專利名稱：用于治療青光眼的吡喃并吲哚的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的取代的吡喃并吲哚類化合物。這些新化合物用于降低和控制正?；蛏叩难蹆?nèi)壓(IOP)并治療青光眼。
當用某些現(xiàn)有的青光眼療法治療時，有些個體對此反應不好。因此，存在對控制IOP的其它局部用治療劑的需求。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對5-HT2受體具有興奮劑活性的5-羥色胺能化合物可有效降低和控制正常和升高的IOP且用于治療青光眼，參見我們共同擁有的共待決申請PCT/US99/19888。對5-HT2受體起興奮劑作用的化合物是眾所周知的且已經(jīng)證實有多種用途、主要是用于與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)相關的紊亂或疾病。美國專利US 5,494,928中公開了屬于5-HT2C興奮劑的某些2-(吲哚-1-基)-乙胺衍生物，它們用于治療強迫癥和其它源自CNS的人格障礙。美國專利US 5,571,833中公開了屬于5-HT2興奮劑的色胺衍生物，它們用于治療門靜脈高壓和偏頭痛。美國專利US 5,874,477中公開了一種使用5-HT2A/2C興奮劑治療瘧疾的方法。美國專利US 5,902,815中公開了5-HT2A興奮劑在預防NMDA受體機能減退的副作用中的用途。WO98/31354A2中公開了用于治療抑郁癥和其它CNS疾病的5-HT2B興奮劑。WO00/12475中公開了作為5-HT2B和5-HT2C受體興奮劑用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、但尤其是用于治療肥胖的二氫吲哚衍生物。WO00/35922中公開了作為5-HT2C興奮劑用于治療強迫癥、抑郁癥、進食障礙和其它涉及CNS的疾病的某些吡嗪并[1，2-a]喹喔啉衍生物。據(jù)報導在5-HT2A受體上的興奮劑反應是負責引起幻覺活動的主要活性，其中可能較少涉及5-HT2C受體[《精神藥理學》(Psychopharmacology)，第121卷357，1995]。
已經(jīng)結(jié)合5-羥色胺受體結(jié)合譜研究報導了某些吡喃并[3，2-e]吲哚-3-乙胺類化合物和相應的N，N-二甲氨基類似物[《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)35，3625(1992)]。已經(jīng)證實這些化合物對5-羥色胺5-HT2受體具有良好的親合性，不過沒有與這些化合物用途的相關報道。已經(jīng)報導了其它帶有叔胺、即3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]或3-(N-甲基吡咯烷-3-基)的吡喃并[3，2-e]吲哚類化合物的合成[《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)35，45(1994)]，但沒有注意到這些化合物的用途。一般伯芳基乙胺類化合物且特別是色胺類化合物通過單胺氧化酶的快速代謝脫氨基[《藥物作用機理》(Principles of Drug Action)第3版，第382頁(1990)]是將這類化合物用作治療劑的重要阻礙。已經(jīng)注意到通過將α位碳原子上的烷基引入到伯胺上可以顯著延緩或消除這種快速氧化脫氨基[“異生素的生物轉(zhuǎn)化”(Biotransformation of Xenobiotics)，參見Casaret & Doull氏毒理學(Casaret & Doull's Toxicology)，第5版，C.D.Klaassen編輯，第129-145頁(1996)；《藥物研究綜述》(Medicinal Res.Rev.)9，45(1989)]。因此，預計諸如那些本發(fā)明公開的帶有這類α烷基的化合物可提供明顯的治療優(yōu)勢。
EP 708,099(1996)申請涉及選擇的吡喃并[3，2-e]吲哚類化合物作為褪黑素受體興奮劑的用途且由此僅涉及屬于非堿性酰胺衍生物的3-(N-?；?氨基烷基)吡喃并[3，2-e]吲哚類化合物，這些化合物沒有引入對本發(fā)明公開的化合物而言屬于關鍵的官能度的堿性伯胺。美國專利US 5,461,061中公開了注意到可作為選擇性5-HT1A興奮劑的某些前所未有的8-氨基-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-烷基胺類化合物，它們用于治療CNS疾病，包括抑郁癥、焦慮、老年性癡呆和強迫癥。美國專利US 5,633,276(1997)中的二氫吲哚衍生物，即1-(N-?；?氨基乙基)呋喃并-和吡喃并[2，3-g]吲哚衍生物也是屬于褪黑素受體調(diào)節(jié)劑、最優(yōu)選興奮劑的非堿性化合物[《藥理學實驗療法雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)285，1239(1998)]，它們用于治療與紊亂的褪黑素系統(tǒng)相關的疾病。
