專利名稱：包含阿片樣激動劑和拮抗劑的控釋組合物的制作方法
背景技術(shù)：
阿片樣物質(zhì)即阿片樣激動劑是表現(xiàn)出類似鴉片或嗎啡特性的一類藥物。阿片樣激動劑記載在文獻中，并為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知(Merck Manual，第16版，1992)。因為具有鎮(zhèn)痛效果，阿片樣激動劑一直被用來止痛。但使用阿片樣鎮(zhèn)痛劑也有副作用，例如，曾有報道使用阿片樣激動劑—例如嗎啡—與惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留和呼吸抑制的副作用有關(guān)。Gan等，麻醉學，Vol.87，No.5，1075-1081(1997)。另據(jù)報道，長期使用嗎啡還會加劇生理依賴性和耐藥性。Shen等，腦研究，Vol.597，74-83(1992)。
據(jù)報道，人們一直試圖降低阿片樣激動劑的副作用，但不影響其鎮(zhèn)痛效果。例如，Gan等，麻醉學，Vol.87，No.5，1075-1081(1997)報道靜脈注射嗎啡的同時輸液給予0.25μg/kg·hr或1μg/kg·hr納洛酮(阿片樣物質(zhì)拮抗劑)可有效降低嗎啡的某些副作用(例如惡心、嘔吐和瘙癢)。
發(fā)明目的本發(fā)明目的之一是改善患者的順應性，從而提高阿片樣激動劑治療的效果。
本發(fā)明的目的還在于降低阿片樣激動劑治療的副作用。
本發(fā)明的目的還在于提供一種阿片樣激動劑治療方法，該方法可更持久地保持阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛有效血液水平，同時保持拮抗劑的降低阿片樣激動劑治療副作用藥學有效水平。
本發(fā)明的目的還在于增強控釋阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效力，同時降低生理依賴性、耐藥性及其他長期使用阿片樣激動劑引起的副作用。
本發(fā)明的目的還在于提供一種阿片樣激動劑療法，其中，阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛有效血液水平維持得更久，同時，其鎮(zhèn)痛效果被選擇性地增強。較好的是，阿片樣激動劑鎮(zhèn)痛效果被選擇性增強的同時，長期使用阿片樣激動劑引起的生理依賴性、耐藥性等副作用被降低。
綜上所述，本發(fā)明涉及一種包含阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的控釋口服劑型，以控釋方式釋放其中的阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
本發(fā)明還涉及一種包含阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的控釋劑型，其中的阿片樣激動劑或阿片樣物質(zhì)拮抗劑在混合之前先接受預處理以改變其釋放速度，在混合成控釋劑型后，其中的阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑基本上同時釋放。
本發(fā)明還涉及一種包含阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的控釋劑型，其中阿片樣激動劑的含量為對人的鎮(zhèn)痛有效量，其中阿片樣物質(zhì)拮抗劑的含量則不會使該劑型失去鎮(zhèn)痛效果。某些實施方式中，所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑的含量還應能夠有效降低阿片樣物質(zhì)的副作用。
本發(fā)明部分實施方式中，所述控釋劑型包括透皮給藥系統(tǒng)，口腔粘膜給藥系統(tǒng)，鼻內(nèi)給藥組合物，注射劑組合物，和口服固體組合物。
某些優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明是一種可實現(xiàn)阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑長時間給藥的控釋劑型。在這些口服劑型實施方式中，所述劑型包含一定量的阿片樣激動劑(以雙峰作用型阿片樣激動劑為佳)和一定量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑，服用后，該劑型可在給藥的間期內(nèi)給出鎮(zhèn)痛有效量或低于鎮(zhèn)痛有效量的阿片樣激動劑和其兩足以增強阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛效果并同時降低其抗鎮(zhèn)痛、痛覺過敏、興奮過度、生理依賴性和/或耐藥性的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
本發(fā)明的某些實施方式涉及包含阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的控釋劑型，其中的阿片樣激動劑或阿片樣物質(zhì)拮抗劑在混合之前先接受預處理以改變其釋放速度，從而在混合成控釋劑行后，其中的阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑基本上同時釋放。
本發(fā)明還涉及上述控釋制劑用于治療脫毒阿片樣物質(zhì)成癮的用途。
某些優(yōu)選實施方式中，所述阿片樣激動劑選自氫嗎啡酮，羥考酮，氫可酮，嗎啡，以及各自的藥用鹽，和它們的混合物。
某些優(yōu)選實施方式中，所述阿片樣激動是雙峰作用型阿片樣激動劑，選自例如，嗎啡，可待因，芬太尼類似物，噴他佐辛，丁丙諾啡，美沙酮，腦啡肽，強啡肽，內(nèi)啡肽和作用類似的阿片樣生物堿和阿片樣肽。
某些優(yōu)選實施方式中，所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納曲酮，納洛酮，納美芬，各自的藥用鹽，以及它們的混合物。
本發(fā)明的詳細說明本發(fā)明是關(guān)于包含阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的控釋劑型，該劑型可實現(xiàn)阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的控釋。優(yōu)選實施方式中，所述激動劑和拮抗劑從所述劑型中釋放的速度被控制為血液內(nèi)的所述激動劑水平在整個給藥間期內(nèi)維持于鎮(zhèn)痛有效水平，所述拮抗劑的濃度在整個給藥間期內(nèi)維持于足以降低阿片樣激動劑副作用但不會降低其鎮(zhèn)痛效果的水平。優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明還涉及可持久釋放阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的固體控釋劑型。在這些口服實施方式中，所述劑型包含一定量的阿片樣激動劑(以雙峰作用型阿片樣激動劑為佳)和一定量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑，服用后，該劑型可在給藥的間期內(nèi)給出鎮(zhèn)痛有效量或低于鎮(zhèn)痛有效量的阿片樣激動劑和其量足以增強阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛效果且同時降低其抗鎮(zhèn)痛、痛覺過敏、興奮過度、生理依賴性和/或耐藥性等副作用的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
本發(fā)明還涉及一種包含阿片樣激動劑和阿培樣劑拮抗劑的控釋固體口服劑型，該劑型可控制阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放，口服后，該劑型可在鎮(zhèn)痛的同時降低阿片樣激動劑的副作用。最好，該劑型以基本上成比例的速度釋放阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。最好，所述速度在一段時間內(nèi)成比例，更好的是在整個給藥間期內(nèi)成比例。
某些實施方式中，本發(fā)明的控釋組合物能降低阿片樣物質(zhì)的以下副作用例如惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留、呼吸抑制、便秘、生理依賴性、耐藥性、興奮過度和痛覺過敏。
美國專利5,512,578；5,472,943；5,580876；和5,767,125(Grain等)描述了阿片樣物質(zhì)拮抗劑與嗎啡或其他雙峰作用型阿片樣物質(zhì)激動劑的聯(lián)用。其中認為，所述聯(lián)用可增強雙峰作用型阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果，同時降低長期使用雙峰阿片樣激動劑引起的生理依賴性、耐藥性、興奮過度、痛覺過敏等不良(興奮性)副作用。然而，以上專利都沒有涉及提供一種機制或方式來制備一種合劑劑型，其中，所述激動劑和拮抗劑各自以受控方式從劑型中釋放，各自被患者吸收，從而可在更長的給藥間期內(nèi)既獲得所需的鎮(zhèn)痛效果又降低阿片樣激動劑的副作用和/或提高阿片樣物質(zhì)的效果。而且，以上專利都沒有提供可持久維持阿片樣激動劑鎮(zhèn)痛有效血液水平，同時維持阿片樣物質(zhì)拮抗劑藥學有效血液水平足可降低阿片樣物質(zhì)治療副作用的控釋制劑。此類控釋組合物的優(yōu)點在于，例如，它們能夠限制最高濃度，并因服藥頻率降低而提高患者的順應性。
“控釋劑型”指這樣的劑型在給予所述激動劑和所述拮抗劑之后，能提供比速釋劑型更持久的藥學效應。本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方式中，所述控釋劑型釋放阿片樣激動劑的速度使得阿片樣激動劑的血液(血漿)濃度(水平)在整個給藥間期內(nèi)維持在鎮(zhèn)痛有效范圍內(nèi)(高于有效鎮(zhèn)痛濃度下限即“MEAC”)。在本發(fā)明的某些實施方式中，阿片樣物質(zhì)拮抗劑從所述劑型中釋放的速度使得阿片樣物質(zhì)拮抗劑的血液(血漿)濃度(水平)在整個給藥間期內(nèi)維持在可降低阿片樣激動劑副作用的藥學有效范圍內(nèi)。另一些優(yōu)選實施方式中，阿片樣物質(zhì)拮抗劑從所述劑型中釋放的速度使得所述控釋制劑具有前述Grain等的專利所具有的優(yōu)點，即增強阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果，同時降低其抗鎮(zhèn)痛、痛覺過敏、興奮過度、生理依賴性和/或耐藥性等副作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以看出，由于本發(fā)明阿片樣激動劑/阿片樣物質(zhì)拮抗劑的特殊組合增強了鎮(zhèn)痛效果，實際鎮(zhèn)痛效果可能超出阿片樣激動劑血液血漿水平所代表的效果。出于本發(fā)明目的，可用體外溶出試驗測得的制劑的控釋特征(即測定阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放)代表該控釋制劑尤其是口服制劑在體內(nèi)釋放特征。所述的體外試驗可用U.S.藥典XXII(1990)中的USP槳式法，以100rpm轉(zhuǎn)速，在900ml，37℃水性緩沖液(pH1.6-7.2)中進行。分析方法可以是例如高性能液相層析。
