缺-2-諄)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(5-缺呋-2-)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(5-缺呋-2-諄)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6-缺呋-2-)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
塹(+)(-)旃乖記狄┭可杰 諄(位))牡2態(tài)一藥錚 I)示幕藥學峽山艿為效煞幀細說藥為
1)藥血栓栓募預/藥錚
2)藥效募預/藥錚現(xiàn)Xa效預/藥錚
3)姆維圓膜膜栓(選些栓)預藥錚蝗毖 藥(乇預藥)
4)DIC預/藥鎩⑿踩駒 藥畈墾ㄔ 藥械一幀牡3態(tài)一FXa萍為式(I)示幕藥學峽山艿巍細說一FXa萍諍式(I)示幕藥學峽山艿為效煞幀猓 一摯刪投藥FXa萍一芫投藥FXa萍一萍使式(I)示幕藥學山艿巍萍校FXa茫喜血液斐Ｆ佳得禙Xa玫萍取牡4態(tài)為式(V)幕錚
(式校ABXYlm畝選式式(I)同X幕禿Y幕躍員取R為原印C1-6C1-6員腔鹵原取C1-6R希緯C1-6C1-6員腔鹵原取C2-4)
式(V)幕為式(I)暮銑系屑玫祿鎩 ABXYlm選圍式(I)選說為R選諄一12-一13-潛牡5態(tài)為式(VI)幕錚
(式校ABXYZTQlmn畝選式式(I)同X幕Y幕鑰員取n1時Z系員取R為原印C1-6C1-6員腔鹵原取C1-6R希緯C1-6C1-6員腔鹵原取C2-4)
式(VI)幕同為式(I)暮銑系屑玫祿鎩BXYlm選圍式(I)選說為R選諄一12-一13-潛牡6式為式(Ik)幕錚
(式校P1P2示原踴前謀YZDlmnr畝選式式(I)同3躍員取)錚澳斃蝗 駛宥∈皇蝗Ｓ吭睵rotectiveGroups in Organic Synthesis2媯 991輳琂ohn Wiley & Sons說前牡7態(tài)為式(I-a)幕錚
(式校ABDXYZQTlmnr畝選式式(I)同W為去嘔員浠晃ヅ的慌 X幕Y幕躍員取n1時Z員取)去諾鹵原印諄約妝缺取幕涌愿要謝學一炭欏 8態(tài)詵芯式(I)牟紙峁笷Xa蘋緣幕危
(式校-X為-CH-NX幕Y幕Z幕3躍員取YZDTQlmnr畝選式式(I)同)
式(I)牟紙峁冠籉Xa蘋時淺玫牟紙峁 9態(tài)詵芯式(I)牟紙峁笷Xa蘋緣幕危
(式校X為渭諄原櫻X幕Y幕Z幕3躍員取ABYZDlmnr畝選式式(I)同)
式(I)牟紙峁冠籉Xa蘋時淺玫牟紙峁 10態(tài)式(I)示木FXa蘋緣幕藥學峽艿危
(式D為原印-CO-R5(R5為原踴取)員取C1-6
X為渭諄原櫻
Y為原印-S(O)y-員取前(-NH-)
Y幕躍為取
Z為羌諄駛駛
lmny為選012lm同時為0r為01
吆實弒示募示叩r為0時示雙
LaLb式(I)幕FXa時
La示FXaS3(Trp215Phe174Tyr99Thr98Glu97Lys96陌謝緯傻目占)系募圓值牛
Lb示FXaS1(Val213Ser214Trp215Gly216Glu217Gly218Cys220Asp189Ala190Cys191Gln192Gly193Asp194Ser195Gly226Ile227Tyr228陌謝傻目占)系水鄭S1械Tyr228嗷ッ 牡Ser195緯曬奐幕擰(FXa陌為菘(PDB)牡羌ID1FAX(J.Biol.Chem1996 Nov.22271(47)29988-92)屑氐櫚懊
櫚懊贛Xa陌瞥殺恚 圖42小選式(I)幕FXa時LbTyr228為通Lb水圓值一旨鹵原印諄一(選原踴原)嗷ッ＄，Lb選為態(tài)[1-1-d]Q[1-8-a]T媳示幕擰選式(I)幕校FXa希Lb水圓Tyr228嗷ナ盠b水圓值械(紙峁谷礨YZ直平玫輳簡單澄 Tyr228械木為6.9-7.9[10-a]-[10-c]校一1)-3)一FXa曰鎩
1)FXa時Lb一只全水圓植S1Asp189嗷ッ
2)FXa時Lb水圓值械位S122
i)Cys191C原3.6-4.6
ii)Ser195C原6.2-7.2
iii)Ser214C原5.5-6.5
iv)Trp215C原3.6-4.6
v)Glu217C原6.7-7.7
vi)Cys220C原5.8-6.8
3)FXa時La募圓位牟紙峁剮滴 S322
i)Tyr99械4.1-5.5
ii)Phe174械3.1-4.5
iii)Trp215械4.1-5.5
iv)Lys96駛原4.1-6.3
v)Glu97駛原3.5-5.1
4)La5-6元目殺取姆擁擰牡11態(tài)譴FXa母慕峋ё刺 時[10-a]-[10-d]一摹FXa蘋緣鎩Ｑ10-d]慕狀態(tài)幕鎩 12態(tài)幕錚
FXa慕慕峋ё刺 牛沒啪FXaS3(Trp215Phe174Tyr99Thr98Glu97Lys96陌謝緯傻目占)系募圓鄭
慕峋ё刺現(xiàn)XaS1(Val213Ser214Trp215Gly216Glu217Gly218Cys220Asp189Ala190Cys191Gln192Gly193Asp194Ser195Gly226Ile227Tyr228陌謝緯傻目占)系水鄭
慕峋ё刺甋1械Tyr228嗷ッＤ礢er195緯曬奐約
芫FXa蘋浴13態(tài)錚禾 -態(tài)12一只為效煞幀F(xiàn)Xa蘋裕為藥乇態(tài)2說募預藥玫模饣刮 說FXa萍途14態(tài)藥錚禾 -態(tài)12械一只為效煞幀15態(tài)FXa品要FXa牟槎短 4藥鎩Ｑ≡就段狥Xa品16態(tài)FXa態(tài)8-12械一只蔚慕慕峋 -[16]岬紽Xa蘋裕約為選選睿盒對窮Xa學IC50值為1M攏選0.5M攏選0.1M攏乇0.01M碌蘋浴17態(tài)詡FXa片蔚幕圓志系萍時玫藥效牛(a)-(c)
(a)騫瓜的裁財妓 FXaS1時娑ㄊ揭該睸1詰Tyr228嗷ッ
(b)騫瓜的裁財莢睩XaS3時娑ㄊ
(c)牡Ser195緯曬奐
FXa陌瘧示菘(PDB)牡羌ID1FAX(J.Biol.Chem1996 Nov.22271(47)29988-92)屑氐櫚懊 擰
錚盩yr 228嗷ッsp189木嗷ッ的次耙┬規(guī)定S1系幕牟紙峁骨癉X-9065a鵲牟紙峁 圓同[17-a]藥效牛Tyr228嗷ノㄋ倉狄恢 鹵原印諄一(選原踴原)嗷ッ Tyr228嗷バＫ倉敵 Tyr228械之木為6.9-7.91)-3)一藥效牛
1)FXa時一只全水圓植S1Asp189嗷ッ
2)FXa時水圓值械位S122
i)Cys191C原3.6-4.6
ii)Ser195C原6.2-7.2
iii)Ser214C原5.5-6.5
iv)Trp215C原3.6-4.6
v)Glu217C原6.7-7.7
vi)Cys220C原5.8-6.8
3)FXa時La募圓位牟紙峁剮滴 S322
i)Tyr99械4.1-5.5
ii)Phe174械3.1-4.5
iii)Trp215械4.1-5.5
iv)Lys96駛原4.1-6.3
v)Glu97駛原3.5-5.1[17-b3]藥效擰18態(tài)為FXa片蔚幕圓位系萍募品梅為萍篩選圓位騫瓜⑨供系統(tǒng)錚伙被為
a)水圓S1希Tyr228嗷ッ
b)約圓圓位S3誆希
c)Ser195緯曬奐式薪希沒錒┾定FXa蘋緣學確沒欠FXa蘋浴選態(tài)[18-a]萍募冢A(圖33-圖36)娑輝參籉Xa擁息峁┫低趁該枷低寵畫圓位騫軌，誚榛構(gòu)圓位騫 睪時榛構(gòu)
(a)水圓S1校使水圓Tyr228嗷ッ
(b)圓S3校
(c)Ser195緯曬奐式茫詿嘶榛 誑占欠屎圓位誑占屎圓位榛，榛供舛‵Xa蘋緣學確榛稦Xa蘋浴擼藥頻姆冢使FXa片蔚騫瓜⒚
a)水圓S1希Tyr228嗷ッ
b)約圓S3誆希
c)Ser 195緯曬奐幕幕態(tài)[18-a]-[18-c]械姆牽募頻姆Tyr228嗷ネㄋ倉狄恢悸痹∽灰 (選原踴原)械摹FXa曰募品Tyr228嗷バＫ倉敵礣yr228械之木為6.9-7.91)-3)一FXa曰品
1)FXa時一只全水圓植S1Asp189嗷ッ
2)FXa時水圓值械位S122
i)Cys 191C原3.6-4.6
ii)Ser195C原6.2-7.2
iii)Ser214C原5.5-6.5
iv)Trp215C原3.6-4.6
v)Glu217C原6.7-7.7
vi)Cys220C原5.8-6.8
3)FXa時La募圓位牟紙峁剮滴 S322
i)Tyr99械4.1-5.5
ii)Phe174械3.1-4.5
iii)Trp215械4.1-5.5
iv)Lys96駛原4.1-6.3
v)Glu97駛原3.5-5.1[18-d3]募品梅1)-3)為態(tài)[18-a]-[18-d]萍募藥品校瓚⊿1S3系母(式(I)械LaLb)時為墓浠段 鎂萁擁幕姆態(tài)[18-a]-[18-e]萍募藥品頻幕品一(品)幕錚謊C50值諢小1MFXa蘋裕詒時未知幕鎩 藥錚閡 塹藥學峽山艿為效煞鄭態(tài)[18-a]-[18-e]萍募藥品頻幕品一碌幕錚謊C50值小1MFXa蘋裕洽詒時未知鎩⑦⑷恢伙，為止知學緣幕鎩 FXa萍諍一為效煞鄭態(tài)[18-a]-[18-e]萍募藥品頻幕錚芬宦的 錚謊C50值諢小1MFXa蘋裕洽詒時未知幕鎩⑦⑷ 知幕錚怪狥Xa蘋緣幕鎩 -[18-h]母態(tài)校選IC50值諢小0.5M選諢小0.1M乇選諢小0.01MFXa蘋緣幕鎩
態(tài)校使謾鎩幣皇蔽冊及藥學峽山艿巍
幕芯脅猿碳原擁詒幕邪旃瑰、旃瑰、旃谷胳構(gòu)幕鎩㈧構(gòu)?。鞓?gòu)姆搿⑵客 使冉峋紡寡不對稱合成等 員悉通小
幕(I)緯映巍也愿取緯巍只要藥學峽山艿危沒乇疲校?、帷⑨、?、帷 藁?，?、?、?、?、帷⑨、?、?、帷⑻O?、石帷⑨、袝?，諄?、視⒓s妝帷 -腔一謝?，於?園緯傻映危啤亍鎂啤燃募睿耙耙脆ぁ帷 ?、谢纬傻危蔚?
偉巍位巍吒薟取同同時緯映魏緯傻巍
猓 I)水鎩⒁┭可杰的 薌鎩⑼多晶取然實施屑氐錚靶菏 I)示木萁擁藥學峽山艿蔚幕鎩
應也式(I)(Im)(V)(VI)(Ik)(I-a)(I)(I)鵲幕鎩 [旆絔
式(I)鼗通示旆矯
乇指猓 lt;旆 ><旆 ><旆 3><旆 >約說械式(I)式(I-a)式(I-a)式(I-a-1)式(I-a-2)式(I-b)式(Ik)式(Ik)式(II)式(II-a)式(II-b)式(II-c)式(II-d)式(II-e)式(IIk)式(II-1)式(II-2)式(II-3)式(II-4)式(II-5)式(II-6)式(II-7)式(II-8)式(II-9)式(II-10)式(II-11)式(II-12)式(III)式(IIIk)式(III-1)式(III-2)式(III-3)式(III-4)式(III-5)式(IIIk-1)式(IIIk-2)式(IIIk-3)式(IIIk-4)式(IIIk-5)式(IIIk-6)式(IIIk-7)式(IIIk-8)式(IIIk-9)式(IV)式(V)式(VI)示幕危約式ABDQTXYZlmnr畝式(I)畝同猓 牟械躍式(I)取
乇指?，旆絎示去嘔鼙浠晃 去諾幕擰J示約謝潛式(Ik)-式(IIIk-9)卻k屑寤疨1P2示原踴前(-NH-)謀前(-NH-)謀謝確駛宥∈皇蝗1P2為前(-NH-)謀時通選癖；?、?苑直同時馴愿要取
乇指猓方械姆應應露-78薌露鵲姆圍冢應時為應紙械時洹 應薰氐薌妝確薌水狀DMFDMSO燃薌野啶等架既仿∪奸、12-為鹵薌選呋喃塹幕薌愿莘應實選?。贾柑钾√间C∑∝♀化頻藁野啶N-鋰敵活。指帷 藁幔會、約妝謝?。莻} 省
錛詞 I)式(Ik)示錛拔的合成渴 (II)式(IIk)式(III)式(IIIk)式(III-3)式(IIIk-4)式(IIIk-6)式(IV)式(V)式(VI)示通<旆 ><旆 ><旆 ><旆 >歟 II)式(IIk)式(III)式(IIIk)式(III-3)式(IIIk-4)式(IIIk-6)式(IV)式(V)式(VI)示為知幕諧鄣幕椎亟幕鎩
露旆剿 <旆 >
(式ABDQTXYZlmn畝約取同r為1)示幕慰通路臁
使諧鄣幕椎諧鄣幕式(II)式(III)
(式ABDQTXYlmnW畝寮 取同r為1Z示駛駛)示幕危知姆紜癑ournal of Medicinal Chemistry19恚 36頁1976輟盝ournal of American Chemical Society107恚 776頁1985輟盝ournal of Organic Chemistry63恚 732頁1998輟斃鉀的費∶甲蔽 詿諢蠆淮呋攏選詼約妝拇陸蟹應0薌露攏選諢露攏使應紙械時?，?小時-6小時蟹應式(I-a)示幕巍取Z愿要知姆紜笆甸化學14謝暮銑敕從 III)1817頁1978輳⌒鉀的肥皇穢互轉(zhuǎn)浠晃甲
原匣式(II)式(III)拇緣旆 隆
<1>式(II)旆
(式ABXYlm畝取同)1-1)l1m0時
Y為O(原)攏示旆
<II-1-1>
使諧鄣幕椎諧鄣幕式(II-1)幕危知姆紜 實榛 4謝暮銑敕從 III)1455頁1978輳 啤屑氐姆式(II-2)示幕巍
<II-1-2>
使<II-1-1>械玫式(II-2)示危知姆紜笆甸化學14謝暮銑敕從 III)1332頁1978輳⌒鉀的 原應式(II-a)示巍
式(II-a)示蔚說
<II-2-1>
使式(II-1)示危知姆紜笆甸化學14謝暮銑敕從 I)594頁1977輳⌒鉀的肥 II-3)示幕巍
<II-2-2>
使<II-2-1>械玫式(II-3)示幕危知姆紜癝ynthesis629頁1984輟 屑氐姆式(II-a)示幕巍
Y為S(原)攏示旆
<II-3-1>
使諧鄣幕諧鄣幕椎式(II-4)幕(R為諄一宥1-6謝確為)知姆JP09510700屑氐姆式(II-5)示幕巍
(式R(II-4)械R同J示約謝鵲謀)
<II-3-2>
使<II-3-1>械玫式(II-5)示幕危約員陌通緯煞應式(II-6)示幕巍
<II-3-3>
使<II-3-2>械玫式(II-6)示幕危知姆紜笆甸化學14謝暮銑敕從 III)1332頁1978輳⌒鉀的 謝原應式(II-7)示幕巍
<II-3-4>
使<II-3-3>械玫式(II-7)示幕危通潛馴應式(II-b)示幕巍
1-2)l012m12時
Y為O(原)攏示旆
<II-4-1>
使諧鄣幕椎諧鄣幕式(II-8)幕
知姆紜笆甸化學14謝暮敕從 I)331頁1977輳⌒鉀的沸酚 式(II-9)示姆應巍
<II-4-2>
使<II-4-1>械玫式(II-9)示幕危敕從關弟夾Ｚ寄綽Ｍㄊ 然羌諄鋟從κ II-10)示幕巍(式E示R式(II-4)械R同)
<II-4-3>
使<II-4-2>械玫式(II-10)示幕危知姆紜笆甸化學14謝暮銑敕從 III)1332頁1978輳⌒鉀的 謝原應式(II-c)示幕巍
Y為前(-NH-)攏示旆
<II-5-1>
使<II-4-3>械玫式(II-c)示幕危敕從關弟夾ｌⅰ膦底慌 (DEAD)為偶腔謝罨 氡節(jié)肚壩κ II-11)示幕巍
<II-5-2>
使<II-5-1>械玫式(II-11)示幕危馴應式(II-d)示幕巍
Y為前(-NH-)攏示旆
<II-6-1>
使式(II-2)示幕危知姆紜癝ynthesis832頁21994輟斃鉀的 式(II-12)示幕巍
<II-6-2>
使<II-6-1>械玫式(II-12)示幕危<II-1-2>謝原應式(II-e)示幕巍
式(II-12)示幕蔚說
<II-6-3>
使式(II-1)示幕危知姆紜癉E4405140姆1(應i)屑氐姆式(II-12)示幕巍
校取通校使原(II-1)(II-8)芯卸應取諧鄣錚灰荒合成吩∈ lt;II-4-1>幕羌諄鋟⒂︿換為實取錚悔 II-2)(II-4)原為?，恶倢嵵\浠 裕吒要直式(II)幕取
選取D園D暮銑煞搿 <2>式(III)旆
<III-1-1>
使諧鄣幕椎諧鄣幕式(III-1)示幕危
(n12)約諧鄣幕椎諧鄣幕式(III-2)示幕危
W-T-Q (III-2)
(式WQT畝同)通戲應式(III-3)示幕巍T為W為原擁攏野拇攏詼燃校0-攏選攏2小時-12小時姆應
<III-1-2>
使<III-1-1>械玫式(III-3)示幕危敕從關弟夾Ｚ寄綽Ｊ故 III-4)示應式(III)示幕巍
式(III)示幕蔚說
<III-2-1>
使芄虻降式(III-1)示幕危
(n12)<III-1-2>姆蟹應式(III-5)示幕巍
<III-2-2>
使<III-2-1>械玫式(III-5)示幕危<III-1-1>姆通式(III-2)示幕謂戲應式(III)示幕巍
式(III)械駛愿要實也實錐緯去
系式(III)幕觳叫Ｈ 通校使原(III-1)(III-4)芯應取諧鄣幕錚恢吩 取<旆 >
(式ABQTXYZlmn畝同)示幕慰通路臁
<1>
使通<旆 >示票式(II)諧鄣幕椎諧鄣幕式(IV)
(式卸ABXYlm取畝同R為原印C1-6C1-6員腔鹵原取C1-6(乇羌諄一)R希緯C1-6C1-6員腔鹵原取C2-4(乇12-一13-潛))示幕危<旆 >同姆蟹應式(V)示幕巍
(式卸ABXYlm取畝同R式(IV)R畝同)
<2>
使<1>械玫式(V)示幕危約<旆 >票式(III-3)示幕危
(式卸QTWZn取畝同)使欠應式(VI)示幕巍
式(III-3)示幕Z為駛駛W為鹵原印腔攏通薪緯煞應緄盬為腔時NN-碳前約拇攏使245-缺印缺印2-踴4-確N-腔前N-腔-5-片烯--23-然N-腔啶礜-腔希浠晃街 應
也通使燃於÷憋發(fā)應使浞⒂︹，也緣使NN-碳前岬際 應
式(III-3)示幕Z為羌諄攏敕從關弟夾Ｍㄍ∟-應式(VI)示幕巍
?，W為腔攏使膦混⒌諄偶為偶?，使?III-3)示幕罨反應薰氐薌薪蟹應
(式卸ABQTXYZlmn取畝同R式(IV)R畝同)
<3>
使<2>玫式(VI)(式卸ABQTXYZlmn取畝同R式(IV)R畝同)示幕危知姆JP09316059屑氐姆敕從關弟夾Ｑ∶甲 為薌呋拇攏選詼約妝陸蟹應票式(I-b)示幕巍選應露為70-80媯 選應時為1小時-2小時取Z愿要知姆紜笆甸化學14謝暮銑敕從 III)1817頁1978輳⌒鉀的肥皇 轉(zhuǎn)浠晃甲
(式ABQTXYZlmn畝同)<旆 >
露式(I-a)示蔚說
使<旆 >玫式(I-b)
(式ABQTXYZlmn畝同)示危通式械雙謝原應式(I-a)示巍原應通啤蘋冉徒謂械幕原應通饣解化械幕原應通饣等解化械幕原應通取械椎擁幕原應使媒呋慕喲夥從θ∮際慣穢妝燃欏⒆措反應薰氐薌塹幕薌-78露攏使應紙械時蟹應
(式ABDQTXYZlmnr畝同)
<旆 >
(式卸DP1P2YZlmnr取畝同)示幕慰通路臁 <1> 式(Ik)旆 羌緯煞應)
<1>
使諧鄣幕椎諧鄣幕式(IIk)式(IIIk)
(式DP1P2WYZlmn取畝同r為1)示幕危<旆 >姆式(Ik)示幕巍
式(Ik)示幕蔚示
<2>
<1>蟹應應薌<旆 >之猓 枚燃欏⑷仿 2-鹵薌選確為薌蟹應式(Ik)(DP1P2WYZlmn取畝同r為1)
<3>
使<2>玫式(Ik)示幕危<旆 ><2>戲應式(Ik)示幕巍
原匣式(IIk)式(IIIk)拇緣旆絞 <2> 式(IIk)旆
(式卸P1Ylm取畝同)
園<旆 ><式(II)旆 gt;式(IIk)示巍<3> 式(IIIk)旆
(式卸DP2WZn取畝同r為1)
園<旆 ><式(III)旆 gt;式(IIIk)示幕巍
式(IIIk)示
<IIIk-1-1>
使諧鄣幕椎諧鄣幕式(III-1)式(IIIk-1)
(n12)示幕危通婊紡孔核加成酚 式(IIIk-2)示幕巍
<IIIk-1-2>
使<IIIk-1-1>玫式(IIIk-2)示幕危通通前(-NH-)氡2式(IIIk-3)示幕巍