式I 其中R1選自氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6；R2選自氫、鹵素或C1-6烷基；R3和R5選自氫或C1-6烷基；R4是C1-4烷基；
R6選自氫、C1-6烷基或C(＝O)C1-4烷基；X和Y是氮或碳，但X和Y不能相同；虛線鍵(----)表示適當指定的雙鍵和單鍵；當Y是氮時，虛線鍵可以均為單鍵。
應當認識到的是，式I的化合物可以含有一個或多個手性中心。本發(fā)明意在包括所有的對映體、非對映體及其混合物。
在上述定義中，取代基上碳原子總數(shù)表示為Ci-j前綴，其中數(shù)字i和j定義碳原子數(shù)；該定義包括直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基基團。
重要的是認識到當將取代基引入指定的結(jié)構(gòu)單元時，它們可以單個地或多個地存在。例如，取代基鹵素指的是氟、氯、溴或碘，它可以表示與之連接的單元可以被一個或多個鹵原子取代，這些鹵原子可以相同或不同。
合成可以通過眾所周知的順序(反應流程1)由適當取代的3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚類化合物1制備所需的式I取代的1-(α-烷基-乙氨基)-3，7，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]吲哚類化合物4，所述的順序包括使例如1的吲哚化合物進行Vilsmeier-Haack甲?；?，隨后使所得的羧醛(2)與適當?shù)南趸榭s合而得到相應的硝基烯(3)，隨后將其用例如LiAlH4還原而得到所需的式I的化合物4[《雜環(huán)》(Heterocycles)37，719(1994)；《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)35，3625(1992)；《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)33，2777(1990)；《化學協(xié)會雜志》(J.Chem.Soc.)，3493(1958)]。反應流程1 可以按照《四面體》(Tetrahedron)48，1039(1992)中所述的步驟由適當?shù)?-或6-取代的3-甲基-4-硝基-苯酚類化合物[例如《合成通訊》(Synth.Commun.)16，63(1986)；《化學協(xié)會雜志》(J.Chem.Soc.)，Perkin 1，1613(1984)；《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)22，63(1979)]、經(jīng)過7-或8-取代的5-甲基-6-硝基-苯并二氫吡喃中間體來制備3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚類化合物1?？梢匀绶磻鞒?中概述的由適當?shù)谋椒宇惢衔镏苽渌璧?-取代的吲哚類化合物1。進而，可以使用本領域中眾所周知的官能團轉(zhuǎn)化將羥基轉(zhuǎn)化成例如鹵素取代基或氨基或烷氨基這樣的其它官能團。反應流程2
可以通過本領域中眾所周知和反應流程3中所述的方法由適當取代的1，7，8，9-四氫-吡喃并[2，3-g]吲哚9來制備所需的式I的吡喃并[2，3-g]吲哚-1-(α-烷基-乙胺)12[美國專利US 5,494,928(1997)；《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)，40，2762，(1997)]?；蛘?，可以通過反應流程4的方法制備化合物12。反應流程3 9與活化的丙氨醇13反應，其中羥基已經(jīng)通過形成磺酸酯例如甲磺酰酯、甲苯磺酰酯、溴苯磺酰酯或硝基苯磺酰酯被適當活化以便隨后進行親核氨基化[《化學協(xié)會雜志》(J.Chem.Soc.)，Perkin 1，1479，(1981)]，從而產(chǎn)生了14，在使14進行N-脫保護后得到式I的化合物12。反應流程4
可以通過《加拿大化學雜志》(Can.J.Chem.)60，2093(1982)中所述的方法由適當?shù)?-甲?；?苯并二氫吡喃或通過美國專利US5,633,276(1997)中所述的方法由適當?shù)?-氨基-苯并二氫吡喃來制備1，7，8，9-四氫-吡喃并[2，3-g]吲哚中間體9。