優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的控釋劑型可以每隔至少8小時給藥一次(即能夠提供前述要求的效果)。某些優(yōu)選實施方式中，所述劑型可每日給藥2次(間隔12小時)，或每日給藥1次(間隔24小時)。在所述控釋制劑為透皮給藥系統(tǒng)的實施方式中，該透皮給藥系統(tǒng)所提供的有效作用最好能持續(xù)至少約3天。某些實施方式中，所述透皮給藥系統(tǒng)可在患者的皮膚上保留至少約5天，約7天更好，同時降低抗鎮(zhèn)痛、痛覺過敏、興奮過度、生理依賴性和/或耐藥性等副作用。較好的是，阿片樣物質(zhì)拮抗劑同時還能增強阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果。
本發(fā)明中，用極少量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑與一定劑量的阿片樣激動劑混合以增強鎮(zhèn)痛效果，同時降低不良副作用。所述劑型的制備方式應能使所述劑型被人患者服用后能夠釋放出阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
阿片樣激動劑的給藥速度應該是如果控釋劑型是口腔粘膜給藥系統(tǒng)、透皮給藥組合物、注射組合物和固體口服劑型，劑型所含的阿片樣激動劑在給藥后基本上全部釋放。所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放速度則是在特定的給藥間期內(nèi)給出有效量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑，即足以在給藥間期內(nèi)降低阿片樣激動劑的抗鎮(zhèn)痛、痛覺過敏、興奮過度、生理依賴性和/或耐藥性等副作用。較好的是，阿片樣物質(zhì)拮抗劑在控釋制劑給藥間期內(nèi)的釋放速度能夠增強阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果。為此，并不需要所述控釋劑型中阿片樣物質(zhì)拮抗劑全部釋放。
當所述控釋劑型為透皮給藥系統(tǒng)時，阿片樣激動劑的傳輸速度應為給藥后，劑型中的阿片樣激動劑以一種充分有效的平均相對速度(或流量)釋放。阿片樣物質(zhì)拮抗劑的傳輸速度則是在特定的給藥間期內(nèi)給出有效量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑，即足以在藥間期內(nèi)降低給阿片樣激動劑的抗鎮(zhèn)痛、痛覺過敏、興奮過度、生理依賴性和/或耐藥性等副作用。較好的是，阿片樣物質(zhì)拮抗劑在控釋制劑給藥間期內(nèi)的釋放速度能夠增強阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果。為此，并不需要所述控釋劑型中阿片樣物質(zhì)拮抗劑全部釋放。
根據(jù)本發(fā)明，給藥間期內(nèi)阿片樣物質(zhì)拮抗劑從所述劑型中的釋放量比阿片樣激動劑(最好是雙峰作用型激動劑)低約100-1000倍。如Crain等的專利所述，興奮性阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑與傷害感受路徑中神經(jīng)元上的興奮性阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合，從而使其失活。本發(fā)明的優(yōu)選興奮性阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑選自納洛酮，納曲酮，二丙諾啡，埃托啡和二氫埃托啡，尤其是納洛酮和納曲酮。
較好的是，本發(fā)明的控釋劑型以這樣的水平遞送阿片樣物質(zhì)拮抗劑(例如興奮性阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑)阿片樣物質(zhì)拮抗劑選擇性地對興奮性阿片樣物質(zhì)受體具有拮抗作用，而對抑制性阿片樣物質(zhì)受體則沒有。此外，由于所述拮抗劑可能增強所述激動劑的鎮(zhèn)痛效果，原本低于鎮(zhèn)痛有效量的所述激動劑也可能變得有效。在與本發(fā)明的興奮性阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑聯(lián)用時，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果所需的(雙峰作用型)阿片樣激動劑劑量可能比其單用時低10-100倍。這是因為，興奮性阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑可能通過降低阿片樣激動劑的抗鎮(zhèn)痛興奮性副作用而增強其總效果。所以，在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方式中，所述劑型中包含釋放量低于常規(guī)鎮(zhèn)痛量的阿片樣激動劑。本發(fā)明某些實施方式中，阿片樣物質(zhì)拮抗劑使得劑型內(nèi)的阿片樣激動劑含量比該相同藥間期內(nèi)阿片樣激動劑的常規(guī)有效量低約10-100倍。
本發(fā)明的某些實施方式涉及一種包含阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的控釋劑型，其中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑或阿片樣激動劑在相互混合前先接受預處理，以改變其釋放速度，這樣，當它們混合成控釋劑型后，阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑基本上同時釋放。例如，以上兩種藥物之一可用控釋劑預處理從而改變其釋放速度，這樣，當與另一藥物混合成控釋劑型后，兩種藥物的釋放速度大致相同。
當所選藥物因例如溶解度差異造成從所述控釋劑型中釋放速度不同時，還可以通過選用兩種藥物之一的鹽形式使兩者溶解度接近，繼而使得阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放速度相近。此外(或者)，可以根據(jù)阿片樣鎮(zhèn)痛劑的溶解度，盡可能選擇溶解度與之接近的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
或者，在本發(fā)明某些實施方式中，如果選擇半壽期長的激動劑和/或拮抗劑，就不一定要調(diào)整以上釋放速度等參數(shù)。
此外，興奮性阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑可在本發(fā)明控釋制劑中與低于鎮(zhèn)痛劑量的阿片樣激動劑聯(lián)用，用于對脫毒鴉片、可卡因和酒精成癮的長期治療，且不至于引起長期的牛理依賴性。
可用于本發(fā)明的阿片樣激動劑包括但不限于阿芬太尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐嗎啡，苯腈米特，丁丙諾啡，布托諾啡，氯尼他秦，可待因，地索嗎啡，右美拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋嗎啡，二氫可待因，二氫嗎啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，嗎苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左啡諾，左芬啡烷，洛芬太尼，哌替啶，美替他芬，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，那碎因，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，烯丙嗎啡，納布啡，去甲嗎啡，諾匹哌酮，鴉片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非諾啡烷，非那佐辛，丙哌利定，匹米諾定，匹美酰胺，propheptazine，二甲哌替啶，丙哌利定，右丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲馬朵，以及它們的混合物。
某些優(yōu)選實施方式中，所述雙峰作用型阿片樣激動劑選自嗎啡，可待因，芬太尼類似物，噴他佐辛，美沙酮，丁丙諾啡，腦啡肽，強啡肽，內(nèi)啡肽和作用相同的阿片樣生物堿和阿片樣肽。
某些優(yōu)選實施方式中，所述阿片樣激動劑選自氫可酮，嗎啡，氫嗎啡酮，羥考酮，可待因，左啡諾，哌替啶，美沙酮，或各自的鹽，或它們的混合物。某些優(yōu)選實施方式中，所述阿片樣激動劑是羥考酮和氫可酮。表1中是這些阿片樣物質(zhì)與15mg氫可酮相比的等鎮(zhèn)痛劑量表1阿片樣物質(zhì)的等鎮(zhèn)痛劑量

本發(fā)明某些實施方式中，所述阿片樣激動劑是雙峰作用型阿片樣激動劑?！半p峰作用型阿片樣激動劑”指結(jié)合并激活誘導痛覺的傷害感受神經(jīng)元上抑制性和興奮性阿片樣物質(zhì)受體的阿片樣激動劑。激活抑制性受體可產(chǎn)生阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛效果，激活興奮性受體則產(chǎn)生不良的副作用，例如形成對阿片樣激動劑的生理依賴性和耐藥性，抗鎮(zhèn)痛作用，興奮過度和痛覺過敏。雙峰作用型阿片樣激動劑的例子包括嗎啡，可待因，芬太尼類似物，噴他佐辛，美沙酮，丁丙諾啡，腦啡肽，強啡肽，腦啡肽，以及作用類似的阿片樣生物堿和阿片樣肽。
本發(fā)明的優(yōu)選興奮性阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑選自納洛酮，納曲酮，二丙諾啡，埃托啡，二氫埃托啡，各自的藥用鹽，和它們的混合物。其他阿片樣物質(zhì)拮抗劑還包括納美芬，環(huán)佐辛，左啡諾，各自的藥用鹽，和它們的混合物。某些優(yōu)選實施方式中，阿片樣物質(zhì)拮抗劑是納洛酮和納曲酮。
