專(zhuān)利名稱(chēng)：：含有尼美舒利的控釋組合物的制作方法含有尼美舒利的控釋組合物本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?0814424.9、申請(qǐng)日為2000年9月27日、發(fā)明名稱(chēng)為“含有尼美舒利的控釋組合物”的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及尼美舒利的控釋組合物。該組合物涉及每天一次的劑型，對(duì)于治療慢性疾病例如關(guān)節(jié)炎是非常有用的。發(fā)明背景尼美舒利為非留體抗炎藥(NSAID)，其還具有解熱和鎮(zhèn)痛活性。該化合物為弱酸性(pKa=6.5)，其與其它NSAID不同之處在于該化合物含有作為酸性基團(tuán)的磺酰基苯胺部分(式1)(MagniE，尼美舒利綜述，DrugInvest1991；3，增刊2:1_3)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式1NSAID的治療作用主要是由于其能夠通過(guò)抑制環(huán)加氧酶而抑制前列腺素的合成。不幸的是該作用還抑制胃保護(hù)性的前列腺素，從而導(dǎo)致胃腸不耐受性。在體外，尼美舒利是相對(duì)弱的前列腺素合成抑制劑，其通過(guò)一系列機(jī)理發(fā)揮作用(MagniE.尼美舒利對(duì)前列腺素形成的作用.Drugsl993;46增刊.110-4)0確實(shí)，該藥物的作用機(jī)理比以前想像的更復(fù)雜，可能還涉及干擾非前列腺素類(lèi)介質(zhì)的生成/作用，其中非前列腺素類(lèi)介質(zhì)例如酶、毒性氧衍生物、細(xì)胞因子、血小板活化因子(PAF)和組胺。業(yè)已在許多實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃驮S多臨床試驗(yàn)中舉例證明了磺酰苯胺類(lèi)非留體抗炎藥(NSAID)尼美舒利的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱活性。在標(biāo)準(zhǔn)的炎癥動(dòng)物模型中，例如角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠爪水腫和炎癥、紫外光誘導(dǎo)的豚鼠紅斑和大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中，尼美舒利的作用類(lèi)似于或大于吲哚美辛、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬的作用。在大鼠的乙酸盤(pán)繞(writhing)測(cè)試和小鼠的乙酸和乙酰膽堿盤(pán)繞(writhing)測(cè)試中，尼美舒利的鎮(zhèn)痛作用類(lèi)似于布洛酚，但比吲哚美辛弱。在酵母誘導(dǎo)發(fā)燒的大鼠中，尼美舒利的解熱作用比吲哚美辛、布洛酚、阿司匹林和撲熱息痛(對(duì)乙酰氨基酚)的解熱作用強(qiáng)。尼美舒利在體外是相對(duì)弱的前列腺素合成抑制劑，其通過(guò)一系列機(jī)理發(fā)揮作用，包括自由基清除、作用于組胺釋放、嗜中性白細(xì)胞髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase)途徑、緩激肽活性、腫瘤壞死因子-α釋放、軟骨降解、金屬蛋白酶合成、IV型磷酸二酯酶抑制、血小板聚集和血小板活化因子的合成。動(dòng)物研究表明尼美舒利的致潰瘍作用比阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、吡羅昔康和布洛酚弱。在大鼠中，尼美舒利幾乎不顯示對(duì)腎前列腺素合成有作用。讓健康成年志愿者口服50-200mg尼美舒利后，在1.22-3.17小時(shí)內(nèi)達(dá)到1.98-9.85mg/L的血漿濃度峰值。與口服給藥得到的數(shù)值相比，經(jīng)直腸給藥100-200mg尼美舒利后，血漿峰值濃度稍低(2.14-2.32mg/L)，并且到達(dá)時(shí)間更遲(3-4.58小時(shí))。口服藥物的吸收幾乎是完全吸收，同時(shí)進(jìn)食可能降低吸收速率，但不降低尼美舒利的吸收程度。該藥物大量地結(jié)合(99%)到血漿蛋白，口服后表觀分布容積的估計(jì)值為0.19-0.35L/kg。