可以將本發(fā)明式I的化合物摻入各種類型的遞送至眼部(例如經(jīng)局部、經(jīng)眼房內(nèi)或通過植入物)的眼用制劑。優(yōu)選將化合物摻入遞送至眼部的局部用眼用制劑?？梢詫⑦@些化合物與眼科上可接受的防腐劑、表面活性劑、增粘劑、增滲劑、緩沖劑、氯化鈉和水混合而制成無菌含水眼用混懸液或溶液。可以通過將化合物溶于生理上可接受的等滲含水緩沖液來制備眼用溶液制劑。而且，眼用溶液可以包括眼科上可接受的表面活性劑以幫助化合物溶解。此外，眼用溶液可以含有增加粘度的藥劑以改善該制劑在結(jié)膜囊中的停留，所述的增加粘度的藥劑諸如有羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。還可以使用膠凝劑，包括但不限于吉蘭糖膠和黃原膠。為了制備無菌眼用軟膏劑，在諸如礦物油、液態(tài)羊毛脂或白凡士林這樣的適當載體中將活性成分與防腐劑混合?？梢园凑沼糜陬愃蒲塾弥苿┑墓_配制方法，通過將活性成分懸浮于由混合例如卡波姆-974等制備的親水性基質(zhì)來制備無菌眼用凝膠劑；可以摻入防腐劑和張力劑。
優(yōu)選將所述的化合物配制成pH約為5-8的局部用眼用混懸液或溶液。在這些制劑中化合物的含有量正常在0.01％至5％重量，而優(yōu)選量在0.25％-2％重量。因此，就局部給藥而言，按照熟練臨床醫(yī)師的判斷，每天1-4次將這些制劑1-2滴滴至眼表面。
還可以將這些化合物與用于治療青光眼的其它藥劑聯(lián)用，所述的其它藥劑諸如但不限于β-阻滯劑(例如噻嗎洛爾、倍他洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾、普萘洛爾)、碳酸酐酶抑制劑(例如brinzolamide和多佐胺)、α1拮抗劑(例如尼普地洛)、α2興奮劑(例如iopidine和溴莫尼定)、縮瞳藥(例如毛果蕓香堿和腎上腺素)、前列腺素類似物(例如拉坦前列素、travaprost、烏諾前列酮以及美國專利US5,889,052、5,296,504、5,422,368和5,151,444中所列的化合物)、“低壓脂類(hypotensive lipids)”(例如lumigan和5,352,708中所列的化合物)和神經(jīng)保護劑(例如來自美國專利US 4,690,931的化合物，特別是待決申請U.S.S.N.06/203350中所列的依利羅地和R-依利羅地以及來自WO94/13275的合適化合物，包括美金剛)。
下列實施例用來說明作為本發(fā)明主題的化合物的制備方法，但不應理解為對權(quán)利要求作任何限定。式I的優(yōu)選化合物描述在實施例1、3、4和6中。最優(yōu)選的是實施例4的化合物。實施例中所有化合物的質(zhì)子磁共振光譜與給定的結(jié)構(gòu)一致。
方法15-HT2受體結(jié)合試驗為了測定5-羥色胺能化合物對5-HT2受體的相對親和力，如下所述使用稍作改變的文獻步驟[《精神藥理學》(Neuropharmacology)，26，1803(1987)]測定它們與興奮劑放射性配體[125I]DOI競爭結(jié)合腦5-HT2受體的能力。在沒有或有methiothepin(終濃度10μM)存在的情況下將分散在50mMTrisHCl緩沖液(pH 7.4)中的死后大鼠或人大腦皮層勻漿物的等分試樣(400μl)與[125I]DOI(終濃度80pM)一起保溫以便分別確定0.5ml總體積中總的和非特異性的結(jié)合。在23℃下在聚丙烯管內(nèi)將試驗化合物保溫1小時并應用冰冷緩沖液通過用預先浸入了0.3％聚乙烯亞胺的WhatmanGF/B玻璃纖維濾膜進行快速真空過濾來終止試驗。用測試化合物(以不同濃度)替代methiothepin。通過β計數(shù)器的閃爍光譜測定來確定濾膜結(jié)合的放射性。使用非線性迭代曲線擬合計算機程序分析數(shù)據(jù)[《藥理學科學趨勢》(Trends Pharmacol.Sci.)，16，413(1995)]以便確定化合物的親和性參數(shù)。將抑制[125I]DOI結(jié)合達最大值50％所需的化合物濃度稱作IC50值。如果是IC50值低于50nM，則認為化合物對5-HT2受體具有高親和性。
方法25-HT2功能試驗磷酸肌醇(PI)轉(zhuǎn)化試驗可以在體外使用化合物在[3H]肌醇標記的A7r5大鼠血管平滑肌細胞中刺激[3H]肌醇磷酸產(chǎn)生的能力(通過其活化磷脂酶C的能力)來測定5-羥色胺能化合物對5-HT2受體的相對興奮劑活性。使這些細胞生長在培養(yǎng)平板上、維持在5％CO2和95％空氣的潮濕氣氛下且每隔半周添加一次含有4.5g/l葡萄糖并補充了2mM谷氨酰胺、10μg/ml慶大霉素和10％胎牛血清的Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)。為了達到進行磷酸肌醇(PI)轉(zhuǎn)化實驗的目的，按以前的方法[《藥理學實驗療法雜志》(J.Pharmacol.Expt.Ther.)，286，411(1998)]在24孔平板上培養(yǎng)A7r5細胞。使匯合的細胞在0.5ml不含血清的培養(yǎng)基中與1.5μCi[3H]-肌醇(18.3Ci/mmol)接觸24-30小時。然后用含有10mM LiCl的DMEM/F-12將細胞沖洗一次，接著37℃下在1.0ml相同培養(yǎng)基中與測試藥劑(或作為對照品的溶劑)一起保溫1小時，此后吸出該培養(yǎng)基并加入1ml冷的0.1M甲酸以終止反應。