專利名稱：用于治療cns疾病的吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)多巴胺D4受體具有親合力的新型吲哚衍生物。因此，所述化合物可用于治療某些精神及神經(jīng)疾病，尤其是精神病。所述化合物還對(duì)5-HA2A受體具有親合力。
已經(jīng)證實(shí)，許多為選擇性D4受體拮抗劑的D4配體(L-745,879和U-101958)具有抗精神病潛力(Mansbach等，Psychopharmacology 1998，135，194-200)。但是，最近報(bào)道，這些化合物在不同體外療效測(cè)定中為部分D4受體激動(dòng)劑(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896；Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。此外，證實(shí)有效抗精神病藥物氯氮平為沉默拮抗劑(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。
因此，為部分D4受體激動(dòng)劑或拮抗劑的D4配體可能對(duì)精神病具有有益的作用。
多巴胺D4拮抗劑也可用于治療認(rèn)知障礙(Jentsch等，Psychopharmacology 1999，14278-84)。
此外，公開(kāi)了注意力缺陷性多動(dòng)癥“主要注意力缺陷”亞型與編碼多巴胺D4受體基因串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性之間的遺傳關(guān)系的證據(jù)(McCracken等，Mol.Psychiat.2000，5，531-536)。這清楚說(shuō)明了多巴胺D4受體和注意力缺陷性多動(dòng)癥之間的聯(lián)系，而且影響該受體的配體可用于治療該具體病癥。
已知不同5-羥色胺受體亞型的配體化合物的各個(gè)方面。例如關(guān)于5-HT2A受體(以前稱為5-HT2受體)報(bào)道了下列作用抗抑郁作用和改善睡眠質(zhì)量(Meert等，Drug.Dev.Res.1989，18，119)、減輕精神分裂癥的負(fù)向癥狀和用經(jīng)典精神安定劑治療精神分裂癥患者引起的錐體外副作用(Gelders，British J.Psychiatry 1989，155(增刊5)，33)。此外，選擇性5-HA2A拮抗劑能夠有效預(yù)防和治療偏頭痛(Scrip Report；“Migraine-Current trends in research and treatment”；PJBPublications Ltd.；1991年5月)以及治療焦慮癥(Colpart等，Psychopharmacology 1985，86，303-305；Perregaard等，Current Opinionin Therapeutic Patents 1993，1，101-128)。
某些臨床研究提示攻擊行為涉及5-HT2受體亞型。此外，除了其多巴胺阻斷特性外，非典型5-羥色胺-多巴胺拮抗劑精神安定劑具有5-HT2拮抗作用，而且報(bào)道其具有抗攻擊行為作用(Connor等，Exp.Opin.Ther.Patents.1998，8(4)，350-351)。
最近，還累積了支持選擇性5-HT2A拮抗劑用作能夠治療精神分裂癥正向癥狀藥物的合理性的證據(jù)(Leysen等，Current PharmaceuticalDesign 1997，3，367-390；Carlsson，Current Opinion in CPNSInvestigational Drugs 2000，2(1)，22-24)。
因此，多巴胺D4受體配體是治療精神分裂癥和其它精神病的潛在藥物，對(duì)多巴胺D4和5-HA2A受體具有綜合作用的化合物可能對(duì)改善精神分裂癥正向和負(fù)向癥狀(包括抑郁和焦慮癥狀)具有進(jìn)一步的益處。
關(guān)于本發(fā)明化合物的多巴胺D4配體從WO 98/28293獲知。本發(fā)明公開(kāi)的茚滿和二氫吲哚衍生物具有以下通式結(jié)構(gòu) 其中A為吲哚，Y為構(gòu)成茚滿和二氫吲哚的基團(tuán)，其它取代基同所述申請(qǐng)定義。
EP 722 942要求保護(hù)以下結(jié)構(gòu)式化合物 其中Q為一個(gè)鏈，Z為CO、SO2或SO，其它取代基同該申請(qǐng)定義。認(rèn)為該化合物具有5-羥色胺激動(dòng)劑和拮抗劑活性。具體認(rèn)為該化合物結(jié)合5-HT2和D2受體。
WO 94/20497、WO 94/22839和US 5,700,802介紹了其它多巴胺D4配體，其中吡咯并[2，3-b]吡啶、苯并咪唑或呋喃并[2，3-b]吡啶代替茚滿或二氫吲哚。
本發(fā)明再一目的是提供對(duì)α-1腎上腺素受體沒(méi)有親合力或僅具有低親合力的化合物。