對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)，在減輕呼吸道感染相關(guān)的疼痛、炎癥和發(fā)燒、減輕術(shù)后疼痛和肌肉骨骼損傷方面，尼美舒利的混懸劑、粒劑和栓劑比安慰劑更有效，至少與撲熱息痛、二氯芬酸、萘普生、賴(lài)氨酸乙酰水楊酸鹽、甲芬那酸、酮洛芬和安乃近同樣有效。在2個(gè)大型上市后跟蹤調(diào)查中，年輕和年長(zhǎng)的成人以及兒童均非常好地耐受尼美舒利。對(duì)于其它NSAID藥物來(lái)說(shuō)，最常見(jiàn)的副作用為胃腸道障礙(上腹部痛、胃灼熱、惡心、腹瀉和嘔吐的患者為5.1-8.5%)、皮膚病學(xué)反應(yīng)(皮疹、瘙癢；0.2-0.6%)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(頭暈、嗜睡、頭痛；0.3-0.4%)。在成人、老人和兒科患者中，與尼美舒利短期治療(長(zhǎng)達(dá)30天)有關(guān)的戒斷率為1.1-2.2%。已有數(shù)據(jù)表明在成人和兒童中，尼美舒利的胃腸道耐受性與其它NSAIDs類(lèi)似。對(duì)于用內(nèi)窺鏡檢查驗(yàn)證的胃十二指腸刺激比率來(lái)說(shuō)，尼美舒利類(lèi)似于安慰劑和二氯芬酸，但比吲哚美辛低。許多不能耐受阿司匹林和/或其它NSAIDs的患者能夠非常好地耐受此藥物，并且哮喘患者也能夠非常好地耐受此藥物。文獻(xiàn)研究報(bào)道尼美舒利具有多種不同劑型，它們是片劑、粒劑、栓劑和混懸劑(Drugs48(3):431_454，1994)，后來(lái)，我們發(fā)明了已申請(qǐng)專(zhuān)利的經(jīng)皮給藥(US5688829)和肌肉內(nèi)注射(US5716609)劑型。這些已報(bào)道的劑型必須每天給藥兩次，這是由尼美舒利的生物半衰期決定的。對(duì)于成人來(lái)說(shuō)，尼美舒利的通?？诜?直腸給藥劑量為100-200mg，每天兩次。如果治療慢性疾病例如關(guān)節(jié)炎，患者很難遵守每天兩次的給藥方案。改善上述方案不遵守性的一種可能途徑是開(kāi)發(fā)尼美舒利的控釋制劑。每天給藥一次可能顯著地增加給藥方便性和患者遵循性。然而，迄今為止，尚未開(kāi)發(fā)出每天一次的控釋制劑。已知存在口服的控釋組合物，它們的劑型為基質(zhì)型整體片劑(monolithictablets)、珠粒、膠囊和包衣片。然而，對(duì)于難溶性藥物例如尼美舒利來(lái)說(shuō)，這些劑型在體內(nèi)條件下容易出現(xiàn)釋放不穩(wěn)定，并容易變化。在W09912524號(hào)PCT出版物中，記載了配制NSAIDs改良釋放劑型的一個(gè)途徑，其中單位劑型包括兩部分(i)快速釋放的第一部分，和(ii)含有包衣緩釋多單位的第二部分。然而，含有不同部分和包衣多單位的這樣的劑型難以制備，并且成本高。把這些包衣多單位壓制成片劑會(huì)引起包衣層破裂，因此，再現(xiàn)性差。在美國(guó)專(zhuān)利US5788987中，Busetti等人記載了時(shí)間特定性控釋劑型。設(shè)計(jì)這樣的劑型使活性成分延遲釋放，而不是出現(xiàn)延長(zhǎng)釋放。這樣的制劑不適合對(duì)疾病進(jìn)行整天長(zhǎng)時(shí)間的控制。發(fā)明概述經(jīng)過(guò)大量的腦力勞動(dòng)和細(xì)心的實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)尼美舒利可以配制成每天一次的控釋口服劑型。當(dāng)每天給藥一次時(shí)，所述劑型在體內(nèi)提供延長(zhǎng)釋放的尼美舒利，并且具有可再生的生物利用度。另外，這種劑型的釋放不被胃腸道系統(tǒng)的PH變化所影響。本發(fā)明的組合物包含控釋的尼美舒利藥物組合物，該藥物組合物含有占組合物5%-95%w/w的微粒化形式尼美舒利作為活性藥物、占組合物2%-95%w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物0%-90%w/w的藥用賦形劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有占組合物20-70%w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物5-65%w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物10-70%w/w的藥用賦形劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有占組合物40-60%w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物8-20%w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物30-60%w/w的藥用賦形劑。