如以前的方法[《藥理學實驗療法雜志》(J.Pharmacol.Expt.Ther.)286，411(1998)]在AG-1-X8柱上對[3H]-肌醇磷酸([3H]-IPs)進行層析分離，其中用H2O和50mM甲酸銨依次洗滌，隨后用含有0.1M甲酸的1.2M甲酸銨洗脫總[3H]-IPs級分。收集洗脫液(4ml)、與15ml閃爍液混合并通過在β-計數(shù)器上進行閃爍計數(shù)來測定總[3H]-IPs。通過OriginScientific Graphics軟件(Microcal Software，Northampton，MA)的S形曲線擬合函數(shù)來分析濃度-反應數(shù)據(jù)以便測定興奮劑效力(EC50值)和功效(Emax)。將5-羥色胺(5-HT)用作陽性對照(標準物)興奮劑化合物并將測試化合物的功效與5-HT的功效(設定為100％)進行比較。將刺激[3H]-IPs產(chǎn)生達最大反應50％所需的化合物濃度稱作EC50值?；衔锉徽J為是有效的興奮劑，條件是在這種功能試驗中其EC50值小于等于1μM，而如果其功效大于80％的5-HT的功效，那么認為它們是完全的興奮劑。
使用上述步驟產(chǎn)生表1中所示的數(shù)據(jù)。
表1. 5-HT2受體結(jié)合和功能數(shù)據(jù)
方法3在有意識的食蟹猴的激光照射(高眼壓)眼中的急性IOP反應在用0.1％丙美卡因?qū)嵤┭劢悄ぢ樽砗笥肁lcon Pneumatonometer測定眼內(nèi)壓(IOP)。在每次測定后用鹽水洗滌眼。在進行基線IOP測定后，以一份30μL等分試樣將測試化合物僅滴注入9只獼猴的右眼。將載體滴注入其它6只動物的右眼。隨后在1、3和6小時時測定IOP的值?；衔锉徽J為在該高眼壓模型中有效，條件是在局部給藥后激光照射(O.D.)的眼的基線IOP降低至少20％。
將局部給予代表性化合物后IOP反應的大概情況列在表2中。
表2.有意識的食蟹猴中的IOP反應
實施例11-甲基-2-(3-甲基-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺鹽酸鹽步驟A.1-(2-硝基丙烯基)-3-甲基-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚在100℃下將3-甲基-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-甲醛(1.02g，4.74mmol)和乙酸銨(0.30g，3.90mmol)在12ml硝基乙烷中的混合物加熱3小時，在室溫下攪拌18小時，與水(50ml)混合并用EtOAc(3×50ml)提取。將合并的提取物干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)至干。使殘余物從二氯甲烷與己烷的混合物中結(jié)晶而得到橙色固體(1.10g，85％)mp 200-202℃。步驟B.1-甲基-2-(3-甲基-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基]乙胺鹽酸鹽在氮氣中向來自步驟A的產(chǎn)物(0.90g，3.31mmol)在無水THF(50ml)中的攪拌溶液加入1M氫化鋁鋰的THF(17.0ml，17mmol)溶液。在50℃下將所得混合物加熱2小時、冷卻至室溫并通過添加水(0.68ml)、15％NaOH(0.68ml)和水(2.0ml)淬滅反應。將該混懸液攪拌2小時、過濾并用THF(50ml)洗滌。將濾液濃縮、與2N HCl(200ml)混合并用EtOAc(2×50ml)提取而除去原料。用50％NaOH將該水溶液的pH調(diào)節(jié)至12以上并用EtOAc(3×80ml)提取該溶液。將合并的提取物干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)至干。將粗油狀物溶于乙酸乙酯與乙醇的混合物并用1N HCl的乙醚溶液處理。通過過濾收集形成的固體并干燥(65℃，真空)而得到乳白色固體(0.297g，32％)；mp 214-217℃。對C15H20N2O·HCl·0.25H2O計算的分析值C，63.14；H，7.59；N，9.82；測定值C，63.18；H，7.46；N，9.65。
實施例21-甲基-2-(3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺馬來酸鹽步驟A.1-(2-硝基丙烯基)-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚如實施例1的步驟A中所述處理3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-l-甲醛(0.90g，4.48mmol)與乙酸銨(0.34g，4.48mmol)的混合物，在結(jié)晶后得到橙色固體(0.95g，82％)。mp 246-247℃。步驟B.1-甲基-2-(3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺馬來酸鹽如實施例1的步驟B中所述處理來自步驟A的產(chǎn)物，但將其作為馬來酸鹽分離而得到乳白色固體(9％)。對C14H18N2O·C4H4O4·0.25H2O計算的分析值C，61.61；H，6.46；N，7.98；測定值C，61.66；H，6.34；N，7.91。
