專(zhuān)利名稱(chēng)：：含有尼美舒利的控釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及尼美舒利的控釋組合物。該組合物涉及每天一次的劑型，對(duì)于治療慢性疾病例如關(guān)節(jié)炎是非常有用的。在體外，尼美舒利是相對(duì)弱的前列腺素合成抑制劑，其通過(guò)一系列機(jī)理發(fā)揮作用(MagniE.尼美舒利對(duì)前列腺素形成的作用.Drugs1993；46增刊.110-4)。確實(shí)，該藥物的作用機(jī)理比以前想像的更復(fù)雜，可能還涉及干擾非前列腺素類(lèi)介質(zhì)的生成/作用，其中非前列腺素類(lèi)介質(zhì)例如酶、毒性氧衍生物、細(xì)胞因子、血小板活化因子(PAF)和組胺。業(yè)已在許多實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃驮S多臨床試驗(yàn)中舉例證明了磺酰苯胺類(lèi)非甾體抗炎藥(NSAID)尼美舒利的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱活性。在標(biāo)準(zhǔn)的炎癥動(dòng)物模型中，例如角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠爪水腫和炎癥、紫外光誘導(dǎo)的豚鼠紅斑和大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中，尼美舒利的作用類(lèi)似于或大于吲哚美辛、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬的作用。在大鼠的乙酸盤(pán)繞(writhing)測(cè)試和小鼠的乙酸和乙酰膽堿盤(pán)繞(writhing)測(cè)試中，尼美舒利的鎮(zhèn)痛作用類(lèi)似于布洛酚，但比吲哚美辛弱。在酵母誘導(dǎo)發(fā)燒的大鼠中，尼美舒利的解熱作用比吲哚美辛、布洛酚、阿司匹林和撲熱息痛(對(duì)乙酰氨基酚)的解熱作用強(qiáng)。尼美舒利在體外是相對(duì)弱的前列腺素合成抑制劑，其通過(guò)一系列機(jī)理發(fā)揮作用，包括自由基清除、作用于組胺釋放、嗜中性白細(xì)胞(mycloperoxidase)途徑、緩激肽活性、腫瘤壞死因子-α釋放、軟骨降解、金屬蛋白酶合成、IV型磷酸二酯酶抑制、血小板聚集和血小板活化因子的合成。動(dòng)物研究表明尼美舒利的致潰瘍作用比阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、吡羅昔康和布洛酚弱。在大鼠中，尼美舒利幾乎不顯示對(duì)腎前列腺素合成有作用。讓健康成年志愿者口服50-200mg尼美舒利后，在1.22-3.17小時(shí)內(nèi)達(dá)到1.98-9.85mg/L的血漿濃度峰值。與口服給藥得到的數(shù)值相比，經(jīng)直腸給藥100-200mg尼美舒利后，血漿峰值濃度稍低(2.14-2.32mg/L)，并且到達(dá)時(shí)間更遲(3-4.58小時(shí))。口服藥物的吸收幾乎是完全吸收，同時(shí)進(jìn)食可能降低吸收速率，但不降低尼美舒利的吸收程度。該藥物大量地結(jié)合(99％)到血漿蛋白，口服后表觀分布容積的估計(jì)值為0.19-0.35L/kg。對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)，在減輕呼吸道感染相關(guān)的疼痛、炎癥和發(fā)燒、減輕術(shù)后疼痛和肌肉骨骼損傷方面，尼美舒利的混懸劑、粒劑和栓劑比安慰劑更有效，至少與撲熱息痛、二氯芬酸、萘普生、賴(lài)氨酸乙酰水楊酸鹽、甲芬那酸、酮洛芬和安乃近同樣有效。在2個(gè)大型上市后跟蹤調(diào)查中，年輕和年長(zhǎng)的成人以及兒童均非常好地耐受尼美舒利。對(duì)于其它NSAID藥物來(lái)說(shuō)，最常見(jiàn)的副作用為胃腸道障礙(上腹部痛、胃灼熱、惡心、腹瀉和嘔吐的患者為5.1-8.5％)、皮膚病學(xué)反應(yīng)(皮疹、瘙癢；0.2-0.6％)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(頭暈、嗜睡、頭痛；0.3-0.4％)。在成人、老人和兒科患者中，與尼美舒利短期治療(長(zhǎng)達(dá)30天)有關(guān)的戒斷率為1.1-2.2％。已有數(shù)據(jù)表明在成人和兒童中，尼美舒利的胃腸道耐受性與其它NSAIDs類(lèi)似。對(duì)于用內(nèi)窺鏡檢查驗(yàn)證的胃十二指腸刺激比率來(lái)說(shuō)，尼美舒利類(lèi)似于安慰劑和二氯芬酸，但比吲哚美辛低。