因此，本發(fā)明涉及下式I新型化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Y為CO、CS、SO、SO2或CH2；Z為CO、CS、SO、SO2或CH2；前提是Y和Z中只有1個(gè)為CO、CS、SO或SO2；W為化學(xué)鍵、O、S、CO、CS、SO或SO2；n為0-5，m為0-5而且n+m為1-6；前提是當(dāng)W為O或S時(shí)，那么n≥2，m≥1，當(dāng)W為CO、CS、SO或SO2時(shí)，那么n≥1，m≥1；X為N或CH，虛線沒(méi)有化學(xué)鍵，或者X為C，虛線表示化學(xué)鍵；R1、R2、R3和R4之一構(gòu)成連接X(jué)的化學(xué)鍵，R1、R2、R3和R4中的其它基團(tuán)以及R5和R7-R12選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基-氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-鏈炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、羥基或硫醇基取代的C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、?；?、硫代?；?、三氟甲基、三氟甲基磺?；虲1-6-烷基磺?；籖6為氫、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-鏈炔基、羥基或硫醇基取代的C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、?；?、硫代?；⑷谆酋；虲1-6-烷基磺酰基。
在第一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中Z為CH2而Y為SO2的化合物。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物其中R1、R2、R3和R4之一構(gòu)成連接X(jué)的化學(xué)鍵，R1、R2、R3和R4中的其它基團(tuán)以及R5和R7-R12選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基和三氟甲基，R6為氫、C1-6-烷基或C1-6-烷基羰基。
在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中R2或R3構(gòu)成連接X(jué)的化學(xué)鍵的化合物。
在第四個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中X為N的所述化合物。
在第五個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中X為C的所述化合物。
在第六個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中X為CH的所述化合物。
在第七個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中W為化學(xué)鍵，n+m為1-4、尤其是3的所述化合物。
按照本發(fā)明的具體化合物為2-{3-[4-(1H-吲哚-5-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物，2-{3-[4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物，2-{3-[1-(1H-吲哚-5-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物，2-{3-[1-(1H-吲哚-5-基)哌啶-4-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)多巴胺D4受體具有高親合力，為多巴胺D4受體部分激動(dòng)劑或拮抗劑。所述化合物還對(duì)5-羥色胺能5-HT2A受體具有親合力。
因此，認(rèn)為本發(fā)明化合物可用于治療精神分裂癥以及其它精神病的正向和負(fù)向癥狀、焦慮癥(例如廣泛性焦慮癥)、躁狂癥、強(qiáng)迫癥、抑郁癥、攻擊行為、認(rèn)知障礙、常規(guī)抗精神病藥物引起的副作用、偏頭痛、注意力缺陷性多動(dòng)癥以及改善睡眠。
另一方面，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含治療有效量的以上定義的至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
再一方面，本發(fā)明提供以上定義的式I化合物或其酸加成鹽用于制備治療上述疾病的藥用制劑的用途。發(fā)明詳述通式I化合物可能以其旋光異構(gòu)體存在，本發(fā)明也包括這樣的旋光異構(gòu)體。
術(shù)語(yǔ)C1-6-烷基是指含有1-6個(gè)碳原子(包括1和6個(gè)碳原子)的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、戊基和己基。
同樣，C2-6-鏈烯基和C2-6-鏈炔基分別指分別包含1個(gè)雙鍵和三鍵的2-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術(shù)語(yǔ)C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基等是指其中C1-6-烷基同前定義的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)C3-8-環(huán)烷基是指具有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
鹵素是指氟、氯、溴或碘。
本文使用的術(shù)語(yǔ)?；侵讣柞；?、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷基羰基、C3-8-環(huán)烷基羰基或C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基-羰基，術(shù)語(yǔ)硫代?；侵钙渲杏昧虼驶骠驶南鄳?yīng)?；?。