實施例31-甲基-2-(3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-l-基l)-乙胺鹽酸鹽如實施例1的步驟B中所述處理來自實施例2步驟A的產(chǎn)物(1.45g，5.62mmol)的無水THF(50ml)溶液，但通過層析法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇/三乙胺，10∶1∶0.5)純化粗油狀物而得到一種固體，將其溶于乙醇并用1N HCl的乙醚溶液處理。從乙醇與乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶而得到淡棕色固體(0.65g，40％)mp 270-271℃。對C14H18N2O·HCl·0.33C2H5OH·0.33H2O計算的分析值C，61.31；H，7.54；N，9.79；測定值C，61.37；H，7.54；N，9.65。
實施例4(R)-l-甲基-2-(3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺鹽酸鹽步驟A.(S)-1-(2-羥丙基)-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚在0℃下向3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚(1.00g，5.78mmol)的無水THF(50ml)溶液中加入乙基溴化鎂溶液(1.0M的叔丁基甲基醚溶液，6.94ml，6.94mmol)。將該混合物攪拌10分鐘并加入(S)-氧化丙烯(0.50g，8.67mmol)。將該混合物攪拌15小時且然后傾入飽和氯化銨溶液，用EtOAc(2×100ml)提取。將合并的提取物干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至得到一種殘余物，將其通過柱層析(二氧化硅，20-40％EtOAc的己烷溶液)純化而得到一種油狀物(0.36g，27％)。步驟B.(R)-1-(2-疊氮基丙基)-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚在0℃下將甲磺酸酐(0.477g，2.73mmol)加入到來自步驟A的產(chǎn)物(0.35g，1.52mmol)和三乙胺(0.46g，4.55mmol)的無水THF(50ml)溶液中。將該混合物攪拌30分鐘并加入疊氮化鈉(0.59g，9.1mmol)，隨后蒸發(fā)至得到一種殘余物；加入無水DMF(50ml)并將該混合物在90℃下加熱1小時。將該反應混合物傾入冰水(100ml)并將該混合物用EtOAc(2×75ml)提取。將合并的提取物干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至得到一種殘余物，將其通過柱層析(二氧化硅，10至20％EtOAc的己烷溶液)純化而得到一種油狀物(0.26g，67％)LCMS(APCI)257(M+H)。步驟C.(R)-l-甲基-2-(3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺鹽酸鹽在氫氣環(huán)境中將來自步驟B的產(chǎn)物(0.26g，1.01mmol)與10％Pd/C(0.026g)的混合物攪拌5小時、過濾并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于EtOAc，加入1N HCl/EtOH并將該混合物蒸發(fā)至得到一種固體。從MeOH/EtOAc中結(jié)晶而得到一種淡黃色固體(0.221g，79％)mp 262-264℃；[α]D25+24.8°(c＝0.206，MeOH).對C15H20N2O·HCl·0.5H2O計算的分析值H，7.31；C，60.95；N，10.15；測定值H，7.49；C，61.25；N，9.75。
實施例5(S)-1-甲基-2-(3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺鹽酸鹽按照與實施例4中所述相同的步驟制備該化合物，但在步驟A中使用R-氧化丙烯產(chǎn)率為49％；mp 261-263℃；[α]D25-25.6(c＝0.29，MeOH)。對C15H20N2O·HCl·0.5 H2O·0.1 CH3OH計算的分析值C，60.68；H，7.37；N，10.04.；測定值C，60.90；H，7.48；N，9.67。