發(fā)明詳述本發(fā)明公開(kāi)一種尼美舒利控釋組合物。本發(fā)明的組合物包含尼美舒利控釋藥物組合物，其含有占組合物5-95%w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物2-95%w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物0-90%w/w的藥用賦形劑。另一方面，這樣的組合物含有平均粒子大小低于5微米的微粒化形式尼美舒利。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有占組合物20-70%w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物5-65%w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物10-70%w/w的藥用賦形劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有占組合物40-60%w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物8-20%w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物30-60%w/w的藥用賦形劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物由雙層片劑組成，其中活性劑可以存在于其中的一層或兩層。所述雙層片劑可以被包衣，也可以不被包衣。包衣層可以是半滲透性膜。另外，該半滲透性包衣層可以在藥物層側(cè)面上具有通過(guò)該包衣的孔，用于使藥物持續(xù)釋放。另一方面，本發(fā)明的包衣層可以是多微孔型的，藥物通過(guò)該包衣以持續(xù)速率釋放。另一方面，本發(fā)明的雙層片劑劑型可以具有快速釋放藥物的第一層和延長(zhǎng)釋放藥物的第二層。第一個(gè)快速釋放層含有材料例如崩解劑、填充劑、快速溶解/分散賦形劑和潤(rùn)濕劑。第二延長(zhǎng)釋放層含有緩釋聚合物、粘合劑、潤(rùn)濕劑和填充劑。所述緩釋聚合物優(yōu)選為親水性的，其為快速和慢速水化聚合物的混合物。這些緩釋材料選自纖維素和纖維素衍生物、蠟、卡波姆、聚亞烷基多元醇、聚卡波非、甲基丙烯酸衍生物、明膠、樹(shù)膠、聚環(huán)氧乙烷。所述緩釋材料包含非毒性的可藥用材料。它們可以是天然、半合成、合成或人工修飾的材料。合適的材料包括纖維素和纖維素衍生物例如微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸1，2，4_苯三酸纖維素、纖維素羧甲基醚及其鹽、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；聚乙烯；Polyquaternium-1；聚乙酸乙烯酯(均聚物)；聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯；藻酸丙二酯；聚乙烯甲基丙烯酸/馬來(lái)酸酐(PVM/MA)共聚物；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/二甲聚硅氧烷丙烯酸酯/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯；PVP/二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物；PVP/二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/聚氨基甲?；垡叶减?