術(shù)語(yǔ)芳基是指碳環(huán)芳基，例如苯基或萘基，尤其是苯基，包括甲基取代的苯基或萘基。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽為與非毒性酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽。這樣的有機(jī)鹽實(shí)例有以下酸的鹽馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、二亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和醋酸茶堿以及8-鹵代茶堿，例如8-溴茶堿。無(wú)機(jī)酸鹽的實(shí)例有以下酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。
本發(fā)明藥用組合物或者按照本發(fā)明制備的藥用組合物可通過(guò)任何合適途徑用藥，例如以片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿等口服，或者以注射溶液劑胃腸外給藥。對(duì)于制備所述組合物，可以使用本領(lǐng)域周知的方法，可以使用本領(lǐng)域常規(guī)使用的任何藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其它添加劑。
本發(fā)明化合物可以以包含約0.01-100mg所述化合物的單位劑型方便地給藥。
本發(fā)明活性化合物每天總劑量約0.05-500mg，最優(yōu)選0.1-50mg。
本發(fā)明化合物可以如下制備1)用式III烷基化衍生物使式II的哌嗪、哌啶或四氫吡啶烷基化 其中R1-R12、X、Z、Y、n、m、W和虛線同前定義，L為離去基團(tuán)，例如鹵素、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣?)用式IV試劑使式II胺還原性烷基化 其中R1-R12、X、Z、Y、n、m、W和虛線同前定義，E為醛基或活化羧酸基團(tuán)；3)用式V烷基化衍生物使式VI化合物烷基化 其中R1-R12、X、Y、n、m、W和虛線同前定義，L為離去基團(tuán)，例如鹵素、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣?，U為NH或N；4)使式VII衍生物的四氫吡啶基雙鍵還原 其中R1-R12、Z、Y、n、m和W同前定義；
5)使式VIII化合物的酰胺羰基還原 其中R1-R12、X、Y、Z、n、m、W和虛線同前定義；6)使式IX化合物的酰胺羰基還原 其中R1-R12、X、Y、n、m、W和虛線同前定義；7)用式X試劑使式XI胺還原性烷基化 其中R1-R12、X、n、m、W和虛線同前定義，E為醛基或活化羧酸基團(tuán)，Y1為CH2，U為NH，或者
8)用式X試劑使式XI胺?；?其中R1-R12、X、n、m、W和虛線同前定義，E為醛基或活化羧酸基團(tuán)，Y1為CH2，U為NH；隨后分離式(I)化合物的游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在惰性有機(jī)溶劑(例如適當(dāng)煮沸的醇或酮)中可方便地進(jìn)行方法1)和3)的烷基化，優(yōu)選存在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿(碳酸鉀、二異丙基乙胺或三乙胺)，回流溫度?；蛘撸诜欠悬c(diǎn)固定溫度下，在一種上述溶劑或二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，優(yōu)選存在堿，能夠進(jìn)行烷基化。
部分式(II)胺從文獻(xiàn)獲知，或者用相似方法合成(見(jiàn)WO98/28293、WO 94/20459和美國(guó)專利號(hào)5,576,319)。式(II)哌嗪可如下制得用硝基吲哚通過(guò)還原硝基為苯胺，然后用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法使其進(jìn)行哌嗪合成(另見(jiàn)Kruse等，Red.Trav.Chim.Pays.Bas.1988，107，303-309)。哌啶如5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚可用相應(yīng)的四氫吡啶制得(WO 94/20459)。式(III)的烷基化試劑可從文獻(xiàn)獲知(參見(jiàn)Malleron等，J.Med.Chem.1991，43，2477-2483)。式(V)烷基化試劑可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法制備，式(VI)化合物可商業(yè)獲得，或者在文獻(xiàn)中有介紹。
用標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法進(jìn)行方法2)和7)的還原性烷基化。該反應(yīng)可分兩步進(jìn)行，例如使式(II/XI)衍生物和式(IV/X)試劑應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法通過(guò)羧酸氯化物或者應(yīng)用偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺進(jìn)行偶聯(lián)，然后用氫化鋁鋰或鋁烷使產(chǎn)生的酰胺還原。該反應(yīng)也可用標(biāo)準(zhǔn)單罐方法進(jìn)行。式(IV/X)醛或羧酸可按照式(III/V)烷基化試劑介紹的類似合成順序制備，但是使用乙縮醛保護(hù)的鹵代鏈烷醛或者相應(yīng)的保護(hù)羧酸衍生物。
