專利名稱：用四環(huán)吡嗪并吲哚治療多發(fā)性硬化癥的方法
技術領域：
本文所述的發(fā)明涉及治療多發(fā)性硬化癥的方法。具體來說，本發(fā)明涉及通過施用治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚(tetracyclic pyrazinoindole)和/或其藥學上可接受的鹽來治療多發(fā)性硬化癥的方法。
背景技術：
多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的炎性脫髓鞘病。MS可有多種形式，具有以間歇發(fā)作形式(復發(fā)型)或隨時間緩慢累積形式(進展型)出現(xiàn)的新癥狀。發(fā)作間期，雖然癥狀可完全消失，但通常永久性神經(jīng)問題仍會出現(xiàn)，特別是在疾病發(fā)展時。雖然如此，MS的癥狀通常在復發(fā)((復發(fā)、惡化、發(fā)作和/或發(fā)病)時可加重的急性發(fā)作期出現(xiàn)。隨著這種復發(fā)，病癥可發(fā)展為神經(jīng)功能的逐步進行性退化。急性發(fā)作和逐步退化的綜合期出現(xiàn)許多MS亞型。一種MS的常見表現(xiàn)為臨床孤立綜合征(CIS)，其中患者有脫髓鞘的發(fā)病征兆，但并不符合多發(fā)性硬化癥的標準。據(jù)報道，僅30% -70%經(jīng)受CIS的人后來發(fā)展為MS。當MS發(fā)展時，描述了若干特殊亞型或疾病的進展模式。美國國家多發(fā)性硬化癥學會(the United States National Multiple Sclerosis Society)已標準化 4 種亞型定義復發(fā)緩解型(RR)、繼發(fā)進展型(SP)、原發(fā)進展型(PP)和進展復發(fā)型(PR)。那些亞型特征在于將過去的病程用作預測未來病程的一種方式。應了解，所述亞型的準確表征可用于疾病預后，也可用于治療決策。復發(fā)-緩解MS亞型特征在于復發(fā)不可預測，可能隨后為無新的疾病活動病征的相對靜止(緩解)期。此相對靜止期可能持續(xù)數(shù)月乃至數(shù)年。發(fā)病期間所患缺陷可消退或留下后遺癥。復發(fā)-緩解亞型是最常見的亞型，描述了 85-90%患MS的個體的初期病程。當缺陷總是在發(fā)作間期消退時，這種亞型也稱為良性MS。所述繼發(fā)進展型MS亞型還包括初期復發(fā)-緩解型MS，但其中罹患者隨后在急性發(fā)作間期開始出現(xiàn)進行性神經(jīng)衰退，而沒有任何確定的緩解期。然而，可能出現(xiàn)偶發(fā)性復發(fā)和輕微緩解。已報道，在疾病發(fā)作和從復發(fā)-緩解型至繼發(fā)進展型MS的轉(zhuǎn)化之間的中位時間為19年。原發(fā)進展型MS亞型描述了約10-15%的個體在初期MS癥狀后從未有所緩解。所述亞型的特征進一步在于從發(fā)作開始的殘疾進展，沒有或僅有偶發(fā)性和輕微緩解和改善。 通常，原發(fā)進展型亞型的發(fā)病年齡比其它亞型要晚。進展復發(fā)型MS亞型的特征在于那些個體從發(fā)作就出現(xiàn)穩(wěn)定的神經(jīng)衰退，但也遭受明確的疊加發(fā)作。這種亞型是所有亞型中最不常見的。除標準亞型外，還描述了伴有非標準行為的病例。那些非標準亞型有時稱為多發(fā)性硬化癥的邊緣形式，包括視神經(jīng)脊髓炎(DeviC' s disease)、巴洛同心性硬化(Balo concentric sclerosis)、希爾德彌漫性硬化(Schilder' s diffuse sclerosis)禾口馬爾堡多發(fā)性硬化癥(Marburg multiple sclerosis)0MS是殘疾的主要原因，因為在大多數(shù)患者中所述疾病最終具有進展型病程。在大多數(shù)患者中，在復發(fā)和緩解(繼發(fā)進展型疾病)的上述階段期間或之后進展型病程表明其本身，然而在一小部分患者(10-15%)中，所述病程從發(fā)作就是進展型的(原發(fā)進展型疾病)。大多數(shù)對于多發(fā)性硬化癥的現(xiàn)有療法旨在抑制所述疾病的炎性成分。其主要臨床影響是對于復發(fā)，而對永久殘廢的作用尚未完好確立。原發(fā)進展型MS患者表現(xiàn)出較低炎癥活性，這是為什么盡管有明顯的臨床進展，但也常常將它們排除在治療試驗之外的原因之一。 新近證據(jù)表明，軸突缺失在MS病程中可能比先前預期的發(fā)生得早。另外，這種早期軸突缺失可以是不可逆性殘疾的病理性關聯(lián)。MS特征往往還在于大腦神經(jīng)纖維和脊髓中脫髓鞘的斑塊或損傷。脫髓鞘引起多種不同的神經(jīng)癥狀和病征，通常伴有復發(fā)和惡化。MS臨床病程極其易變且不可預知，許多患者經(jīng)受急性惡化發(fā)作，隨后為緩解期。所述疾病以不同速度進展為慢性退行性病癥。常常，因為癥狀可變、偶發(fā)且與其它病癥相關的癥狀類似，所以發(fā)病多年后也不可進行MS診斷。所述疾病進展時，患者常常不能保持完全走動，其功能系統(tǒng)不斷衰退。最嚴重的MS病例特征在于癱瘓乃至死亡。盡管已提出多種理論，MS的準確病因仍尚未知。迄今為止的研究顯示，MS病因?qū)W實際上可能與自身免疫性、環(huán)境、病毒和遺傳因子等因子的組合有關。因此，還需要確定其它的MS療法，所述療法可治療所述疾病，將所述疾病的影響降到最小，和/或減緩所述疾病的進展。已發(fā)現(xiàn)四環(huán)吡嗪并吲哚及其藥學上可接受的鹽在治療多發(fā)性硬化癥患者或需要減輕多發(fā)性硬化癥的患者中是有用的。迄今為止，四環(huán)吡嗪并吲哚或其藥學上可接受的鹽在治療多發(fā)性硬化癥的用途尚未知。