<IIIk-1-3>
使<IIIk-1-2>械玫式(IIIk-3)示幕危敕從關弟夾Ｐ妒 (VI)馗蔚鵲母鉛DMSODess-Martin約為母嘸鄣使么鹵蔚鹵亟械應式(IIIk)示幕巍
<IIIk-2-1><IIIk-2-2>
使式(III-1)示幕危<IIIk-1-2><IIIk-1-1>順潁式(IIIk-4)示幕危式(IIIk-3)示幕巍
<IIIk-3-1><IIIk-3-2>
也使式(IIIk-2)示幕危<IIIk-1-3><IIIk-1-2>順潁式(IIIk-5)示幕危式(IIIk)示幕巍
<IIIk-4-1>
使諧鄣幕椎諧鄣幕式(IIIk-6)示幕危<旆 ><III-1-2>姆式(IIIk-7)示幕巍
<IIIk-4-2>
使<IIIk-4-1>械玫式(IIIk-7)示幕約諧鄣幕椎諧鄣幕式(IIIk-8)
(式WZn畝同W1為選W幕牛詬梅應薪選緣取W1為目慕選幕)示幕危<IIIk-4-1>姆戲應式(IIIk)示幕巍
<IIIk-5-1><IIIk-5-2><IIIk-5-3>
也使式(IIIk-6)示幕危<IIIk-1-1><IIIk-1-2>順潁式(IIIk-9)示幕危式(IIIk-3)示幕巍?，也?IIIk-9)<IIIk-1-3>應式(IIIk-7)示幕巍
?，也?P2-T-Q幕錚 IIIk-6)-P2為-T-Q幕錚 IIIk-4)-P2為-T-Q幕錚 式(III)示幕巍
<旆 >校詬實慕錐味P1P2使浠晃狝-BT-QA-BT-Q謀浠
園<旆 >式(I-a)
(式卸ABDQTXYlmnW取畝同r為1Z示駛駛)示幕危然通戲應P1-A-B--P2-T-Q式(I-a)示幕巍
隙婕澳骨架奠方細說
取DA-BT-Q謀浠凰
取DA-BT-Q謀浠 lt;旆 ><旆 ><旆 ><旆 >一應錐危詬原匣慕錐危些原匣一應錐謂小
諍銑殺(I)時員選實慕錐謂取謀浠
戮儷取DA-BT-Q謀浠晃 些印
紓故 I-a)示幕蔚攏取D謀浠宦 m1為說)
<D-1>
使<旆 >示票式(II-a)式(III-a-1)示
(式卸ABQTXn取畝同Ac示)<旆 >頻式(I-a-1)示幕巍
(式卸ABQTXnAc取畝同)
<D-2>
使<D-1>械玫式(I-a-1)示幕危詡狀校使水液通陸蟹應式(I-a-2)示幕巍
(式卸ABQTXn取畝同)
說實前D洌珼為-CH2OH(式(I-a-2)幕)取D浠荒叢奠方1)源D為-CH2OH浠蝗
1-1)D為-CH2-OR(R為員取C1-6)幕蔚
1-1-1)使R-W旆
使敕從關弟佳∪妓卉 詡拇攏選使疲詡巍訓轉(zhuǎn)拼呋拇諢蠆淮攏選謝一然銨的綽 78露攏選0攏使D為-CH2OH幕式R-W示幕鋟⒂τκ蔽褂χ叫凳變，選2小時浠籇為-CH2-OR幕巍
1-1-2)使R-OH旆
敕從關弟夾Ｊ笵為-CH2OH幕膦§⒌諄偶(DEAD)偶罨絉-OH示幕鋟⒂︿換D為-CH2-OR幕巍
1-2)D為-CH2-O-CO-R(R為員取C1-6)幕蔚
敕從關弟夾Ｚ寄躥或不綽 諢蠆淮攏使D為-CH2OH幕R-CO-W應浠籇為-CH2-O-CO-R幕巍
1-3)D為-CH2-NRR(-NR?、R為-NR6R7示陌(R6R7同同為原印C1-6C4-7C2-6烯R6R7同之系牡原一緯5-7元踴踴嘔院1-2選NSO原櫻R6R7躍實取))幕蔚
敕從關弟夾Ｚ寄躥或不綽 拇諢蠆淮攏使D為-CH2OH幕取諄然約妝鵲確應浠籇為-CH2-W幕巍敕從關弟夾Ｍ⊥ 鄣拇諢蠆淮攏詡拇諢蠆淮攏拇蠆淮攏使D為-CH2-W幕HNRR陌(HNR6R7NR6R7畝同)應浠籇為-CH2-NRR幕巍同通銅佟冉緯式D為-CH2-W示錚輝的酚κ 謾
也敕從關弟夾ｌⅰ膦底 偶(DEAD)偶使D為-CH2OH幕蔚腔罨皇絅HRR示幕應浠籇為-CH2-NRR幕巍
R為攏敕從關弟夾Ｚ寄 蠆淮攏拇諢蠆淮攏玫D為-CH2-NRR幕R-CO-W(W前同R為取C1-6)應浠籇為-CH2-NR-CO-R幕巍通薪R-CO-W浠晃猂-S(O)z-W(WRz同)姆應員浠籇為-CH2-NR-S(O)z-R幕巍
R為攏敕從關弟夾Ｚ寄 蠆淮攏拇諢蠆淮攏R-W(R為員取C1-6)玫D為-CH2-NRR幕謂浠籇為-CH2-NRR幕巍
R為攏敕從關弟夾ｂ化啤饣饣丁然原拇攏使玫D為-CH2-NRR幕式Rd1-CO-Rd2(Rd1Rd2同同為原印員取C1-6C3-61選NOS原擁5-6元踴牛d1d2酮碳原一緯珊1選NOS原擁5-6元狀)示酮醛嚳⒃的壩︿換D為-CH2-NR-CHRd1Rd2幕巍
1-4)D為-CHO幕蔚
敕從關弟夾為-CH2OH幕謂卸使(VI)馗蔚鵲母鉛DMSO使么鹵蔚鹵亟械應浠籇為-CHO幕巍
1-5)D為-CO2H幕蔚
敕從關弟夾為-CH2OH幕謂卸使(VI)馗蔚鵲母鉛DMSO使么鹵蔚鹵亟械應浠籇為-CO2H幕巍
?，疑n -4)銑傻D為-CHO幕謂卸使(VI)馗蔚鵲母鉛DMSO使么鹵蔚鹵亟械應D為-CO2H幕巍2)D為-CHO浠蝗
2-1)D為-CH(OH)-Rd3(Rd3為選DR15實幕)蔚
敕從關弟夾Ｊ -4)瀉銑傻D為-CHO幕諄鋰★綴約應浠籇為-CH(OH)-Rd3幕巍
越紗說玫D為-CH(OH)Rd3幕通1-1同姆浠籇為-CH(OR)Rd3幕危通1-2同姆浠籇為-CH(O-CO-R)Rd3幕危通1-3同姆浠籇為-CH(NRR)Rd3幕(NRR畝同)
越D為-CH(OH)Rd3幕通1-4同姆D浠晃 CO-Rd4(Rd4為實選R15)應薰氐薌校使玫D為-CO-Rd4幕式Ph3PCRd5Rd6示嚳從︿換D為-CRd4CRd5Rd6幕巍使沒炭-俚卻呋通D為-CRd4CRd5Rd6幕渭飩換D為-CHRd4-CHRd5Rd6幕(Rd5Rd6為C1-6)
2-2)D為-CHCRd5Rd6幕蔚
敕從關弟夾Ｊ雇 -4)銑傻D為-CHO幕式Ph3PCRd5Rd6示嚳從︿換D為-CHCRd5Rd6幕巍
敕從關弟夾Ｊ姑惶 俚卻呋通玫D為-CHCRd5Rd6幕渭飩換D為-CH2-CHRd5Rd6幕巍
2-3)D為-CH-NRR幕蔚
敕從關弟夾ｂ化啤饣饣 於∪輝綽Ｊ -4)瀉銑傻D為-CHO幕式HNRR示陌嚳⒃的壩︿換D為-CH-NRR幕巍3)D為-CO2H浠蝗
3-1)D為-CO2R幕蔚
敕從關弟夾Ｌ carbodiimidazole)霞拇諢蠆淮攏使1-5瀉銑傻D為-CO2H幕R-OH(R為員取C1-6)應浠籇為-CO2R幕巍?，也鹊冉D為-CO2H幕偽浠籇為-COCl之使R-OH應浠籇為-CO2R幕巍
3-2)D為-CO-NRR(NRR畝同)幕
敕從關弟夾Ｌ枷寄躥 攏使1-5瀉銑傻D為-CO2H幕NHRR()應浠籇為-CO-NRR幕巍使紗玫D為-CO-NRR幕饣饣丁然原應浠籇為-CHO幕巍紗說玫D為-CO-NRR幕也饣饣丁原應浠籇為-CH2-NRR幕巍
3-3)D為-CO-R幕蔚
敕從關弟夾Ｊ -5瀉銑傻D為-CO2H幕諄鋰★綴約應浠籇為-CO-R幕巍綴約姆應也使3-1械玫D為-CO2R幕危3-2械玫D為-CO-NRR幕巍
取A-BT-Q謀浠
械旆餃謀浠 小
取BT為駛攏園1-2屑氐姆敕從關弟夾Ｚ寄躥或不綽 拇諢蠆淮攏通A-CO-WQ-CO-W應通3-2屑氐使A-CO2HQ-CO2H戲應取
取BT為-S(O)z-攏園1-2屑姆敕從關弟夾Ｚ寄躥或不綽 拇諢蠆淮攏通A-S(O)z-WQ-S(O)z-W應取
取BT為員取C1-2時園1-3示應拇腔直浠蝗ヅ鶴喝 應叨遠應醛2-3示幕原園應叨通駛緯傻募謝原取
取B為攏使A-W通1-3示媒械偶戲應DMF2-掖掖水燃薌校通薌露然芊野一謝?，题洝凭?取
<旆 ><旆 ><旆 ><旆 4>暮銑苫取腔然腔確應時詬應鋅遠些漚實謀實慕錐緯去?、去姆愿?幕嘔蟣；實校園鍘ProtectiveGroups in Organic Synthesis2媯 991輳琂ohn Wiley & Sons屑氐姆小
詒幕X為渭諄碳取D攏源詡旃瑰、旃軌構(gòu)雀旃瑰。些旃骨的灰糙蹦肺и 旃鼓馮、瓶通使通姆刖 俳峋啡殘♀，通猿坪銑傻直些旃瑰。<藥效偶實>
藥效17態(tài)示細說[17-a]-[17-e]偷藥效牛通使些藥效牛坪/篩選FXa幕圓位亟希殖蘋緣FXa選萍乇通藥效諾息峁┫低 迅鄞錚慣謊疵菏 學實效省?，薅实屎铣傻幕铮姇癖K效省
坪/篩選FXa幕圓位喜FXa幕時肟 亍1艽矸芥、峁 FXa幕圓位稀一說詰萍姆槍奐校嗷ッ÷穢互謾水嗷ッ 2取FXa幕圓位系墓通選些惚疽┬的伙，效/篩選萍
詿氐FXa蘋時FXa峁瓜⒃賈駕庫。路選惚 藥效諾幕之通銑傻鵲玫些錚 帽準FXa蘋越脅裕約殖FXa緣幕鎩 1)
FXa幕圓位(docking)頭踴鎩Xa峁筆DB緣玫圓位慕峁故姑 旨薪?。通寤驾库?遠蚧千蚧篩選也遠實喜詰幕篩選選FXa幕圓位殖狀緣幕之選殖惚疽┬的 式幕鎩Ｊ餃廢客ㄖ酚筆拘 2)
卻菘選水圓位圓位幕鎩 時實喜詰幕也馨菘小之?，竭x牡頭峁笷Xa幕圓位選殖惚疽┬的絞僥伙。使酶旨薪?，曙湉U客ㄖ酚筆拘 3)
FXaS1S3蟹直頭踴錚怪本藥效擰時寤 猓彩鼓晃≈，絊1S3系2鋝荒閉嘉幻Ｊ的骨際 為一鎩Ｖ慘裁鋼夾 4)
準櫚懊桿酷蛋酶省萍母峁雇羔構(gòu)FXa峁 櫚懊桿酷蛋酶一慕峁關合 萍FXa募慕模式之駛萍慕斜浠匯本藥效擰植也酶旨小
坪/篩選校InsightIICerius2Sybyl模?，蝺e菲港合枷低矷nsightIICerius2Molecular Simulations Inc.San DiegoCAUSA郟SybylTripos Inc.St.LouisMOUSA邸之?，夤的荚偸合粓A位牡頭踴/藥效諾幕/圓位峁剮酵酚荒 玫摹些邪
DOCK[I.D.Kuntz齲嗷ッ的嘉 AGeometric Approach to Macromolecule-Ligand Interactions)J.Mol.Biol.161269-288(1982)]DOCKUniversity of CaliforniaSanFranciscoCAUSA邸
Catalyst[GreenJ.齲3D菘幕學懿詢(Chemical Function Queries for 3D Database Search)J.Chem.Inf.Comput.Sci.341297-1308(1994)]CatalystMolecular Simulations Inc.San DiegoCAUSA邸
Ludi[BohmH.J.LUDI酶萍leads取幕詮遠(rule-based automatic design of new substituents forenzyme inhibitor or leads)J.Comput.Aided Mol.Des.6593-606(1992)]LudiMolecular Simulations Inc.San DiegoCAUSA邸
C2-LigandFitC2-LigandFitMolecular Simulations Inc.SanDiegoCAUSA邸
FlexX[RareyM.齲使惴磕誡方(Afast flexible docking method using an incremental constructionalgorithm)J.Mol.Biol.261470-489(1996)]FlexXTripos Inc.St.LouisMOUSA邸
猓裁彼敵鉀的 篩選系統(tǒng)姆躍FXa蘋緣幕探
藥效諾實玫木綾咎 0-18示
詡FXa片蔚幕圓位系萍姆校FXa幕圓位騫瓜 珊玫)系統(tǒng)藥效牛
(a)水圓S1(S1畝1017態(tài)同)希Tyr228嗷ッ
(b)約圓圓位S3(S3畝1017態(tài)同)誆希
(c)Ser195緯曬奐式系幕錚會供舛‵Xa緣學通確沒詬梅欠FXa蘋裕約目始FXa萍
細說A娑輝參籉Xa擁騫瓜⑨供系統(tǒng)酶眉系統(tǒng)杌 圓位騫軌，使曰騫乖參 騫關菏痹誨構(gòu)
(a)水圓S1校使水圓Tyr228嗷ッ
(b)圓S3校
(c)Ser 195緯曬奐式茫貌曰騫冠空 欠屎圓位誑占屎圓位牟曰錚蒼伙供舛‵Xa蘋緣學確曰欠FXa蘋浴
擼使FXa片蔚騫瓜⒚
(a)水圓S1希Tyr228嗷ッ
(b)約圓圓位S3誆希
(c)Ser195緯曬奐幕幕藥姆
為藥效牛通Tyr228嗷ネ 水圓值一旨鹵原印諄一(選原踴原)械一愿囟FXa萍屑啤
Tyr228嗷バＫ倉敵礣yr228械之木為6.9-7.9通遠FXa曰屑啤
擼通使藥效1)-3)一遠FXa曰屑啤
1)FXa時一只全水圓植S1Asp189嗷ッ
2)FXa時水圓值械位S12
i)Cys191C原3.6-4.6
ii)Ser195C原6.2-7.2
iii)Ser214C原5.5-6.5
iv)Trp215C原3.6-4.6
v)Glu217C原6.7-7.7
vi)Cys220C原5.8-6.8
3)FXa時La募圓位牟紙峁剮滴 S32
i)Tyr99械4.1-5.5
ii)Phe174械3.1-4.5
iii)Trp215械4.1-5.5
iv)Lys96駛原4.1-6.3
v)Glu97駛原3.5-5.1
擼通1)-3)遠FXa萍屑啤
遙通涌態(tài)[18-e]諾墓浠 危越FXa萍姆啤
通銑傻鵲玫些頻幕錚 綾臼凳┭б┰ 諢詰IC50值
選為IC50值諢小1MFXa緣幕錚∧皇蔽粗 鎩
藥錚Ｍ 藥品頻幕錚綢C50值諢小1MFXa蘋緣幕錚盒 時未知幕時知幕錚 為止知學緣幕械一為效幀藥鑰圓態(tài)2院斜細說
擼FXa萍冢學芯IC50值諢小1MFXa蘋緣幕錚 孝時未知幕時知錚怪г的恍狄 為效煞鄭FXa萍鑰圓態(tài)3院細說
選些頻謀IC50值諢小0.5MFXa蘋裕選IC50值諢小0.1M乇選IC50值諢小0.01MFXa蘋緣幕鎩
誚募時詒藥效牛躍通式(I)諧去LaLb械一莨羌艿紙峁刮搬，娑ㄊＢ礚bLa械一
校越式(I)A-B-示瓚ㄎ La態(tài)10-d4)La5-6元目員取姆擁乇使4-啶蝗繪定Lb一媯 式(I)-T-Q示瓚ㄎ禠b選使Q為態(tài)[1-1-d]T為[1-8-b]幕牛乇嵌鹵烯6-鹵-2-7-鹵-2H--3-然娑↙a
員啤預藥藥說只要藥錆皇 I)式(I)式(V)式(VI)式(Ik)式(I-a)式(I)式(I)(式畝同)示幕為效煞旨桑也院藥學峽山艿?。?I)幕選同
詒FXa
強效FXa蘋浴也說幕強效FXa萍細說遣酶FXa萍
?，也芫蛢订FXa萍芫投藥FXa萍幕詼絲岬懊感 強效FXa浴也說全鵲酶櫚懊敢鍛合鄧酷蛋酶血酶也全沒謾紗絲鑰朔血酶萍械某血?。冶通蛢??、没辛T的輝濟嫡≈殘 泄浴耍為投藥眉值也芨摺
斜幕FXa萍效募預藥鎩Ｐ蹦灰睬懇┣ 藥效募預/藥鎩
也說些藥血栓栓募預/效模募血栓怨栓一缺血(TIA)膜魯血血芫蔚缺血血習募猿沾血猿沾癥狀血習募募癥榷慕痛慕痛狀血栓芙缺血嗖⌒的佳 膜血栓緯癥狀儔窄PTCAPTCA斯毓潭膜煤儔窄喂血栓栓血習募(藥姆)院酆癥(ARDS)住越住(小住虻鞍A(IgA))約遠癥血栓(喜)遠硬癥末葉癥末揖癥畈墾 血栓躍住散血血酆癥(DIC)菘嘶DIC慕母衰摺血栓微血懿(TMA)全癥應癥(SIRS)血栓血小癜、血癥酆癥(HUS)循時血栓緯剎雀血習械募時血小佟硬轉(zhuǎn)啤植時懦夥從χ彩 芨啤擼蠆〉血皮細習預植罨疌(APC)摯炭狀態(tài)甙血恕約幀鎩②幣┦姑 啤脂血小癥原(緲怪 癥嘍∠低吃呵 喜缺血俟注恕虬┑鵲墓叩血液獺鋃狙⑷
乇預姆維圓膜膜栓選栓一缺血乇歉預畈墾―IC預啤
些校萍為藥使時乇萍預投藥欠淺要摹萍直擁血栓芙也直擁血小萍也說血栓幕血栓栓癥危擁幕擼選血栓栓預投藥乇姆維圓膜膜幕洳′部位植位緯血栓懦為怨也佟約些弒血栓栓乇栓癥預羌為玫藥鎩
要誚小萍芫投藥血雀媒伲要頻募?，猿诜使?
之萍前姆維圓膜膜栓預/藥鎩Ｑ∥ 栓預藥鎩Ｒ蝗毖 藥鎩 歉預藥鎩ＲＲ差部血栓DIC預/藥鎩
詒校通D取藥鍘詒椎卮謝省些謝也詒幕式(I)剩強FXa蘋裕藥學/藥學遠濉
斜為效煞值為藥也效模眉值摺為血液痰母只懿舛ㄊ姑 實使玫約
詒FXa茫也為脅殖蘋緣脅染預萍懿預萍
員實實施說詿恕
通確媳FXa蘋浴
1)酶玫牟舛
a)FXa玫牟舛
Kettner(Journal of Biological Chemistry265恚 8289-18297頁1990)姆舛‵Xa蘋浴也說FXa(Enzyme Research LaboratoriesInc.0.019U/ml)枚諄(DMSO)稀統(tǒng)篩濃鵲謀饣枷成籗-2222(Chromogenix AB0.4mM)希Tris-嶧閡 pH7.5)37路鄄405nm齲通俁氬悔扁化時某俁冉斜冉希饣疐Xa蘋浴
饣疐Xa蘋通示為IC50值
舛‵Xa蘋裕殖IC50值為0.1nM-1M強取1示
1
2)袒緣牟舛 )
時牟舛
稀為濃鵲謀饣綽測定罨囪 酶原酶時(APTT)也說DMSO稀為濃鵲謀饣糀PTT約希372雍螅然(25mM)舛ㄊ變。誚詒饣 時映2濃錄錄饣刻輝 鋅確媳玫畝APTT時映謾效2示
2
3)袒緣()
a)使么陸械時舛 投
藥)
水(10DMSO液)芙藥3-30mg/kg一注食12小時12小時系Wistar(200g-300gSLC司)拇染時脅血(3.8疲1/10)3000rpm露血姆10印使酶血路舛 時(PT)
50l血373雍螅血酶原酶液100l始譚應舛ㄊ變。通?，葟U 誥投藥時應酶頻玫PT時謾
b)使么陸械時舛 投藥)
鎂誆強憑投藥a)卸源牡投藥時3.81/10一牟血a)同舛ㄊ 時洹
詒慕校也確10-100mg/kg芯投藥時時映謾
校未鄄斕餃縫常
藥只要一式(I)(式畝同)示幕為效煞旨桑也院藥學峽山艿?。?I)幕選同
殖強FXa茫未鵲酶櫚懊稈鈣輝Ｔ 摺遙幕0.1-10mg/kg源芯投藥0.01-1mg/kg芯投藥時殖血栓謾
一媯即使10mg/kg源芯投藥1mg/kg芯投藥也沒映血時洹 耍幕知目藥亍植同沒斜血危斬芊涌謾冶木浴實貿(mào)裕全也細摺
為預貧募說緣投藥藥猿煞藥藥猿煞知血液芙(織酶原(tPA)(蟣懷為謂摹詼)酶酶)知目藥(緇∝hrombomodulin)知血小萍(綈⑺酒ブ⊙猣卓血f銑萍GPIIb/IIIa萍)知母脂血癥萍(缺藥鎩 HMG-CoA萍EPA-E)知目血壓(平顙〉)取
藥院斜藥猿煞母霞投藥?，覒K┰成 直為同時一時投藥只要諢血同時冢蠆還投藥式尉傘
使通萍使玫?、渭?一只直錛耙┭可杰滴分狄 瞥山搖片細奐約液墻瓤詵液注占栓?、龋撕芯诨?投藥
俅投鑰沒叩癥狀亍洹⒃敝笛⊥快經(jīng)投0.1mg-1000mg選1mg-300mg薔投0.01-300mg選0.1mg-100mg越一位侄投藥投藥浠殘蓖兌┪з笛俱夠
誥投墓使媒搖片奐取一只只一侄票傘細說園渭(恰恰露恰潛維亍微維亍)粘(峋∴、潛維亍潛諄維亍烯酮葉)蠡(硬脂鎂硬脂啤石)(椎邸燃諄維亍掖維馗)榷(塹譴)薌芙(緄ㄞ 掖勸?、於?色味偶散(緲寡、腔)(腔寫)
愿要恰詒潛諄維胃曰緣膜片冉邪隆
薔投注蘧水曰水芙羌水液注水水水液斜葉之植停掖之拇山媧 0(TM)取
緯傻锘乖號際 榛⑷盾架接紀 膜恕殺使蘧
些瞥蘧墓錚故避解、腔牽使為注詒芙緣偷攏越鋅芑懟
藥萍知姆穎約(烯硬?、烯水山谴哔Z ?、?姆緯藥薌叻(葉(PEG)潛諄維(HPMC)烯酮(PVP)水愿叻印詒潛諄維(HPMCP)諄烯-諄烯峁 喪楗 #160;LS(TM)一唷 一司)瘸愿叻)墓散姆懈要忙---潛使緯砂姆?，疑n參懇┭ё∟o.1锘к∷救 榨去螗構(gòu)司78-82(1988)萍應謾諍碌齲醫(yī)藥一圣157-159(1983)齲應目藥錚 浠恢沸Ｑ∈掛┸嘉成股㈠，芙緣姆(乜56-49314擰FR2460667)<萍實施>
戮儷藥印錚琈為式(I)藥學峽山艿危細說強選實施一只鎩
(a)片(1mg)
M 1.0g
90.0g
燃諄維 7.0g
椎酆(5W/V) 1.0g
硬脂鎂 1.0g
煞鄭貿(mào)娣狡 00 mg片
(b)片(10mg)
M 10g
150g
恁掛 #160;6.0g
(Crosscarmellose sodium)
椎28.5g
烯酮 2.5g