；PVP/聚氨基甲酰基聚乙二醇酯；聚乙烯吡咯烷酮/乙烯乙酸(PVP/VA)共聚物；羊毛脂和羊毛脂衍生物、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蠟、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、Tribehenin；聚亞烷基多元醇(polyalkylenepolyols)例如聚乙二醇；明膠和明膠衍生物；藻酸酯、卡波姆、聚卡波非；甲基丙烯酸共聚物；角叉菜聚糖、果膠、殼多糖、環(huán)糊精、卵磷脂；含有半乳甘露聚糖的天然和合成樹(shù)膠例如黃原膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、瓊脂和瓜爾膠等。用于本發(fā)明組合物的藥用賦形劑選自本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的賦形劑例如填充劑、增量劑、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、助流劑和螯合劑等。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物還含有釋放調(diào)節(jié)劑。所述釋放調(diào)節(jié)劑選自潤(rùn)濕劑、增溶劑、表面活性劑、增塑劑、溶劑、孔生成劑、PH調(diào)節(jié)劑和漲度調(diào)節(jié)劑。這些成分的合適例子包括天然和氫化植物油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物例如聚氧乙烯二醇化的天然或氫化蓖麻油例如市售產(chǎn)品Cremophor;其它合適的產(chǎn)品包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如市售產(chǎn)品吐溫(TWEEN)類(lèi)物質(zhì)；聚氧乙烯脂肪酸酯例如MYRJ和CETIOLHE;聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物例如PLUR0NIC和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物例如P0L0X認(rèn)ER;二辛基磺基琥珀酸鈉、十二烷基硫酸鈉；單-和雙-脂肪酸丙二醇酯例如MIGLY0L840；膽汁鹽例如堿金屬鹽如牛磺膽酸鈉；聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯；氯化鈉、氯化鉀、乳糖、甘露糖醇、蔗糖、山梨糖醇；氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、鹽酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸。對(duì)于每天一次的尼美舒利控釋劑型，其劑量可以按照下列公式基于其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行計(jì)算劑量=CpXVdXKelXTCp=有效血漿濃度，3.0mg/LVd=表觀分布容積，15.6LKel=消除速率常數(shù)，0.1661^T=期望的作用時(shí)間，24小時(shí)。基于上述公式，算出其劑量為207.Omg0本發(fā)明的組合物還具有另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)每天一次的尼美舒利劑型可以與另一種合適的長(zhǎng)效藥物聯(lián)合用藥以產(chǎn)生協(xié)同作用。聯(lián)合用藥的另一種藥物可以是非控釋劑型。這樣的藥物可以選自(i)抗組胺劑，例如西替利嗪二鹽酸鹽。(ii)解痙劑例如鹽酸吡托非農(nóng)、氫溴酸東莨菪堿。(iii)平喘藥例如酮替芬、沙丁胺醇前面的例子目的在于舉例說(shuō)明本發(fā)明，其僅僅是舉例性的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下作出各種改變和修飾。所有這些修飾和改變均包含在如本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)所述的發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1控釋基質(zhì)片劑⑴尼美舒利(微?；?200mg(ii)乳糖73mg(iii)羥丙基甲基纖維素70mg(iv)硬脂酸鎂3.5mg(ν)純化滑石3.5mg經(jīng)30號(hào)篩(BSS)過(guò)篩后把⑴、(ii)、(iii)、(iv)和(ν)混合，壓成片劑?