本發(fā)明中，“阿片樣激動劑”與“阿片樣物質(zhì)”或“阿片類鎮(zhèn)痛劑”同義，包括阿片樣物質(zhì)，激動劑-拮抗劑混合物，部分激動劑，各自的藥用鹽、立體異構(gòu)體、醚、酯，及它們的混合物。
本發(fā)明中的“阿片樣物質(zhì)拮抗劑”包括它們的堿、藥用鹽、立體異構(gòu)體、醚、酯，及它們的混合物。
本發(fā)明涵蓋了在此披露的阿片樣激動劑和拮抗劑的所有藥用鹽。所述藥用鹽包括但不限于金屬鹽，例如鈉鹽，鉀鹽，銫鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽，鎂鹽等；有機胺鹽，例如三乙基胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽等；無機酸鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等；有機酸鹽，例如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽等；磺酸鹽，例如甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽，例如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽等。
本文所述的某些阿片樣激動劑和拮抗劑可能含有一個或多個不對稱中心，因此可能產(chǎn)生對映體，非對映體等立體異構(gòu)形式。本發(fā)明涵蓋了所有這些可能的形式，包括它們的外消旋體，拆分形式，混合物。當所述化合物含有烯屬雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另作說明，本發(fā)明包括該化合物的E型和Z型幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)體。
本發(fā)明中，“立體異構(gòu)體”是一個一般概念，包括一個分子的所有異構(gòu)體，它們的差異僅在于所含原子的空間取向。這包括化合物的對映體和具有一個以上手心中心的化合物的非鏡像異構(gòu)體(非對映體)。
“手性中心”指接有四個不同基團的碳原子。
“對映體”指與其鏡像不重合，因而具有光學活性的分子，對映體使偏振光平面向一個方向旋轉(zhuǎn)，其鏡像則使之向相反的方向旋轉(zhuǎn)。
“外消旋體”指等量對映體的混合物，因而沒有光學活性。
“拆分”指將一個分子的兩種對映體分開，或濃集或去除其中之一。
本發(fā)明還包括一種降低口服阿片樣激動劑濫用可能性的方法。該方法包括提供本文所述的阿片樣激動劑口服劑型。
本發(fā)明的組合物包括但不限于透皮給藥系統(tǒng)，口腔粘膜給藥系統(tǒng)，鼻內(nèi)給藥組合物，注射組合物和固體口服組合物。
透皮給藥系統(tǒng)本發(fā)明的控釋制劑可以是透皮給藥系統(tǒng)，例如透皮藥貼。本發(fā)明某些實施方式中，所述透皮藥貼包含阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑，它們包含在一個儲庫(reservoir)或基質(zhì)中，還包含膠粘劑，用于將所述透皮系統(tǒng)貼合在皮膚上，使得系統(tǒng)內(nèi)的活性物質(zhì)穿透患者的皮膚。當所述激動劑/拮抗劑透過皮層，就會被吸收進入血流，并在其中發(fā)揮出所需的藥效。所述透皮藥貼以控釋方式釋放阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑，從而在整個給藥間期內(nèi)將阿片樣激動劑的血液水平保持在鎮(zhèn)痛有效水平，將阿片樣物質(zhì)拮抗劑的血液水平保持在足以降低阿片樣激動劑副作用但不至于抵消其鎮(zhèn)痛作用的濃度。較好的是，透皮給藥系統(tǒng)所釋放的拮抗劑量能夠增強從中釋放的阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效力。
實現(xiàn)阿片樣激動劑控釋的透皮給藥系統(tǒng)是已知的。例如Duragesic藥貼(Janssen Pharmaceutical的產(chǎn)品)，其中包含阿片樣激動劑(芬太尼)，據(jù)稱鎮(zhèn)痛效果可持續(xù)48-72小時(2-3天)。
包含丁丙諾啡(一種阿片樣激動劑)的長效透皮給藥系統(tǒng)也是已知的。雖然文獻還記載了其他類型的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛透皮制劑(例如前述芬太尼制劑)，其中尤其重要的是丁丙諾啡透皮給藥系統(tǒng)，因為丁丙諾啡是一種強效、部分激動劑型阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑，具有理想的治療性能。例如，丁丙諾啡的效力比嗎啡強50-100倍，且治療安全指數(shù)也遠高于嗎啡(見，Wallenstein SL等，臨床鎮(zhèn)痛劑試驗中的交叉試驗對丁丙諾啡和嗎啡的研究，藥物治療，G(5)225-235，1986)。
文獻中記載了多種丁丙諾啡透皮制劑，例如美國專利5,240,711(Hille等)，5,225,199(Hidaka等)，5,069,909(Sharma等)，4,806,341(Chien等)，5,026,556(Drust等)。
本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)還可以按照美國專利5,069,909(Sharma等)來制備。該專利描述了一種治療疼痛的丁丙諾啡透皮復合層。本發(fā)明所用的透皮給藥系統(tǒng)還可以按照美國專利4,806,341(Chien等)來制備。該專利描述了一種透皮嗎啡鎮(zhèn)痛劑或拮抗劑(包括丁丙諾啡)藥物聚合物基質(zhì)劑型單元，具有一層丁丙諾啡不能透過的支持(backing)層，一層與支持層粘合的聚合物基質(zhì)片，其中微分散了有效量的丁丙諾啡。
本發(fā)明所用的透皮給約系統(tǒng)也可以如美國專利5,026,556(Drust等)所述。其中，用于丁丙諾啡透皮給藥系統(tǒng)的組合物中，丁丙諾啡包含在作為載體的極性溶劑和極性脂類中，所述極性溶劑選自C3-4二元醇，C3-6三元醇，和它們的混合物；所述極性脂類選自脂肪醇酯，脂肪酸酯，和它們的混合物；所述極性溶劑和酯類的重量比為60∶40至99∶1。本發(fā)明所用的透皮給藥系統(tǒng)還可以如美國專利4,588,580(Gale等)所述。該系統(tǒng)具有一個藥物儲庫，該儲庫具有一個貼合皮膚的釋放表面，面積約為5-100cm2，其中含有0.5-50wt％的透皮形式的丁丙諾啡。該儲庫含有水性凝膠，其中含有47-95％乙醇，1-10％膠凝劑，0.1-10％丁丙諾啡，和釋放速度控制機制，這些機制分散在藥物到達皮膚的流動路徑上，限制系統(tǒng)內(nèi)丁丙諾啡透過皮膚的流量。
本發(fā)明意在涵蓋所有透皮制劑，例如前文所述的技術(shù)，但其中需含有阿片樣物質(zhì)拮抗劑，從而令阿片樣物質(zhì)拮抗劑以控釋方式與阿片樣激動劑一同釋放。
本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)能釋放出鎮(zhèn)痛有效量或低于鎮(zhèn)痛有效量的阿片樣激動劑，同時給出其量足以降低阿片樣激動劑的抗鎮(zhèn)痛、痛覺過敏、興奮過度、生理依賴性和/或耐藥性的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。較好的是，同時釋放的阿片樣物質(zhì)拮抗劑量能夠增強釋放出的阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效力。
所述透皮給藥系統(tǒng)能夠在給藥間期內(nèi)按照一級藥物動力學，零級藥物動力學或同時按照一級和零級藥物動力學釋放阿片樣激動劑和/或阿片樣物質(zhì)拮抗劑。“一級”藥物動力學指一段時間內(nèi)，藥物血漿濃度隨時間升高?！傲慵墶彼幬飫恿W指丁丙諾啡制劑釋放的藥物量使得血漿水平基本上維持于一個相對穩(wěn)定的水平。本發(fā)明中，相對穩(wěn)定的血漿濃度指48小時內(nèi)濃度降低不超過30％。
“給藥”就透皮給藥系統(tǒng)而言指透皮給藥系統(tǒng)以平均相對釋放速度或流量釋放出藥物，并透過患者皮膚?！捌骄鄬︶尫潘俣取笔菧y得的單位時間內(nèi)透皮給藥系統(tǒng)釋放并透過皮膚進入患者血液的藥物釋放量。平均相對釋放速度可表示為g/cm2/hr。例如，一透皮給藥系統(tǒng)在72小時內(nèi)釋放1.2mg丁丙諾啡，則其相對釋放速度為16.67g/hr。就本發(fā)明而言，應當認識到，在一個特定給藥間期內(nèi)的特定時刻之間，相對釋放速度是變化的，因此，它反映的是特定給藥間期內(nèi)的總體釋放速度。就本發(fā)明而言，相對釋放速度與“流量”同義。
例如，透皮給予丁丙諾啡是已知的，例如美國專利5,968,547，因此，平均相對釋放速度為從給藥間期開始到第72小時，平均相對釋放速度約為3g/hr至98g/hr；從給藥開始后72小時到至少120小時后的平均相對釋放速度約為0.3g/hr至9g/hr。
透皮劑型的某些實施方式是一種透皮貼，包括一層活性物質(zhì)不可透過的支持層，一層壓敏膠粘性儲庫，和一層可選的可去除保護層，儲庫層含有20-90wt％聚合物基質(zhì)，0.1-3wt％軟化劑，0.1-20wt％所述阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑，和0.1-30wt％阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的溶劑。
控釋劑型還可以是一種透皮膏藥，其中包含(1)一層厚約0.5-4.9μm的聚酯膜，基本成直角的兩個方向上的強度分別為8-85g/mm，基本成直角的兩個方向上的拉伸率為30-150％，A與B的拉伸率之比為1.0-5.0，A和B代表基本成直角的兩個方向上的值，其中A值大于B值，所述聚酯膜中含有(基于該聚酯膜總重)0.01-1.0wt％固體細小顆粒，其中(a)平均粒徑為0.001-3.0μm，(b)平均粒徑不超過聚酯膜厚度的1.5倍；(2)膠粘劑層(a)，由包含所述阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的膠粘劑構(gòu)成，所述膠粘劑層與前述膜層復合，其厚度為2-60μm。
控釋劑型可以是用于透皮給予阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的包含復合層的透皮貼，其中包含(a)所述阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑基本不能透過的支持層；和(b)聚合物儲庫層，其中包含水基丙烯酸酯類壓敏膠粘劑，1-12wt％阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑，和2-25wt％滲透增強劑，其中包含丙二醇單十二烷酸酯和癸酸或油酸，復合層的皮膚接觸面積約10-100cm2，該復合層的釋放速度約為1-100μg/hr。