硬脂鎂 3g
煞鄭貿(mào)娣狡 00mg片詒維亟邪攏瞥沙薌 (c)片(100mg)
M 100g
180g
恁掛 #160; 13g
椎(5W/V) 4g
硬脂鎂 3g
煞鄭貿(mào)娣狡 00mg片
(d)壹(50mg)
M 100g
395.5g
硬脂鎂 4.5g
直煞鄭然然希蝦姆末每250 mg藥浞絅o.1硬小
(e)注(0.1mg/ml)
M 0.1W/V
蘋液 2.3W/V
0.4
葉400 3.5
注水使之锏 00
煞只緯液每1ml注冒校瞥注
(f)注(1.0mg/ml)
M 1.0W/V
蘋液 3.6W/V
1M水液 15W/V
注水使之锏 00
煞只緯液每1ml注冒校瞥注<銑實施>
為爍細說儷銑實施些實施
舜毆(NMR)牟舛ㄊ笿EOL JNM-EX270 FT-NMR(())JEOL JNM-LA300 FT-NMR(*示氈())展(IR)牟舛ㄊ笻ORIBA FT-200 FT-IR(*示()堀)HORJBA FT-720 FT-IR(()堀)叻直(HRMS)牟舛ㄊ笿EOL JMS-GCMATE(氈())效液色(HPLC)牟舛ㄊ姑 LC-10A(())(實施1)
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<A-1>
2-[(6--2-)]暮銑
拾(9.88g)詼燃(500ml)校帽卻攏野(20.2ml)偶6--2-(17.6g)陸1小時?，?N?，pH詰2枚燃取帽然水液洗傭燃?，?平懈錚佳谷ボ濟的結(jié)晶洗雍?，顾∩Ｃ碘?22.4g)
NMR(*CDCl3)ppm8.43-8.40(1Hm)7.95-7.87(4Hm)7.57(1HddJ2.9Hz)5.22-5.15(1Hm)4.01(2HqJ7Hz)3.82(2HdJ6Hz)1.11(3HtJ7Hz)
<A-2>
2-[(3--2--1-)(6--2-)]暮銑
A-1玫幕(2.50g)NN-諄(25ml)液屑碳(1.58g)饣 1.14g)碌渭1--3-缺酮(1.72g)NN-諄(7ml)液陸應液1.5小時之螅水枚呀取帽然水液洗謝?，水平袓徏压去?使玫牟詼薪峋∩Ｃ碘化(2.72g)
NMR(*CDCl3)ppm8.42-8.37(1Hm)7.98-7.85(3Hm)7.80(1HddJ2.9Hz)7.57(1HddJ2.9Hz)4.82(2Hs)4.31(2Hs)4.15(2Hs)4.06(2HqJ7Hz)2.16(3Hs)1.17(3HtJ7Hz)
<A-3>
6-(諄)-14--1-謝-4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
A-2玫幕(1.6g)4-(諄)-1-謝-4-腔(800mg)募妝(200ml)液屑約妝一水(34.0mg)玫習斯(Dean Stark)裝眉然1小時應液詡壓去薌霉杞荷 洗液)頻玫牟錚碘化(1.08g)
NMR(*CDCl3)ppm8.36(1Hs)8.02-7.88(3Hm)7.78(1HdJ9Hz)7.60(1HdJ9Hz)7.36-7.19(5Hm)4.48-4.14(5Hm)3.46(2Hs)3.34(1HdJ17Hz)3.08(1HdJ12Hz)2.62-2.21(4Hm)2.33(1HdJ12Hz)2.11(3Hs)1.93-1.72(2Hm)1.53-1.34(2Hm)
<A-4>
14--1-謝-4-(6--2-)-6-(腔諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏A-3玫幕(425mg)募狀(11ml)液屑1N水液(2.8ml)陸應液1小時詡壓去薌屑水洗之螅恕壓錚碘化(365mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.40-8.33(1Hm)8.01-7.90(3Hm)7.82-7.76(1Hm)7.65-7.58(1Hm)7.35-7.21(5Hm)4.50-4.31(2Hm)4.24(1HdJ12Hz)3.89(1HdJ12Hz)3.62(1HdJ12Hz)3.47(2Hs)3.35(1HdJ17Hz)3.07(1HdJ12Hz)2.66-2.07(4Hm)2.26(1HdJ12Hz)1.97-1.75(2Hm)1.57-1.36(2Hm)
<A-5>
14--1-謝-4-(6--2-)-6-(諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏一呔醫(yī)璨紸-4玫幕(100mg)謝一然(4.0mg)(0.018ml)畝燃(2ml)液一謝50水液(0.6ml)陸應液2小時詒卻錄水枚燃取帽然水液洗謝?，水平懈铩喝ニG霉杞荷 洗液14-16)頻玫牟錚碘化(48.0mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36-8.33(1Hm)7.97-7.92(3Hm)7.80-7.75(1Hm)7.63-7.57(1Hm)7.33-7.20(5Hm)4.40-4.30(2Hm)4.18(1HdJ12Hz)3.64(1HdJ10Hz)3.54(1HdJ10Hz)3.46(2Hs)3.41(3Hs)3.32(1HdJ17Hz)3.10(1HdJ12Hz)2.67-2.18(4Hm)2.24(1HdJ12Hz)1.99-1.75(2Hm)1.53-1.33(2Hm)
<A-6>
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮蔚暮銑
A-5玫幕(45.0mg)12-(2ml)液燃1-(0.021ml)然30印應液詡壓去薌屑狀(2ml)然30印應液詡壓去薌玫牟屑使峋ㄈヒ黑佳谷 薌玫饣 39.5mg)
NMR(*DMSO-d6)ppm8.89-8.75(1Hbrs)8.73-8.58(1Hbrs)8.61(1Hs)8.33-8.13(3Hm)7.93-7.84(1Hm)7.77-7.69(1Hm)4.17-4.02(3Hm)3.57-2.80(7Hm)3.28(3Hs)3.18(1HdJ12Hz)2.62(1HdJ11Hz)2.00-1.83(2Hm)1.70-1.54(2Hm)
<A-7>
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
A-6玫幕(35.0mg)4-(10.2mg)2-掖(2ml)液屑一(0.041ml)2小時應液屑碳(56mg)30印順去錚號ㄙ矯的裁硅膠色追(洗液燃眉狀101)疲玫饣 9.6mg)
HRMSC27H29ClN4O5S(M+)值556.1547 實值556.1540
玫幕HPLC[Waters DeltaPrep 4000(Waters司)Daicel Chiralcel OD(Daicel學業(yè)()2cm25cm洗液掖枚野60401伲10ml/櫻獠 254nm]泄學直玫(+)-14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮[時洌 3.5櫻[]25D+48.8(cl.247確)[]33D+91.3(cl.000狀)99ee](-)-14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮[時洌 3.0櫻[]25D-48.4(cl.175確)[]33D-90.7(cl.000狀)99ee]
饣 50.9mg)(+)-OO--D-石(32.7mg)希狀(6.6ml)?，顾蹭s 嶄錚碧妓涸得的結(jié)晶(20mg)危學為94.6ee(+)謀饣。通同姆(-)-OO--L-石玫(-)謀饣。
<B-1>
14--1-(駛)-4-(6--2-)-6-(羌諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<A-3>玫幕(70.0g)18-雙(NN-諄)(5.00g)芙12-(700ml)校露為0同時渭燃謝(33.4ml)陸應液2小時詒卻錄氡ヌ妓好度既∶ 水液洗謝悖叫閣，佳谷 薌玫牟芙詡狀(1.33l)燃(1.33l)幕液校詒卻碌渭1N水液(140ml)30雍詡壓去薌屑氡ト 水液枚燃取帽然水液洗謝悖 水平懈螅壓去薌霉杞荷 洗液燃眉狀401-301)頻玫牟錚碘化(64.6g)
NMR(*CDCl3)ppm8.37-8.33(1Hm)7.97-7.91(3Hm)7.80-7.74(1Hm)7.63-7.58(1Hm)7.39-7.25(5Hm)5.10(2Hs)4.46-4.32(2Hm)4.22(1HdJ12Hz)3.96-3.85(1Hm)3.76-3.53(3Hm)3.52-3.40(1Hm)3.36(1HdJ17Hz)3.37-3.24(1Hm)3.15(1HdJ12Hz)2.41(1Hbrs)2.28(1HdJ12Hz)1.89-1.68(2Hm)1.48-1.34(2Hm)
<B-2>
14--1-(駛)-4-(6--2-)-6-(諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<A-5>同姆使貌B-1玫幕(30.0g)剩(62.4ml)玫饣 26.4g)
NMR(*CDCl3)ppm8.34(1Hs)7.99-7.91(3Hm)7.80-7.74(1Hm)7.64-7.58(1Hm)7.38-7.25(5Hm)5.09(2Hs)4.42-4.29(2Hm)4.16(1HdJ11Hz)3.41(3Hs)3.65(1HdJ10Hz)3.59(1HdJ10Hz)3.74-3.13(6Hm)2.25(1HdJ12Hz)1.94-1.66(2Hm)1.46-1.31(2Hm)
<B-3>
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏B-2玫幕(76.5g)(1.53l)液屑饣 32ml)詒卻陸45雍詒卻陸應液1N校植恪 洗水?，既奸，诒染b邊竭 2N水液詰pH11枚燃取帽然水液洗謝?，水平袓徏?去薌玫饣 55.9g)
NMR(*CDCl3)ppm8.38-8.32(1Hm)7.99-7.91(3Hm)7.82-7.74(1Hm)7.61(1HddJ2.9Hz)4.41-4.29(2Hm)4.21(1HdJ12Hz)3.65(1HdJ10Hz)3.58(1HdJ10Hz)3.41(3Hs)3.32(1HdJ17Hz)3.20-3.04(2Hm)3.01-2.74(3Hm)2.25(1HdJ12Hz)1.98-1.82(2Hm)1.58-1.38(2Hm)
<B-4>
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
B-3械玫幕(7.50g)4-(2.34g)掖(150ml)液屑一(13.6ml)詵展堋150陸15小時?，綉簼赓矫的裁硅?色追(洗液燃眉狀1001狀)疲玫饣 (1.85g)
<C-1>
2-[[[2-(諄)-38--1--8-謝[4.5]-2-]諄](6--2-)]暮銑
A-2玫幕(200mg)4-(諄)-1-謝-4-腔(140mg)畝燃(7.5ml)液屑3A篩(400mg)陸螅0.09 N-燃液(0.50ml)然3.5小時?、浓玫牟霉枘z色追(洗液燃眉狀191)疲玫饣 142mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.37-8.32(1Hm)7.94-7.76(4Hm)7.55(1HddJ2.9Hz)7.33-7.22(5Hm)4.44(2Hs)4.14(1HdJ12Hz)4.02(1HdJ12Hz)3.95-3.77(2Hm)3.60(1HdJ15Hz)3.50(1HdJ15Hz)3.49(2Hs)3.38-3.23(1Hm)3.11-2.85(2Hm)2.62-2.20(4Hm)2.04(3Hs)1.82-1.54(4Hm)1.06(3HtJ7Hz)
<C-2>
6-(諄)-14--1-謝-4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
C-1玫幕(125mg)募妝液然2.5小時之?，蜂、浓玫牟霉枘z色追(洗液18)疲玫饣 97.3mg)
<D-1>
2-(2-腔-3-)暮銑
水突諄(1.00g)拾(5.91g)掖液一夜詡壓濃玫饣 2.17g)
NMR(*CDCl3)ppm4.19(2HqJ7Hz)3.87-3.78(1Hm)3.39(3Hs)3.50-335(4Hm)2.81-2.62(2Hm)1.29(3HtJ7Hz)
<D-2>
2-[(6--2-)(2-腔-3-)]銑
0媯珼-1械玫幕(1.60g)約6--2-(2.20g)畝燃(30ml)液械渭野(1.17ml)一夜使應液裕取水平懈詡壓去薌玫牟杞荷 洗液11)疲玫饣 (800mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.38(1Hs)7.88(1HdJ9Hz)7.87-7.81(3Hm)7.50(1HddJ2.9Hz)4.22(2Hs)4.05(2HqJ7Hz)4.06-3.97(1Hm)3.33(3Hs)3.56-3.31(4Hm)1.14(3HtJ7Hz)
<D-3>
2-[(6--2-)(3--2-)]銑
D-2械玫幕(220mg)畝燃(5ml)液屑Dess-Martin約(336mg)一夜應液屑碳水液氡ニ 1液枚燃取水聘謝?，诩?去薌?，矫的裁硅胶色?洗液11)疲玫饣 190mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.38(1Hs)7.93-7.77(4Hm)7.54-7.48(1Hm)4.44(2Hs)4.20(2Hs)4.13(2Hs)4.02(2HqJ7Hz)3.39(3Hs)1.13(3HtJ7Hz)
<D-4>
2-[[[38--2-(諄)-1--8-謝[4.5]-2-]諄](6--2--2-)]
氬紺-1同姆使貌D-3玫幕(100mg)玫饣 145mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.37-8.32(1Hm)7.96-7.77(4Hm)7.56-7.50(1Hm)7.35-7.22(5Hm)4.53-4.37(2Hm)3.93-3.81(2Hm)3.59-3.54(2Hm)3.50-3.44(4Hm)334(3Hs)2.94(1HdJ12Hz)2.86(1HdJ12Hz)2.68-2.34(4Hm)1.88-1.53(4Hm)1.05(3HtJ7Hz)
<D-5>
14--1-謝-4-(6--2-)-6-(諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
氬紺-2同姆使貌D-4玫幕(72.5mg)玫饣 67.0mg)
<E>
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<A-5>同姆使實施3<A-2>玫(70mg)玫饣 38.7mg)
<F-1>
14--4-(6--2-)-6-(腔諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-4>同姆使實施7<B-1>玫幕(938mg)玫饣 626mg)
NMR(*CD3OD)ppm8.52-8.47(1Hm)8.16-8.04(3Hm)7.87(1HddJ2.9Hz)7.65(1HddJ2.9Hz)4.32-4.19(2Hm)4.16(1HdJ12Hz)3.78-3.68(2Hm)3.48(1HdJ17Hz)3.35-3.25(1Hm)3.23-3.11(1Hm)3.08-2.83(3Hm)2.58(1HdJ12Hz)2.06-1.79(2Hm)1.66-1.35(2Hm)
<F-2>
14--1-(駛)-4-(6--2-)-6-(腔諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
F-1玫幕(3.29g)水(132ml)校碳(1.80g)之詒卻鹵囈叩渭燃謝(1.21ml)卻陸1小時?，妓度既∶彼合粗x水聘錚佳谷 薌玫牟霉杞荷 洗液燃眉狀401)疲玫饣 3.82g)(實施2)
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-[2-()-4-][[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-6>玫幕(200mg)4--2-()(0.049ml)齏 2ml)液屑碳(87.5mg)1.5小時螅應液濃玫牟霉杞荷 追(洗液燃眉狀501)頻玫狀使袒說玫饣 63.2mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36(1Hs)8.07-7.90(4Hm)7.84-7.74(1Hm)7.67-7.58(1HH)6.16(1HdJ6Hz)4.44-4.29(2Hm)4.24-4.14(1Hm)3.95-3.28(6Hm)3.43(3Hs)3.35(1HdJ17Hz)3.28-3.17(1Hm)2.46(3Hs)2.29(1HdJ12Hz)2.01-1.73(2Hm)1.53-1.40(2Hm)
<2>
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
掖洗庸(Aldrich司50水液0.2m200l)氳 沒(58.0mg)掖(1ml)液校然1小時應液?，鬼樔ミ灰簼饷硅胶色?洗液燃眉狀501)疲玫(23.0mg)
HRMSC26H28ClN5O5S(M+)值557.1499 實值557.1520(實施3)
14--4-(6--2-)-6-(腔諄)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<A-1>
14--4-(6--2-)-6-(腔諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮蔚暮銑
實施1<A-6>同姆使實施1<A-3>玫幕(584mg)玫饣 430mg)
NMR(*DMSO-d6)ppm8.77(1Hbrs)8.68-8.52(2Hm)8.34-8.14(3Hm)7.93-7.86(1Hm)7.74(1HddJ2.9Hz)5.32-5.22(1Hm)4.17-3.97(3Hm)3.63-2.80(7Hm)3.21(1HdJ12Hz)2.63(1HdJ12Hz)2.04-1.84(2Hm)1.69-1.53(2Hm)
<A-2>
14--4-(6--2-)-6-(腔諄)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-7>同姆使貌A-1玫幕(370mg)瀉銑桑玫饣 30.0mg)
HRMSC26H27ClN4O5S(M+)值542.1390 實值542.1421
<B>
14--4-(6--2-)-6-(腔諄)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施7<A-4>玫幕(30.0mg)掖液(1ml)屑一水(0.04ml)然30印應液壓濃玫牟霉杞荷 洗液燃眉81)疲玫饣 20.7mg)(實施4)
14--4-(6--2-)-6-(駛諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<A-1>
