專利名稱：N-乙酰-d-氨基葡萄糖在制備治療泌尿生殖道感染藥物中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制備治療泌尿生殖道感染的藥物中的應用。
泌尿生殖道感染是一種常見病癥。這種病癥遷延難愈，極大地影響正常生活。目前，國內(nèi)外治療泌尿生殖道感染藥物主要是廣譜抗菌藥物和中藥洗劑。廣譜抗菌藥物的濫用使得泌尿生殖道感染微生物產(chǎn)生耐藥性，以至于抗生素用量越來越大，而治療效果卻越來越差；另一個問題在于傳統(tǒng)的抗生素治療本身就難以收效，如尖銳濕疣病毒的治療即屬其例。另一方面中藥洗劑用于治療泌尿生殖道感染，主要問題是作用效果不顯著、使用不方便、污染衣物。因此，本領(lǐng)域一直需要能有效治療泌尿生殖道感染的藥物。
本發(fā)明人在進行“生物波”理論的研究過程中，建立了細菌波動生長模型。經(jīng)過研究認識到這種波動有其內(nèi)在的調(diào)節(jié)機制某些化學物質(zhì)參與生物波動過程的調(diào)節(jié)，把病態(tài)的周期性慢波轉(zhuǎn)變成正常的生理性混沌快波，這類物質(zhì)稱為促波因子。經(jīng)分離提純和鑒定，確定有一種因子為N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用與其對細胞的潤滑和保護作用有關(guān)。人體的許多生化和生理過程需要促波因子的參與，當體內(nèi)這種促波因子缺乏時生命活動伴隨的器官、細胞、分子各個層次的波動過程的自然調(diào)節(jié)無法正常進行，在抵御外來病原體侵襲和排除外來病原體方面表現(xiàn)異常。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖是一種化學試劑，二十世紀九十年代以來陸續(xù)被用于治療牙周炎(WO9102530A1)、炎性腸病(WO9953929A1)、角膜疾病(JP10287570A2)、前列腺肥大(US05116615)、下消化道粘膜器質(zhì)性病變(WO93/14765)等疾病以及組織生長調(diào)節(jié)劑(WO/8702244)、美容(JP59013708A2)、洗發(fā)制劑(JP2011505A2)等，目前尚無在制備治療泌尿生殖道感柒藥物方面的應用。
本發(fā)明現(xiàn)發(fā)現(xiàn)N-乙酰-D-氨基葡萄糖能有效地治療泌尿生殖道感柒，這一發(fā)現(xiàn)是非常出人意料的，因為要治愈泌尿生殖道感染需要控制微生物感染、抗局部滲出、消除組織炎性水腫和疼痛以及促進組織修復等多方面配合，醫(yī)生必須為患者開出多種藥物聯(lián)合治療，而現(xiàn)發(fā)現(xiàn)單獨以N-乙酰-D-氨基葡萄糖為活性成分的藥物能夠治愈泌尿生殖道感染。
基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽在制備治療泌尿生殖道感染的藥物中的應用。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療泌尿生殖道感染的方法，包括給予有此需要的患者治療有效量的N-乙酰-D-氨基葡萄糖或其藥物可接受的鹽。N-乙酰-D-氨基葡萄糖為結(jié)構(gòu)如下的化合物 N-乙酰-D-氨基葡萄糖可以在市場上買到或可以按已知方法制得。例如，專利申請WO97/31121公開了一種從殼多糖酶法制備N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。日本專利申請JP63273493公開了一種將殼多糖部分酸水解為N-乙酰-殼寡糖，然后用酶處理得到N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。
在N-乙酰-D-氨基葡萄糖的藥物可接受的鹽中，可提及與藥物可接受的酸形成的那些，例如與無機酸形成的那些，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和磷酸氫鹽，以及與有機酸形成的那些，如檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲基硫酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苦味酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。
將式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽作為主要活性成分，與多種藥學上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，制備成局部外用水劑、乳劑、霜劑、洗劑、膏劑、栓劑等制劑形式，用于治療泌尿生殖道感染?；钚晕镔|(zhì)的用量為整個制劑量的0.1-10％，優(yōu)選0.2-6％。所述藥物的日劑量為每人10-10000mg，優(yōu)選50-5000mg，更優(yōu)選100-2000mgN-乙酰-D氨基葡萄糖。
局部用藥形式的本發(fā)明組合物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)將活性成分與一種或多種藥物載體和添加劑混合，如水、聚乙二醇、甘油、凡士林、黃原膠、醇類等溶解劑、潤滑劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑以及結(jié)合局部生態(tài)特點使用的生態(tài)調(diào)節(jié)劑如乳酸等等，從而制備成溶液、乳液、混懸液、粘性膠體、霜、膏等，可用于局部涂抹或局部清洗。還可以加入拋射劑從而制成氣霧劑形式用于局部噴灑。噴霧劑配方舉例N-乙酰-D氨基葡萄糖1％，乳酸3％，苯甲酸鈉0.3％)雖無意拘于任何理論，但本發(fā)明人認為本發(fā)明式(I)化合物治療泌尿生殖道感染的功效是通過調(diào)節(jié)機體的細胞再分布來實現(xiàn)的。細胞再分布指機體組織細胞或微生物細胞的位置不斷更替，胞內(nèi)生物大分子的節(jié)律性凝-溶狀態(tài)的更替。N-乙酰-D-氨基葡萄糖通過調(diào)節(jié)不同層次的細胞再分布發(fā)揮其特殊的功效。宏觀細胞位置的更替表現(xiàn)波動生長特征。N-乙酰-D-氨基葡萄糖通過調(diào)節(jié)機體細胞及微生物細胞波動生長的正常進行，使微生物不能在局部定植。在微生態(tài)學功效上，主要扶持正常菌群生長，而不采用補充生態(tài)菌群方法，避免了補充菌群存在著定植條件的適應性問題。在促進皮膚粘膜組織修復方面，其對炎癥、損傷、感染、滲出具有控制效果，這是本產(chǎn)品獨有的特色?？蓮V泛適用于控制癥狀，以及從根本問題上進行治療。