控釋劑型可以包含(a)所述阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑基本不能透過的支持層；(b)聚合物儲庫層，該儲庫層與支持層粘合，其中預先分散有所述阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑，所述聚合物是生物可接受的，并允許所述阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑通過從而被透皮吸收，所述阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)是穩(wěn)定的。
控釋劑型可以是一種透皮貼，其中包含(a)極性溶劑，選自C3-4二元醇，C3-6三元醇，和它們的混合物；和(b)極性脂類，選自脂肪醇酯，脂肪酸酯，和它們的混合物；所述極性溶劑與所述脂類的重量比約為60∶40至99∶1。
口腔粘膜給藥系統(tǒng)本發(fā)明某些實施方式中，所述控釋阿片樣激動劑/阿片樣物質(zhì)拮抗劑制劑是口腔粘膜給藥系統(tǒng)。這樣的系統(tǒng)例如McQuinn，R.L.等在“志愿者體內(nèi)的緩釋口腔粘膜給藥”，控釋雜志，(34)1995(243-250)。其中，用雙輥磨機將丁丙諾啡游離堿(8％)，Carbopol 934(52％)，聚異丁烯(35％)和聚異戊二烯(5％，w/w)均勻混合，然后將此混合物壓成合適的厚度，制成口腔粘膜貼。在壓制材料的一面加上一層支持膜(乙基纖維素)，然后沖切成圓片(0.5cm2)。加支持層是為了阻抑圓片一面藥物的釋放，并防止其與對面組織粘合。每個柔韌圓片的厚度均為約0.6mm，并含有2.9mg丁丙諾啡。使用者貼用該藥貼12小時。本發(fā)明試驗對牙床和嘴唇給藥，其中，與牙床的粘合力較好。首次測得血漿丁丙諾啡(≥25pg/ml)后，血漿水平迅速升高，并可維持至去除藥貼。去除藥貼后，丁丙諾啡水平迅速下降，24小時后已相當?shù)?但仍可測得)。據(jù)估計，牙床給藥約釋放出0.42±0.18mg藥物。根據(jù)以上所述，顯然，口腔粘膜藥貼能夠提供理想的血漿濃度。
本發(fā)明意在涵蓋所有的口腔粘膜給藥系統(tǒng)，例如以上所述，但其中需含有阿片樣物質(zhì)拮抗劑，從而使得阿片樣物質(zhì)拮抗劑以控釋方式與阿片樣激動劑一同釋放。
例如，整個口腔粘膜給藥系統(tǒng)可以是一種壓制而成的混合體，包含一種帶有纖維素類支持層的聚合物。該聚合物可選自Carpopol 934，聚異戊二烯，及它們的混合物，所述纖維素可以是烷基纖維素，例如乙基纖維素。
栓劑本發(fā)明的控釋劑型可以是直腸給藥的栓劑，其中包含，含于控釋基質(zhì)中的阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑，和栓劑儲庫(基質(zhì))。美國專利5,215,758描述了控釋栓劑的制備方法。
藥物只有在成為溶液形式后才能被吸收。如果是栓劑，必須先溶解或熔解基質(zhì)，然后令藥物從基質(zhì)中分配進入直腸液，這樣才可形成溶液。栓劑基質(zhì)可以改變身體對藥物的吸收。因此，必須根據(jù)藥物的物理特性選擇特定的基質(zhì)用于特定的藥物。例如，脂溶性藥物不易分配進入直腸液，但是微溶于脂類基質(zhì)的藥物則較容易分配進入直腸液。
在影響藥物溶出時間(即釋放速度)的眾多因素包括藥物接觸溶出溶劑的表面積，溶液的pH，藥物在特定溶劑中的溶解度，和溶劑中溶質(zhì)飽和濃度的推動力。一般說來，影響直腸栓劑內(nèi)藥物吸收的因素包括載體，吸收部位的pH，藥物的pKa，離子化程度，和脂類溶解度。
所選的栓劑基質(zhì)應與組合物中的阿片樣激動劑/阿片樣物質(zhì)拮抗劑相容。而且，栓劑基質(zhì)最好無毒，并對粘膜無刺激，可在直腸液中溶解或熔解，并可穩(wěn)定保存。
本發(fā)明水溶性和水不溶性藥物的某些實施方式中，栓劑基質(zhì)是脂肪酸蠟，選自甘油的C12-18飽和、天然脂肪酸一酯、二酯和三酯。
在制備本發(fā)明栓劑時還以采用其他賦形劑。例如，可用蠟制成合適形狀以用于直腸給藥。該系統(tǒng)也可以不采用蠟而加入裝在既可用于直腸又可用于口服的明膠囊內(nèi)的稀釋劑。
市售的合適甘油一酸、二酸和三酸酯包括Henkel的Novata TM(AB，AB，B，BC，BD，BBC，E，BCF，C，D和299)，和Dynamit Nobel的Witepsol TM(H5，H12，H15，H175，H185，H19，H32，H35，H39，H42，W25，W31，W35，W45，S55，E75，E76和E85)。
可用其他藥用栓劑基質(zhì)全部或部分取代上述甘油一酸、二酸和三酸酯。栓劑中基質(zhì)的量取決于劑型的大小(實際重量)，所用藥物和藻酸鹽的量。一般說來，栓劑基質(zhì)的量約為栓劑總重的20-90％。較好的是，栓劑基質(zhì)的量約為栓劑總重的65-80％。
某些實施方式中，控釋劑型基質(zhì)含有藥用藻酸鈉和藥用鈣鹽，鈣鹽的量足以與藻酸鈉交聯(lián)，這樣，當栓劑基質(zhì)在給藥后熔解時，阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑就會從基質(zhì)中有控制的釋放。
本發(fā)明希望能涵蓋所有栓劑系統(tǒng)，例如以上所述，但其中需含有阿片樣物質(zhì)拮抗劑，從而使得阿片樣物質(zhì)拮抗劑以控釋方式與阿片樣激動劑一同釋放。
例如，栓劑可以包含控釋基質(zhì)，其中包含藥用藻酸鈉和藥用鈣鹽，和可在直腸液中熔解或溶解的合適載體，所述鈣鹽的量足以與藻酸鈉交聯(lián)，這樣，當所述載體熔解或溶解時，基質(zhì)中的活性藥物可以有控制的釋放。所述鈣鹽可以選自磷酸鈣，磷酸氫二鈣，氯化鈣，碳酸鈣，乙酸鈣，葡糖酸鈣，和它們混合物。
鼻內(nèi)給藥組合物本發(fā)明的控釋劑型包括鼻內(nèi)給藥組合物。含有阿片樣激動劑的控釋劑型可見于歐洲專利EP205282和PCT申請WO8203768(兩專利都提供嗎啡的控釋)，還可見于美國專利5,629,011(嗎啡-6-葡糖苷酸和嗎啡-6-硫酸鹽，兩者都是嗎啡的代謝產(chǎn)物)。本發(fā)明意在涵蓋所有鼻用制劑，例如以上所述，但其中需含有阿片樣物質(zhì)拮抗劑，從而使得阿片樣物質(zhì)拮抗劑以控釋方式與阿片樣激動劑一同釋放。
某些實施方式中，鼻用組合物包含含于生物膠粘性微球體內(nèi)的阿片樣激動劑含阿片樣物質(zhì)拮抗劑。較好的是，所述微球體用接觸粘膜表面即會膠凝的生物相容性材料制成。優(yōu)選均勻的固體微球體，例如淀粉(必要時用交聯(lián)淀粉)微球體，其他適用的材料還包括淀粉衍生物，改性淀粉，例如淀粉糊精，明膠，白蛋白，膠原，葡聚糖及其衍生物，聚乙烯醇，聚丙交酯-共-乙交酯，透明質(zhì)酸及其衍生物，例如其芐酯和乙酯，gellan膠及其衍生物，例如其芐酯和乙酯，果膠(pectin)及其衍生物，例如其芐酯和乙酯。“衍生物”特指可通過去官能化或官能化而引入離子基團的母體化合物的酯和醚。
合適的淀粉衍生物包括羥乙基淀粉，羥丙基淀粉，羧甲基淀粉，陽離子淀粉，乙?；矸郏姿峄矸?，淀粉的琥珀酸衍生物和接枝淀粉。淀粉衍生物是本領(lǐng)域所熟知的，并多有記載(例如改性淀粉性質(zhì)與用途，O.B.Wurzburg，CRC PressBoca Raton(1986))。
合適的葡聚糖衍生物包括二乙基氨基乙基葡聚糖(DAEA-葡聚糖)，葡聚糖硫酸酯，葡聚糖甲基芐酰胺磺酸酯，葡聚糖甲基芐酰胺羧酸酯，羧甲基葡聚糖，葡聚糖二膦酸酯，葡聚糖酰肼，十六烷酰基葡聚糖和葡聚糖磷酸酯。
上述微球體的制備方法在制藥學文獻中多有記載(例如，Davis等編輯的“微球體與藥物治療”，Elsevier Biomedical Press，1984)。乳化法和相分離法都可采用。例如，白蛋白微球體可用油包水乳化技術(shù)來制備；即通過均質(zhì)化或攪拌，并根據(jù)需要加入少量表面活性劑，將白蛋白分散在合適的油中。微球體的大小主要取決于攪拌速度和均質(zhì)化條件。攪拌可用簡單的實驗室用攪拌器，也可以用更高級的設(shè)備，例如微流化儀或均質(zhì)儀。乳化法還可用于制備如GB1518121和EP223303所述的淀粉微球體和明膠微球體。還可以通過簡單或復雜凝聚法或以適當溶劑或電解質(zhì)溶液進行的相分離法來制備蛋白質(zhì)類微球體。有關(guān)制備以上系統(tǒng)的詳細信息可參考標準教科書(例如Florence and Attwood，藥物物理化學原理，第2版，MacMillan Press，1988，Chapt.8)。
本發(fā)明的鼻用控釋組合物可根據(jù)其形式采用合適的方法使用。包含微球體或粉末的可用鼻用吹入器給藥，例如目前有售的鼻用粉末使用系統(tǒng)(例如FisonsLomudal系統(tǒng))。
吹入器可形成干燥粉末或微球體細霧。較好的是，吹入器具有定量機構(gòu)。粉劑或微球體可用具有裝粉劑或微球體的瓶體或容器的吹入器直接給藥。或者，將粉劑或微球體裝入膠囊，例如明膠膠囊，或其他適合鼻用的單劑量容器。吹入器最好具有開啟膠囊或其他容器的裝置。
包含水性溶液或分散系的組合物可用合適的裝置，例如氣溶膠計量閥或計量泵，以噴霧的形式給藥?？墒褂脷怏w或液體推進劑。有關(guān)其他裝置的詳細信息可參考藥學文獻(例如Bell A.，給藥裝置基礎(chǔ)與應用中的鼻內(nèi)給藥裝置，Tyle P.(編輯)，Dekker，New York，1988)，Remington藥物科學，Mack Publishing Co.，1975。
本發(fā)明意在涵蓋所有鼻用制劑，例如以上所述，但需含有阿片樣物質(zhì)拮抗劑，從而使得所述拮抗劑以控釋方式與所述激動劑一同釋放。
例如，鼻內(nèi)用制劑可包含有效量的吸收促進劑以促進鼻內(nèi)給藥后組合物中藥物的吸收。所述吸收促進劑可選自陽離子聚合物，表面活性劑，螯合劑，溶粘液劑，環(huán)糊精，和它們的混合物。
注射劑包含阿片樣物質(zhì)拮抗劑的控釋可注射組合物例如美國專利5,942,241(Chasin等)所述。本發(fā)明意在涵蓋所有此類可注射組合物，但需含有阿片樣物質(zhì)拮抗劑，從而使得所述拮抗劑以控釋方式與所述激動劑一同釋放。
某些實施方式的可注射控釋組合物中，所含的阿片樣激動劑和拮抗劑包含在控釋微粒子中，例如微球體或微膠囊。通過藥物從基質(zhì)中有控制地釋放和/或制劑外包衣的選擇性崩解或聚合物基質(zhì)的選擇性崩解來實現(xiàn)藥物的緩慢釋放。