14--1-謝-4-(6--2-)-6-(駛)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏呔醫(yī)實施1<A-4>玫幕(1.0g)謝一然(41mg)約(259ml)畝燃(20ml)液謝50水液(6ml)
詒卻陸應液1.5小時追(120ml)俳30印應液屑水枚燃取帽然水液洗謝?，水聘铩Ｔ倝喝ニG玫牟霉杞荷 洗液燃眉501)疲玫饣 413mg)
NMR(CDCl3)ppm8.37-8.32(1Hm)7.97-7.90(3Hm)7.80-7.73(1Hm)7.60(1HddJ2.9Hz)7.34-7.18(5Hm)4.42-4.08(7Hm)3.90-3.73(2Hm)3.47(2Hs)3.31(1HdJ17Hz)3.18(1HdJ12Hz)2.68-2.19(4Hm)2.27(1HdJ12Hz)2.07-1.79(2Hm)1.66-1.33(2Hm)1.33-1.22(3Hm)
<A-2>
14--4-(6--2-)-6-(駛諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮蔚暮銑
實施1<A-6>同姆使貌A-1玫幕(300mg)瀉銑桑玫饣 276mg)
NMR(*CDCl3)ppm9.65-9.45(2Hbrs)8.33(1Hs)8.00-7.90(3Hm)7.80-7.73(1Hm)7.65-7.58(1Hm)4.40-4.05(7Hm)3.90(1HdJ10Hz)3.77(1HdJ10Hz)3.42-3.01(6Hm)2.37-2.09(2Hm)2.26(1HdJ12Hz)2.05-1.91(1Hm)1.58-1.45(1Hm)1.29(3HtJ7Hz)
<A-3>
14--4-(6--2-)-6-(駛諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-7>同姆使貌A-2玫幕(200mg)瀉銑桑玫饣 11.4mg)
HRMSC30H33ClN4O7S(M+)值628.1758 實值628.1802
<B>
14--4-(6--2-)-6-(駛諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施4<A-1>同姆使實施3<A-2>玫幕(300mg)瀉銑桑玫饣 168mg)(實施5)
14--4-(6--2-)-6-(然諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<A>
14--4-(6--2-)-6-(然諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施4<A-3>玫幕(10.0mg)掖(320ml)液屑2N水液(32.0ml)陸20印應液屑氡ト凰黑祊H5詡壓去薌玫牟霉杞荷 洗液燃眉狀41)疲玫饣 3.3mg)
IR(*KBr)cm-1341231491998174416471402
<B-1>
14--6-(宥∈蛔 -4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏呔醫(yī)實施3<A-2>玫幕(85.0mg)謝一然(3.57mg)約宥 0.03ml)燃(1.4ml)液謝50水液(0.43ml)詒卻陸應液40雍應液屑水確陸取帽然水液洗謝?，?鎩Ｚ佳谷ボ濟的裁硅膠色追(洗液燃眉狀201-151)疲玫饣 53.5mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.38-8.32(1Hm)8.28-8.17(2Hm)8.00-7.89(3Hm)7.83-7.74(1Hm)7.66-7.58(1Hm)6.66-6.56(2Hm)4.42-4.28(2Hm)4.19(1HdJ11Hz)4.12(1HdJ17Hz)4.02(1HdJ17Hz)3.96-3.88(1Hm)3.81-3.72(1Hm)3.53-3.17(4Hm)3.35(1HdJ17Hz)3.30(1HdJ11Hz)2.32(1HdJ12Hz)2.16-2.04(1Hm)1.96-1.82(1Hm)1.78-1.41(2Hm)1.50(9Hs)
<B-2>
14--4-(6--2-)-6-(然諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
B-1玫幕(48mg)芙詡(1.0ml)校陸一夜使袒通去液賂玫饣 35.3mg)(實施6)
14--6-(諄)-4-(2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-7>玫幕(12.0mg)募狀(1ml)液屑10-炭(6.0mg)鍘陸3臁 應液撕詡壓濃液玫牟霉杞荷 [ChromatorexNHTM](洗液11)疲玫(8.6mg)
HRMSC27H30N4O5S(M+)值522.1937實值522.1949(實施7)
6-(諄)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<A-1>
4-[4-(宥∈ 諄-4-腔-1-]1-暮
知4-[(宥∈ 諄]-4-腔(2.00g)4-1-(1.12g)齏 35ml)液屑碳(1.75g)然4小時應液屑水枚燃取帽然水液洗謝?，水聘?。詡壓去薌玫牟霉杞荷 洗液燃眉狀91-41)疲玫饣 1.03g)
NMR(*DMSO-d6)ppm7.90-7.83(2Hm)6.92-6.84(2Hm)6.78-6.70(1Hm)4.58(1Hbrs)3.64-3.50(2Hm)3.17-3.04(2Hm)2.92(2HdJ6Hz)1.60-1.30(4Hm)1.35(9Hs)
<A-2>
4-[(宥∈ 諄]-4-腔-1-(4-啶 啶的合 -84-]-2-酮暮銑
實施1<A-3>同姆使貌A-3玫幕4-(諄)-1-謝-4-腔啶Ｈ 掖妝饣。
HRMSC28H29ClN4O6S(M+)值584.1496 實值584.1459
<B-1>
6-(諄)-14--4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-3>玫幕(4.00g)12-(42ml)液屑18-雙(NN-諄)(287mg)燃1-(1.82ml)然1小時?，綉好硅胶色?洗液燃眉狀81)疲玫(4.29g)霉芙狀(43ml)校然30印濃應液玫牟屑1N水液枚燃取帽然水液洗謝?，水聘铮倝喝ニG玫饣 3.47g)
NMR(*CDCl3)ppm8.38-8.34(1Hm)7.99-7.92(3Hm)7.82-7.76(1Hm)7.65-7.58(1Hm)4.43(1HdJ12Hz)4.45-4.30(2Hm)4.27(1HdJ12Hz)4.19(1HdJ12Hz)3.34(1HdJ17Hz)3.08(1HdJ12Hz)3.04-2.82(2Hm)2.77-2.61(2Hm)2.33(1HdJ12Hz)2.12(3Hs)1.86-1.67(2Hm)1.47-1.29(2Hm)
<B-2>
6-(諄)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-7>同姆使貌B-1玫幕(2.60g)玫饣 240mg)(實施8)
14--4-[6--2-]-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.4.0]-94-]-2-酮暮銑
<1>
6-(諄)-14--1-謝-4-(6--2-)-7-[[4.4.0]-94-]-2-酮暮銑
實施1<A-2>玫幕(3.77g)知4-(諄)-1-謝-4-(腔諄)(2.00g)募妝(1l)液屑約一水(162mg)玫習斯裝眉然1小時應液螅氡ヌ妓喝 然水液洗謝?，水聘?。詡壓去薌玫牟霉杞荷 洗液燃眉狀401)疲玫饣 1.53g)
NMR(*CDCl3)ppm8.35(1Hs)7.97-7.90(3Hm)7.82-7.76(1Hm)7.63-7.56(1Hm)7.33-7.18(5Hm)5.03(1HdJ13Hz)4.68(1HdJ14Hz)4.32-4.20(2Hm)4.06(1HdJ13Hz)3.67(1HdJ12Hz)3.54-3.43(1Hm)3.46(2Hs)3.32(1HdJ16Hz)2.54(1HdJ14Hz)2.46(1HdJ12Hz)2.45-2.35(2Hm)2.32-2.19(2Hm)2.13(3Hs)1.54-1.24(4Hm)
<2>
14--1-謝-4-(6--2-)-6-(腔諄)-7-[[4.4.0]-94-]-2-酮暮銑
1玫幕(76.6mg)募狀(2ml)液屑1N水液(2.84ml)陸應液20雍詡壓去薌屑水枚燃取帽然水液洗謝悖革。詡壓去薌玫饣 63.1mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36-8.32(1Hm)7.96-7.90(3Hm)7.81-7.75(1Hm)7.63-7.57(1Hm)7.32-7.18(5Hm)4.73-4.62(1Hm)4.34-4.15(3Hm)3.90-3.80(1Hm)3.68-3.44(2Hm)3.46(2Hs)334(1HdJ17Hz)2.51(1HdJ14Hz)2.47-2.36(3Hm)2.32-2.20(2Hm)2.14-2.07(1Hm)1.58-1.28(4Hm)
<3>
14--1-謝-4-(6--2-)-6-(諄)-7-[[4.4.0]-94-]-2-酮暮銑
詒卻攏一呔醫(yī)璨 玫幕(1.20g)謝一然(39.0mg)(260ml)畝燃(30ml)液一謝50水液(7.5ml)應液45雍詒卻錄氡ト凰 詰pH9枚燃取帽然水液洗謝悖 水平懈鎩Ｑ谷ボ濟硅膠色追(洗液燃眉狀301)頻玫牟錚碘化(541mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.34(1Hs)7.96-7.89(3Hm)7.81-7.75(1Hm)7.62-7.56(1Hm)7.35-7.17(5Hm)4.67(1HdJ14Hz)4.35-4.23(2Hm)4.04(1HdJ11Hz)3.69-3.42(5Hm)3.47(3Hs)3.29(1HdJ17Hz)2.55(1HdJ14Hz)2.49-2.19(5Hm)1.58-1.23(4Hm)
<4>
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7-[[4.4.0]-94-]-2-酮蔚暮銑
3械玫幕(200mg)18-雙(諄)(15.0mg)12-(10ml)液屑燃1-(92.0ml)30印應液霉杞荷 洗液燃狀201)芯啤詡壓去薌屑狀(10ml)然30印應液詡壓去屑使峋ㄈヒ黑 壓去薌玫饣 167mg)
NMR(*DMSO-d6)ppm8.71(2Hbrs)8.60(1Hs)8.35-8.14(3Hm)7.94-7.83(1Hm)7.80-7.68(1Hm)4.36(1HdJ14Hz)4.21-4.09(2Hm)3.98-3.88(2Hm)3.77-2.72(7Hm)3.32(3Hs)2.79(1HdJ14Hz)2.67(1HdJ12Hz)1.62-1.42(4Hm)
<5>
14--4-[6--2-]-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.4.0]-94-]-2-酮暮銑
4玫幕(50.0mg)4-(14mg)2-掖(3ml)液屑一(57.0ml)然4小時應液屑碳(78.0mg)1小時去錚號，矯裁硅膠色追(洗液燃眉狀101-51)啤霉杞荷 [ChromatorexNHTM](洗液)疲玫饣 7.4mg)
HRMSC28H31ClN4O5S(M+)值570.1703 實值570.1658(實施9)
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
2-[(22-一)]暮銑
拾(1.00g)醛一醛(1.08ml)NN-諄(30ml)液屑碳(4.67g)饣 107mg)1004小時應液屑1N幔琾H2洗雍1N水液使水pH為11枚燃取水聘謝?，诩?去薌玫饣 860mg)
NMR(CDCl3)ppm4.63-4.57(1Hm)4.24-4.14(2Hm)3.78-3.64(2Hm)3.61-3.48(2Hm)3.44(2Hs)2.76(2HdJ6Hz)1.32-1.15(9Hm)
<2>
2-[(6--2-)(22-一)]暮銑
使1玫幕(504mg)詼燃(20ml)校詒卻渭野(336ml)6--2-(600mg)陸一夜?，茧饱然水液枚燃?水聘謝詡壓去薌霉杞荷 追(洗液201-41)頻玫牟錚 饣 750mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.40(1Hs)7.93-7.82(4Hm)7.55(1HddJ2.9Hz)4.68-4.63(1Hm)4.33(2Hs)3.96(2HqJ7Hz)3.77-3.64(2Hm)3.60-3.47(2Hm)3.37(2HdJ6Hz)1.23-1.13(6Hm)1.12-1.04(3Hm)
<3>
2-[(6--2-)(諄)]暮銑
詒卻攏(5ml)確(1.5ml)水(2.5ml)液屑氬 玫幕(560mg)確(1ml)液詒卻陸1.5小時應液屑氡ヌ妓 pH8枚呀取水聘謝詡壓去薌霉杞荷 洗液51-21)頻玫牟錚碘化(240mg)
NMR(*CDCl3)ppm9.74-9.70(1Hm)8.39(1Hs)7.98-7.85(3Hm)7.85-7.78(1Hm)7.62-7.53(1Hm)4.24-4.03(6Hm)1.21-1.13(3Hm)
<4>
14--1-謝-4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
3玫幕(200mg)4-(諄)-1-謝-4-腔(119mg)募妝(25ml)液屑約妝一水(5.0mg)玫習斯裝眉然1小時應液詡壓去薌玫牟霉杞荷 洗液燃眉501)疲玫饣 200mg)
NMR(CDCl3)ppm8.36-8.32(1Hm)7.97-7.88(3Hm)7.81-7.74(1Hm)7.60(1HddJ2.9Hz)7.37-7.21(5Hm)5.17-5.10(1Hm)4.41-4.24(2Hm)3.65(1HdJ12Hz)3.49(2Hs)3.28(1HdJ17Hz)3.16(1HdJ12Hz)2.60-2.32(5Hm)1.92-1.58(4Hm)
<5>
14--4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮蔚暮銑
實施1<A-6>同姆使貌4玫幕(180mg)玫饣 162mg)
NMR(DMSO-d6)ppm9.00-8.57(3Hm)8.33-8.13(3Hm)7.98-7.87(1Hm)7.75(1HddJ2.9Hz)5.16(1HddJ4.8Hz)4.22-4.08(1Hm)4.05(1HdJ16Hz)3.81-3.69(1Hm)3.62-2.78(6Hm)2.78-2.64(1Hm)2.05-1.58(4Hm)
<6>
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-7>同姆使貌5玫幕(100mg)玫饣 3.8mg)
HRMSC25H25ClN4O4S(M+)值512.1285 實值512.1310(實施10)
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
14--4-(6--2-)-7--1-[2-()-4][[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施2<1>同姆實施9<5>玫(450mg)玫饣 293mg)
NMR(CDCl3)ppm8.42-8.35(1Hm)8.07-7.92(3Hm)8.02(1HdJ6Hz)7.84-7.76(1Hm)7.68-7.58(1Hm)6.21(1HdJ6Hz)5.21(1HddJ4.9Hz)4.45-4.34(1Hm)4.33(1HdJ17Hz)4.12-3.93(2Hm)3.80-3.71(1Hm)3.52-3.27(2Hm)3.32(1HdJ17Hz)3.23-3.15(1Hm)2.48(3Hs)2.57-2.39(1Hm)2.23-1.80(1Hm)1.80-1.57(3Hm)
<2>
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施2<2>同姆貌1玫幕(290mg)玫饣 15.0mg)
HRMSC24H24ClN5O4S(M+)值513.1237 實值513.1276(實施11)
14--4-((E)-4-缺烯)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
2-[((E)-4-缺烯)(22-一)]暮銑
使實施9<1>玫幕(2.46g)詼燃(90ml)校詒卻攏渭野(1.56ml)(E)-4-缺烯(2.26g)陸4小時?，妓度既∷钢x詡壓去薌玫牟霉杞荷 洗液51)疲玫饣 2.03g)
NMR(*CDCl3)ppm7.48-7.35(5Hm)6.96-6.88(1Hm)4.64(1HtJ5Hz)4.29(2Hs)4.17(2HqJ7Hz)3.78-3.47(4Hm)3.24(2HdJ5Hz)1.32-1.14(9Hm)
<2>
2-[((E)-4-缺烯)(諄)]暮銑
詒卻攏1玫幕(2.00g)確(9.5ml)水(9.5ml)幕液屑(13.5ml)陸4小時應液屑氡ヌ妓簆H8枚取水聘謝詡壓去玫牟霉杞荷 洗液21)疲玫饣 1.27g)
NMR(CDCl3)ppm9.68(1Hs)7.50-7.35(5Hm)6.82(1HdJ15Hz)4.25-4.10(6Hm)1.32-1.21(3Hm)
<3>
14--1-謝-4-((E)-4-缺烯)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
2玫幕(1.27g)4-(諄)-1-謝-4-腔(810mg)募妝(175ml)液屑約妝一水(35.0mg)玫習斯裝眉然1小時應液詡壓去薌貌霉杞荷 洗液燃狀501)疲玫饣 1.08g)
NMR(CDCl3)ppm7.48(1HdJ15Hz)7.49-7.37(4Hm)7.37-7.22(5Hm)6.63(1HdJ15Hz)5.13(1HddJ4.9Hz)4.32-4.18(2Hm)3.74(1HdJ12Hz)3.56(1HdJ17Hz)3.51(2Hs)3.20(1HdJ12Hz)2.75-2.64(1Hm)2.61-2.36(4Hm)1.94-1.66(4Hm)
<4>
14--4-((E)-4-缺烯)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮蔚暮銑
實施1<A-6>同姆貌3玫幕(1.00g)玫饣 914mg)
NMR(*CDCl3)ppm9.68(2Hbrs)7.49(1HdJ15Hz)7.58-7.31(4Hm)6.66(1HdJ15Hz)5.21-5.12(1Hm)4.33-4.14(2Hm)3.93(1HdJ12Hz)3.59(1HdJ17Hz)3.54-3.10(4Hm)3.23(1HdJ12Hz)2.80-2.68(1Hm)2.35-2.00(2Hm)1.92-1.65(2Hm)