；趯?shí)施例1的尼美舒利CR片劑的溶解釋放曲線的結(jié)果如下^1時(shí)間平均值SD30分鐘4.2士1.361小時(shí)7.9士1.022小時(shí)16.4士1.743小時(shí)25.8士1.284小時(shí)34.2士1.716小時(shí)50.8士2.448小時(shí)65.9士1.8610小時(shí)74.9士0.9712小時(shí)85.8士2.3414小時(shí)93.5士2.4916小時(shí)96.7士2.1618小時(shí)97.1士1.0819小時(shí)98.8士1.32表1中給出的尼美舒利緩釋片劑的釋放曲線不能理解為限制本發(fā)明的范圍。在不偏離本發(fā)明的精神的前提下根據(jù)劑量要求可以改變上述溶解曲線。實(shí)施例2延長(zhǎng)釋放膜擴(kuò)散控制的片劑⑴尼美舒利(微?；?2OOmg(ii)微晶纖維素60mg(iii)乳糖60mg(iv)玉米淀粉IOmg(ν)純化滑3.5mg(vi)乙基纖維素(水分散體形式)IOmg(Vii)聚乙二醇3.5mg把(i)、(ii)和(iii)混合，將其與淀粉糊一起制粒，干燥該顆粒。經(jīng)22號(hào)篩網(wǎng)(BSS)過(guò)篩。用滑石潤(rùn)滑后壓成片劑。以聚乙二醇作為成槽劑(channelformer)用乙基纖維素對(duì)片劑包衣。實(shí)施例3緩釋珠粒型(beadtype)(i)#-PareilBeads347mg(ii)尼美舒利200mg(iii)甘露糖醇30mg(iv)乳糖30mg(ν)聚乙烯吡咯烷酮20mg(vi)純滑15mg(vii)乙基纖維素7mg(viii)鄰苯二甲酸二乙酯1.4mg以(ν)作為粘合劑，在常規(guī)或流化床包衣器中用(ii)、(iii)和(iv)的混合物包衣非Pareilbeads?？梢园鸦鬯楹笸坑谠撝榱Ｉ?。以(viii)作為增塑劑用乙基纖維素進(jìn)行最終包衣。實(shí)施例4滲透控制的恒定釋放型裝置±M⑴尼美舒利(微?；?2OOmg(ii)氫氧化鈉15mg(iii)乳糖34mg(iv)氯化鈉30mg(ν)聚乙烯吡咯烷酮6mg(vi)聚環(huán)氧乙烷1.5mg^M(vii)聚環(huán)氧乙烷22mg(viii)羥丙基甲基纖維素1.8mg(ix)氯化鈉20mg(χ)二氯甲烷適量(在加工過(guò)程中損失)半滲透性包衣(xi)乙酸纖維素30mg(xii)甘油三乙酸酯Img(xiii)丙酮適量(在加工過(guò)程中損失)(xiv)水適量(在加工過(guò)程中損失)將⑴、(ii)、(iii)、(iv)和(vi)的細(xì)粉混合。與(ν)的水溶液制粒。把(vii)和(ix)的混合物與(Viii)在(X)中的分散體相混合，將該混合物制粒。將此兩種顆粒壓成雙層片劑，用(Xii)和(Xiii)在丙酮水溶液中的分散體包衣此片劑。最后，在藥物層(上層)鉆孔，藥物由于滲透壓而以可控制方式通過(guò)此孔釋放。基于實(shí)施例4的尼美舒利CR片劑的溶解釋放曲線結(jié)果如下MJl時(shí)間平均值SD2小時(shí)5.16士0.534小時(shí)16.75士1.686小時(shí)34.90士2.268小時(shí)45.75士2.2610小時(shí)56.00士4.3612小時(shí)67.85士4.4014小時(shí)79.16士5.0314小時(shí)90.25士3.6818小時(shí)101.16士3.53實(shí)施例5包衣膠囊⑴尼美舒利(微粒化的)2OOmg(ii)微晶纖維素88.4mg(iii)乳糖70mg(iv)聚乙烯吡咯烷酮7mg(ν)硬脂酸鎂3.9mg(vi)乙基纖維素20mg(vii)聚乙二醇0.7mg(viii)乙醇二氯甲烷(12)適量(在加工過(guò)程中損失)(ix)空明膠膠囊(“1”型大小)將⑴、(ii)、(iii)、(iv)和(ν)混合，將其填充至“1”號(hào)大小空明膠膠囊中。用(vi)和(Vii)在(Viii)中的分散體包衣膠囊。實(shí)施例6pH依賴(lài)性延遲釋放型(i)尼美舒利(微粒化的)IOOmg(ii)微晶纖維素150mg(iii)乳糖76mg(iv)聚氧基(polyoxyl)40氫化蓖麻油7mg(ν)聚乙烯吡咯烷酮IOmg(vi)硬脂酸鎂3.5mg(vii)純滑石3.5mg(viii)乙酸鄰苯二甲酸纖維素28mg(ix)鄰苯二甲酸二乙酯2mg(χ)水適量(在加工過(guò)程中損失)(xi)乙醇二氯甲烷(12)適量(在加工過(guò)程中損失)把⑴、(ii)和(iii)的混合物與(iv)和(ν)的水溶液一起制粒。將該顆粒與(vi)和(Vii)相混合。壓成片劑。