當(dāng)Y為CO、CS、SO或SO2時(shí)，使(VI)的氮陰離子與(V)反應(yīng)很容易地進(jìn)行方法3)的烷基化。在烷基化之前，在惰性有機(jī)溶劑中，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，利用強(qiáng)堿如NaH，制得(VI)的氮陰離子。
一般如下進(jìn)行方法4)的雙鍵還原在Parr裝置中低壓(＜3atm.)催化氫化；或者在惰性溶劑中，例如四氫呋喃(THF)、二噁烷或乙醚，使用還原劑，例如由NaBH4的三氟乙酸溶液原位產(chǎn)生的二硼烷或硼氫化衍生物。式(VII)的原料可用方法1)、3)、7)和8)制得。
最便利的是，在惰性有機(jī)溶劑中，例如四氫呋喃(THF)或乙醚，0℃-回流溫度，用氫化鋁鋰或鋁烷進(jìn)行方法5)和6)的酰胺還原。式(VIII)的原料可用方法2)和3)制備，而式(IX)原料可用方法1)、7)和8)制備。
利用偶聯(lián)劑例如二環(huán)己基碳二亞胺方便地進(jìn)行方法8)的?；?。實(shí)驗(yàn)部分用Büchi B-540裝置測(cè)定熔點(diǎn)，不進(jìn)行校正。質(zhì)譜用VG Biotech，F(xiàn)isons Instruments的Quattro MS-MS系統(tǒng)獲得。分析性LC-MS數(shù)據(jù)用配備IonSpray源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統(tǒng)的PE SciexAPI 150EX儀器獲得。LC條件(50×4.6mm YMC ODS-A，5μm粒徑)為線性梯度洗脫/乙腈/三氟醋酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟醋酸(10∶90∶0.03)，7分鐘，2ml/min。用UV圖譜(254nm)積分測(cè)定純度。保留時(shí)間Rt用分鐘表示。1H NMR光譜用Bruker Avance DRX500儀器記錄(500.13MHz)，或者用Bruker AC 250儀器記錄(250.13MHz)。氘化氯仿(99.8％D)或二甲基亞砜(99.9％D)用作溶劑。TMS用作內(nèi)標(biāo)?；瘜W(xué)位移值用ppm值表示。多重NMR信號(hào)使用下列縮寫(xiě)s＝單峰，d＝雙峰，t＝三峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙雙峰，dt＝雙三峰，dq＝雙四重峰，tt＝三三重峰，m＝多重峰，b＝寬峰。一般忽略相當(dāng)于酸性質(zhì)子的NMR信號(hào)。用Karl Fischer滴定法測(cè)定結(jié)晶化合物的水含量。柱色譜使用Kieselgel 60型，40-60目ASTM硅膠。
用相似方法制備下列化合物。1b，2-{3-[4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1二氧化物，鹽酸鹽用6-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚和2-(3-溴丙烷-1-基)-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物制備。Mp 214-215℃。1H NMR(DMSO-d6)1.95-2.10(m，2H)；2.45-2.60(m，6H)；3.05-3.15(m，4H)；3.95(t，2H)；6.25(s，1H)；6.75(d，1H)；6.85(s，1H)；7.10-7.20(m，2H)；7.35(d，1H)；7.60(d，1H)；7.65(t，1H)；7.90(t，1H)；8.25(d，1H)；8.30(d，1H)；10.70(s，1H)。MSm/z447(MH+)。1c，2-{3-[1-(1H-吲哚-5-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1二氧化物，鹽酸鹽用5-(3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚和2-(3-溴丙烷-1-基)-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物制備。1H NMR(DMSO-d6)2.00-2.10(m，2H)；2.55-2.65(m，4H)；2.65-2.70(m，2H)；3.10(s，2H)；3.95(t，2H)；6.10(s，1H)；6.40(s，1H)；7.15(d，1H)；7.25(d，1H)；730-7.40(m，2H)；7.60(s，1H)；7.65(d，1H)；7.70(t，1H)；7.90(t，1H)；8.25(d，1H)；8.30(d，1H)；11.05(s，1H)。MS m/z444(MH+)。1d，2-{3-[1-(1H-吲哚-5-基)哌啶-4-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1二氧化物，鹽酸鹽用5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和2-(3-溴丙烷-1-基)-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物制備。LC/MS(m/z)446(MH+)387；RT＝2.19；純度74％。藥理學(xué)試驗(yàn)本發(fā)明化合物用公認(rèn)可靠的試驗(yàn)測(cè)試。試驗(yàn)如下抑制[3H]YM-09151-2與人多巴胺D4.2受體結(jié)合用該方法體外測(cè)定藥物對(duì)[3H]YM-09151-2(0.06nM)與CHO細(xì)胞表達(dá)的人克隆多巴胺D4.2受體膜結(jié)合的抑制作用。NEN Life ScienceProducts，Inc.的改進(jìn)方法的技術(shù)數(shù)據(jù)鑒定PC2533-10/96。抑制[3H]Ketanserin與5-HT2A受體結(jié)合通過(guò)測(cè)定所述化合物抑制[3H]Ketanserin(0.50nM)與大鼠腦(皮質(zhì))膜體外結(jié)合的能力，測(cè)試所述化合物對(duì)5-HA2A受體的親合力。方法見(jiàn)Sanchez等，Drug Dev.Res.1991，22，239-250。