<5>
14--4-((E)-4-缺烯)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-7>同姆貌4玫幕(350mg)玫饣 46.0mg)
HRMSC23H25ClN4O4S(M+)值488.1285 實值488.1306(實施12)
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施1玫幕(111mg)募狀(0.4ml)液屑諄(0.01313.6ml)30印詡壓陸應液濃屑使峋ㄈヒ黑佳 去薌玫饣 119mg)(實施13)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆通實施1<A-7>學玫(-)-14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮(111mg)玫饣 119mg)(實施14)
14--4-(6--2-)-6-(腔諄)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施3<A-2>玫幕(33.0mg)玫饣 38.0mg)(實施15)
14--4-(6--2-)-6-(駛諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施4<A-3>玫幕(40.0mg)玫饣 43.0mg)(實施16)
6-(諄)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施7<A-4>玫幕(33.0mg)玫饣 34.2mg)(實施17)
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施9<6>玫幕(27.8mg)玫饣 30.0mg)(實施18)
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施10<2>玫幕(31.2mg)玫饣 34.0mg)(實施19)
14--4-((E)-4-缺烯)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施11<5>玫幕(30.6mg)玫饣 31.5mg)(實施20)
14--4-(6--2-)-6-(2-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
14--1-(駛)-4-(6--2-)-6-(駛諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施4<A-1>同姆實施1<B-1>幕(4.00g)玫饣 3.90g)
NMR(*CDCl3)ppm8.36-8.31(1Hm)7.98-7.90(3Hm)7.81-7.74(1Hm)7.65-7.57(1Hm)7.40-7.24(5Hm)5.10(2Hs)4.40-4.06(7Hm)3.89(1HdJ10Hz)3.78(1HdJ10Hz)3.82-3.20(6Hm)2.29(1HdJ12Hz)2.03-1.91(1Hm)1.84-1.70(1Hm)1.46-1.24(5Hm)
<2>
14--1-(駛)-4-(6--2-)-6-(2-腔諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
1玫幕(100mg)芙呋(1ml)-掖(1ml)液校然(18.6mg)饣 16.5mg)陸3小時詒卻攏應液屑氡ト凰好 燃取謝帽然水液洗櫻水聘詡壓去薌玫牟霉杞荷 (洗液燃眉狀401-201)疲玫饣 86.4mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.37-8.33(1Hm)7.98-7.92(3Hm)7.78(1HddJ2.9Hz)7.64-7.58(1Hm)7.39-7.24(5Hm)5.10(2Hs)4.50(1HdJ12Hz)4.38(1HdJ17Hz)4.21(1HdJ12Hz)3.86(1HdJ10Hz)3.83-3.26(9Hm)3.60(1HdJ10Hz)3.13(1HdJ12Hz)2.40-2.33(1Hm)2.24(1HdJ12Hz)1.90-1.70(2Hm)1.46-1.33(2Hm)
<3>
14--1-(駛)-4-(6--2-)-6-(2-諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<B-2>同姆貌2玫幕(50mg)玫饣 35mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36-8.32(1Hm)7.98-7.90(3Hm)7.80-7.74(1Hm)7.61(1HddJ2.9Hz)7.40-7.26(5Hm)5.10(2Hs)4.40-4.26(2Hm)4.13(1HdJ11Hz)3.36(3Hs)3.82-3.20(12Hm)2.27(1HdJ12Hz)1.98-1.66(2Hm)1.46-1.30(2Hm)
<4>
14--4-(6--2-)-6-(2-諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<B-3>同姆貌3玫幕(2.00g)玫饣 1.54g)
NMR(*CDCl3)ppm838-8.32(1Hm)7.99-7.91(3Hm)7.81-7.75(1Hm)7.64-7.58(1Hm)4.39-4.16(3Hm)3.80-3.66(4Hm)3.60-3.51(2Hm)3.37(3Hs)3.31(1HdJ17Hz)3.17(1HdJ11Hz)3.10-2.99(1Hm)2.96-2.84(1Hm)2.76-2.60(2Hm)2.27(1HdJ12Hz)1.96-1.62(2Hm)1.48-1.27(2Hm)
<5>
14--4-(6--2-)-6-(2-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
4玫幕(700mg)4-(201mg)(14mg)液屑一(1.17ml)芊小150陸15小時?，皆窇簼饷的裁硅胶?追(洗液燃眉狀201-101)芯疲玫饣 (140mg)
HRMSC29H33ClN4O6S(M+)值600.1809 實值600.1785(實施21)
14--4-(6--2-)-6-(2-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施20<5>玫幕(50.0mg)玫饣 59.3mg)(實施22)
14--4-(6--2-)-6-(2-腔諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施20<2>同姆實施4<A-3>玫幕(50.0mg)玫饣 39.2mg)
HRMSC28H31ClN4O6S(M+)值586.1652 實值586.1685(實施23)
約妝4-[14--4-(6--2-)-6-()-7--2-[[4.3.0]-84--1-]]-1-諄f銑
實施1<A-7>玫幕(50.0mg)芙詡狀(2ml)-確(1ml)液校杞 50mg)投約妝(36.8mg)?，既?臁Ｚ佳孤接σ號硅膠色追(洗液燃眉狀101-51)頻玫牟錚碘化(65.3mg)
IR(KBr)cm-1343530661657155412051122(實施24)
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]暮銑
詒卻攏實施1<A-7>玫幕(100mg)呋(2ml)液屑-呋(1.0N呋液0.54ml)詒卻陸1小時?，?0-狀液詒卻陸15印詡壓去薌牟屑氡ヌ妓簆H9枚取謝帽然水液洗櫻水詡壓去薌玫牟帽色追(展燃眉狀101)疲玫饣 14.6mg)(實施25)
14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
14--1-(駛)-6-然-4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<B-1>玫幕(6834.0g)畝燃(68340ml)液屑4-腔-2266-募諄1-苫(314mg)詒卻鹵囈叩渭5碳水液(1.36ml)漂追(54.0g)詒卻戮醫(yī)1.5小時1N嶠玴H1枚燃取水捅然水液洗謝?，水茘徏压去?玫饣 62.7g)
NMR(*CD3OD)ppm8.52-8.44(1Hm)8.15-7.97(3Hm)7.83(1HddJ2.9Hz)7.63(1HddJ2.9Hz)7.41-7.25(5Hm)5.08(2Hs)4.69-4.61(1Hm)4.18(1HdJ17Hz)4.03(1HdJ12Hz)3.82-3.64(2Hm)3.57-3.17(3Hm)3.44(1HdJ17Hz)2.79-2.66(1Hm)1.87-1.39(4Hm)
<2>
14--1-(駛)-4-(6--2-)-6-(駛)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
1玫幕(62.7g)(640ml)液屑掖(58.4ml)詒卻鹵囈呋約妝(97.3g)陸4小時應液屑水取謝水稀?、然水液蠌暮?鎩Ｚ佳谷ボ濟的裁硅膠色追(洗液31-21)芯疲玫饣 40.1g)
NMR(*CDCl3)ppm8.35(1Hs)7.99-7.87(3Hm)7.80-7.72(1Hm)7.65-7.56(1Hm)7.40-7.28(5Hm)5.10(2Hs)4.75(1HdJ12Hz)4.38-4.18(3Hm)4.07(1HdJ12Hz)3.81-3.58(2Hm)3.48-3.22(4Hm)2.45(1HdJ12Hz)1.75-1.60(2Hm)1.56-1.42(2Hm)1.39-1.30(3Hm)
<3>
14--4-(6--2-)-6-(駛)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<B-3>同姆貌2玫幕(40.0g)玫饣 29.7g)
NMR(CDCl3)ppm8.38-8.31(1Hm)8.01-7.85(3Hm)7.77(1HddJ2.9Hz)7.61(1HddJ2.9Hz)4.74(1HdJ11Hz)4.38-4.17(3Hm)4.11(1HdJ12Hz)3.41-3.26(2Hm)3.16-2.77(4Hm)2.45(1HdJ11Hz)1.90-1.45(4Hm)1.34(3HtJ7Hz)
<4>
14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施20<5>同姆貌3玫幕(30.0g)玫饣 14.2g)
HRMSC28H29ClN4O6S(M+)值584.1496實值584.1532(實施26)
14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施25<4>玫幕(56.0mg)玫饣 58.9mg)(實施27)
14--6-然-4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏實施25<4>玫幕(400mg)狀(9.6ml)液屑1N水液(2.74ml)陸1小時1N嶠玴H4螅說玫墓?，?洗雍賂玫饣 335mg)
IR(KBr)cm-1166616471537146013501169698(實施28)
14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施27玫幕(20.0mg)(0.20ml)液屑狀(0.015ml)約妝(34.2mg)之陸0.5小時應液屑氡ヌ妓好度 取水聘謝?。诩压去軡?牟霉杞荷 洗液燃眉狀151-101)疲玫饣 17.1mg)
IR(KBr)cm-1175116781597135011651080(實施29)
14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施28同姆(0.028ml)狀實施27玫幕(20mg)玫饣 18.1mg)
HRMSC29H31ClN4O6S(M+)值598.1652實值598.1668(實施30)
14--4-(6--2-)-7--6-(駛)-1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施28同姆(0.026ml)狀實施27玫幕(20mg)玫饣 15.3mg)
HRMSC29H31ClN4O6S(M+)值598.1652 實值598.1625(實施31)
6-(烯駛)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施28同姆烯(0.025ml)狀實施27玫幕(20mg)玫饣。
IR(KBr)cm-117471678159713501167972(實施32)
14--4-(6--2-)-6-(2-駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施28同姆2-掖(0.028ml)狀實施27玫幕(20mg)玫饣 13.1mg)
HRMSC29H31ClN4O7S(M+)值614.1602 實值614.1597(實施33)
14--6-(宥∈ -4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
-20浴泄袒畝f(1.0ml)屑濃(0.1ml)攏使為一液俅-20浴使袒實施27玫幕(18.0mg)攏使為一液-20浴使袒液於∠ 0.7ml)芊小陸5小時應液屑氡ヌ妓 液枚燃取帽然水液洗謝悖 水聘鎩Ｚ佳谷ボ濟的裁硅膠色追(洗液燃眉狀151)疲玫饣 17.1mg)
HRMSC30H33ClN4O6S(M+)值612.1809 實值612.1786(實施34)
14--4-(6--2-)-6-[1-(駛)]-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施27玫幕(42.0mg)NN-諄(2.1ml)液屑野(0.063ml)碳1-一一(0.0164ml)陸2?。应液屑水枚燃取?， 帽然水液洗櫻水聘鎩Ｚ佳 去薌玫牟霉杞荷 洗液燃眉狀151)疲玫饣 11.6mg)
IR(KBr)cm-1176516701645159915431167(實施35)
(+)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮約(-)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施25<4>玫幕HPLC[Daicel ChiralcelOD 0.46cm25cm(Daicel學業(yè)()洗液掖11伲1.0ml/櫻獠 54nm]泄學直玫(+)捅饣痆時12.7櫻[]33D+99.7(cl.000)](-)捅饣痆時14.9櫻[]33D-99.3(cl.000)]
實施25<4>玫幕(845mg)募狀(20ml)液(-)-OO--LD-石(543mg)陸1小時說玫錚股好的結(jié)晶(598mg)詡狀(15ml)校然10印?，拐f玫錚好 峋 386mg)芙詒碳水液校枚燃取水聘詡壓去薌玫(-)捅(230mg97.2ee)通同姆(+)-OO--D-石玫(+)捅饣。
(+)停HRMSC28H29ClN4O6S(M+)值584.1496 實值584.1462
(-)停HRMSC28H29ClN4O6S(M+)值584.1496 實值584.1540(實施36)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施35玫(-)突(100mg)玫饣 104mg)(實施37)
(-)-14--6-然-4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施27同姆實施35玫幕(1.80g)玫饣 1.63g)
IR(KBr)cm-1166416471543146013501169(實施38)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施28同姆實施37玫幕(160mg)玫饣 153mg)
IR(KBr)cm-11749167815991349(實施39)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施28同姆(0.206ml)狀實施37玫幕(150mg)玫饣 147.7mg)
HRMSC29H31ClN4O6S(M+)值598.1652 實值598.1667(實施40)
(-)-14--4-(6--2-)-7--6-(駛)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施28同姆(0.023ml)狀實施37玫幕(170mg)玫饣 158mg)
HRMSC29H31ClN4O6S(M+)值598.1652實值598.1666(實施41)
(-)-6-(烯駛)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施28同姆烯(0.196ml)狀實施37玫幕(160mg)玫饣 158mg)
IR(KBr)cm-117471678159714191352(實施42)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(2-駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施28同姆2-掖(0.255ml)狀實施37玫幕(180mg)玫饣 178.6mg)
HRMSC29H31ClN4O7S(M+)值614.1602實值614.1572(實施43)
(-)-14--6-(宥∈ -4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施33同姆實施37玫幕(160mg)玫饣 146mg)
IR(KBr)cm-1173816781597135211571132 (實施44)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施38玫幕(110mg)玫饣 12mg)(實施45)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施39玫幕(110mg)玫饣 125mg)(實施46)
(-)-14--4-(6--2-)-7--6-(駛)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施40玫幕(110mg)玫饣 126mg)(實施47)
(-)-6-(烯駛)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施41玫幕(110mg)玫饣 129mg)(實施48)
(-)-14--4-(6--2-)-6-(2-駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施42玫幕(110mg)玫饣 127mg)(實施49)