實施例61-(2-氨基丙基)-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚鹽酸鹽步驟A乙酸3-甲基-4-硝基-2-(2-丙烯基)-苯基酯在0℃下向3-甲基-4-硝基-2-(2-丙烯基)-苯酚(5.19g，26.9mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入三乙胺(5.43g，53.8mmol)和乙酐(3.29g，32.3mmol)。30分鐘后，將該反應混合物蒸發(fā)至得到一種殘余物，將其通過層析法(二氧化硅，2％-10％乙酸乙酯的己烷溶液)純化而得到一種橙色油狀物(4.80g，76％)。步驟B5-甲基-6-硝基-苯并二氫吡喃-3-酚向來自步驟A的產(chǎn)物(1.89g，8.04mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入MCPBA(2.53g，14.63mmol)。在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌過夜、用EtOAc(2×200ml)提取并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將合并的提取物干燥、過濾并蒸發(fā)至得到一種殘余物，將其通過層析法(二氧化硅，10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液)純化而得到環(huán)氧化物，其為一種油狀物(1.46g，72％)。將該環(huán)氧化物(1.44g，5.74mmol)溶的THF(30ml)溶液與2NNaOH溶液(6ml，12mmol)合并。加入甲醇(10ml)而得到一種溶液，將其攪拌4小時。將該反應混合物蒸發(fā)至得到一種殘余物，將其溶于EtOAc并用水洗滌。干燥EtOAc并蒸發(fā)至得到一種油狀物(1.12g，93％)。步驟C3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚在164℃下和氮氣環(huán)境中將來自步驟B的產(chǎn)物(2.35g，11.2mmol)與二甲基甲酰胺二甲基縮醛(5ml)在DMF(10ml)中的混合物加熱64小時且然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于EtOH(100ml)并加入10％碳載鈀(0.20g)。將該混合物在氫氣環(huán)境中攪拌2天、過濾并蒸發(fā)至干。將殘余物與溶于二氯甲烷的EtOAc和二氧化硅的混合物合并并過濾。通過層析法純化(二氧化硅，25％-35％乙酸乙酯的己烷溶液)純化而得到一種油狀物(0.77g，36％)。步驟D8-羥基-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-甲醛在氮氣環(huán)境中向DMF(2.0ml)和POCl3(0.687g，4.48mmol)的混合物中加入來自步驟C的產(chǎn)物(0.77g，4.07mmol)的DMF(1.2ml)溶液。在40℃下將該混合物加熱1.5小時、冷卻并向該混合物中加入冰(10g)，隨后加入2N NaOH。將該混合物在70℃下加熱1小時、冷卻至環(huán)境溫度并用EtOAc(3×100ml)提取。將合并的提取物干燥并蒸發(fā)至得到一種殘余物，將其通過層析法(二氧化硅，50％-90％乙酸乙酯的己烷溶液)純化而得到一種固體(0.67g，76％)mp 158-162℃；MS(ES-)216(M-H)。步驟E1-(2-硝基丙烯基)-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚在115℃下將來自步驟D的產(chǎn)物(0.64g，2.95mmol)和乙酸銨(0.23g，2.98mmol)在硝基乙烷(3ml)中的混合物加熱2.5小時。將該混合物冷卻并通過過濾收集形成的橙色固體、用EtOAc和水洗滌并在真空中干燥(0.54g，67％)mp 240-242℃。步驟F1-(2-氨基丙基)-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚鹽酸鹽向來自步驟E的產(chǎn)物(0.54g，1.98mmol)在THF(50ml)中的混合物加入LiAlH4(1M，5.93ml)并將該混合物在70℃下加熱3小時。將該反應混合物冷卻并加入水和15％NaOH。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，通過過濾除去沉淀；濃縮濾液、與EtOAc混合并用鹽水洗滌。通過RP-HPLC(C-18柱，含有0.1％TFA的0％-60％乙腈水溶液)純化粗產(chǎn)物而得到一種粘性油狀物。將該油狀物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(0.20g，36％)mp 187-192℃；MS(ES+)247(M+H)。