某些實施方式中，緩使制劑被制成粒徑分布范圍適合局部滲透或注射的微球體。可以通過改變微球體或其他顆粒的直徑和形狀來改變釋放特征。例如，對于組成相同而平均粒徑不同的微球體來說，微球體直徑越大，釋放速度越慢，組織滲透率越低，反之亦然。此外，其他顆粒形狀，例如柱形，也會因為相對于球形提高了表面積與質(zhì)量之比而改變釋放速度?？勺⑸湮⑶蝮w的直徑可以是例如5-200μm，以20-120μm為佳。
許多生物可降解材料可用于制備可注射控釋劑型。本領(lǐng)域所知的各種藥用生物可降解聚合物均可采用。較好的是，所述生物可降解材料體內(nèi)降解時間短于兩年，其中至少50％在一年內(nèi)降解，更好的是在6個月或更短的時間內(nèi)。更好的是，所述控釋材料在1-3個月內(nèi)顯著降解，至少50％降解成可由身體排除的無毒殘余，藥物100％釋放所需的時間約為2周至2個月。較好的是，所述控釋材料可通過水解降解，最好是通過表面溶蝕而非整體溶蝕，這樣，釋放不僅可以持續(xù)，而且可以具有理想的釋放速度。但是，以上制劑的釋放動力學曲線可以是一級，零級，二相或多相，從而在適當長的時間內(nèi)提供所需的可逆局部麻醉作用。
控釋材料應當是生物相容性的。如果是聚合物類材料，可以通過用標準方法對構(gòu)成該聚合物的單體和/或該聚合物進行重結(jié)晶來增強生物相容性。
可用合適的生物可降解聚合物作為控釋材料。聚合物材料可包含聚交酯，聚乙醇酸交酯，聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚酐，聚原酸酯，聚己酸內(nèi)酯，聚磷腈，多糖，蛋白質(zhì)類聚合物，可溶性多糖衍生物，可溶性蛋白質(zhì)類聚合物的衍生物，多肽，聚酯和聚原酸酯，或它們的混合物。所述的多糖可以是聚-1，4-葡聚糖，例如淀粉糖原，直鏈淀粉，支鏈淀粉，以及它們的混合物?？缮锝到獾挠H水性或疏水性聚合物可以是聚-1，4-葡聚糖的衍生物，例如水解支鏈淀粉，水解支鏈淀粉的羥烷基衍生物，例如羥乙基淀粉(HES)，羥乙基直鏈淀粉，二醛淀粉等。本發(fā)明制劑的優(yōu)選控釋材料包括聚酐，乳酸與乙醇酸之比不超過4∶1(即80wt％或以下的乳酸和20wt％或以上的乙醇酸)的兩者的共聚物，含有催化劑或促降解劑的聚原酸酯，例如含至少1wt％酐催化劑(例如馬來酸酐)。其他可用的聚合物包括蛋白質(zhì)類聚合物，例如明膠，血纖維蛋白和多糖，例如透明質(zhì)酸。由于聚乳酸體內(nèi)降解至少需要1年，該聚合物只有在需要或允許這樣的降解速度是才可單獨使用。
聚合物類材料可用已知方法來制備。例如，如果聚合物材料是乳酸與乙醇酸的共聚物，該共聚物可按照美國專利4,293,539(Ludwig等)所述的方法來制備。簡而言之，Ludwig在易于去除的聚合催化劑(例如強酸離子交換樹脂，例如DowexHCR-W2-H)存在下，通過乳酸與乙醇酸的縮合反應來制備。催化劑的用量對聚合反應的影響不大，但是，以乳酸與乙醇酸的總重計，一般約為0.01-20重量份。該聚合反應可不用溶劑，在約100-250℃反應約48-96小時，較好的是在低壓下進行，這有助于去除水分和副產(chǎn)物。然后回收共聚物過濾熔融反應混合物去除所有催化劑，或冷卻后在二氯甲烷或丙酮等有機溶劑中溶解反應混合物，然后過濾去除催化劑。
某些優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明所述制劑的基質(zhì)(substrate)的制備方法不是壓模法，而是將局部麻醉機均勻地分散在制劑中，例如乳化法，溶劑流鑄法，噴霧干燥法或熱熔法。用不同釋放速度的聚合物的混合物可以獲得理想的釋放曲線。
制備微球體的方法是常規(guī)技術(shù)，如后文實施例所用。制備微球體的合適方法有例如溶劑蒸發(fā)法，相分離法和流化床包衣法。
在溶劑蒸發(fā)法中，可將可溶于有機溶劑的局部麻醉劑包在生物可降解的聚合物中將聚合物溶于揮發(fā)性溶劑，將藥物加入有機相，將有機相乳化在2％以下的聚乙烯醇水溶液中，最后真空去除溶劑，形成分散的、硬化的整體微球體。
相分離微膠囊化法適合將水溶性藥物包在聚合物中制備成微膠囊和微球體。相分離法包括通過添加硅油之類非溶劑從有機溶劑中凝聚出聚合物。在優(yōu)選實施方式之一中，微球體可按照Ramstack等1995年的國際專利申請WO95/13799所述的方法來制備，其中主要包括提供包含活性藥物和聚合物的第一相和第二相，通過靜態(tài)混合儀將兩相壓入驟冷液中，形成包含活性藥物的微粒。第一相和第二相可以基本不混溶，較好的是，第二相不含有機物的溶劑和活性藥物，但包含乳化劑水溶液。
在流化床包衣法中，將藥物與聚合物一同溶于有機溶劑。然后將該溶液通過例如Wurster空氣懸浮包衣機，制成最終的微膠囊產(chǎn)品。
本發(fā)明意在涵蓋所有可注射制劑，例如以上所述，但需包含阿片樣物質(zhì)拮抗劑，從而使阿片樣物質(zhì)拮抗劑以控釋方式與阿片樣激動劑一同釋放。
例如，可注射組合物可包含多種藥用可注射基質(zhì)，所述基質(zhì)含有有效量的生物相容性、生物可降解控釋材料，該材料所含的聚合物選自聚酐，乳酸與乙醇酸的共聚物，聚乳酸，聚乙醇酸，聚酯，聚原酯，蛋白質(zhì)，多糖，和它們的混合物。
口服控釋制劑阿片樣激動劑和拮抗劑的混合物可制備成包括片劑和膠囊在內(nèi)的口服劑型。在優(yōu)選實施方式中，該口服控釋劑型可有控制地釋放阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑，這樣，當該劑型給人服用后，激動劑的血液水平在整個給藥間期內(nèi)維持在鎮(zhèn)痛有效水平，拮抗劑則維持在足以降低阿片樣激動劑的副作用但不至于抵消其鎮(zhèn)痛作用的水平。
本發(fā)明的“釋放速度”指藥物從劑型中釋放的速度。藥物的釋放方式與其特性例如物理化學特性相關(guān)。所述特征包括溶解度。藥物只有成為溶液才能被身體吸收。藥物從口服劑型中釋放的速度可通過例如標準條件下體外測定藥物從該劑型中溶出的速度來測定例如USP槳，100rpm，前1小時在模擬胃液中，以后在模擬小腸液中測定。為了本發(fā)明的目的，可用釋放速度代表藥物體內(nèi)傳輸速度。
本發(fā)明的某些實施方式中，控釋口服劑型中阿片樣激動劑與拮抗劑的重量比約為1∶1至100∶1。優(yōu)選實施方式中，阿片樣激動劑與拮抗劑的重量比約為40∶1至50∶1，20∶1更好。另一些實施方式中，阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑給藥量比阿片樣激動劑的給藥量少約100-1000倍。
本發(fā)明的控釋口服劑型可用已知方法制備。本發(fā)明的某些實施方式中，控釋片劑包含含于控釋基質(zhì)內(nèi)的阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。所述控釋基質(zhì)中可包含親水性和/或疏水性材料，例如樹膠，纖維素醚，丙烯酸類樹脂，蛋白質(zhì)衍生物類材料；以上并非窮舉，任何藥用疏水性或親水性材料，只要能夠?qū)崿F(xiàn)阿片樣物質(zhì)的控釋，均可用于本發(fā)明。阿片樣激動劑顆?？梢栽儆没驌Q用可使其在水溶液中緩釋的材料包衣。所述膜包衣的選擇應能夠達到理想的體外釋放速度以及其他特性。本發(fā)明的緩釋包衣制劑應能夠形成光滑、美觀、牢固的連續(xù)膜，能夠包含顏料及其他包衣添加劑，而且無毒、惰性、無粘性。
包含阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的劑型可用一種或多種適用于調(diào)節(jié)阿片樣激動劑釋放或保護制劑的材料包衣。實施方式之一中，包衣可在接觸例如胃腸液時引起pH依賴性或非pH依賴性釋放。pH依賴性包衣可以使得阿片樣物質(zhì)在胃腸(GI)道的特定部位—例如胃或小腸—釋放，由此得到的吸收曲線能夠為患者提供至少8小時的鎮(zhèn)痛作用，12-24小時更好。如果需要非pH依賴性包衣，可將包衣設(shè)計成阿片樣物質(zhì)的釋放與GI道等環(huán)境的pH變化無關(guān)。還可以將本發(fā)明組合物制備成一部分在GI道的一個部位(例如胃內(nèi))釋放，其他則在另一部位(例如小腸)內(nèi)釋放。
本發(fā)明采用pH依賴性包衣的制劑還可以提供重復作用效應，這樣，無保護藥物以腸溶性包衣包裹，在胃內(nèi)釋放，其余即得到腸溶包衣保護的那些則在胃腸道的下游釋放。本發(fā)明可用的pH依賴性包衣包括蟲漆，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)，聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯(PVAP)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，甲基丙烯酸酯類共聚物，玉米蛋白等。
某些優(yōu)選實施方式中，包含阿片樣激動劑/阿片樣物質(zhì)拮抗劑混合物的基質(zhì)(例如片芯，基質(zhì)顆粒)用疏水性材料包衣，所述疏水性材料選自(i)烷基纖維素，(ii)丙烯酸類聚合物；或(iii)它們的混合物。該包衣可以有機或無機溶液或分散系形式使用。包衣量可以是使基質(zhì)增重約2-25％，以求獲得理想的緩釋特性。水性分散系類包衣可參考已轉(zhuǎn)讓于本發(fā)明受讓人的美國專利5,273,760和5,286,493。
本發(fā)明可用的其他緩使制劑和包衣可參考本發(fā)明受讓人的美國專利5,324,351；5,356,467和5,472,712。烷基纖維素類聚合物纖維素類材料和聚合物包括烷基纖維素，是適用于本發(fā)明的疏水性材料。例如，優(yōu)選烷基纖維素類聚合物之一是乙基纖維素，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以看出，其他纖維素和/或烷基纖維素聚合物也可單獨或組合用作本發(fā)明的疏水性包衣或其一部分。
一種市售乙基纖維素水分散系是Aquacoat(FMC Corp.，Philadephia，USA)。Aquacoat的制備為將乙基纖維素溶于與水不混溶的有機溶劑中，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑存在下將其乳化在水中。均質(zhì)化成微米以下液滴后，真空蒸發(fā)去除有機溶劑，形成擬膠乳(pseudolatex)。制造過程在沒有加入增塑劑，因此，在用作包衣之前，需將Aquacoat與合適的增塑劑充分混合。
另一種市售乙基纖維素水分散系是Surelease(Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania，USA)。制備該產(chǎn)品時，增塑劑在制造過程中加入分散系。將聚合物熱熔體，增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩(wěn)定劑(油酸)制備成均勻的混合物，然后用堿性溶液稀釋，所的水性分散系可直接涂到基質(zhì)上。丙烯酸類聚合物本發(fā)明另一些優(yōu)選實施方式中，包含控釋包衣的疏水性材料是藥用丙烯酸類聚合物，這包括但不限于丙烯酸與甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺的共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸脫水甘油酯共聚物。
