專利名稱：N－乙酰－d－氨基葡萄糖在制備抑制放化療副反應藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽在制備抑制放化療副反應藥物中的應用。
腫瘤病人接受放化療后，?？沙霈F(xiàn)骨髓抑制、血象改變、貧血、白細胞減少、蛋白合成抑制等代謝低下反應并很快伴隨全身放化療副反應惡心、嘔吐、乏力、食欲減退、脫發(fā)等，嚴重者出現(xiàn)急性衰竭或呼吸窘迫；由于白細胞減少，引起免疫功能低下，可發(fā)生全身性感染；加之免疫細胞生成障礙，腫瘤病人最終多以全身衰竭、惡病質(zhì)、感染等死亡，這些基本上均是放化療副反應的結果。因此，對放化療副反應的控制，有助于腫瘤的長期治療和加強腫瘤患者對治療的支持能力；同時也減輕治療過程中病人的痛苦，避免腫瘤導致的嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。目前臨床上常用的支持療法主要是對癥處理如病人納差時輸入能量合劑；水電解質(zhì)紊亂時補充水電解質(zhì)；嘔吐嚴重時服用止吐藥，感染時采取抗感染治療等。這些對癥控制作用的效果不佳。放化療后的副反應幾乎發(fā)生在每一個接受治療的腫瘤病人身上，使之承受著痛苦，也成為腫瘤治療中的一大難題。因此，在腫瘤治療領域迫切需要能夠抑制腫瘤放化療副反應的藥物。
本發(fā)明人在進行“生物波”理論的研究過程中，建立了細菌波動生長模型。經(jīng)過研究認識到這種波動有其內(nèi)在的調(diào)節(jié)機制某些化學物質(zhì)參與生物波動過程的調(diào)節(jié)，把病態(tài)的周期性慢波轉(zhuǎn)變成正常的生理性混沌快波，這類物質(zhì)稱為促波因子。經(jīng)分離提純和鑒定，確定有一種因子為N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用與其對細胞的潤滑和保護作用有關。人體的許多生化和生理過程需要促波因子的參與，當體內(nèi)這種促波因子缺乏時則會導致異常狀況。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖是一種化學試劑，二十世紀九十年代以來陸續(xù)被用于治療牙周炎(WO9102530)、微生物感染(WO9718790)、炎性腸病(WO9953929A1)、角膜疾病(JP10287570A2)、前列腺肥大(US05116615)、下消化道粘膜器質(zhì)性病變(WO93/14765)等疾病以及美容(JP59013708A2)、洗發(fā)制劑(JP2011505A2)、組織生長調(diào)節(jié)劑(WO/8 702244)等。目前尚無人用于制備抑制放化療副反應這種整體功能損傷過程的藥物中。
本發(fā)明人現(xiàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽能夠有效地抑制腫瘤放化療副反應的發(fā)生和降低其嚴重程度。
因此，本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽在制備抑制腫瘤放化療副反應的藥物中的應用。
另一方面，本發(fā)明涉及一種抑制腫瘤放化療副反應的方法，包括給予有此需要的患者抑制所述副反應有效量的N-乙酰-D-氨基葡萄糖或其藥物可接受的鹽N-乙酰-D-氨基葡萄糖為結構式如下的化合物 N-乙酰-D-氨基葡萄糖可以在市場上買到或可以按已知方法制得.例如，專利申請WO97/31121公開了一種從殼多糖酶法制備N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。日本專利申請JP63273493公開了一種將殼多糖部分酸水解為N-乙酰-殼寡糖，然后用酶處理得到N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。
在N-乙酰-D-氨基葡萄糖的藥物可接受的鹽中，可提及與藥物可接受的酸形成的那些，例如與無機酸形成的那些，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和磷酸氫鹽，以及與有機酸形成的那些，如檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲基硫酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苦味酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。
可將式(I)化合物或其藥物可接受的鹽作為活性成分，與多種藥學上可接受的賦形劑或/和載體結合，采用混合、?；?、成片、糖包衣或膜包衣等方法制備成液態(tài)或固態(tài)制劑形式，用于抑制放化療副反應。
式(1)化合物或其藥物可接受的鹽可通過非腸道途徑給藥，如靜脈注射、肌肉注射，或口服給藥。劑量取決于病人的年齡、體重、病狀、給藥途徑和治療腫瘤的具體放化療方法。式(1)化合物或其藥物可接受的鹽可以在給予抗腫瘤放化療之前一段時間(例如3-10天)給藥，然后與抗腫瘤放化療聯(lián)合給藥，或者直接與抗腫瘤放化療聯(lián)合給藥，但在已經(jīng)開始抗腫瘤放化療并出現(xiàn)副反應時給藥也是有效的。適宜劑量為成人給藥量約200-10000mg/日，靜脈注射優(yōu)選每天一次，口服或肌肉注射優(yōu)選每天分三次給藥。建議七天為一個療程，堅持2-3個療程給藥。
可以采用常規(guī)的方法制備藥學上適宜制劑形式的藥物組合物。例如，用于靜脈注射用的或口服用的液態(tài)形式的制劑可以以無菌水或無菌鹽水為載體。肌肉注射的懸浮液或溶液可采用無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇類等醫(yī)學上可接受的載體。固體口服形式中，例如片劑或膠囊，除式(I)活性化合物外，還可包括稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、纖維素、淀粉；潤滑劑，如硅、滑石、硬脂酸鎂或鈣和或聚乙二醇；粘接劑，如淀粉、阿拉伯樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；解聚劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽、淀粉甘醇酸鈉；起泡混合物；著色劑；甜味劑；潤滑劑，如卵磷脂、多乙氧脂醚等。所說藥物制劑可用已知方法制備，例如利用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等方法。