許多不能耐受阿司匹林和/或其它NSAIDs的患者能夠非常好地耐受此藥物，并且哮喘患者也能夠非常好地耐受此藥物。文獻(xiàn)研究報(bào)道尼美舒利具有多種不同劑型，它們是片劑、粒劑、栓劑和混懸劑(Drugs48(3)431-454，1994)，后來(lái)，我們發(fā)明了已申請(qǐng)專(zhuān)利的經(jīng)皮給藥(US5688829)和肌肉內(nèi)注射(US5716609)劑型。這些已報(bào)道的劑型必須每天給藥兩次，這是由尼美舒利的生物半衰期決定的。對(duì)于成人來(lái)說(shuō)，尼美舒利的通?？诜?直腸給藥劑量為100-200mg，每天兩次。如果治療慢性疾病例如關(guān)節(jié)炎，患者很難遵守每天兩次的給藥方案。改善上述方案不遵守性的一種可能途徑是開(kāi)發(fā)尼美舒利的控釋制劑。每天給藥一次可能顯著地增加給藥方便性和患者遵循性。然而，迄今為止，尚未開(kāi)發(fā)出每天一次的控釋制劑。已知存在口服的控釋組合物，它們的劑型為基質(zhì)型整體片劑(monolithictablets)、珠粒、膠囊和包衣片。然而，對(duì)于難溶性藥物例如尼美舒利來(lái)說(shuō)，這些劑型在體內(nèi)條件下容易出現(xiàn)釋放不穩(wěn)定，并容易變化。在WO9912524號(hào)美國(guó)的專(zhuān)利中，記載了配制NSAIDs改良釋放劑型的一個(gè)途徑，其中單位劑型包括兩部分(i)快速釋放的第一部分，和(ii)含有包衣緩釋多單位的第二部分。然而，含有不同部分和包衣多單位的這樣的劑型難以制備，并且成本高。把這些包衣多單位壓制成片劑會(huì)引起包衣層破裂，因此，再現(xiàn)性差。在美國(guó)專(zhuān)利US5788987中，Busetti等人記載了時(shí)間特定性控釋劑型。設(shè)計(jì)這樣的劑型使活性成分延遲釋放，而不是出現(xiàn)延長(zhǎng)釋放。這樣的制劑不適合對(duì)疾病進(jìn)行整天長(zhǎng)時(shí)間的控制。當(dāng)每天給藥一次時(shí)，所述劑型在體內(nèi)提供延長(zhǎng)釋放的尼美舒利，并且具有可再生的生物利用度。另外，這種劑型的釋放不被胃腸道系統(tǒng)的pH變化所影響。本發(fā)明的組合物包含控釋的尼美舒利藥物組合物，該藥物組合物含有占組合物5％-95％w/w的微?；问侥崦朗胬鳛榛钚运幬?、占組合物2％-95％w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物0％-90％w/w的藥用賦形劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有占組合物20-70％w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物5-65％w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物10-70％w/w的藥用賦形劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有占組合物40-60％w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物8-20％w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物30-60％w/w的藥用賦形劑。發(fā)明詳述本發(fā)明公開(kāi)一種尼美舒利控釋組合物。本發(fā)明的組合物包含尼美舒利控釋藥物組合物，其含有占組合物5-95％w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物2-95％w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物0-90％w/w的藥用賦形劑。另一方面，這樣的組合物含有平均粒子大小低于5微米的微粒化形式尼美舒利。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有占組合物20-70％w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物5-65％w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物10-70％w/w的藥用賦形劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有占組合物40-60％w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物8-20％w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物30-60％w/w的藥用賦形劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物由雙層片劑組成，其中活性劑可以存在于其中的一層或兩層。