發(fā)明內(nèi)容
在本文所述發(fā)明的一個實施方案中，描述了用于治療MS的方法。在另一實施方案中，本文描述了用于治療原發(fā)進展型MS的方法。在另一實施方案中，本文描述了用于治療繼發(fā)進展型MS的方法。在另一實施方案中，本文描述了用于治療復發(fā)緩解型MS的方法。 在另一實施方案中，本文描述了用于治療進展復發(fā)型MS的方法。在另一實施方案中，本文所述的方法用于治療MS的任一進展形式，包括原發(fā)進展型MS和/或繼發(fā)進展型MS。一方面，本文所述的方法包括對患有或需要減輕一種或多種形式的多發(fā)性硬化癥或邊緣形式的多發(fā)性硬化癥的患者施用治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚的步驟。在另一實施方案中，所述方法包括對患有或需要減輕一種或多種形式的多發(fā)性硬化癥或邊緣形式的多發(fā)性硬化癥的患者施用治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/ 或其藥學上可接受的鹽，和施用治療有效量的一種或多種dimebolin和/或其藥學上可接受的鹽的步驟。在另一實施方案中，所述方法包括對患有或需要減輕一種或多種形式的多發(fā)性硬化癥或邊緣形式的多發(fā)性硬化癥的患者施用治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/ 或其藥學上可接受的鹽，和施用治療有效量的一種或多種NMDA受體拮抗劑的步驟。在另一實施方案中，所述方法包括對患有或需要減輕一種或多種形式的多發(fā)性硬化癥或邊緣形式的多發(fā)性硬化癥的患者施用治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/ 或其藥學上可接受的鹽，和施用治療有效量的一種或多種HMG-CoA還原酶抑制劑(也稱為他汀類藥物)的步驟。在另一實施方案中，所述方法包括對患有或需要減輕一種或多種形式的多發(fā)性硬化癥或邊緣形式的多發(fā)性硬化癥的患者施用治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/ 或其藥學上可接受的鹽，和施用治療有效量的一種或多種抗精神病化合物和/或非典型抗精神病化合物的步驟。在另一實施方案中，所述方法包括對患有或需要減輕一種或多種形式的多發(fā)性硬化癥或邊緣形式的多發(fā)性硬化癥的患者施用治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/ 或其藥學上可接受的鹽，和施用治療有效量的一種或多種免疫抑制藥物和/或一種或多種免疫調(diào)節(jié)藥物的步驟。 應了解，在每種上述方法中，本文所述的所有化合物組合可聯(lián)合施用，例如但不限于對患者施用治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽，和施用治療有效量的一種或多種dimebolin和/或其藥學上可接受的鹽，和施用治療有效量的一種或多種NMDA受體拮抗劑。在另一實施方案中，本文描述了用于治療MS的組合物。在另一實施方案中，所述組合物用于治療任何形式或組合形式的MS,包括原發(fā)進展型MS、繼發(fā)進展型MS、復發(fā)緩解型MS和/或進展復發(fā)型MS。在另一實施方案中，本文所述的組合物用于治療任一進展形式的MS,包括原發(fā)進展型MS和/或繼發(fā)進展型MS。一方面，本文所述的組合物包括對患有或需要減輕一種或多種形式的多發(fā)性硬化癥或邊緣形式的多發(fā)性硬化癥的患者施用的治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽。示例性組合物包括治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽。在另一實施方案中，所述組合物包括治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽，和治療有效量的一種或多種dimebolin和/或其藥學上可接受的鹽。在另一實施方案中，所述組合物包括治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和 /或其藥學上可接受的鹽，和治療有效量的一種或多種NMDA受體拮抗劑。