某些優(yōu)選實施方式中，所述丙烯酸酯類聚合物包含一種或多種甲基丙烯酸氨(ammonio)聚合物。甲基丙烯酸氨溶酯是本領(lǐng)域所熟知的，NF XVII將其描述成含有少量季銨基團的丙烯酸與甲基丙烯酸的全聚合共聚物。
為了獲得理想的溶出曲線，可能需要加入物理性質(zhì)不同(例如季銨基團與中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比不同)的兩種或兩種以上甲基丙烯酸氨溶共聚物。
某些甲基丙烯酸酯型聚合物可用于制備本發(fā)明的pH依賴性包衣。例如，有一族共聚物，由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其他中性丙烯酸酯類合成，又稱甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸酯聚合物，市售的Rohm Tech Inc的Eudragit。Eudragit有多種類型。例如，EudragitE是一種在酸性介質(zhì)中溶脹的甲基丙烯酸共聚物。EudragitL是一種pH5.7以下不膨脹，在pH6以上溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS在pH6.5以下不膨脹，在pH7以上溶解。EudragitRL和EudragitRS可在水中溶脹，此類聚合物的吸水量取決于pH，但是，以EudragitRL和EudragitRS包衣的劑型卻是非pH依賴型的。
某些優(yōu)選實施方式中，所述丙烯酸類包衣是兩種丙烯酸類樹脂，Rohm Pharma的EudragitRL30D和EudragitRS30D的混合物。EudragitRL30D和EudragitRS30D丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯的共聚物，含有低量季銨基團，銨基團與中性(甲基)丙烯酸酯基團的摩爾比在EudragitRL30D中是1∶20，EudragitRS30D中是1∶40，平均分子量為150,000。“RL(高透過性)”和“RS(低透過性)”指的是這些樹脂的透過性。EudragitRL/RS混合物在水和消化液中都不溶解。但是，由它們制成的包衣卻能夠在水溶液和消化液中溶脹和被滲透。
本發(fā)明的EudragitRL/RS分散系可按合適的比例混合在一起，最終制成具有理想溶出特性的緩釋制劑。緩釋制劑可以由以下組成的緩釋包衣制成100％EudragitRL，50％EudragitRL30D與50％EudragitRS30D，10％EudragitRL30D與90％EudragitRS30D。當然，本發(fā)明技術(shù)人員可以看出，還可以采用其他丙烯酸類聚合物，例如EudragitL。
在本發(fā)明以疏水性材料的水性分散系作為包衣的實施方式中，在其中加入有效量的增塑劑可進一步改善緩釋包衣的物理特性。例如，由于乙基纖維素的玻璃轉(zhuǎn)化溫度較高，而且在一般包衣條件下不能形成柔性膜，最好先在含有乙基纖維素的緩釋包衣中加入增塑劑。一般說來，包衣溶液中的增塑劑量取決于成膜劑的濃度，例如，最常見的是成膜劑的1-50wt％。增塑劑的濃度只有對特定包衣溶液和包衣方法進行細致的試驗后才能準確確定。
適用于乙基纖維素的增塑劑包括不溶于水的增塑劑，例如癸二酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯和甘油三乙酸酯，但也可用其他不溶于水的增塑劑(例如乙?；视蛦熙?，鄰苯二甲酸酯，蓖麻油等)。優(yōu)選用于本發(fā)明乙基纖維素水性分散系的增塑劑是檸檬酸三乙酯。
適合本發(fā)明丙烯酸類樹脂的增塑劑例如但不限于檸檬酸酯，例如檸檬酸三乙酯NF XVI，檸檬酸三丁酯，鄰苯二甲酸二丁酯，可能還包括1，2-丙二醇。其他被證明適用于提高丙烯酸類膜(例如EudragitRL/RS樹脂溶液)彈性的其他增塑劑包括聚乙二醇，丙二醇，鄰苯二甲酸二乙酯，蓖麻油和甘油三乙酸酯。優(yōu)選用于本發(fā)明乙基纖維素水性分散系的增塑劑是檸檬酸三乙酯。
還發(fā)現(xiàn)，少量滑石可降低水性分散系在處理過程中的粘結(jié)傾向，并起到拋光劑的作用。
當用疏水性控釋包衣材料來包被已具有阿片樣激動劑包衣的nu pariel 18/20之類惰性藥物細粒后，可將一定量的所得固體控釋藥粒裝入明膠膠囊，其中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑為基本不可釋放形式。該劑型可在攝食并接觸胃液或溶解介質(zhì)等周圍液體時提供有效的控釋劑量的阿片樣激動劑。
當本發(fā)明的控釋顆粒制劑被攝食，然后先后接觸胃液和小腸液時，將緩慢釋放阿片樣激動劑。本發(fā)明制劑的釋放曲線可通過例如改變疏水性外包衣的量，改變增塑劑加入疏水性材料的方式，改變增塑劑與疏水性材料的相對量，加入其他成分或賦形劑，改變制備方法等手段來改變。最終產(chǎn)物的釋放曲線還可以通過增加或降低阻抑性包衣的厚度來改變。
用阿片樣激動劑包衣的球體或細?？扇缦轮苽淅?，將藥物溶于水，然后用Wuster噴頭將溶液噴涂到基質(zhì)(例如nu pariel 18/20細粒)上?；蛘撸€可以在對細粒進行包衣之前加入其他成分以促進阿片樣物質(zhì)與細粒和/或顏料溶液等的結(jié)合。例如可在溶液中加入含顏料或不含顏料(例如Colorcon，Inc.的Opadry顏料)的羥丙基甲基纖維素等，并混合約1小時，然后涂到細粒上。然后，可用屏障劑包裹所得的包衣基質(zhì)(本例中是細粒)，從而將活性藥物與疏水性控釋包衣隔開。合適的屏障劑包括含羥丙基甲基纖維素的屏障劑。但是，各種已知成膜劑均可使用。較好的是，屏障劑不應影響最終產(chǎn)物的溶出速度。
然后，可用疏水性材料的水性分散系再包裹細粒。疏水性材料的水性分散系宜包含有效量的增塑劑，例如檸檬酸三乙酯?？梢圆捎妙A制的乙基纖維素水性分散系，例如Aquacoat或Surelease。如果采用Surelease，則不必另外添加增塑劑。或者，可以采用預制的丙烯酸類聚合物水性分散系，例如Eudragit。
本發(fā)明的包衣溶液除成膜劑，增塑劑和溶劑(即水)之外還宜包含顏料，用以改善產(chǎn)品的外觀，或使之易于區(qū)分。也可以將顏料加入活性藥物的溶液，或加入疏水性材料的水性分散系。例如，可在Aquacoat中加入顏料的醇分散系或丙二醇分散系，研磨氧化鋁色淀和二氧化鈦等遮光劑將顏料攪拌加入水溶性聚合物的溶液，然后利用低剪切攪拌令Aquacoat塑化。也可采用其他合適的方法將顏料加入本發(fā)明制劑。適用于丙烯酸類聚合物水性分散系的加色組分包括二氧化鈦和顏料。但是，顏料的加入可能增強包衣的阻抑效果。
增塑后的疏水性材料可用各種已知噴涂設(shè)備噴涂到含有活性藥物的基質(zhì)上。在優(yōu)選方法之一中，采用的是Wurster流化床系統(tǒng)，其中有一個空氣噴頭，從下向上噴射，將芯材流化，并在丙烯酸類聚合物包衣的同時完成干燥。最好噴涂足量的疏水性材料，即能夠在包衣基質(zhì)接觸胃液等水溶液時足以實現(xiàn)預定的阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑控釋，為此需考慮藥物的物理性質(zhì)，增塑劑的加入方式等因素。用疏水性材料包衣后，還可以再用Opadry之類成膜劑進行外包衣。外包衣的作用是基本消除細粒聚結(jié)問題。
本發(fā)明控釋劑型中活性藥物的釋放可進一步改變，即調(diào)節(jié)至所需的速度，這可以通過添加一種或多種釋放調(diào)節(jié)劑，或者形成一條或多條貫穿包衣的通路。疏水性材料與水溶性材料之比取決于多種因素，包括所需的釋放速度和所選材料的溶解度。
具有成孔功能的釋放調(diào)節(jié)劑可以是有機物或無機物，而且，可在使用環(huán)境中從包衣中溶出、浸出或滲出。成孔劑可包含一種或多種親水性材料，例如羥丙基甲基纖維素。所述釋放調(diào)節(jié)劑還可以是半透性聚合物。某些優(yōu)選實施方式中，所述釋放調(diào)節(jié)劑選自羥丙基甲基纖維素，乳糖，硬脂酸金屬鹽，和以上所述物質(zhì)的混合物。本發(fā)明的緩釋包衣可以包含淀粉和樹膠等溶蝕促進劑。
本發(fā)明的緩釋包衣還可以包含在使用環(huán)境中形成微孔膜的材料，例如聚碳酸酯，它由線性的聚碳酸酯構(gòu)成，聚合物鏈上有重復的碳酸基團。本發(fā)明的緩釋包衣還可以具有諸如通路、微孔脂類的釋放機構(gòu)。形成通路的方法可參考美國專利3,845,770，3,916,889，4,063,064和4,088,864。所述通路可以是各種形狀，例如圓形，三角形，方形，橢圓形，不規(guī)則形等。
本發(fā)明另一些實施方式中，所述控釋制劑由具有前述控釋包衣的基質(zhì)制得。本發(fā)明還包括含有阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑顆粒的緩釋片劑，其中，所述激動劑和拮抗劑分散在控釋基質(zhì)中，該基質(zhì)可提供優(yōu)選范圍內(nèi)的阿片樣激動劑體外溶出速度，并以pH依賴或非依賴方式釋放阿片樣激動劑。適合加入控釋基質(zhì)中的物質(zhì)取決于制備基質(zhì)的方法。
例如，基質(zhì)中除阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑之外還可包含親水性和/或疏水性材料，例如樹膠，纖維素醚，丙烯酸樹脂，蛋白質(zhì)衍生物。此類材料還可包含可食、長鏈(C8-50，尤其是C12-40)、取代或非取代烴，例如脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，礦物油和植物油，蠟，硬脂醇；和聚烷二醇。在這些聚合物中，優(yōu)選的是丙烯酸類聚合物，尤其是EudragitRSPO纖維素醚，尤其是羥基烷基纖維素和羧基烷基纖維素?？诜┬涂砂?-80wt％至少一種親水性或疏水性材料。如果疏水性材料是烴，最好是熔點在25-90℃的烴。在長鏈烴中，優(yōu)選的是脂肪醇。口服劑型可含高達60wt％的至少一種可食長鏈烴。某些實施方式中，口服劑型含有高達60wt％的至少一種聚烷二醇作為控釋機制基質(zhì)的一部分。