(-)-14--6-(宥∈ -4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施43玫幕(119mg)玫饣 137mg)(實施50)
14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-銨的合
實施25<4>玫幕(100mg)募狀(2.4ml)液屑1N水液(0.684ml)1小時1N嶠玴H23?，級喝ニG玫牟芙詡狀(5ml)校詠脂MSC-1(100-200目H-form町謊 .0g)30印取脂眉狀洗之?，綒?N-狀液(5ml)校30印順去脂螅玫液詡壓濃玫饣 54.8mg)
IR(KBr)cm-1165716281601139613481169(實施51)
(+)-14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-約(-)-14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-銨的合
實施50同姆實施35玫幕(+)(40.0mg)玫(+)偷謀饣 20.5mg)
IR(KBr)cm-116261603139813481169
侔實施50同姆實施35玫幕(-)(55.0mg)玫(-)偷謀饣 28.3mg)
IR(KBr)cm-1165716261603139613481169(實施52)
約妝4-[14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--2-[[4.3.0]-84-]-1-]-1-一f暮銑
實施23同姆實施35玫(-)突枚約妝約妝玫饣。
IR(KBr)cm-1306416761649134912211192116911241012
?，通实?5玫(+)停實施36實施52同姆緣玫緣(+)汀實施37實施38-49同姆也緣玫緣(+)汀(實施53)
1-(4-呋)-14--4-(6--2-)-6-()-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
14--4-(6--2-)-1-(4-)-6-()-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<B-3>玫幕(50.0mg)13-諄-2-酮(1ml)液屑4-(18.9mg)投一(20.2mg)150-160冉4小時應液屑水取謝水然水液洗雍水聘鎩Ｚ佳谷ボ濟的裁 色追(洗液燃眉狀251)疲玫饣 25.0mg)
NMR(CDCl3)ppm8.36(1Hs)7.99-7.90(3Hm)7.82-7.74(1Hm)7.65-7.56(1Hm)7.45(2HdJ9Hz)6.81(2HdJ9Hz)4.42-4.29(2Hm)4.21(1HdJ12Hz)3.67(1HdJ10Hz)3.61(1HdJ10Hz)3.43(3Hs)3.50-3.16(5Hm)3.21(1HdJ12Hz)2.31(1HdJ12Hz)2.08-1.80(2Hm)1.58-1.46(2Hm)
<2>
14--4-(6--2-)-1-(4-前(imidoyl))-6-(諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
1玫幕(24.0mg)芙20-掖液(2ml)校陸3小時詡壓濃應液玫牟屑氡ヌ妓好度既◇，叫幻 然水液洗櫻水聘鎩Ｑ谷ボ 玫牟霉杞荷 洗液燃眉狀251)疲玫饣 16.8mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.38-8.33(1Hm)7.99-7.91(3Hm)7.82-7.76(1Hm)7.66-7.58(3Hm)6.87-6.80(2Hm)4.42-4.18(5Hm)3.67(1HdJ10Hz)3.61(1HdJ10Hz)3.43(3Hs)3.48-3.16(6Hm)2.29(1HdJ12Hz)2.08-1.84(2Hm)1.58-1.50(2Hm)1.44-1.36(3Hm)
<3>
1-(4-呋)-14--4-(6--2-)-6-()-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
2玫幕(16.8mg)掖(2ml)液屑銨Ｂ既 3小時詡壓濃應液玫牟屑氡ヌ妓好度既 謝帽然水液洗櫻水聘鎩Ｑ 去薌使玫牟詼燃校撕詡壓濃液玫饣 4.7mg)(實施54)
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶蛔 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<B-3>玫幕(50.0mg)畝燃(1.0ml)液屑3A篩(15mg)4-然醛(carboxyaldehyde)(12.2mg)(18.1mg)陸30雍詒卻錄饣 55.1mg)陸8小時應液屑10-狀10雍?，茧饱碳水液pH9順去錚度既⌒幻比 水液洗雍水聘鎩Ｚ佳谷ボ 牟霉杞荷穂ChromatorexNHTM](洗液燃眉4001)疲玫饣 51.2mg)
HRMSC28H31ClN4O5S(M+)值570.1703 實值570.1716(實施55)
4-[14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--2-[[4.3.0]-84-]-1-]1-暮銑
實施1<B-3>械玫幕(50.0mg)掖(1ml)液屑4--N-(16.2mg)一(26.9mg)芊小150-160錄冉18小時詡壓露苑應液濃玫牟通杞荷 洗液燃眉狀101)疲玫饣 8.7mg)
IR(KBr)cm-129251658150613461165(實施56)
1-前一-14--4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<B-3>玫幕(100mg)掖(4ml)液前(ethyl acetimidate hydrochloride)(60.9mg)野(0.093ml)陸一夜詡壓露苑應液濃玫牟通杞荷 洗液燃眉狀101)疲玫饣 97mg)
IR(KBr)cm-13422281716701454141913501169(實施57)
1-前一-14--4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施56玫幕(40.0mg)玫饣 43.7mg)(實施58)
6-(諄)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
14--4-(6--2-)-7--6-(前諄)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏詼前(4.88g)(8.69g)燃(150ml)液械渭偶(40妝液10.0ml)?，紝嵤?<A-2>玫幕(3.0g)陸一夜應液屑氡ヌ妓好度既 謝水然水液洗櫻水聘鎩Ｚ 壓去薌玫牟通杞荷 洗液燃眉狀191)疲玫饣 2.5g)
NMR(*CDCl3)ppm8.44-8.41(1Hm)8.25-8.18(2Hm)8.00-7.75(8Hm)7.62(1HddJ2.9Hz)6.65-6.51(2Hm)4.58-4.51(1Hm)4.39-4.24(2Hm)4.19(1HdJ15Hz)4.09(1HdJ15Hz)3.44(1HdJ17Hz)3.44-3.16(4Hm)3.04(1HdJ12Hz)2.45-2.38(1Hm)1.89-1.62(2Hm)1.47-1.40(2Hm)
<2>
6-(諄)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
1玫幕(2.45g)掖(50ml)液屑一水(0.37ml)然16小時詡壓露苑應液濃玫牟通杞荷 洗液燃眉狀41)疲玫饣 1.432.5g)
IR(KBr)cm-13395292023601666159713481167(實施59)
14--4-(6--2-)-6-(駛諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏實施58<2>玫幕(50.0mg)野(0.02ml)畝燃(1ml)液屑燃(12mg)陸2臁Ｓσ盒繭飽碳水液枚燃取?，街x帽然水液洗櫻水聘鎩 詡壓去薌玫牟霉杞荷 洗液燃眉狀501)疲玫饣 49.4mg)
IR(KBr)cm-134192941171816721599135012421169(實施60)
14--4-(6--2-)-6-(駛諄諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
-75-70(0.16ml)畝燃(7ml)液謝渭諄(0.29ml)畝燃(7ml)液同露祿實施3<A-2>玫幕(500mg)畝燃(7ml)液-60-50娼σ 小時械渭野(0.77ml)潞水枚燃取謝水捅水液洗櫻水聘鎩Ｚ佳谷ボ 玫薅(450mg)芙詼燃(1.3ml)校拾(50.4mg)(0.03ml)詒卻錄(127mg)陸8小時應液屑氡ヌ 水液枚燃取螅謝水捅然水液洗櫻水聘鎩Ｚ佳谷ボ濟的 霉杞荷 洗液燃眉狀191)疲玫饣 (17.8mg)
IR(KBr)cm-13360285417361670159713481169(實施61)
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 -6-(約妝諄)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏實施3<A-2>玫幕(200mg)畝燃(4ml)液屑野(0.146ml)投約妝(120mg)陸一夜應液屑氡ヌ妓好 取?，街x帽然水液洗櫻水聘鎩Ｚ佳谷ボ濟的裁硅膠色追(洗液燃眉狀191)疲玫饣 234mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36-8.31(1Hm)8.28-8.20(2Hm)8.00-7.92(3Hm)7.85-7.72(3Hm)7.63(1HddJ2.9Hz)7.44-7.37(2Hm)6.68-6.63(2Hm)4.31-4.17(5Hm)3.64-3.37(3Hm)3.34-3.17(3Hm)2.49(3Hs)2.32(1HdJ12Hz)2.10-1.98(1Hm)1.94-1.81(1Hm)1.58-1.43(2Hm)
<2>
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
1玫幕(171mg)(1.7ml)液然18小時應液屑水枚燃取謝水捅然水液洗櫻水聘鎩Ｚ佳 去薌玫牟霉杞荷穂ChromatorexNHTM](洗液11-12)疲玫饣 88.8mg)
IR(KBr)cm-1295128521670159713501167(實施62)
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施61<2>玫幕(50.9mg)玫饣 50.8mg)(實施63)
6-(諄)-14--4-(6--2-)-1-(2--4-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施7<B-1>玫幕(300mg)24-(88mg)齏 4ml)液屑碳(174mg)70陸1.5小時應液屑水枚燃取謝帽然水液洗櫻水聘鎩Ｚ佳谷ボ 玫牟霉杞荷 洗液燃眉狀1251-1001)疲玫饣 237mg)(實施64)
6-(諄)-14--4-(2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施63玫幕(110mg)芙掖(6ml)校5-碳岜 1.65g)鍘陸15小時霉朔應液詡壓去薌玫牟帽色追(展帽酮11)疲玫饣 5.5mg)
HRMSC27H29N5O6S(M+)值551.1838實值551.1804(實施65)
6-(諄)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施7<B-1>玫幕(100mg)碳(49.6mg)齏 5ml)液屑WO98/21188氐姆銑傻4-(29.7mg)804小時詡壓濃應液玫牟霉杞荷 洗液燃眉狀191)疲玫饣 37.0mg)
HRMSC27H28ClN5O6S(M+)值585.1448 實值585.1497(實施66)
14--4-(6--2-)-6-(羌諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
14--4-(6--2-)-6-(羌諄)-1-[2-()-4-]-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施2<1>同姆實施7<B-1>玫幕(930mg)玫饣 480mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.41-8.34(1Hm)8.04-7.89(4Hm)7.79(1HddJ2.9Hz)7.62(1HddJ2.9Hz)6.17(1HdJ6Hz)4.50-4.32(2Hm)4.25(1HdJ12Hz)4.01-3.30(6Hm)3.38(1HdJ17Hz)3.20(1HdJ12Hz)2.76-2.60(1Hm)2.45(3Hs)2.33(1HdJ12Hz)2.00-1.67(2Hm)1.56-1.36(2Hm)
時玫6-(諄)-14--4-(6--2-)-1-[2-()-4-]-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮(228mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.38(1Hs)8.01(1HdJ6Hz)8.01-7.90(3Hm)7.84-7.78(1Hm)7.66-7.60(1Hm)6.16(1HdJ6Hz)4.5 1(1HdJ12Hz)4.48-4.32(2Hm)4.26(1HdJ12Hz)4.18(1HdJ12Hz)4.00-3.80(2Hm)3.51-3.30(2Hm)3.37(1HdJ17Hz)3.18(1HdJ12Hz)2.46(3Hs)2.36(1HdJ12Hz)2.14(3Hs)1.97-1.40(4Hm)
<2>
14--4-(6--2-)-6-(羌諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施2<2>同姆<1>玫幕(300mg)玫饣 197mg)
IR(KBr)cm-134001666159513481169(實施67)
14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
14--4-(6--2-)-6-(駛)-1-[2-()-4-]-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施2<1>同姆實施25<3>玫(390mg)玫饣 363mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36(1Hs)8.02(1HdJ6Hz)7.99-7.92(3Hm)7.81-7.75(1Hm)7.65-7.59(1Hm)6.18(1HdJ6Hz)4.77(1HdJ11Hz)4.38-4.22(3Hm)4.10(1HdJ12Hz)4.00-3.80(2Hm)3.58-3.34(3Hm)3.35(1HdJ17Hz)2.53-2.43(1Hm)2.47(3Hs)1.83-1.51(4Hm)1.36(3HtJ7Hz)
<2>
14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施2<2>同姆貌1玫幕(360mg)玫饣 41mg)
HRMSC27H28ClN5O6S(M+)值585.1448 實值585.1456(實施68)
14--6-然-4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施27同姆實施67<2>玫幕(10mg)玫饣 1.9mg)
IR(KBr)cm-134001657159913461169(實施69)
14--4-(6--2-)-6-諄-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
2-[(6--2-)(2--1-)]暮銑
實施1<A-2>同姆實施1<A-1>幕(1.0g)缺酮(0.368ml)1--3-缺酮玫饣 1.08g)
NMR(*CDCl3)ppm8.40-8.38(1Hm)7.93-7.86(3Hm)7.83-7.78(1Hm)7.56(1HddJ2.9Hz)4.29(2Hs)4.17(2Hs)4.04(2HqJ7Hz)2.19(3Hs)1.16(3HtJ7Hz)
<2>
14--1-謝-4-(6--2-)-6-諄-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-3>同姆貌1玫幕(870mg)玫饣 150mg)
NMR(CDCl3)ppm8.33(1Hs)7.97-7.88(3Hm)7.80-7.73(1Hm)7.60(1HddJ2.9Hz)7.34-7.18(5Hm)4.37-4.26(1Hm)4.25-4.08(2Hm)3.46(2Hs)3.32-3.22(1Hm)3.04(1HdJ12Hz)2.65-2.20(4Hm)2.33(1HdJ11Hz)1.90-1.73(2Hm)1.59(3Hs)1.47-1.37(2Hm)
<3>
14--4-(6--2-)-6-諄-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施7<B-1>同姆貌2玫幕(195mg)玫饣 142mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.36-8.33(1Hm)7.97-7.92(3Hm)7.80-7.76(1Hm)7.61(1HddJ2.9Hz)4.38-4.29(1Hm)4.24(1HdJ12Hz)4.14(1HdJ11Hz)3.32-3.23(1Hm)3.08-2.98(1Hm)3.04(1HdJ12Hz)2.92-2.82(1Hm)2.78-2.61(2Hm)2.34(1HdJ11Hz)1.85-1.69(2Hm)1.61(3Hs)1.44-1.27(2Hm)
<4>
14--4-(6--2-)-6-諄-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施20<5>同姆貌3玫幕(130mg)玫饣 95mg)
HRMSC26H27ClN4O4S(M+)值526.1441 實值526.1408(實施70)
14--4-(6--2-)-6-諄-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施69<4>玫幕(35.0mg)玫饣 37.9mg)(實施71)
14--4-(6--2-)-6-(3-駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
2-[(5-駛-2--1-)(6--2-)]暮銑
實施1<A-2>同姆6--5-(10.8g)玫饣 11.4g)