用(Viii)和(ix)在(Xi)中的分散體包衣。實(shí)施例7定時(shí)釋放珠粒(timedreleasedbead)型(i)尼美舒利(微粒化的)IOOmgIOOmgIOOmg(ii)微晶纖維素200mg200mg200mg(iii)乳糖50mg42mg35mg(iv)聚乙烯吡咯烷酮IOmgIOmgIOmg(ν)水適量適量適量(Vi)B型甲基丙烯酸銨(AmmonioMethacrylate)共聚物(EudragitRS)IOmg18mg25mg(vii)甘油二乙酸酯0.5mg0.5mg0.5mg(viii)水丙酮(19)適量適量適量方法在該組合物中，制備3種珠粒，用不同量的(Vi)包衣得到藥物的定時(shí)曲線。用(iv)水溶液將⑴、()和(iii)混合并團(tuán)成球狀制備珠粒。用(vi)和(vii)在(viii)中的分散體將干燥的珠粒包衣。把3中不同的珠粒以固定比例混合在一起得到所需要的釋放曲線。實(shí)施例8尼美舒利CR+西替利嗪片劑尼美舒利層⑴尼美舒利(微?；?2OOmg(ii)乳糖106.5mg(iii)聚氧基40氫化蓖麻油2.Omg(iv)羥丙基甲基纖維素31.5mg(ν)硬脂酸鎂2.Omg(vi)膠體二氧化硅2.Omg西替利嗪層(vii)西替利嗪二鹽酸鹽10.Omg(viii)乳糖105.Omg(ix)微晶纖維素25.Omg(χ)淀粉5.Omg(xi)交聯(lián)羧甲纖維素鈉3.Omg(xii)硬脂酸鎂2.Omg將這兩層成分分別混合，壓制成雙層片劑。實(shí)施例9滲透控制的恒定釋放系統(tǒng)活性層⑴尼美舒利(微?；?2OO.Omg(ii)聚環(huán)氧乙烷116.5mg(iii)羥丙基甲基纖維素10.Omg(iv)氯化鈉10.Omg(ν)硬脂酸鎂2.5mg推動(dòng)層(vi)聚環(huán)氧乙烷140.Omg(vii)氯化鈉50.Omg(viii)羥丙基甲基纖維素9.5mg(ix)硬脂酸鎂0.5mg(χ)氧化鐵紅1.Omg功能件包衣(xi)乙酸纖維素45.Omg(xii)聚乙二醇5.Omg(xiii)丙酮在加工過(guò)程中損失非功能件包衣(xiv)二氧化鈦2.Omg(XV)羥丙基甲基纖維素6.Omg(xvi)純滑石2.Omg(xvii)聚乙二醇-4002.Omg(xviii)異丙醇在加工過(guò)程中損失(xix)二氯甲烷在加工過(guò)程中損失制備方法在雙錐混合器中把(i)、(ii)、(ill)、(iv)和(ν)混合。獨(dú)立地把(vi)、(Vii)、(viii)、(ix)和(χ)混合。用合適的壓片機(jī)將其壓制成雙層片劑。用(Xi)和(Xii)在(Xiii)中的分散體包衣該片劑。再用(xiv)、(XV)、(xvi)、(XVii)在由(xviii)和(xix)組成的混合物中的分散體包衣。實(shí)施例10具有一個(gè)快速釋放層和一個(gè)延長(zhǎng)釋放層的雙層片劑快速釋放層⑴尼美舒利(微?；?100.Omg(ii)乳糖151.5mg(iii)淀粉37.6mg(iv)膠體二氧化硅11.Omg(ν)聚維酮Κ-308.5mg(vi)多庫(kù)酯鈉6.8mg(vii)聚山梨醇801.Omg(viii)硬脂酸鎂1.6mg(ix)交聯(lián)羧甲纖維素鈉22.Omg(χ)水在加工過(guò)程中損失延長(zhǎng)釋放層(xi)尼美舒利(微?；?100.Omg(xii)乳糖200.Omg(xiii)羥丙基甲基纖維素K100LV23.Omg(xiv)羥丙基甲基纖維素K4MCR100.Omg(XV)聚維酮K-309.Omg(xvi)多庫(kù)酯鈉4.5mg(xvii)硬脂酸鎂4.5mg(xviii)膠體二氧化硅4.5mg(xix)十二烷基硫酸鈉4.5mg(XX)異丙醇在加工過(guò)程中損失方法混合物1把⑴、(ii)、(iii)和(iν)混合，用(ν)、(vi)和(vii)在(χ)中的溶液制粒。干燥該顆粒，將其與(viii)和(ix)混合?；旌衔?把(xi)、(xii)、(xiii)和(xiv)混合，用(xv)和(xvi)在(xx)中的溶液制粒。干燥該顆粒，將其與(XVii)、(XViii)和(XiX)混合。用合適的壓片機(jī)壓成雙層片劑。實(shí)施例11具有一個(gè)含復(fù)合(complexed)形式藥物的快速釋放層和一個(gè)延長(zhǎng)釋放層的雙層片劑A、快速釋放層⑴尼美舒利(微?；?100.Omg(ii)β-環(huán)糊精400.Omg(iii)淀粉70.Omg(vi)聚維酮K-307.5mg(ν)交聯(lián)羧甲纖維素鈉20.Omg(vi)硬脂酸鎂2.5mgB延長(zhǎng)釋放層(vii)尼美舒利(微?