優(yōu)選疏水性材料選自烷基纖維素，丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物，蟲漆，玉米蛋白，氫化蓖麻油，氫化植物油，或以上所述的混合物。某些優(yōu)選實施方式中，疏水性材料是藥用丙烯酸類聚合物，包括但不限于丙烯酸與甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺的共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酐，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸脫水甘油酯共聚物。另一些實施方式中，所述疏水性材料選自羥丙基甲基纖維素之類羥基烷基纖維素及它們的混合物。優(yōu)選的疏水性材料不溶于水，具有不同程度的明顯的親水性和/或疏水性。較好的是，用于本發(fā)明的疏水性材料的熔點在約30-200℃之間，以45-90℃為佳。以上并非窮舉，各種藥用疏水性或親水性材料，只要能實現(xiàn)阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的控釋，都可用于本發(fā)明。
所述疏水性材料可包含天然或合成的蠟，脂肪醇(例如十二烷醇，十四烷醇，十八烷醇，十六烷醇，優(yōu)選十六十八烷醇)，脂肪酸，包括但不限于脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯(甘油單酯、二酯或三酯)，氫化脂肪，烴，普通蠟，硬脂酸，十八烷醇和具有烴骨架的疏水性和親水性材料。合適的蠟包括，例如，蜂蠟，glycowax，蓖麻蠟和巴西棕櫚蠟。本發(fā)明中，蠟樣物質(zhì)指各種在室溫下呈固態(tài)，熔點在30-100℃之間的物質(zhì)。
可用于本發(fā)明的合適的疏水性材料包括可食、長鏈(C8-50，尤其是C12-40)、取代或非取代烴，例如脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，礦物油和植物油，大然蠟和合成蠟。優(yōu)選熔點在25-90℃之間的烴。在長鏈烴類材料中，優(yōu)選脂肪醇?？诜┬涂珊懈哌_60wt％至少一種可食長鏈烴。
基質(zhì)制劑中可包含兩種或兩種以上疏水性材料。如果還有其他烴類材料，它最好是天然蠟或合成蠟，脂肪酸，脂肪醇，以及它們混合物，例如蜂蠟，巴西棕櫚蠟，硬脂酸和硬脂醇。以上并非窮舉。
例如，一種合適的基質(zhì)包含至少一種水溶性羥基烷基纖維素，至少一種C12-36脂肪醇，以C14-22的為佳，還可以包含至少一種聚烷二醇。所述至少一種羥基烷基纖維素優(yōu)選羥基(C1-6)烷基纖維素，例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，尤其是羥乙基纖維素。這至少一種羥基烷基纖維素在本發(fā)明口服劑型中的含量取決于確切的阿片樣物質(zhì)釋放速度等因素。所述至少一種脂肪醇可以是例如十二烷醇，十四烷醇或十八烷醇。但是，在本發(fā)明的優(yōu)選口服劑型實施例中，所述至少一種脂肪醇是十六烷醇或十六十八烷醇。這至少一種脂肪醇在本發(fā)明口服劑型中的含量，如前所述，取決于確切的阿片樣物質(zhì)釋放速度，還取決于口服劑型中是否含有聚烷二醇。如果沒有聚烷二醇，口服劑型宜含有約20-50wt％至少一種脂肪醇。如果口服劑型含有至少一種聚烷二醇，則至少一種脂肪醇與至少一種聚烷二醇之和約為制劑總重的20-50wt％。
實施方式之一中，至少一種羥烷基纖維素或丙烯酸類樹脂與至少一種脂肪醇/聚烷二醇之比在相當程度上決定著制劑中阿片樣物質(zhì)的釋放速度。至少一種羥烷基纖維素與至少一種脂肪醇和/或聚烷二醇之比以1∶2至1∶4為宜，優(yōu)選1∶3至1∶4。
所述至少一種聚烷二醇可以是例如聚丙二醇，優(yōu)選聚乙二醇。這至少一種聚烷二醇的數(shù)均分子量以1,000-15,000為宜，優(yōu)選1,500-12,000。
另一種合適的控釋基質(zhì)可包含一種烷基纖維素(尤其是乙基纖維素)，一種C12-36脂肪醇，還可以含有一種聚烷二醇。
另一優(yōu)選實施方式中，基質(zhì)中包含至少兩種藥用疏水性材料的混合物。
除上述成分之外，控釋基質(zhì)還可以包含適量其他物質(zhì)，例如制藥業(yè)常用的稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香料和滑爽劑。
為了便于制備本發(fā)明的固體控釋口服劑型，可以采用各種已知的基質(zhì)制備方法。例如，向基質(zhì)內(nèi)添加成分可以通過(a)制備包含至少一種水溶性羥烷基纖維素和阿片樣激動劑/阿片樣物質(zhì)拮抗劑的顆粒；(b)將含有至少一種水溶性羥烷基纖維素的顆粒與至少一種C12-36脂肪醇混合；或選的(c)對顆粒進行壓片和成形。較好的是，用水，將羥烷基纖維素和阿片樣激動劑/阿片樣物質(zhì)拮抗劑，通過濕法造粒制成顆粒。在該方法的一種優(yōu)選實施方式中，濕法造粒步驟中的加水量以1.5-5倍于阿片樣物質(zhì)的干重為宜，1.75-3.5倍更好。
另一實施方式中，可將球化劑與活性藥物一起制成球粒，所述球化劑優(yōu)選微晶纖維素。合適的微晶纖維素是例如Avicel PH101(FMC Corporationd出品)。此類實施方式中，除活性成分和球化劑之外，球粒中還可包含粘合劑。合適的粘合劑，例如低粘度水溶性聚合物，是制藥業(yè)技術(shù)人員所熟知的。但是，優(yōu)選的是水溶性羥基低級烷基纖維素，例如羥丙基纖維素。球粒還可以在羥基低級烷基纖維素之外，或替代它而包含不溶于水的聚合物，尤其是丙烯酸類聚合物或共聚物，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，或乙基纖維素。此類實施方式中，所述緩釋包衣一般包含疏水性材料，例如(a)蠟或蠟與脂肪醇的混合物；或(b)蟲漆或玉米蛋白。
緩釋基質(zhì)還可以用熔融造?；蛉廴跀D塑法來制備。一般說來，熔融造粒技術(shù)包括將一般呈固態(tài)的疏水性材料(例如蠟)熔化，向其中加入粉狀藥物。為了獲得緩釋劑型，可能需要在熔融蠟類疏水性材料中加入其他疏水性材料，例如乙基纖維素或不溶于水的丙烯酸類聚合物。用熔融造粒法制備合適的緩釋制劑可參考美國專利4,861,598，該專利已轉(zhuǎn)讓于本發(fā)明的受讓人。
所述其他疏水性材料包括一種或多種不溶于水的蠟樣熱塑性物質(zhì)，其中可能混有一種或多種疏水性弱于所述不溶于水的蠟樣物質(zhì)的蠟樣熱塑性物質(zhì)。為了實現(xiàn)穩(wěn)定釋放，制劑中的蠟樣物質(zhì)都應當能夠在初期釋放階段基本上不分解且不溶于胃腸液。可用的水不溶性蠟樣物質(zhì)可以是水中溶解度低于1∶5,000(w/w)的蠟樣物質(zhì)。
除以上成分之外，緩釋基質(zhì)還可以包含適量其他物質(zhì)，例如制藥業(yè)常用的稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香料和滑爽劑。這些添加劑的量應足以對所需制劑產(chǎn)生所需的效果。除以上成分之外，含有熔融擠塑多顆粒的緩釋基質(zhì)還可以包含其他物質(zhì)，例如制藥業(yè)常用的稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香料和滑爽劑，根據(jù)需要，它們的含量可占顆粒重量的約50wt％。
適用于制備口服劑型的藥用載體和賦形劑的例子參考藥物賦形劑手冊，美國制藥業(yè)協(xié)會(1986)。
制備本發(fā)明合適的熔融擠塑基質(zhì)可能包括以下步驟將阿片樣激動劑，阿片樣物質(zhì)拮抗劑與至少一種疏水性材料，最好還有另一種疏水性材料混合，制成均勻的混合物。然后，將以上所得的均勻混合物加熱到令其軟化而足可進行擠塑的溫度。然后將該均勻聚合物擠塑成條。最好將擠出物冷卻，然后用已知方法切成多顆粒。擠出物的直徑以約0.1-5mm為宜，其中阿片樣激動劑和拮抗劑的釋放可持續(xù)約8-24小時。
進行本發(fā)明熔融擠塑的另一種可選方法是直接將一定量的疏水性材料，阿片樣激動劑和拮抗劑，或選的粘合劑加入擠塑機；加熱該均勻混合物；將該均勻混合物擠塑成條；冷卻；將其切成約0.1-12mm大小的顆粒。此時，可將該制造過程連續(xù)化。
可以通過調(diào)整擠出口或出口的直徑來調(diào)整擠出條的厚度。此外，擠塑機的擠出口并不限于圓形，它可以是長圓形，矩形等?？捎脽峋€切割機，截切機等將擠出條切成顆粒。
熔融擠塑所得多顆粒系統(tǒng)的形式，根據(jù)擠塑機的擠出口，可以是丸、球或粒。本發(fā)明中，“熔融擠塑多顆?！迸c“熔融擠塑多顆粒系統(tǒng)”與“熔融擠塑顆?！倍贾付鄦卧到y(tǒng)，它們最好具有相似的大小和/或形狀，并含有一種或多種活性藥物和一種或多種賦形劑，最好含有前述疏水性材料。就此而言，熔融擠塑多顆粒長約0.1-12mm，直徑約0.1-5mm。而且，應當認為熔融擠塑多顆?？梢栽谝陨洗笮》秶鷥?nèi)具有各種形狀?；蛘?，可以僅將擠出物切成所需長度，分成活性藥物的單位劑量，無需球化步驟。
優(yōu)選實施方式之一中，制備的口服劑型需將有效量的熔融擠塑多顆粒裝入膠囊。例如，將足量的擠塑多顆粒裝入明膠膠囊，從而可在其被攝食并接觸胃液時提供有效緩釋劑量。
另一優(yōu)選實施方式中，適量的擠塑多顆粒與阿片樣物質(zhì)拮抗劑包衣顆?；旌?，然后用常用壓片設(shè)備和常規(guī)方法壓成片劑。制造片劑(壓制片或模制片)，膠囊(硬膠囊或軟膠囊)和顆粒劑的方法和組成可參考Remington藥物科學(ArthurOsol編輯)，1553-1593(1980)。
另一優(yōu)選實施方式中，可按照美國專利4,957,681(Klimesch等)，將擠出物成形為片劑。
可以用例如前文所述的緩釋包衣對緩釋擠塑多顆?；蚱瑒┗蛎髂z膠囊進行再包衣。此類包衣最好包含足以增重2-30wt％的足量疏水性材料，但是，也可根據(jù)具體阿片樣物質(zhì)拮抗劑的物理特性，所需的釋放速度等因素采用更大的包衣量。
在裝入膠囊前，本發(fā)明的熔融擠塑單位劑型還包括含有一種或多種前述藥物的混合物。此外，該單位劑型還可包含一定量的速釋阿片樣激動劑，用于獲得即時療效。速釋阿片樣激動劑加入的形式可以是例如裝在明膠膠囊內(nèi)的另一種顆粒，或?qū)⑵渫吭谝阎瞥傻亩囝w粒劑型(例如帶有控釋包衣或基質(zhì)型劑型)表面上。本發(fā)明的單位劑型還可以根據(jù)所需效果包含控釋細粒與基質(zhì)型多顆粒的混合物。
本發(fā)明的緩釋制劑最好能在例如被攝食并先后接觸胃液和腸液后緩慢釋放出阿片樣激動劑。本發(fā)明熔融擠制劑的釋放特性可通過例如改變阻抑劑即疏水性材料的量，改變增塑劑含量與疏水性材料之比，加入其他成分或賦形劑，改變制備方法等手段來改變。
另一些實施方式中，阿片樣激動劑和/或阿片樣物質(zhì)拮抗劑顆粒不事先含于熔融擠塑物內(nèi)，而是在其制成后加入。此類制劑通常是將藥物與擠塑成的基質(zhì)混合，然后將此混合物制成阿片樣激動劑緩釋片劑。此類劑型適合于對疏水性材料和/或阻抑性材料的軟化溫度敏感的藥物。