在另一實施方案中，所述組合物包括治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽，和治療有效量的一種或多種HMG-CoA還原酶抑制劑(也稱為他汀類藥物)。在另一實施方案中，所述組合物包括治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽，和治療有效量的一種或多種免疫抑制藥物和/或一種或多種免疫調(diào)節(jié)藥物。應了解，在每種上述組合物中，本文所述的所有化合物組合可包括在所述組合物內(nèi)，例如但不限于對患者施用的治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽，和治療有效量的一種或多種dimebolin和/或其藥學上可接受的鹽，和治療有效量的一種或多種NMDA受體拮抗劑。在另一示例性實施方案中，本文描述了試劑盒或包裝。示例性試劑盒和包裝包括制劑，其中聯(lián)合施用化合物按本文所述的劑量方案規(guī)格放置。例如，示例性包裝可包括網(wǎng)格CN 102395275 A
說明書
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圖形，其中每個部分包括用于一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚劑量、示例性地dimebolin劑量、 NMDA拮抗劑劑量、他汀類劑量、免疫抑制藥物劑量和/或免疫調(diào)節(jié)藥物劑量的雙層或三層氣泡袋。應了解，本文描述了包括一種或多種dimebolin劑量、NMDA拮抗劑劑量、他汀類劑量、免疫抑制藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物的其它組合的其它構型。附圖
描述圖IEAE誘發(fā)性動物模型的治療。㈧媒介物-組；⑶地塞米松-組；(C)BVA-201， lmg/kg-組；(F) BVA-201, 30mg/kg-組圖2EAE誘發(fā)性動物模型治療期間作為總毒性測量的重量損失。(A)媒介物-組； (B)地塞米松-組；(C)BVA-201, lmg/kg-組；(F)BVA_201，30mg/kg-組。圖3組織學組均嚴重度評分。(A)媒介物-組；(B)地塞米松-組；(OBVA-201, lmg/kg-組；(F)BVA-201,30mg/kg-組。圖4終止時WMD的百分比和臨床評分之間的組織學相關性圖5白質(zhì)損傷的組織學平均值％。㈧媒介物-組；(B)地塞米松-組；(C) BVA-201, lmg/kg-組；(F)BVA_201，30mg/kg-組。
具體實施例方式本文描述了通過施用治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚或其藥學上可接受的鹽來治療MS的新方法。本文還描述了用于治療MS的組合物，其中所述組合物包括治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，本文描述了藥物組合物。示例性藥物組合物包括一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑和/或其稀釋劑的劑型。其它示例性藥物組合物包括(a) —種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/ 或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種dimebolin和/或其藥學上可接受的鹽的混合物， (b) 一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種NMDA拮抗劑的混合物，(c) 一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種他汀類藥物的混合物，(d) 一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種免疫抑制藥物的混合物，(e) 一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種免疫調(diào)節(jié)藥物的混合物，⑴一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚和/或其藥學上可接受的鹽，一種或多種dimebolin和/或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種NMDA拮抗劑的混合物。其它示例性制劑包括“三明治”劑型，其中兩種或多種單獨藥物劑型方便地將一種連接至另一種以用于同時聯(lián)合施用。在另一示例性實施方案中，所述方法包括對患有或需要減輕MS的患者施用治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚或其藥學上可接受的鹽；和/或施用諸如本文所述的組合物的藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚或其藥學上可接受的鹽。