；?100.Omg(viii)乳糖200.Omg(ix)羥丙基甲基纖維素K100LV23.Omg(χ)羥丙基甲基纖維素K4MCR100.Omg(xi)聚維酮K-309.Omg(xii)硬脂酸鎂4.5mg(xiii)膠體二氧化硅4.5mg(xiv)多庫(kù)酯鈉4.5mg方法第1層1、把⑴和(ii)混合，應(yīng)用球磨機(jī)在有利于制備復(fù)合物的條件下共同磨碎以制備復(fù)合物2、將步驟1中的復(fù)合物與(iii)混合，用(iv)的水溶液制粒。3、在40-50V下干燥該顆粒4、按大小選擇顆粒，將其與(ν)和(vi)混合。第2層1、將(vii)、(viii)、(ix)和(χ)混合。用(xi)和(xiv)的溶液制粒。2、在40-50°C下干燥顆粒。3、按大小選擇顆粒，將其與(xii)和(xiii)混合。4、用合適的壓片機(jī)將此兩層壓成雙層片劑。權(quán)利要求含有第一層和第二層的每天一次的控釋藥物片劑組合物，其含有占片劑組合物不超過(guò)99％w/w的尼美舒利作為活性藥物、占片劑組合物0.1％-99％w/w的一種或多種控釋材料和占片劑組合物0％-90％w/w的藥用賦形劑，其中所述尼美舒利的第一層快速釋放尼美舒利，所述尼美舒利的第二層延長(zhǎng)釋放尼美舒利，其中控釋材料選自纖維素和纖維素衍生物、蠟、卡波姆、聚亞烷基多元醇、聚卡波非、甲基丙烯酸衍生物、明膠、樹(shù)膠和聚環(huán)氧乙烷。2.權(quán)利要求1的每天一次的尼美舒利控釋藥物片劑組合物，其含有占組合物20%-70%w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物5%-65%w/w的一種或多種控釋材料和占組合物10%-70%的藥用賦形劑。3.權(quán)利要求1或2的每天一次的尼美舒利控釋藥物片劑組合物，其還含有釋放調(diào)節(jié)劑，所述釋放調(diào)節(jié)劑選自潤(rùn)濕劑、增溶劑、表面活性劑、增塑劑、溶劑、孔生成劑、PH調(diào)節(jié)劑和漲度調(diào)節(jié)劑。4.制備每天一次的控釋片劑組合物的方法，所述組合物含有占片劑組合物不超過(guò)99%w/w的尼美舒利作為活性藥物、占片劑組合物0.1%-99%w/w的一種或多種控釋材料和占片劑組合物0%-90%w/w的藥用賦形劑，其中所述尼美舒利的第一層快速釋放尼美舒利，所述尼美舒利的第二層延長(zhǎng)釋放尼美舒利，其中控釋材料選自纖維素和纖維素衍生物、蠟、卡波姆、聚亞烷基多元醇、聚卡波非、甲基丙烯酸衍生物、明膠、樹(shù)膠和聚環(huán)氧乙烷。5.含有包衣、第一層和第二層的每天一次的控釋藥物片劑組合物，其含有占片劑組合物不超過(guò)99%w/w的尼美舒利作為活性藥物、占片劑組合物0.1%-99%w/w的一種或多種控釋材料和占片劑組合物0%-90%w/w的藥用賦形劑，其中所述尼美舒利的第一層快速釋放尼美舒利，所述尼美舒利的第二層延長(zhǎng)釋放尼美舒利，其中控釋材料選自纖維素和纖維素衍生物、蠟、卡波姆、聚亞烷基多元醇、聚卡波非、甲基丙烯酸衍生物、明膠、樹(shù)膠和聚環(huán)氧乙焼。6.含有第一層和第二層的每天一次的控釋藥物片劑組合物，其含有占片劑組合物不超過(guò)99%w/w的尼美舒利作為活性藥物、占片劑組合物0.1%-99%w/w的一種或多種控釋材料和占片劑組合物0%-90%w/w的藥用賦形劑，其中所述尼美舒利的第一層快速釋放尼美舒利，其中所述第一層包含尼美舒利、乳糖、淀粉、膠體二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、多庫(kù)酯鈉、硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲纖維素鈉，而所述尼美舒利的第二層延長(zhǎng)釋放尼美舒利，其中所述第二層包含尼美舒利、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、多庫(kù)酯鈉、羥丙基甲基纖維素、膠體二氧化硅和十二烷基硫酸鈉。全文摘要含有活性藥物尼美舒利、一種或多種緩釋材料和藥用賦形劑的尼美舒利控釋藥物組合物，該藥物組合物被配制成每天給藥一次的控釋口服劑型。文檔編號(hào)A61K47/34GK101804041SQ200910159790公開(kāi)日2010年8月18日申請(qǐng)日期2000年9月27日優(yōu)先權(quán)日1999年9月28日發(fā)明者拉杰施·加因,阿瑪吉特·辛格申請(qǐng)人:靈藥生物技術(shù)有限公司