雖無意拘于任何理論，但本發(fā)明人基于生物波理論認為正常機體不斷波動即以組織細胞節(jié)律性生命活動來執(zhí)行生理功能。這個波動過程是一個混沌過程，以此維持著對外界環(huán)境的適應性。機體的混沌波動過程依賴于整體各個組織的協(xié)同統(tǒng)一。酶在腫瘤放化療治療過程中，除合成上受到影響外，而且現(xiàn)有酶蛋白的功能也出現(xiàn)障礙，進而代謝活動受到影響，使整體耦合振蕩離散，無法出現(xiàn)宏大的功能活動，表現(xiàn)出非節(jié)律的生命活動過程，即連續(xù)反應，導致各種副反應發(fā)生。故此，放化療副作用控制集中在保護現(xiàn)有蛋白功能。N-乙酰-D-氨基葡萄糖具有促進生物波的特性，相信它通過調(diào)節(jié)酶蛋白振蕩來調(diào)節(jié)有機體整體功能，調(diào)節(jié)機體組織恢復節(jié)律過程。它一方面發(fā)揮有機體整體效果抵抗不利因素的刺激，適應外界環(huán)境；另一方面調(diào)節(jié)酶蛋白振蕩，排除不利環(huán)境的影響，進而減輕或控制放化療副作用。
以下試驗實施例用于證明本發(fā)明式(I)化合物的促波特性、低毒性和抑制腫瘤放化療副反應的有效性。
一、式(I)化合物的促波試驗1.實驗材料和方法1.1.樣品式(I)化合物純品。
1.2.實驗材料菌種奇異變形桿菌(應符合如下生化反應特征動力(+)、尿素酶(+)、乳糖(-)、葡萄糖(+)、H2S(-)、苯丙氨酸脫氨酶(+)。
培養(yǎng)基改良LB培養(yǎng)基(組成成份為1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化鈉、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、PH7.2-7.4)。
1.3.實驗方法在LB平板中心點種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時，開始出現(xiàn)不斷向外擴展間隔3小時的同心環(huán)，以此作為對照；在LB平板中加入終濃度為0.5％式(I)化合物同法點種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)，結果不但形成每隔3小時出現(xiàn)的同心環(huán)，而且與對照相比，可見在每條環(huán)上有許多細小的波動也表現(xiàn)出來。
2.實驗結果及評價本實驗采用生物波動模型，用以研究式(I)化合物的促波作用，結果可見式(I)化合物不僅可以使細菌細胞表現(xiàn)正常的生物波特征，而且使這種波動表現(xiàn)出更加微細的波動方式，表明式(I)化合物對生物波動是有促進作用的，這種促波作用可調(diào)節(jié)粘膜上皮細胞、白細胞和腸道菌群的波動。
二、式(I)化合物的毒理試驗包括1.急性毒性試驗包括口服、靜脈注射和最大極限量給藥試驗；2.Ames試驗；3.小鼠骨髓細胞微核試驗；4.鼠精子畸性試驗5.小鼠睪丸染色體畸變試驗；6.慢性致死試驗；7.亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))試驗；8.傳統(tǒng)致畸試驗；試驗結論表明式(I)化合物急性毒性試驗劑量超過2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現(xiàn)急性中毒反應；在長期毒性試驗中，最高劑量已達到1g/kg，經(jīng)四周試驗觀察，未出現(xiàn)中毒反應；在生殖試驗中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明式(I)化合物對小鼠受孕妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無影響。證明式(I)化合物屬無毒物質(zhì)。
三、療效觀察多年臨床試用觀察到生物波膠囊(每粒含N-乙酰-D-氨基葡萄糖600mg)對白血病、何杰金氏病以及肝癌、胃癌等多種腫瘤患者在放化療中出現(xiàn)的副作用有良好的控制作用，總有效率85％，部分典型病例附后。
1.張某，男，患白血病。進行放化療后，出現(xiàn)全身軟弱無力，食欲減退，時常嘔吐等身體不適現(xiàn)象，身體狀況不佳。經(jīng)服用生物波膠囊一周后，吃飯漸正常，同時改善了多夢，心悸等睡眠不佳狀況。后繼續(xù)服用，乏力和感冒次數(shù)較前明顯減少。
2.陳某，四川南充人，女，胃癌。經(jīng)放化療后，身體消瘦，免疫力下降，伴有食欲下降，精神欠佳。經(jīng)服用生物波膠囊，一日三次，一次1-2粒，一周后自我感覺有所好轉(zhuǎn)，一些不良癥狀有明顯改善，無副作用，繼續(xù)服用未停。
權利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制備抑制腫瘤病人放化療副反應的藥物中的應用。
2.按權利要求1的應用，其中所述藥物為適于口服、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥的制劑。
3.按權利要求1或2的應用，其中所述藥物對成人患者以每天200-10000mg N-乙酰-D-氨基葡萄糖的劑量給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了N－乙酰－D－氨基葡萄糖在制備抑制放化療副反應藥物中的應用,以其為主要活性成分的制劑可用于抑制腫瘤患者的放化療副反應,總有效率可達85%。
文檔編號A61P35/00GK1372929SQ0110488
公開日2002年10月9日 申請日期2001年2月28日 優(yōu)先權日2001年2月28日
發(fā)明者徐啟旺, 劉俊康, 袁澤濤 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學, 蘇州市巴微醫(yī)藥開發(fā)研究所有限公司