所述雙層片劑可以被包衣，也可以不被包衣。包衣層可以是半滲透性膜。另外，該半滲透性包衣層可以在藥物層側(cè)面上具有通過(guò)該包衣的孔，用于使藥物持續(xù)釋放。另一方面，本發(fā)明的包衣層可以是多微孔型的，藥物通過(guò)該包衣以持續(xù)速率釋放。另一方面，本發(fā)明的雙層片劑劑型可以具有快速釋放藥物的第一層和延長(zhǎng)釋放藥物的第二層。第一個(gè)快速釋放層含有材料例如崩解劑、填充劑、快速溶解/分散賦形劑和潤(rùn)濕劑。第二延長(zhǎng)釋放層含有緩釋聚合物粘合劑潤(rùn)濕劑和填充劑。所述緩釋聚合物優(yōu)選為親水性的，其為快速和慢速水化聚合物的混合物。這些緩釋材料選自纖維素和纖維素衍生物、蠟、卡波姆、聚亞烷基多元醇、聚卡波非、甲基丙烯酸衍生物、明膠、樹(shù)膠、聚環(huán)氧乙烷。所述緩釋材料包含非毒性的可藥用材料。它們可以是天然、半合成、合成或人工修飾的材料。合適的材料包括纖維素和纖維素衍生物例如微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸1，2，4-苯三酸纖維素、纖維素羧甲基醚及其鹽、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基纖維素。聚乙烯；Polyquaternium-1；聚乙酸乙烯酯(均聚物)；聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯；藻酸丙二酯；PVM/MA共聚物；PVP/二甲聚硅氧烷丙烯酸酯/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯；PVP/二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物；PVP/二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/聚氨基甲?；垡叶减?；PVP/聚氨基甲酰基聚乙二醇酯；PVP/VA共聚物羊毛脂和羊毛脂衍生物、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蠟、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、Tribehenin。聚亞烷基多元醇(polyalkylenepolyols)例如聚乙二醇。明膠和明膠衍生物。藻酸酯、卡波姆、聚卡波非。甲基丙烯酸共聚物。角叉菜聚糖、果膠、殼多糖、環(huán)糊精和卵磷脂。含有半乳甘露聚糖的天然和合成樹(shù)膠例如黃原膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、瓊脂和瓜爾膠等。用于本發(fā)明組合物的藥用賦形劑選自本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的賦形劑例如填充劑、增量劑、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、助流劑和螯合劑等。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物還含有釋放調(diào)節(jié)劑。所述釋放調(diào)節(jié)劑選自潤(rùn)濕劑、增溶劑、表面活性劑、增塑劑、溶劑、孔生成劑、pH調(diào)節(jié)劑和漲度調(diào)節(jié)劑。這些成分的合適例子包括天然和氫化植物油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物例如聚氧乙烯二醇化的天然或氫化蓖麻油例如市售產(chǎn)品Cremophor。其它合適的產(chǎn)品包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如市售產(chǎn)品吐溫(TWEEN)類(lèi)物質(zhì)。聚氧乙烯脂肪酸酯例如MYRJ和CETIOLHE。聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物例如PLURONIC和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物例如POLOXAMER。二辛基磺基琥珀酸鈉、十二烷基硫酸鈉。單-和雙-脂肪酸丙二醇酯例如MIGLYOL840。膽汁鹽例如堿金屬鹽如?；悄懰徕c。聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯。氯化鈉、氯化鉀、乳糖、甘露糖醇、蔗糖、山梨糖醇。氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、鹽酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸。對(duì)于每天一次的尼美舒利控釋劑型，其劑量可以按照下列公式基于其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行計(jì)算劑量＝Cp×Vd×Kel×TCp＝有效血漿濃度，3.0mg/LVd＝表觀分布容積，15.6LKel＝消除速率常數(shù)，0.166h-1T＝期望的作用時(shí)間，24小時(shí)?；谏鲜龉剑愠銎鋭┝繛?07.0mg。本發(fā)明的組合物還具有另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)每天一次的尼美舒利劑型可以與另一種合適的長(zhǎng)效藥物聯(lián)合用藥以產(chǎn)生協(xié)同作用。聯(lián)合用藥的另一種藥物可以是非控釋劑型。這樣的藥物可以選自(i)抗組胺劑，例如西替利嗪二鹽酸鹽。(ii)解痙劑例如鹽酸吡托非農(nóng)、氫溴酸東莨菪堿。(iii)平喘藥例如酮替芬、沙丁胺醇前面的例子目的在于舉例說(shuō)明本發(fā)明，其僅僅是舉例性的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下作出各種改變和修飾。所有這些修飾和改變均包含在如本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)所述的發(fā)明范圍之內(nèi)。基于實(shí)施例1的尼美舒利CR片劑的溶解釋放曲線的結(jié)果如下表1時(shí)間平均值SD30分鐘4.2±1.361小時(shí)7.9±1.022小時(shí)16.4±1.743小時(shí)25.8±1.284小時(shí)34.2±1.716小時(shí)50.8±2.448小時(shí)65.9±1.8610小時(shí)74.9±0.9712小時(shí)85.8±2.3414小時(shí)93.5±2.4916小時(shí)96.7±2.1618小時(shí)97.1±1.0819小時(shí)98.8±1.32表1中給出的尼美舒利緩釋片劑的釋放曲線不能理解為限制本發(fā)明的范圍。在不偏離本發(fā)明的精神的前提下根據(jù)劑量要求可以改變上述溶解曲線。實(shí)施例2延長(zhǎng)釋放膜擴(kuò)散控制的片劑(i)尼美舒利(微?；?200mg(ii)微晶纖維素60mg(iii)乳糖60mg(iv)玉米淀粉10mg(v)純化滑石3.5mg(vi)乙基纖維素(水分散體形式)10mg(vii)聚乙二醇3.5mg把(i)、(ii)和(iii)混合，將其與淀粉糊一起制粒，干燥該顆粒。經(jīng)22號(hào)篩網(wǎng)(BSS)過(guò)篩。用滑石潤(rùn)滑后壓成片劑。以聚乙二醇作為成槽劑(channelformer)用乙基纖維素對(duì)片劑包衣。實(shí)施例3緩釋珠粒型(beadtype)(i)非-PareilBeads347mg(ii)尼美舒利200mg(iii)甘露糖醇30mg(iv)乳糖30mg(v)聚乙烯吡咯烷酮20mg(vi)純滑石15mg(vii)乙基纖維素7mg(viii)鄰苯二甲酸二乙酯1.4mg以(v)作為粘合劑，在常規(guī)或流化床包衣器中用(ii)、(iii)和(iv)的混合物包衣非Pareilbeads。可以把滑石粉碎后涂于該珠粒上。以(viii)作為增塑劑用乙基纖維素進(jìn)行最終包衣。實(shí)施例4滲透控制的恒定釋放型裝置上層(i)尼美舒利(微?；?200mg(ii)氫氧化鈉15mg(iii)乳糖34mg(iv)氯化鈉30mg(v)聚乙烯吡咯烷酮6mg(vi)聚環(huán)氧乙烷1.5mg下層(vii)聚環(huán)氧乙烷22mg(viii)羥丙基甲基纖維素1.8mg(ix)氯化鈉20mg(x)二氯甲烷適量(在加工過(guò)程中損失)半滲透性包衣(xi)乙酸纖維素30mg(xii)甘油三乙酸酯1mg(xiii)丙酮適量(在加工過(guò)程中損失)(xiv)水適量(在加工過(guò)程中損失)將(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(vi)的細(xì)粉混合。與(v)的水溶液制粒。把(vii)和(ix)的混合物與(viii)在(x)中的分散體相混合，將該混合物制粒。將此兩種顆粒壓成雙層片劑，用(xii)和(xiii)在丙酮水溶液中的分散體包衣此片劑。最后，在藥物層(上層)鉆孔，藥物由于滲透壓而以可控制方式通過(guò)此孔釋放?