本文所用術語“四環(huán)吡嗪并吲哚”通常指包括諸如每個可以是飽和或非飽和的環(huán)己烷環(huán)或哌啶環(huán)的稠環(huán)的氫化吡嗪并吲哚及上述任一吡嗪并吲哚的藥學上可接受的鹽。因此，應了解，在上述各吡嗪并吲哚中，任一相應藥學上可接受的鹽也包括在本文所述的示例性實施方案中。示例性地，稠環(huán)橋接吡嗪并吲哚的吲哚和吡嗪部分。還應了解，所述術語包括本文所述的示例性四環(huán)吡嗪并吲哚的衍生物，其也是四環(huán)吡嗪并吲哚。示例性衍生物包括但不限于可由本文所述化合物合成制得的那些化合物，以及可以與本文所述的類似方法制得的那些化合物，但原材料的選擇不同。另外，本文描述了式(I)、(la)、(lb)、(Ic)、(II)、(III)和(IV)的其它示例性四環(huán)吡嗪并吲哚。所述式包括芳環(huán)上的各種官能團，如Ra。應了解，那些化合物的衍生物還包括具有例如，不同于式(I)、(la)、(lb)、(Ic)、(II)、(III)和(IV)定義中明確提出的官能團的芳環(huán)上的官能團的化合物。此外，應了解，那些化合物的衍生物還包括在芳環(huán)上的不同位置具有相同或不同官能團的化合物。類似地，衍生物包括本文所述化合物上其它官能團的平行變異，如Rn。此外，本文所使用的術語四環(huán)吡嗪并吲哚還指本文所述化合物的相應前藥衍生物，包括各種類似物的前藥及其衍生物。還應了解，所述術語還包括本文所述的示例性四環(huán)吡嗪并吲哚的類似物，其結構上類似或基于生化和/或生物活性類似，而無論其是否也是四環(huán)吡嗪并吲哚。示例性類似物包括但不限于本文所述化合物的相應環(huán)放或環(huán)縮核心結構，諸如但不限于相應環(huán)庚烷、 環(huán)戊烷、環(huán)六亞甲亞胺、吡咯烷及類似環(huán)系統(tǒng)。其它示例性類似物包括但不限于包括其它的雜原子的相應的環(huán)系統(tǒng)，如相應嘧啶、氮雜吲哚、噠嗪及類似環(huán)系統(tǒng)。因此，應了解，所有這種類似物化合物也被視為四環(huán)吡嗪并吲哚。在一個實施方案中，所述四環(huán)吡嗪并吲哚為式(I)的化合物
權利要求
1.一種治療有需要的患者的多發(fā)性硬化癥的方法，所述方法包括對患者施用治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚或其藥學上可接受的鹽的步驟。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中至少一種四環(huán)吡嗪并吲哚為吡嗪并咔唑或其藥學上可接受的鹽。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中至少一種四環(huán)吡嗪并吲哚為六氫-IH-吡嗪并咔唑或其藥學上可接受的鹽。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中至少一種四環(huán)吡嗪并吲哚為下式的化合物
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中至少一種四環(huán)吡嗪并吲哚為吡嗪并氮雜咔唑或其藥學上可接受的鹽。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中至少一種四環(huán)吡嗪并吲哚為四氫-IH-吡嗪并氮雜咔唑或其藥學上可接受的鹽。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中至少一種四環(huán)吡嗪并吲哚為下式的化合物
8.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的方法，進一步包括聯(lián)合施用一種或多種 dimebolin 的步驟。
9.根據(jù)上述權利要求所述的方法，其中至少一種dimebolin為下式的化合物
10.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的方法，進一步包括聯(lián)合施用一種或多種NMDA 受體拮抗劑的步驟。
11.根據(jù)上述權利要求所述的方法，其中至少一種NMDA受體拮抗劑選自金剛胺、右美沙芬、右羥嗎喃、伊菠加因、氯胺酮、苯環(huán)己哌啶、利魯唑、噻環(huán)乙胺、美金剛胺及其藥學上可接受的鹽。
12.根據(jù)上述權利要求所述的方法，其中至少一種NMDA受體拮抗劑選自利魯唑、美金剛胺、右美沙芬及其藥學上可接受的鹽。
13.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的方法，進一步包括聯(lián)合施用一種或多種 HMG-CoA還原酶抑制劑的步驟。
14.根據(jù)上述權利要求所述的方法，其中至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑選自辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和西立伐他汀及其藥學上可接受的鹽。