以下試驗實施例用于證明本發(fā)明式(I)化合物的促波特性、低毒性、抗微生物定植活性和治療泌尿生殖道感染的臨床觀察。
一、式(I)化合物的促波試驗
1.實驗材料和方法1.1.樣品式(I)化合物純品。
1.2.實驗材料菌種奇異變形桿菌、乳酸桿菌。
培養(yǎng)基改良LB培養(yǎng)基(組成成份為1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化鈉、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、pH7.2-7.4)。
1.3.實驗方法在LB平板中心點種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時，開始出現(xiàn)不斷向外擴展間隔3小時的同心環(huán)，以此作為對照；在LB平板中加入終濃度為0.5％式(I)化合物同法點種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)，結(jié)果不但形成每隔3小時出現(xiàn)的同心環(huán)，而且與對照相比，可見在每條環(huán)上有許多細小的波動也表現(xiàn)出來。
液體培養(yǎng)結(jié)果表明，式(I)化合物能促進乳酸桿菌的生長。
2.實驗結(jié)果及評價本實驗采用生物波動模型，用以研究式(I)化合物的促波作用，結(jié)果可見式(I)化合物不僅可以使細菌細胞表現(xiàn)正常的生物波特征，而且使這種波動表現(xiàn)出更加微細的波動方式，表明式(I)化合物對生物波動是有促進作用的，這種促波作用可參與皮膚細胞的修復和再分布作用。
二、式(I)化合物的毒理試驗包括1.急性毒性試驗包括口服、靜脈注射和最大極限量給藥試驗；2.Ames試驗；3.小鼠骨髓細胞微核試驗；4.鼠精子畸性試驗；5.小鼠睪丸染色體畸變試驗；6.慢性致死試驗；7.亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))試驗；8.傳統(tǒng)致畸試驗；試驗結(jié)果表明式(I)化合物急性毒性試驗劑量超過2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現(xiàn)急性中毒反應；在長期毒性試驗中，最高劑量已達到1g/kg，經(jīng)四周試驗觀察，未出現(xiàn)中毒反應；在生殖試驗中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明式(I)化合物對小鼠受孕妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無影響，屬無毒物質(zhì)。
三、抗細菌定植作用的試驗1.抗綠膿桿菌皮膚定植試驗2.抑菌試驗通過以上兩個試驗的結(jié)果表明，式(I)化合物基本無殺菌抑菌作用，它是通過抗定植的作用使得綠膿桿菌不能定植生長，從而達到抗感染的目的。
四臨床試驗1.選擇各類性病患者170例，其中淋病患者50例，梅毒患者50例，尖銳濕疣病毒感染患者20例，陰道滴蟲感染患者40例，白色念珠菌感染10例。以2％N-乙酰-D-氨基葡萄糖噴霧劑對準感染局部噴灑，以涂片鏡檢和分離培養(yǎng)確定式(I)化合物治療泌尿生殖道感染的效果。結(jié)果表明，N-乙酰-D-氨基葡萄糖對各類泌尿生殖道感染的有效率為79％，見下表N-乙酰-D-氨基葡萄糖制劑治療泌尿生殖道感染的療效觀察感染病原 例數(shù)有效率(％) 無效率(％)淋病感染5090 10梅毒感染5060 40尖銳濕疣病毒感染2080 20陰道滴蟲感染 4075 25白色念珠菌感染1090 10本發(fā)明開辟了N-乙酰-D-氨基葡萄糖不同于其已知應用的新的醫(yī)藥用途，擴大了N-乙酰-D-氨基葡萄糖的應用范圍，提高了其開發(fā)價值。以其為活性物質(zhì)用于制備各種制劑形式的外用制劑作為泌尿生殖道感染防治藥物，具有配制方便，無毒副作用的優(yōu)點；由于其本身為無色無味無刺激的物質(zhì)，而且具有新的作用途徑，不但有獨特的療效，也避免了其它產(chǎn)品的缺點。
權(quán)利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽在制備治療泌尿生殖道感染的藥物中的應用。
2.權(quán)利要求1的應用，其中所述藥物為局部用藥制劑形式。
3.權(quán)利要求2的應用，其中所述藥物為洗劑、水劑、乳劑、霜劑、膏劑、栓劑形式的制劑。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的應用，其中所述藥物的日劑量為100-2000mgN-乙酰-D-氨基葡萄糖。
5.權(quán)利要求1-3中任一項的應用，其中所述藥物制劑中N-乙酰-D-氨基葡萄糖的濃度為0.1-10％重量。
全文摘要
本發(fā)明公開一種化合物N－乙酰－D－氨基葡萄糖在制備防治泌尿生殖道感染藥物中的應用。N－乙酰－D－氨基葡萄糖具有對抗外來微生物定植和促進局部皮膚組織修復的功效，以其為主要活性成分的制劑用于防治泌尿生殖道感染，具有療效顯著、配制方便、無刺激性、無污染等優(yōu)點。
文檔編號A61P13/00GK1475217SQ0212548
公開日2004年2月18日 申請日期2002年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月13日
發(fā)明者徐啟旺, 劉俊康, 袁澤濤 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學, 蘇州市巴微醫(yī)藥開發(fā)研究所有限公司