測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1
表1結(jié)合數(shù)據(jù)(IC50值，nM)或者抑制結(jié)合(％)總的來(lái)說(shuō)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物有效抑制[3H]YM-09151-2與多巴胺D4受體結(jié)合。還用Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620介紹的功能測(cè)定測(cè)試了所述化合物，發(fā)現(xiàn)所述化合物為多巴胺D4受體拮抗劑或部分激動(dòng)劑。
另外，發(fā)現(xiàn)所述化合物抑制[3H]Ketanserin與5-HT2A受體體外結(jié)合。
還用下列試驗(yàn)測(cè)試了本發(fā)明化合物。抑制[3H]螺哌隆與大鼠多巴胺D2受體結(jié)合用該方法體外檢測(cè)藥物對(duì)[3H]螺哌隆(0.5nM)與大鼠紋狀體細(xì)胞膜多巴胺D2受體結(jié)合的抑制作用。方法和結(jié)果見(jiàn)Hyttel等，J.Neurochem.1985，44，1615-1622。抑制[3H]哌唑嗪與大鼠α-1-受體結(jié)合用該方法體外檢測(cè)藥物對(duì)[3H]哌唑嗪(0.25nM)與大鼠腦細(xì)胞膜α-1-受體結(jié)合的抑制作用。Hyttel等，J.Neurochem.1985，44，1615-1622的改良方法。
所述化合物對(duì)多巴胺D2受體基本上沒(méi)有親合力或者僅有非常弱的親合力。部分化合物對(duì)α-1腎上腺素受體沒(méi)有親合力或者僅有非常低的親合力，預(yù)示引起直立性低血壓在可能性非常低，沒(méi)有或者只有非常弱的鎮(zhèn)靜作用。抑制[3H]5-羥色胺攝入整個(gè)大鼠腦突觸小體通過(guò)檢測(cè)體外抑制[3H]5-羥色胺攝入整個(gè)大鼠腦突觸體的能力，檢測(cè)化合物對(duì)5-HT再攝取的抑制作用。按照Hyttel，Psychopharmacology 1978，60，13介紹進(jìn)行檢測(cè)。
證實(shí)部分化合物為5-HT再攝取抑制劑。5-HT再攝取抑制劑為眾所周知的抗抑郁藥物。
因此，認(rèn)為本發(fā)明化合物可用于治療精神分裂癥的正向和負(fù)向癥狀、其它精神病、焦慮癥(例如廣泛性焦慮癥)、躁狂癥、強(qiáng)迫癥、抑郁癥、攻擊行為、認(rèn)知障礙、常規(guī)抗精神病藥物引起的副作用、偏頭痛、注意力缺陷性多動(dòng)癥以及改善睡眠。認(rèn)為本發(fā)明化合物尤其可用于治療精神分裂癥的正向和負(fù)向癥狀，而不會(huì)引起錐體外副作用。制劑實(shí)施例本發(fā)明藥用制劑可用本領(lǐng)域常規(guī)方法制備。
舉例來(lái)說(shuō)，可如下制備片劑使活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑混合，然后用常規(guī)制片機(jī)壓制混合物。佐劑或稀釋劑的實(shí)例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹(shù)膠等。可以使用任何其它佐劑或用于此目的的常用添加劑，例如著色劑、調(diào)味劑、防腐劑等，前提是它們與所述活性成分匹配。
可如下制備注射液將活性成分和可能的添加劑溶解于部分注射用溶劑，優(yōu)選無(wú)菌水，調(diào)節(jié)溶液至需要體積，將溶液滅菌，裝入合適安瓿或小瓶。可以加入本領(lǐng)域常規(guī)使用的任何合適添加劑，例如等滲劑、防腐劑、抗氧化劑等。
本發(fā)明制劑的典型配方實(shí)例如下1)片劑包含5.0mg所述活性化合物(以游離堿計(jì))活性化合物5.0mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg羥丙基纖維素 2.4mg微晶纖維素19.2mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(A型) 2.4mg硬脂酸鎂 0.84mg
2)片劑包含0.5mg所述活性化合物(以游離堿計(jì))活性化合物 0.5mg乳糖46.9mg玉米淀粉23.5mg聚乙烯吡咯烷酮 1.8mg微晶纖維素 14.4mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(A型) 1.8mg硬脂酸鎂0.63mg3)糖漿每ml包含-活性化合物 25mg山梨醇 500mg羥丙基甲基纖維素15mg甘油50mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯1mg對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.1mg乙醇0.005ml調(diào)味劑 0.05mg糖精鈉 0.5mg水 至1ml4)注射液每ml包含-活性化合物 0.5mg山梨醇 5.1mg醋酸0.05mg糖精鈉 0.5mg水 至1ml