15.根據(jù)上述權利要求所述的方法，其中至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑選自辛伐他汀和洛伐他汀及其藥學上可接受的鹽。
16.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的方法，進一步包括聯(lián)合施用一種或多種免疫抑制藥物的步驟。
17.根據(jù)上述權利要求所述的方法，其中至少一種免疫抑制藥物選自皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸嗎乙酯、環(huán)孢霉素、米托蒽醌、那他珠單抗、達利珠單抗、 阿侖單抗、利妥昔單抗及其藥學上可接受的鹽。
18.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的方法，進一步包括聯(lián)合施用一種或多種免疫調(diào)節(jié)藥物的步驟。
19.根據(jù)上述權利要求所述的方法，其中至少一種免疫調(diào)節(jié)藥物選自干擾素β-lb、干擾素β _la、醋酸格拉替雷(克帕松)、那他珠單抗、利妥昔單抗、達利珠單抗、BG12、芬戈莫德、拉喹莫德及其藥學上可接受的鹽。
20.一種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種用于治療有需要的患者的多發(fā)性硬化癥的四環(huán)吡嗪并吲哚或其藥學上可接受的鹽；以及任選一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑及其賦形劑及其組合。
21.根據(jù)權利要求20所述的藥物組合物，其中至少一種四環(huán)吡嗪并吲哚為吡嗪并咔唑或其藥學上可接受的鹽。
22.根據(jù)權利要求20所述的藥物組合物，其中至少一種四環(huán)吡嗪并吲哚為六氫-IH-吡嗪并咔唑或其藥學上可接受的鹽。
23.根據(jù)權利要求20所述的藥物組合物，其中至少一種四環(huán)吡嗪并吲哚為下式的化合物
24.根據(jù)權利要求20所述的藥物組合物，其中至少一種四環(huán)吡嗪并吲哚為吡嗪并氮雜咔唑或其藥學上可接受的鹽。
25.根據(jù)權利要求20所述的藥物組合物，其中至少一種四環(huán)吡嗪并吲哚為四氫-IH-吡嗪并氮雜咔唑或其藥學上可接受的鹽。
26.根據(jù)權利要求20所述的藥物組合物，其中至少一種四環(huán)吡嗪并吲哚為下式的化合物
27.根據(jù)權利要求20至沈中任一項所述的藥物組合物，進一步包括一種或多種 dimebolin0
28.根據(jù)上述權利要求所述的藥物組合物，其中至少一種dimebolin為下式的化合物
29.根據(jù)權利要求20至沈中任一項所述的藥物組合物，進一步包括一種或多種NMDA 受體拮抗劑。
30.根據(jù)權利要求20至沈中任一項所述的藥物組合物，進一步包括一種或多種 HMG-CoA還原酶抑制劑。
31.根據(jù)權利要求20至沈中任一項所述的藥物組合物，進一步包括一種或多種免疫抑制藥物。
32.根據(jù)權利要求20至沈中任一項所述的藥物組合物，進一步包括一種或多種免疫調(diào)節(jié)藥物。
33.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的方法或根據(jù)權利要求20至沈中任一項所述的藥物組合物，其中多發(fā)性硬化癥為原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥。
34.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的方法或根據(jù)權利要求20至沈中任一項所述的藥物組合物，其中多發(fā)性硬化癥為繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥。
35.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的方法或根據(jù)權利要求20至沈中任一項所述的藥物組合物，其中多發(fā)性硬化癥為復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥。
36.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的方法或根據(jù)權利要求20至沈中任一項所述的藥物組合物，其中多發(fā)性硬化癥為進展緩解型多發(fā)性硬化癥。
全文摘要
本發(fā)明描述了治療多發(fā)性硬化癥的方法和藥物組合物。所述方法和藥物組合物包括治療有效量的一種或多種四環(huán)吡嗪并吲哚，和/或其藥學上可接受的鹽。
文檔編號A01N43/60GK102395275SQ200980154585
公開日2012年3月28日 申請日期2009年12月11日 優(yōu)先權日2008年12月11日
發(fā)明者A·波西第斯, S·德夫特羅斯 申請人:拜歐維斯塔公司