根據(jù)熟練臨床醫(yī)師的判斷，使用下列本發(fā)明的局部用眼制劑，每天給藥1-4次。
實施例7
實施例8
實施例9
實施例10
權(quán)利要求
1.下式的化合物以及該化合物的藥物上可接受的鹽和溶劑合物 其中R1選自氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6；R2選自氫、鹵素或C1-6烷基；R3和R5選自氫或C1-6烷基；R4是C1-4烷基；R6選自氫、C1-6烷基或C(＝O)C1-4烷基；X和Y是氮或碳，但X和Y不能相同；虛線鍵(----)表示適當指定的雙鍵和單鍵；當Y是氮時，虛線鍵可以均為單鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物，其選自1-甲基-2-(3-甲基-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；1-甲基-2-(3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；(R)-1-甲基-2-(3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；和1-(2-氨基丙基)-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚。
3.權(quán)利要求2的化合物，其是(R)-1-甲基-2-(3，7，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺。
4.一種用于降低和控制正?；蛏叩难蹆?nèi)壓并治療青光眼的組合物，其包含下式的化合物以及該化合物的藥物上可接受的鹽和溶劑合物 其中R1選自氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6；R2選自氫、鹵素或C1-6烷基；R3和R5選自氫或C1-6烷基；R4是C1-4烷基；R6選自氫、C1-6烷基或C(＝O)C1-4烷基；X和Y是氮或碳，但X和Y不能相同；虛線鍵(----)表示適當指定的雙鍵和單鍵；當Y是氮時，虛線鍵可以均為單鍵。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述的化合物選自1-甲基-2-(3-甲基-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；1-甲基-2-(3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；(R)-1-甲基-2-(3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；和1-(2-氨基丙基)-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的化合物是(R)-1-甲基2-(3，7，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺。
7.一種用于降低和控制正常或升高的眼內(nèi)壓并治療青光眼的方法，該方法包括給予藥物有效量的下式化合物以及該化合物的藥物上可接受的鹽和溶劑合物 其中R1選自氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6；R2選自氫、鹵素或C1-6烷基；R3和R5選自氫或C1-6烷基；R4是C1-4烷基；R6選自氫、C1-6烷基或C(＝O)C1-4烷基；X和Y是氮或碳，但X和Y不能相同；虛線鍵(----)表示適當指定的雙鍵和單鍵；當Y是氮時，虛線鍵可以均為單鍵。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的化合物選自1-甲基-2-(3-甲基-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；1-甲基-2-(3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；(R)-1-甲基-2-(3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；和1-(2-氨基丙基)-3，7，8，9-四氫-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的化合物是1-甲基-2-(3，7，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于降低和控制IOP并治療青光眼的取代的吡喃并吲哚類化合物。
文檔編號A61K45/00GK1451008SQ00819347
公開日2003年10月22日 申請日期2000年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月17日
發(fā)明者J·A·梅, H－H·陳 申請人:愛爾康公司