權(quán)利要求
1.一種下式吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Y為CO、CS、SO、SO2或CH2；Z為CO、CS、SO、SO2或CH2；前提是Y和Z中只有1個(gè)為CO、CS、SO或SO2；W為化學(xué)鍵、O、S、CO、CS、SO或SO2；n為0-5，m為0-5而且n+m為1-6；前提是當(dāng)W為O或S時(shí)，那么n≥2，m≥1，當(dāng)W為CO、CS、SO或SO2時(shí)，那么n≥1，m≥1；X為N或CH，虛線沒(méi)有化學(xué)鍵，或者X為C，虛線表示化學(xué)鍵；R1、R2、R3和R4之一構(gòu)成連接X(jué)的化學(xué)鍵，R1、R2、R3和R4中的其它基團(tuán)以及R5和R7-R12選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基-氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-鏈炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、羥基或硫醇基取代的C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、三氟甲基、三氟甲基磺?；虲1-6-烷基磺酰基；R6為氫、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-鏈炔基、羥基或硫醇基取代的C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、?；?、硫代酰基、三氟甲基磺?；虲1-6-烷基磺?；?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z為CH2，Y為SO2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的化合物，其中R1、R2、R3和R4之一構(gòu)成連接X(jué)的化學(xué)鍵，R1、R2、R3和R4中的其它基團(tuán)以及R5和R7-R12選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基和三氟甲基，R6為氫、C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基，W為化學(xué)鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其中R2或R3構(gòu)成連接X(jué)的化學(xué)鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物，其中X為N。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物，其中X為C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物，其中X為CH。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的化合物，其中W為化學(xué)鍵，n+m為1-4。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自2-{3-[4-(1H-吲哚-5-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物，2-{3-[4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物，2-{3-[1-(1H-吲哚-5-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物，2-{3-[1-(1H-吲哚-5-基)哌啶-4-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種藥用組合物，其特征在于它包含治療有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
11.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療精神分裂癥的正向和負(fù)向癥狀、其它精神病、焦慮癥如廣泛性焦慮癥、躁狂癥、強(qiáng)迫癥、抑郁癥、攻擊行為、認(rèn)知障礙、常規(guī)抗精神病藥物引起的副作用、偏頭痛、注意力缺陷性多動(dòng)癥以及用于改善睡眠。
12.一種治療以下疾病的方法精神分裂癥的正向和負(fù)向癥狀、其它精神病、焦慮癥如廣泛性焦慮癥、躁狂癥、強(qiáng)迫癥、抑郁癥、攻擊行為、認(rèn)知障礙、常規(guī)抗精神病藥物引起的副作用、偏頭痛、注意力缺陷性多動(dòng)癥以及改善睡眠，所述方法包括給予治療可接受量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)多巴胺及5－羥色胺受體配體，其中Y、Z、W、n、m、X和R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1446216SQ01814123
公開(kāi)日2003年10月1日 申請(qǐng)日期2001年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月19日
發(fā)明者B·邦一安德森, K·拉森, J·克勒 申請(qǐng)人:H·隆德貝克有限公司