NMR(*CDCl3)ppm8.39(1Hs)7.95-7.84(3Hm)7.84-7.77(1Hm)7.60-7.52(1Hm)4.27(2Hs)4.17(2Hs)4.04(2HqJ7Hz)3.66(3Hs)2.55(2HtJ7Hz)2.3 1(2HtJ7Hz)1.96-1.83(2Hm)1.15(3HtJ7Hz)
<2>
14--1-謝-4-(6--2-)-6-(3-駛)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
貌1玫幕(5.56g)實施1<C-1>同票錚的晃Ｊ凳 <C-2>同姆瀉銑桑玫饣 1.50g)
NMR(*CDCl3)ppm8.39-8.31(1Hm)8.00-7.87(3Hm)7.78(1HddJ2.9Hz)7.60(1HddJ2.9Hz)7.36-7.17(5Hm)4.39-4.13(3Hm)3.69(3Hs)3.47(2Hs)3.30(1HdJ17Hz)3.04(1HdJ12Hz)2.67-2.12(6Hm)2.22(1HdJ12Hz)2.12-1.53(6Hm)1.53-1.30(2Hm)
<3>
14--4-(6--2-)-6-(3-駛)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施7<B-1>同姆貌2玫幕(0.53g)玫饣 0.30g)
NMR(*CDCl3)ppm8.35(1Hs)8.02-7.92(3Hm)7.83-7.74(1Hm)7.61(1HddJ2.9Hz)4.40-4.17(3Hm)3.70(3Hs)3.31(1HdJ17Hz)3.11-2.97(1Hm)3.04(1HdJ12Hz)2.97-2.79(1Hm)2.79-2.68(2Hm)2.48-2.30(2Hm)2.24(1HdJ12Hz)2.12-1.67(6Hm)1.45-1.30(2Hm)
<4>
14--4-(6--2-)-6-(3-駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施20<5>同姆貌3玫幕(420mg)玫饣 90mg)
IR(KBr)cm-13442294917321666159713481167(實施72)
4-[14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-]銨的合
實施50同姆實施71<4>玫幕(90mg)玫饣 70mg)
IR(KBr)cm-1344529491666159913481167(實施73)
147--4-(6--2-)-6-(羌諄)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
6-(諄)-147--1-謝-4-(6--2-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-3>同姆實施1<A-2>幕(10.3g)4--4-(諄)-1-謝(5.26g)玫饣 7.76g)
NMR(*CDCl3)ppm8.37-8.32(1Hm)7.97-7.89(3Hm)7.80-7.74(1Hm)7.59(1HddJ2.9Hz)7.35-7.17(5Hm)4.36-4.12(5Hm)3.45(2Hs)3.33(1HdJ17Hz)2.88(1HdJ12Hz)2.63-2.40(2Hm)2.31(1HdJ12Hz)2.37-1.93(2Hm)2.11(3Hs)1.80-1.65(2Hm)1.40-1.25(2Hm)
<2>
147--4-(6--2-)-6-(羌諄)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏1玫幕(5.00g)18-(NN-諄)(2.15g)12-(50ml)液屑燃1-(2.28ml)陸30櫻偶然2小時應液詡壓去薌屑狀(50ml)然1小時應液詡壓去薌牟屑使峋ㄈヒ黑佳 去薌玫牟芙詡狀(50ml)校1N水液(33.5ml)陸1小時說玫慕峋度枷從Ｃ碘化(3.30g)
NMR(*DMSO-d6)ppm8.60-8.55(1Hm)8.30(1HdJ9Hz)8.27-8.24(1Hm)8.17(1HdJ9Hz)7.87(1HddJ2.9Hz)7.73(1HddJ2.9Hz)5.26-5.18(1Hm)4.01(1HdJ17Hz)4.00-3.89(2Hm)3.58-3.30(3Hm)2.78(1HdJ11Hz)2.85-2.25(4Hm)2.36(1HdJ12Hz)1.99(1Hbrs)1.60-1.44(2Hm)1.20-1.04(2Hm)
<3>
147--4-(6--2-)-6-(羌諄)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施20<5>同姆貌2玫幕(3.30g)玫饣 2.50g)
IR(KBr)cm-133362939165716011454142113461167(實施74)
147--4-(6--2-)-6-(羌諄)-7-諄-1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施73<3>玫幕(1.00g)畝燃(10ml)液屑(0.42ml)偷途奐醛(0.12g)30雍饣 1.56g)陸6?。之?8小時應液屑水枚燃取謝帽然水液洗雍水聘鎩Ｚ佳谷ボ 玫牟霉杞荷穂ChromatorexNHTM](洗液燃欏 狀/燃)疲玫饣 0.45g)
IR(KBr)cm-13444294316571599145613481167(實施75)
147--4-(6--2-)-6-(諄)-7-諄-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-5>同姆實施7466玫幕(0.34g)玫饣 0.14g)
IR(KBr)cm-13446293016621597145413481167(實施76)
147--4-(6--2-)-6-(諄)-7-諄-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮諄蔚暮銑
實施12同姆實施75玫幕(0.13g)玫饣 0.17g)(實施77)
147--4-(6--2-)-6-(諄)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-5>同姆實施73<3>玫幕(1.50g)玫饣 0.75g)
IR(KBr)cm-134352939166215971454142113501167(實施78)
7--147--4-(6--2-)-6-(諄)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
<1>
147--1-謝-4-(6--2-)-6-(腔諄)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-4>同姆實施73<1>玫幕(2.00g)玫饣 1.75g)
NMR(*CDCl3)ppm8.35-8.32(1Hm)7.96-7.88(3Hm)7.80-7.73(1Hm)7.60(1HddJ2.9Hz)7.34-7.19(5Hm)4.37-4.20(2Hm)4.17-4.08(1Hm)4.00-3.93(1Hm)3.55-3.47(1Hm)3.46(2Hs)3.32(1HdJ17Hz)2.93(1HdJ12Hz)2.64-2.40(2Hm)2.35-2.15(2Hm)2.25(1HdJ12Hz)1.80-1.71(2Hm)1.44-1.35(2Hm)
<2>
147--1-謝-4-(6--2-)-6-(諄)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施1<A-5>同姆貌1玫幕(1.72g)玫饣 1.43g)
NMR(*CDCl3)ppm8.35-8.31(1Hm)7.97-7.88(3Hm)7.80-7.74(1Hm)7.59(1HddJ2.9Hz)7.34-7.19(5Hm)4.31(1HdJ17Hz)4.22-4.08(2Hm)3.70(1HdJ10Hz)3.49-3.38(1Hm)3.45(2Hs)3.42(3Hs)3.27(1HdJ17Hz)2.88(1HdJ12Hz)2.60-2.40(2Hm)2.31-2.10(2Hm)2.21(1HdJ12Hz)1.80-1.65(2Hm)1.40-1.21(2Hm)
<3>
7--147--1-謝-4-(6--2-)-6-(諄)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏2玫幕(0.30g)野(0.11ml)畝燃(3ml)液屑(56l)陸2小時應液屑氡ヌ妓好度既⌒ 帽然水液洗雍水聘鎩Ｚ佳 去薌玫牟霉杞荷 洗液眉狀191)疲玫饣 0.31g)
NMR(*CDCl3)ppm8.35-8.31(1Hm)7.98-7.88(3Hm)7.77(1HddJ2.9Hz)7.59(1HddJ2.9Hz)7.35-7.20(5Hm)5.16(1HdJ13Hz)4.54(1HdJ11Hz)4.42(1HdJ17Hz)4.37-4.29(1Hm)3.90-3.83(1Hm)3.47(2Hs)3.37-3.25(2Hm)3.32(3Hs)2.94-2.75(2Hm)2.55-2.25(2Hm)2.29(1HdJ13Hz)2.28(3Hs)2.18-2.00(2Hm)1.95-1.80(1Hm)1.28-1.13(1Hm)
<4>
7--147--4-(6--2-)-6-(諄)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏3玫幕(0.28g)18-雙(NN-諄)(20 mg)12-(3ml)液屑燃1-(0.13ml)陸1小時應液詡壓去薌屑狀(3ml)然1小時應液詡壓去薌玫牟屑水枚洗印碳亟水pH詰10枚燃取謝帽然水液洗雍水聘鎩Ｚ佳 去薌玫牟霉杞荷穂ChromatorexNHTM](洗液燃欏 狀/燃)疲玫饣 0.15g)
NMR(*CDCl3)ppm8.34(1Hs)8.00-7.88(3Hm)7.81-7.74(1Hm)7.60(1HddJ2.9Hz)5.16(1HdJ12Hz)4.61(1HdJ11Hz)4.42(1HdJ17Hz)4.34(1HdJ10Hz)3.87(1HdJ10Hz)3.40-3.27(2Hm)3.34(3Hs)3.15-2.97(2Hm)2.80-2.65(1Hm)2.55-2.44(1Hm)2.43-2.23(2Hm)2.28(3Hs)2.03-1.85(2Hm)1.30-1.17(1Hm)
<5>
7--147--4-(6--2-)-6-(諄)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施20<5>同姆貌4玫幕(110mg)玫饣 78mg)
IR(KBr)cm-134352920166616391597138313461167(實施79)
147--4-(2-)-6-(諄)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施77玫幕(200mg)募狀(4ml)液渭1N(1.8ml)10-炭(40mg)鍘陸4?。妙櫡应液诩压浓玫臍?碳水液pH10枚燃取謝然水液洗櫻水聘錚佳谷 玫牟霉杞荷穂ChromatorexNHTM](洗液燃欏濟甲 991)疲玫饣 140mg)(實施80)
147--4-(2-)-6-(諄)-7-諄-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施79同姆實施75玫幕(130mg)玫饣 69.0mg)(實施81)
(+)-14--6-(諄)-4-(2-)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施79同姆(+)-14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮(100mg)玫饣 90.7mg)(實施82)
(-)-14--6-(諄)-4-(2-)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
實施79同姆(-)-14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮(100mg)玫饣 84.1mg)
陸屑寤合呈凳┪克 (慰1)
<1>
2-[(2-)]暮銑
詒卻攏拾(9.45g)畝燃(100ml)液渭野(18.9ml)2-(10.0g)陸2?。诒染bＳσ盒 N幔度 取謝帽碳水液然水液洗櫻水聘鎩Ｚ佳谷ボ 峋 鴉薌洗印恕桑玫饣 10.8g)
NMR(*CDCl3)ppm8.14-8.06(1Hm)7.98-7.91(1Hm)7.80-7.71(2Hm)6.06(1Hbrs)4.06(2HqJ7Hz)4.01(2Hs)1.20-1.13(3Hm)
<2>
2-[(3--2--1-)(2-)]暮銑
詒卻攏1械玫幕(10.0g)碳(7.20g)偷饣 5.2g)NN-諄(100ml)液屑1--3-缺酮(7.84g)NN-諄液(20ml)陸2小時詒卻攏應液屑水取謝帽然水液洗櫻水聘鎩Ｚ佳 去薌玫牟屑爰洪，瑁ㄈ 液使峋ＩＣ碘化(9.36g)
NMR(*CDCl3)ppm8.10-8.02(1Hm)7.76-7.62(3Hm)4.73(2Hs)4.53(2Hs)4.24(2Hs)4.15(2HqJ7Hz)2.16(3Hs)1.24(3HtJ7Hz)
<3>
2-[(3--2--1-)(駛)]暮
詒卻攏21玫幕(5.0g)(75ml)液屑(1.40ml)碳(12.1g)陸1小時偌(1.0ml)陸霉朔應液枚燃(500ml)洗雍詒卻攏液屑野(5.20ml)燃謝(4.68ml)陸一夜應液屑水枚燃取謝帽然水液洗櫻水聘鎩Ｚ佳谷ボ 玫牟霉杞荷 洗液201-21)疲玫饣 1.41g)
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.38-7.24(5Hm)5.08(2Hs)4.75(2Hs)4.25(2Hs)4.10(2HqJ7Hz)4.03(2Hs)2.07(3Hs)1.17(3HtJ7Hz)
<4>
2-[[2-(諄)-38--8謝-1-[[4.5]-2-]諄](駛)]暮銑
3玫幕(1.0g)4-(諄)-1-謝-4-腔(879 mg)畝燃(50ml)液屑(0.1ml)3A篩(2.0g)然2小時?，綉好硅胶色?洗液眉狀1000-501-201)疲氐玫饣。
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.37-7.16(10Hm)5.07(2Hs)4.21-3.88(6Hm)3.54-3.34(2Hm)3.44(2Hs)3.30-3.20(1Hm)2.90-2.76(2Hm)2.52-2.38(2Hm)2.34-2.22(2Hm)1.94(3Hs)1.65-1.45(4Hm)1.16(3HtJ7Hz)
<5>
6-(諄)-14--1-謝-4-駛-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
芊小180娼 3玫幕(1.60g)募妝(32ml)液2小時詡壓濃應液玫牟霉杞 色追(洗液燃眉狀501-201)疲玫饣 890mg)
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.38-7.16(10Hm)5.11(2Hs)4.38(1HdJ13Hz)4.30-3.99(4Hm)3.82(1HdJ18Hz)3.47(2Hs)3.09(1HdJ11Hz)3.00(1HdJ13Hz)2.58-2.22(4Hm)1.94(3Hs)1.80-1.72(2Hm)1.56-1.50(2Hm)
<6>
14--1-謝-4-(駛)-6-(腔諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏5玫幕(400mg)掖(8ml)液屑一水(0.38ml)陸一夜應液濃玫牟霉杞荷 洗液燃眉狀501-251)疲玫饣 329mg)
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.38-7.16(10Hm)5.10(2Hs)4.76-4.67(1Hm)4.29(1HdJ13Hz)4.17(1HdJ18Hz)4.10(1HdJ11Hz)3.81(1HdJ18Hz)3.47(2Hs)3.44-3.35(2Hm)3.09(1HdJ11Hz)2.99-2.91(1Hm)2.59-2.42(2Hm)2.37-2.24(2Hm)1.86-1.72(2Hm)1.58-1.42(2Hm)
<7>
14--4-(駛)-6-(腔諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏6玫幕(100mg)18-(NN-諄)(9.2mg)12-(3ml)液屑燃1-(58l)陸1小時應液屑狀(3ml)諢露()70錄冉?。?，接σ號 屑1N?，枚取谢取?N取巡?，之前水喜诒染bＬ計 水pH9枚燃取謝帽然水液洗櫻水聘鎩Ｚ佳谷ボ濟 牟霉杞荷穂Chromatorex NHTM](洗液燃眉501-251)疲氐玫饣。
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.38-7.26(5Hm)5.11(2Hs)4.69(1Hbrs)4.30(1HdJ13Hz)4.18(1HdJ18Hz)4.12(1HdJ11Hz)3.81(1HdJ18Hz)3.40(2Hs)3.06(1HdJ11Hz)2.94(1HdJ13Hz)3.02-2.74(2Hm)2.62-2.50(2Hm)1.72-1.66(2Hm)144-1.36(2Hm)
<8>
14--6-(腔諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
7玫幕(4.5mg)募狀(1ml)液屑10-炭(2mg)鍘陸2小時應液霉耍眉狀洗櫻液濃氐玫饣。
MR(*CDCl3)ppm4.42(1HdJ12Hz)3.77-3.58(4Hm)3.50(1HdJ18Hz)3.05(1HdJ12Hz)3.10-2.94(2Hm)2.82-2.70(2Hm)2.67(1HdJ12Hz)1.90-1.46(4Hm)(慰2)
<1>
14--1-謝-6-(腔諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏慰1<6>玫幕(25.0mg)(1ml)液屑饣 20l)詒卻陸30櫻然陸3臁Ｗ酚碘化諄(0.2ml)陸一夜詒卻攏應液屑1N幔 取謝?，?N取之前水喜詒卻錄碳平pH9濃水恪Ｃ 屑燃?，顺去?，枚燃洗櫻濃液玫饣 18.3mg)
NMR(*CDCl3)ppm7.36-7.22(5Hm)4.37(1HdJ12Hz)3.76-3.42(5Hm)3.51(2Hs)3.05(1HdJ12Hz)2.70-2.48(3Hm)2.46-2.29(2Hm)1.94-1.73(2Hm)1.70-1.50(2Hm)
<2>