；趯?shí)施例4的尼美舒利CR片劑的溶解釋放曲線結(jié)果如下表2時(shí)間平均值SD2小時(shí)5.16±0.534小時(shí)16.75±1.686小時(shí)34.90±2.268小時(shí)45.75±2.2610小時(shí)56.00±4.3612小時(shí)67.85±4.4014小時(shí)79.16±5.0314小時(shí)90.25±3.6818小時(shí)101.16±3.53實(shí)施例5包衣膠囊(i)尼美舒利(微?；?200mg(ii)微晶纖維素88.4mg(iii)乳糖70mg(iv)聚乙烯吡咯烷酮7mg(v)硬脂酸鎂3.9mg(vi)乙基纖維素20mg(vii)聚乙二醇0.7mg(viii)乙醇∶二氯甲烷(1∶2)適量(在加工過(guò)程中損失)(ix)空明膠膠囊(“1”型大小)將(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)混合，將其填充至“1”號(hào)大小空明膠膠囊中。用(vi)和(vii)在(viii)中的分散體包衣膠囊。實(shí)施例6pH依賴(lài)性延遲釋放型(i)尼美舒利(微?；?100mg(ii)微晶纖維素150mg(iii)乳糖76mg(iv)聚氧基(polyoxyl)40氫化蓖麻油7mg(v)聚乙烯吡咯烷酮10mg(vi)硬脂酸鎂3.5mg(vii)純滑3.5mg(viii)乙酸鄰苯二甲酸纖維素28mg(ix)鄰苯二甲酸二乙酯2mg(x)水適量(在加工過(guò)程中損失)(xi)乙醇∶二氯甲烷(1∶2)適量(在加工過(guò)程中損失)把(i)、(ii)和(iii)的混合物與(iv)和(v)的水溶液一起制粒。將該顆粒與(vi)和(vii)相混合。壓成片劑。用(viii)和(ix)在(xi)中的分散體包衣。實(shí)施例7定時(shí)釋放珠粒(timedreleasedbead)型(i)尼美舒利(微?；?100mg100mg100mg(ii)微晶纖維素200mg200mg200mg(iii)乳糖50mg42mg35mg(iv)聚乙烯吡咯烷酮10mg10mg10mg(v)水適量適量適量(vi)B型甲基丙烯酸銨(AmmonioMethacrylate)共聚物(EudragitRS)10mg18mg25mg(vii)甘油二乙酸酯0.5mg0.5mg0.5mg(viii)水∶丙酮(1∶9)適量適量適量方法在該組合物中，制備3種珠粒，用不同量的(vi)包衣得到藥物的定時(shí)曲線。用(iv)水溶液將(i)、(ii)和(iii)混合并團(tuán)成球狀制備珠粒。用(vi)和(vii)在(viii)中的分散體將干燥的珠粒包衣。把3中不同的珠粒以固定比例混合在一起得到所需要的釋放曲線。實(shí)施例8尼美舒利CR+西替利嗪片劑尼美舒利層(i)尼美舒利(微?；?200mg(ii)乳糖106.5mg(iii)聚氧基40氫化蓖麻油2.0mg(iv)羥丙基甲基纖維素31.5mg(v)硬脂酸鎂2.0mg(vi)膠體二氧化硅2.0mg西替利嗪層(vi)膠體二氧化硅2.0mg(vii)西替利嗪二鹽酸鹽10.0mg(viii)乳糖105.0mg(ix)微晶纖維素25.0mg(x)淀粉5.0mg(xi)交聯(lián)羧甲纖維素鈉3.0mg(xii)硬脂酸鎂2.0mg將這兩層成分分別混合，壓制成雙層片劑。實(shí)施例9滲透控制的恒定釋放系統(tǒng)活性層(i)尼美舒利(微?；?200.0mg(ii)聚環(huán)氧乙烷116.5mg(iii)羥丙基甲基纖維素10.0mg(iv)氯化鈉10.0mg(v)硬脂酸鎂2.5mg推動(dòng)層(vi)聚環(huán)氧乙烷140.0mg(vii)氯化鈉50.0mg(viii)羥丙基甲基纖維素9.5mg(ix)硬脂酸鎂0.5mg(x)氧化鐵紅1.0mg功能性包衣(xi)乙酸纖維素45.0mg(xii)聚乙二醇5.0mg(xiii)丙酮在加工過(guò)程中損失非功能性包衣(xiv)二氧化鈦2.0mg(xv)羥丙基甲基纖維素6.0mg(xvi)純滑石2.0mg(xvii)聚乙二醇-4002.0mg(xviii)異丙醇在加工過(guò)程中損失(xix)二氯甲烷在加工過(guò)程中損失制備方法在雙錐混合器中把(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)混合。獨(dú)立地把(vi)、(vii)、(viii)、(ix)和(x)混合。用合適的壓片機(jī)將其壓制成雙層片劑。用(xi)和(xii)在(xiii)中的分散體包衣該片劑。再用(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)在由(xviii)和(xix)組成的混合物中的分散體包衣。實(shí)施例10具有一個(gè)快速釋放層和一個(gè)延長(zhǎng)釋放層的雙層片劑快速釋放層(i)尼美舒利(微粒化的)100.0mg(ii)乳糖151.5mg(iii)淀粉37.6mg(iv)膠體二氧化硅11.0mg(v)聚維酮K-308.5mg(vi)多庫(kù)酯鈉6.8mg(vii)聚山梨醇801.0mg(viii)硬脂酸鎂1.6mg(ix)交聯(lián)羧甲纖維素鈉22.0mg(x)水在加工過(guò)程中損失延長(zhǎng)釋放層(xi)尼美舒利(微?；?100.0mg(xii)乳糖200.0mg(xiii)羥丙基甲基纖維素K100LV23.0mg(xiv)羥丙基甲基纖維素K4MCR100.0mg(xv)聚維酮K-309.0mg(xvi)多庫(kù)酯鈉4.5mg(xvii)硬脂酸鎂4.5mg(xviii)膠體二氧化硅4.5mg(xix)十二烷基硫酸鈉4.5mg(xx)異丙醇在加工過(guò)程中損失方法混合物1把(i)、(ii)、(iii)和(iv)混合，用(v)和(vi)在(x)中的溶液制粒。干燥該顆粒，將其與(viii)和(ix)混合?；旌衔?把(ix)、(xii)、(xiii)和(xiv)混合，用(xv)和(xvi)在(xx)中的溶液制粒。干燥該顆粒，將其與(xvii)、(xviii)和(xix)混合。用合適的壓片機(jī)壓成雙層片劑。實(shí)施例11具有一個(gè)含復(fù)合(complexed)形式藥物的快速釋放層和一個(gè)延長(zhǎng)釋放層的雙層片劑A、快速釋放層(i)尼美舒利(微?；?100.0mg(ii)β-環(huán)糊精400.0mg(iii)淀粉70.0mg(vi)聚維酮K-307.5mg(v)交聯(lián)羧甲纖維素鈉20.0mg(vi)硬脂酸鎂2.5mgB延長(zhǎng)釋放層(vii)尼美舒利(微粒化的)100.0mg(viii)乳糖200.0mg(ix)羥丙基甲基纖維素K100LV230.0mg(x)羥丙基甲基纖維素K4MCR100.0mg(xi)聚維酮K-309.0mg(xii)硬脂酸鎂4.5mg(xiii)膠體二氧化硅4.5mg(xiv)多庫(kù)酯鈉4.5mg方法第1層1、把(i)和(xii)混合，應(yīng)用球磨機(jī)在有利于制備復(fù)合物的條件下共同磨碎以制備復(fù)合物2、將步驟1中的復(fù)合物與(iii)混合，用(iv)的水溶液制粒。3、在40-50℃下干燥該顆粒4、按大小選擇顆粒，將其與(v)和(vi)混合。第2層1、將(vii)、(viii)、(ix)和9x)混合。用(xi)和(xiv)的溶液制粒。2、在40-50℃下干燥顆粒。3、按大小選擇顆粒，將其與(xii)和(xiii)混合。4、用合適的壓片機(jī)將此兩層壓成雙層片劑。權(quán)利要求1.尼美舒利控釋藥物組合物，其含有占組合物不超過(guò)99％w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物0.1％-99％w/w的一種或多種控釋材料和占組合物0％-90％w/w的藥用賦形劑。2.權(quán)利要求1的尼美舒利控釋藥物組合物，其含有占組合物20％-70％w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物5％-65％w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物10％-70％的藥用賦形劑。3.權(quán)利要求1的尼美舒利控釋藥物組合物，其含有占組合物40％-60％w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物8％-20％w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物30％-60％w/w的藥用賦形劑。4.權(quán)利要求1-3所述的尼美舒利控釋藥物組合物，其中緩釋材料選自纖維素和纖維素衍生物、蠟、卡波姆、聚亞烷基多元醇、聚卡波非、甲基丙烯酸衍生物、明膠、樹(shù)膠和聚環(huán)氧乙烷等。5.權(quán)利要求1的組合物，其還含有釋放調(diào)節(jié)劑。6.制備尼美舒利控釋組合物的方法，包括在常規(guī)溫度和壓力條件下，把不超過(guò)組合物99％的活性藥物尼美舒利、占組合物0.1％-99％的一種或多種控緩釋材料和占組合物0％-90％w/w的藥用賦形劑相混合。7.基本上按照前面說(shuō)明書(shū)和附加實(shí)施例中記載的尼美舒利控釋藥物組合物。8.基本上按照前面說(shuō)明書(shū)和附加實(shí)施例中記載的尼美舒利控釋藥物組合物的制備方法。全文摘要含有活性藥物尼美舒利、一種或多種緩釋材料和藥用賦形劑的尼美舒利控釋藥物組合物，該藥物組合物被配制成每天給藥一次的控釋口服劑型。文檔編號(hào)A61K47/10GK1399543SQ00814424公開(kāi)日2003年2月26日申請(qǐng)日期2000年9月27日優(yōu)先權(quán)日1999年9月28日發(fā)明者阿瑪吉特·辛格,拉杰施·加因申請(qǐng)人:靈藥生物技術(shù)有限公司