14--1-謝-4-(6--2-)-6-(腔諄)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏1玫幕(13.5mg)野(9l)畝燃(0.5ml)液屑6--2-(12mg)陸5臁Ｚ比綽Ｓσ盒妓度既 謝帽然水液洗櫻水聘鎩Ｚ佳 去薌玫牟帽色追(展燃眉201)疲玫饣 2.8mg)(慰3)
<1>
2-[(駛)(22-一)]暮銑
詒卻攏虬被醛一醛(攛違去釬謠喪毳⒁ (43.6ml)械渭(34.5ml)NN-諄(150ml)碳(97.7g)饣 4.5g)陸一夜應液注水校嶠玴H詰1取碳平水pH10枚燃取?，街x水聘鎩Ｚ佳谷ボ 玫牟芙詼燃(200ml)校野(16.1ml)詒卻攏30詰渭燃謝(16.5ml)畝(20ml)液應液詒卻陸30櫻然陸1小時1N取謝帽然水液洗櫻水聘詡壓去薌玫牟霉杞荷 洗液枚眩21-11)疲玫饣 28.9g)
NMR(*CDCl3)ppm7.42-7.25(5Hm)5.24-5.08(2Hm)4.62-4.44(1Hm)4.23-4.07(4Hm)3.78-3.36(6Hm)1.30-1.11(9Hm)
<2>
2-[(駛)(諄)]暮銑
1玫幕(14.1g)確(120ml)液屑水(60ml)詒卻攏2小時詰渭(153ml)詒卻陸1小時陸1.5小時應液屑水枚燃取螅謝10碳水液水然水液洗櫻水聘詡壓去薌玫饣 10.3g)
NMR(*CDCl3)ppm9.70-9.56(1Hm)7.40-7.26(5Hm)5.23-5.11(2Hm)4.25-4.01(6Hm)1.32-1.18(3Hm)
<3>
2-[[(38--8-謝-1-[4.3.0]-2-)諄](駛)]暮銑
詒卻攏2玫幕(1.35g)募狀(25ml)液屑一水(0.24g)水(10ml)液詒卻陸10櫻陸40印詡壓濃應液玫牟屑水取6N嶠 pH2取謝水然水液洗櫻水聘詡壓去薌玫幕(1.21g)畝燃(40ml)液屑妝(40ml)4-(諄)-1-謝-4-腔(1.06g)鎂(2.90g)陸一夜朔應液詡壓濃液玫牟屑使袒然說玫?，通赵摰饣?2.05g)
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.39-7.15(10Hm)5.15-4.98(2Hm)4.62-4.57(1Hm)4.13-3.91(2Hm)3.67-3.25(4Hm)2.88-2.60(2Hm)2.56-2.26(4Hm)1.65-1.33(4Hm)
<4>
14--1-謝-4-(駛)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
詒卻攏3玫幕(1.61g)畝燃(30ml)液屑碳前(0.81g)詒卻陸30櫻陸一夜螅順去鎩Ｚ佳古ㄓ 液玫牟霉杞荷 洗液眉狀91)疲玫饣 0.63g)
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.40-7.15(10Hm)5.12(2Hs)5.00(1HddJ4.9Hz)4.35-4.27(1Hm)4.21(1HdJ18Hz)3.76(1HdJ18Hz)3.70(1HdJ11Hz)3.48(2Hs)3.10(1HdJ11Hz)3.00-2.88(1Hm)2.57-2.32(4Hm)1.84-1.55(4Hm)
<5>
14--4-(駛)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
慰1<7>同姆貌4玫幕(1.00g)玫饣 0.57g)
NMR(*DMSO-d6100)ppm7.38-7.27(5Hm)5.12(2Hs)5.01(1HddJ4.9Hz)4.36-4.27(1Hm)4.26-4.17(1Hm)3.81-3.65(2Hm)3.12-3.06(1Hm)2.98-2.74(3Hm)2.64-2.54(2Hm)1.67-1.60(2Hm)1.55-1.47(2Hm)
<6>
14--4-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
5玫幕(0.1g)4-(0.33g)掖(2.9ml)液屑N-一(56l)芊小150-160錄冉?。应液诩压浓霉枘z色追[Chromatorex NHTM](洗液眉狀982-955)啤詡壓濃目藎-呀薪峋 桑玫饣 60mg)
NMR(DMSO-d6100)ppm8.13(2HddJ2.5Hz)7.40-7.25(5Hm)6.76(2HddJ2.5Hz)5.13(2Hs)5.07(1HddJ4.9Hz)4.38-4.28(1Hm)4.23(1HdJ18Hz)3.84-3.73(2Hm)3.52-3.23(4Hm)3.17(1HdJ11Hz)3.04-2.92(1Hm)1.90-1.60(4Hm)
<7>
14--7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
慰1<8>同姆6玫幕(100mg)募狀(2.4ml)液屑10-炭(20mg)鍘陸1小時?，顾窇涸倝簼庖好的裁硅胶色追[Chromatorex NHTM](洗液眉狀91)疲玫饣 60mg)
NMR(*CDCl3)ppm8.31-8.22(2Hm)6.72-6.63(2Hm)5.00(1HddJ4.8Hz)3.96-3.88(1Hm)3.65-3.28(7Hm)3.19-3.10(1Hm)2.66(1HddJ8.13Hz)2.00-1.55(4Hm)(慰4)
<1>
14--1-謝-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮
慰2<1>同姆貌慰3<4>玫(50mg)玫饣 15mg)
NMR(*CDCl3)ppm7.40-7.25(5Hm)4.94(1HddJ4.8Hz)3.83(1HdJ11Hz)3.62-3.37(5Hm)3.14(1HdJ11Hz)2.62(1HddJ8.13Hz)2.65-2.35(4Hm)1.95-1.53(4Hm)
<2>
14--1-謝-4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
慰2<2>同姆貌1玫幕(10.0mg)氐玫饣。
<3>
實施1<A-1>同姆貌1玫幕(10mg)玫饣 22mg)(慰5)
14--7-[[4.3.0]-84-]-2-酮暮銑
慰1<8>同姆貌慰3<5>玫(10.0mg)玫饣 6.0mg)
NMR(*CDCl3)ppm4.97(1HddJ4.8Hz)3.87(1HdJ12Hz)3.59(1HdJ18Hz)3.51-3.38(2Hm)3.15(1HdJ12Hz)3.15-2.97(2Hm)2.94-2.77(2Hm)2.63(1HddJ8.13Hz)1.88-1.63(4Hm)
實施玫謀墓圖1-9示圖11-20示暮銑路摺
些實施NMR圖21-32示
?，示也实施同泻铣?
Y1O D1CO2HT1SO2
Y2NH D2CO2Et T2CH2
Y3NMeD3HQ D4CH2OMe
<X囈峋凳 gt;
A.FXa氡臼凳 (-)旃 魯為A)X囈峋
(A-1)去Gla(domain)FXa(魯Des-Gla-FXa)峋
Enzyme Research LaboratoriesInc刖礔Xa品J.Biol.Chem.27116614-16620(1996)為順去Gla(1-44(櫚懊 )玫酶Mono-P(amershampharmacia biotech司)Des-Gla-FXa散薪峋
濃品26(w/v)PEG1500瞥傻牡渭26(w/v)PEG1500液散緣玫玫慕峋
-180牡攏R-AXIS(轔 ))愿X實?，召Z .8菁模占群為P212121為a72.7b78.17c56.04媒峋и非對稱滴恍 櫻Vm值為2.23/佟
使媒峋白癤sight(MSI司)REPLACE(Tong1993)梅沒?。诔诠模使?菘1hcg
(A-2)峋雇拒
使玫芏圖FXaAIle16-The244BLys877-Leu137(櫚懊 細謾
些使冒裝XtalView(McRee1993)邪模凸Xfit侄
X-PLOR(Brunger1987)些原慕峋а的 芑芑通X-PLOR募侄原位媒使R小芑直玫約20值
司芑FXa牖疉母峋 (PDB式)A示
械1為PDB募募錄ID2為PDB募詰牛3為原4為謝5為謝(櫚懊 6為原擁X輳 為原擁Y輳 為原擁Z輳 為占(潭為1.0)10為露印
為朔悖珹陌謝為M32原貿(mào)X-PLOR械募脅模確原位謾
些蕕FXa墓(狀圖)圖37示FXa牖 A母峋 狀圖)圖38示
圖37圖38貿(mào)MOLSCRIPT(KraulisP.J.Appl.Crystallogr.24946-950(1991))傻摹
FXa幕圓位圖39示
FXa-A幕圓位圖40示
為圖藥效婕癝1S3系畝應圈
FXa-A幕圓位41示圖貿(mào)MOLSCRIPT傻摹
X囈峋紸FXaS1水嗷ッ1稀細原S1誆Tyr228謀嗷ッ1誆AFXaAsp189之沒芯嗷ッ1慕式知FXa萍丫私涓村構(gòu)DX-9065aFX-2212a慕式全同
?，A鵲酶越細叩選裕為諢AS1慕式嘶A鵲酶Ser190璋礙芄癰選緣要亍
A4-啶餐ㄔ睸3母緇 嗷ッ禨3希為諢A鵲酶血酶C織酶原選浴
猓珹駛原Gly218NH緯懿希約穎墓緣墓系眉FXa模為眉蔚效使FXa蘋效FXa母模凸墓
示InsightIIDiscoverSearchCompare為疲Molecular Simulations Inc.San DiegoCAUSA鄣摹慰
InsighIIB4-[3-(6--2-)-2-[1-(4-啶 -4-諄]]-11-(愿平11-180909實施8幕)約
C(R)-4-(6--2-)-6-駛-1-[1-(4-啶 -4-諄]-2-酮(WO 99/33805實施60幕(票圓嶄說欏ａ構(gòu)式圖10示)模凸臁 通使Discover?，使模凸鸦之?InsightII系侄使BC鹵通實施慕峋的羔晶械幕A鹵睪希FXa牖疊C母模統(tǒng)詮臁 墓
BC鹵止潭S1脅SearchCompare值墓
使BC值謀為誆轉(zhuǎn)募系統(tǒng)轉(zhuǎn)摹轉(zhuǎn)嵌為Sp3原蛹募120鵲60轉(zhuǎn)300齲Sp3原Sp2原蛹募為30鵲0轉(zhuǎn)330取轉(zhuǎn)嵌槍去MSI司為榷幕募萍慕嵌取
慕為諢B校圓旨4-摯S3稀時BFXa慕態(tài)[17-b]?。诨C校圓旨4-啶 S3稀時CFXa慕態(tài)[17-b]睢 圓舛
帽實施1a)示學舛˙IC50值為0.031mMCIC50值為0.028mM
藥效刪萁擁锏寄 通潭騫雇Ｚ谷Xa謀未泄藥效諾姆要謾腔確通圓懈霉羌艿幕蟹疲乇通苑騫鼓恍菲 藥效羌為要模芄玫應謾業(yè)系目
幕緣FXa強謾?，鸟xＪ姑Ｊ 裕全也細摺耍幕為藥欠淺玫摹
殺锏寄幣┬縁Xa片蔚幕圓位系萍募峁┟迪
權(quán)利要求
1.式(I)幕藥學峽山艿危
(式校
A為原踴選
(1)突蠆槐5-6元狀嘔弒突蠆槐5-6元踴擰(2)(3)前((1)-(3)幕趴躍取)幕牛
B為駛-S(O)x-員取C1-2
D為原印-CO-R5(R5為原踴取)員取C1-6
X為原踴員A-B-取拇渭諄(A示選A畝幕牛B示選B畝幕)
Y為原印-S(O)y-員取前(-NH-)
Z為羌諄駛駛
T為-S(O)z-駛員取C1-2
Q為踴些趴躍取
lmnxyz為選012lm同時為0r為01
X幕Y幕Z幕躍員取Z幕校吆實弒示募示r為0時示雙)
2.碌幕鎩⑶ +)(-)旃瑰、塹藥學峽山艿危
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(腔諄)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(駛諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
6-(諄)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-((E)-4-缺烯)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(2-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮(幞礦スホ
(-)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-7--6-(駛)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-6-(烯駛)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--4-(6--2-)-6-(2-駛)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
(-)-14--6-(宥∈ -4-(6--2-)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-銨
(+)-14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-銨
(-)-14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-銨
4-[14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--2-[[4.3.0]-84-]-1-]1-錚
1-前一-14--4-(6--2-)-7-[[4.3.0]-84-]-2-酮
6-(諄)-14--4-(6--2-)-7--1-(4-)[[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(駛諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-(諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6--2-)-6-諄-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
4-[14--4-(6--2-)-7--2--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-6-]銨
147--4-(6--2-)-6-(諄)-7-諄-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
147--4-(6--2-)-6-(諄)-1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(7--2H--3-)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(7--2H--3-諄)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6-缺-2-)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(6-缺-2-諄)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(5-缺呋-2-)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
14--4-(5-缺呋-2-諄)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮約
14--4-(6-缺呋-2-)-(6-諄)-7--1-(4-啶 [[4.3.0]-84-]-2-酮
3.權(quán)要12幕藥學峽山艿蔚前藥鎩
4.藥錚菏 I)示藥學峽山艿為效煞幀
5.FXa萍諍式(I)示藥學峽山艿巍
6.式(V)幕危
(式ABXYlm畝式(I)同X幕禿Y幕躍員取R為原印C1-6C1-6員鹵原取C1-6R希緯C1-6C1-6員腔鹵原取C2-4)
7.式(VI)幕危
(式ABXYZTQlmn畝式(I)同X幕Y幕躍員取n1時Z系員取R為原印C1-6C1-6員腔鹵原取C1-6R希緯C1-6C1-6員腔鹵原取C2-4)
8.式(Ik)幕危
(式P1P2示原踴前謀YZDlmnr畝式(I)同3躍員取)
9.式(I-a)幕危
(式ABDXYZQTlmnr畝式(I)同W為去嘔員浠晃ヅ的慌幕Y幕躍員取n1時Z系員取)
10.詵芯式(I)牟紙峁笷Xa蘋緣幕藥學峽山艿危
(式-X為-CH-NX幕Y幕Z幕3躍員取YZDTQlmnr畝式(I)同)
11.詵芯式(I)牟紙峁笷Xa蘋緣幕藥學峽山艿危
(式X為渭諄原櫻X幕Y幕Z幕3躍員取ABYZDlmnr畝式(I)同)
12.式(I)示FXa蘋緣幕藥學峽山艿危
(式校D為原印-CO-R5(R5為原踴取)員取C1-6
X為渭諄原櫻
Y為原印-S(O)y-員取前(-NH-)
X幕Y幕Z幕3躍員取
Z為羌諄駛駛
lmny為選012lm同時為0r為01
吆實弒示募示叩r為0時示雙
LaLb式(I)幕FXa時
La示FXaS3[Trp215Phe174Tyr99Thr98Glu97Lys96陌謝緯傻目占]系募圓值幕牛
Lb示FXaS1(Val213Ser214Trp215Gly216Glu217Gly218Cys220Asp189Ala190Cys191Gln192Gly193Asp194Ser195Gly226Ile227Tyr228陌謝緯目占)系水鄭S1械Tyr228嗷ッ 牡Ser195緯曬奐幕擰(FXa陌為菘(PDB)牡羌ID1FAX(J.Biol.Chem.1996 Nov.22271(47)29988-92)屑氐櫚懊
13.幕藥學峽山艿危
FXa慕慕峋ё刺 牛沒啪FXaS3(Trp215Phe174Tyr99Thr98Glu97Lys96陌謝緯傻目占)系募圓鄭
慕峋ё刺XaS1(Val213Ser214Trp215Gly216Glu217Gly218Cys220Asp189Ala190Cys191Gln192Gly193Asp194Ser195Gly226Ile227Tyr228陌謝緯傻目占)系水鄭
慕峋ё刺Ｋ甋1械Tyr228嗷ッＤ礢er195緯曬奐
芫FXa蘋浴
14.藥錚喝ㄒ 0-13械一藥學峽山艿為效煞幀
15.FXa品要FXa牟槎 權(quán)要14藥鎩
16.FXa權(quán)要10-13械一只蔚慕慕峋
17.詡FXa片蔚幕圓位系萍時玫藥效牛藥效(a)-(c)
(a)騫瓜的裁財妓睩XaS1時娑ㄊ揭該睸1詰Tyr228嗷ッ
(b)騫瓜的裁財莢睩XaS3時娑ㄊ
(c)牡Ser195緯曬奐
18.FXa片蔚幕圓位系萍募梅為萍篩選圓位騫 息峁┫低籌，沒銼晃
(a)水圓S1希Tyr228嗷ッ
(b)約圓圓位S3誆希
(c)Ser195緯曬奐式薪希沒錒┾定FXa蘋緣學確沒欠FXa蘋浴
全文摘要
以通式(I)表示的具有環(huán)狀氨基的芳族化合物或其鹽。這些化合物作為藥物,特別是作為活化凝血因子X的抑制劑是有用的,表現(xiàn)出強力的抗凝固作用,可以經(jīng)口投藥。源自所述化合物的藥效基團對于FXa抑制劑的分子設計是有用的。
文檔編號A61P7/02GK1371375SQ0081197
公開日2002年9月25日 申請日期2000年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月30日
發(fā)明者西田英光, 齊藤文彥, 原田晃輔, 白水郁也 申請人:持田制藥株式會社