某些實施方式中，含阿片樣物質(zhì)拮抗劑的顆粒分散在第一控釋基質(zhì)中，含阿片樣激動劑的顆粒分散在第二控釋基質(zhì)中，由第一控釋基質(zhì)實現(xiàn)阿片樣物質(zhì)拮抗劑的有控釋放，由第二控釋基質(zhì)實現(xiàn)阿片樣激動劑的有控釋放。某些優(yōu)選實施方式中，第一和第二控釋基質(zhì)可使阿片樣物質(zhì)拮抗劑與阿片樣激動劑以基本相同的速度釋放。另一些實施方式中，將阿片樣物質(zhì)拮抗劑分散在控釋基質(zhì)內(nèi)制成顆粒，將這些顆粒與阿片樣激動劑和另一種控釋材料混合，這樣，阿片樣物質(zhì)拮抗劑便可與阿片樣激動劑以基本相同的速度釋放。
其他藥物本發(fā)明的口服劑型還可以包含除阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑之外的一種或多種與它們具有或沒有協(xié)同作用的其他藥物。因此，某些實施方式中，同一劑型中除阿片樣物質(zhì)拮抗劑之外可包含兩種阿片樣激動劑。例如，該劑型可包含半衰期、溶解度、效力等特性之一不同或都不同的兩種阿片樣激動劑。另一些實施方式中，除阿片樣物質(zhì)拮抗劑之外，還可以包含一種或多種阿片樣激動劑和一種非阿片樣物質(zhì)。此類非阿片樣物質(zhì)最好能增強鎮(zhèn)痛效果，包括例如阿司匹林，對乙酰氨基酚；非甾體類消炎藥(NSAIDS)，例如布洛芬和酮替芬等；N-甲基-D-天冬氨酸酯(NMDA)受體拮抗劑，例如右美沙芬或右啡烷等嗎啡喃，或氯胺酮；環(huán)氧合酶II抑制劑(“COX-II抑制劑”)；和/或甘氨酸受體拮抗劑。
本發(fā)明某些優(yōu)選實施方式中，通過加入另外的非阿片樣物質(zhì)，例如NSAID或COX-2抑制劑，可以使用較低劑量的阿片樣鎮(zhèn)痛劑。使用低劑量的一種或兩種上述藥物可在有效鎮(zhèn)痛的同時降低副作用。
適當?shù)姆晴摅w類消炎藥包括布洛芬，雙氯芬酸，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，非諾洛芬，flubufen，酮洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，噁丙嗪，普拉洛芬，muroprofen，trioxaprofen，舒洛芬，氨基洛芬，噻洛芬酸，氟洛芬，布氯酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，硫平酸，齊多美辛，阿西美辛，芬替酸，環(huán)氯茚酸，oxpinac，甲芬那酸，甲氯芬那酸鹽，氟芬那酸，尼氟滅酸，托芬那酸，二氟尼柳，氟苯柳，吡羅昔康，舒多昔康或衣索昔康等。以上藥物的使用劑量是本領(lǐng)域所熟知的。
N-甲基-D-天冬氨酸酯(NMDA)受體拮抗劑是本領(lǐng)域所熟知的，包括例如右美沙芬或右啡烷或氯胺酮或d-美沙酮等嗎啡喃及其藥用鹽。本發(fā)明中，“NMDA拮抗劑”還包括能夠抑制NMDA受體活化引起的主要分子內(nèi)效應的藥物，例如神經(jīng)節(jié)苷脂，例如GM1或GT1b；吩噻嗪，例如三氟拉嗪；或萘氨基苯磺酰胺，例如N-(6-氨基thexyl)-5-氯-1-萘磺酰胺。這些藥物被認為能夠抑制形成耐藥性和/或?qū)岱群涂纱虻嚷樽硇枣?zhèn)痛劑之類成癮性藥物的依賴性(美國專利5,321,012和5,556,838(Mayer等))，治療慢性疼痛(美國專利5,502,058(Mayer等))。Nmda拮抗劑可以單獨加入，也可以與其他局部麻醉劑(例如利多卡因)混合后加入，例如以上Mayer等的專利所述。
用甘氨酸受體拮抗劑治療慢性疼痛以及具體的此類藥物可參考美國專利5,514,680(Weber等)。
COX-2抑制劑是已知的，已知許多化學結(jié)構(gòu)可抑制環(huán)氧合酶-2。COX-2抑制劑可參考美國專利5,616,601；5,604,260；5,593,994；5,550,142；5,536,752；5,521,213；5,475,995；5,639,780；5,604,253；5,552,422；5,510,368；5,436,265；5,409,944和5,130,311。優(yōu)選的COX-2抑制劑包括P44/L26-29。當COX-2抑制劑與阿片樣物質(zhì)拮抗劑聯(lián)用時，其治療有效量約為每日每公斤體重0.005-140毫克，或者每人每日0.25-7克。
另一些實施方式中，可以加入非阿片類藥物以達到鎮(zhèn)痛之外的效果，例如鎮(zhèn)咳、祛痰、減充血、抗組胺藥物，局部麻醉劑等。
本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方式中，所述控釋口服劑型含有阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑與對乙酰氨基酚的化合物。
對乙酰氨基酚是一種鎮(zhèn)痛/退熱藥，被用于治療輕度至中度疼痛，例如頭痛，神經(jīng)痛和肌肉骨骼痛。推薦的成人日用劑量為每4小時325-650mg，24小時內(nèi)不超過4g。一般認為，對乙酰氨基酚的最大速釋劑量為1000mg左右。
本發(fā)明認為，將本發(fā)明的配方與本發(fā)明的方法聯(lián)用，可以采用以上所述的4小時劑量，也可以低于以上劑量。因此，采用本發(fā)明的控釋制劑，可以給予超過325-650mg的對乙酰氨基酚總劑量，但該劑量是以控釋方式在更長期間內(nèi)(例如8小時以上)給與的。
本發(fā)明制劑和方法所述的對乙酰氨基酚與阿片樣激動劑復方劑型可以與目前市售的和臨床上采用的相同。在美國，市售對乙酰氨基酚與可待因、羥考酮和氫可酮構(gòu)成固定組合。典型的對乙酰氨基酚/可待因復方口服膠囊包含325mg對乙酰氨基酚和15mg磷酸可待因，325mg對乙酰氨基酚和15mg磷酸可待因，325mg對乙酰氨基酚和60mg可待因。片劑一般包含300mg對乙酰氨基酚和7.5mg磷酸可待因，300mg對乙酰氨基酚和15mg磷酸可待因，300mg對乙酰氨基酚和30mg磷酸可待因，300mg對乙酰氨基酚和60mg磷酸可待因。
氫可酮/對乙酰氨基酚膠囊一般為以下固定組合5mg氫可酮(二酒石酸鹽)和500mg對乙酰氨基酚。氫可酮/對乙酰氨基酚片劑內(nèi)的固定組合一般為500mg對乙酰氨基酚和2.5mg二酒石酸氫可酮，500mg對乙酰氨基酚和5mg二酒石酸氫可酮，500mg對乙酰氨基酚和7.5mg二酒石酸氫可酮，7.5mg二酒石酸氫可酮和650或750mg對乙酰氨基酚，以及10mg二酒石酸氫可酮和500、650、660mg對乙酰氨基酚。羥考酮/對乙酰氨基酚膠囊和膠囊形片劑內(nèi)的固定組合為5mg羥考酮(鹽酸鹽)和500mg對乙酰氨基酚，片劑內(nèi)的固定組合為5mg羥考酮(鹽酸鹽)和325mg對乙酰氨基酚。
上述組合僅供參考，并非是對本發(fā)明制劑內(nèi)阿片樣物質(zhì)和對乙酰氨基酚含量范圍的限定。如本發(fā)明所述，在某些實施方式中，在本發(fā)明的阿片樣激動劑/阿片樣物質(zhì)拮抗劑/對乙酰氨基酚組合中，阿片樣激動劑或?qū)σ阴０被拥暮慷伎梢员纫陨纤龈呋虻?，阿片樣激動劑與對乙酰氨基酚之比也可以根據(jù)制劑所選的具體阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑，其中阿片樣物質(zhì)拮抗劑的含量等因素而改變。
某些優(yōu)選實施方式中，所述口服劑型包含阿片樣激動劑(氫可酮或羥考酮)，阿片樣物質(zhì)拮抗劑(納曲酮，納洛酮和納美芬)和對乙酰氨基酚。
另一些實施方式中可以加入非阿片樣藥物以獲得除鎮(zhèn)痛之外的效果，例如鎮(zhèn)咳、祛痰、減充血、抗組胺藥物，局部麻醉劑等。
優(yōu)選實施方式的詳細描述以下實施例可說明本發(fā)明的各方面內(nèi)容，但它們對本發(fā)明的范圍并不構(gòu)成限定。
實施例1嗎啡/納曲酮控釋細粒劑本實施例的目的是制備一種納曲酮(拮抗劑)控釋細粒劑，用于加入控釋阿片樣物質(zhì)(激動劑)中。嗎啡/納曲酮控釋(CR)膠囊制備納曲酮控釋細粒劑(NXCR)，可將該細粒劑裝入含有阿片樣物質(zhì)控釋細粒劑的硬明膠膠囊中。以硫酸嗎啡控釋細粒劑(MSCR)為例與NXCR細粒劑混合，然后裝入膠囊。
配方1ANXCR細粒劑

細粒劑的制備過程(NXCR細粒)1.將鹽酸納曲酮和Plasdone溶解于水。在流化床中用Wurster噴頭將該藥物溶液噴涂在Non-pareil細粒上。噴涂Opadry透明顏料作為密封包衣。
2.在流化床包衣機中，將Opadry透明顏料噴涂到含有藥物的細粒上作為密封包衣。
3.將Eudragit RS30D，檸檬酸三丁酯，Tween80和滑石分散在水中。在流化床包衣機中，將該分散系噴涂到細粒上。
1.將Opadry透明顏料溶解于水。在流化床包衣機中，將該溶液噴涂到細粒上。
4.細粒在60℃固化24小時。
溶出方法1.設(shè)備USP II(槳式)溶解儀，50rpm，37℃，2.取樣時間1，2，4，12，24，36小時，3.介質(zhì)900ml pH6.5的磷酸鹽緩沖液，4.分析方法高性能液相層析。
結(jié)果與討論NXCR細粒劑的溶出試驗結(jié)果如下

Nd＝未測得以上溶出試驗結(jié)果顯示納曲酮的釋放速度適合間隔24小時的給藥。
配方1B(嗎啡細粒-MSCR細粒)制劑

制備過程(MSCR細粒)1.將聚乙烯吡咯烷酮和Eudragit RS30D分散在水中。將硫酸嗎啡和乳糖混合均勻。
2.在旋轉(zhuǎn)包衣機中加入細粒。將藥物粉末混合物和粘合劑溶液噴涂到細粒上。
2.在旋轉(zhuǎn)包衣機中給以上所得細粒加上膜包衣。
3.將Eudragit RS30D，Eudragit RL30D，檸檬酸三乙酯和滑石分散在水中。
在流化床中，用Wurster噴頭給對以上所得細粒進行包衣。
4.固化細粒。
溶出方法設(shè)備USP II(槳式)溶解儀，100rpm，37℃，取樣時間1，2，4，12，24，36小時，介質(zhì)前55分鐘700ml SGF，然后轉(zhuǎn)入900 SIF分析方法高性能液相層析。
結(jié)果與討論NXCR細粒劑的溶出試驗結(jié)果如下

Nd＝未測得以上溶出試驗結(jié)果顯示硫酸嗎啡的釋放速度適合間隔24小時的給藥。
實施例1C嗎啡CR/納曲酮CR膠囊

制備過程(MSCR/NXCR膠囊)將112.675mg MSCR細粒(實施例1B)和140mg納曲酮CR細粒(實施例1A)裝入適當大小的膠囊。
實施例2氫嗎啡酮/納曲酮CR膠囊制備納曲酮控釋顆粒，可將其裝入含有阿片樣物質(zhì)控釋顆粒的硬明膠膠囊中。以鹽酸氫嗎啡酮控釋顆粒(HHCR)為例與納曲酮CR顆?；旌?，然后裝入膠囊。
配方2A鹽酸納曲酮顆粒

方法3.在雙壁攪拌機混合機中將鹽酸納曲酮，Eudragit RSPO，Eudragit RLPO，硬脂酸混合。
4.將以上混合物連續(xù)送入雙螺桿擠塑機中，將擠出的條狀物收集在傳送帶上。
5.讓傳送帶上的擠出條冷卻。
6.用造粒機將冷卻后的擠出條切成顆粒。
7.篩選收集。
溶出方法1.設(shè)備USP I(籃式)溶解儀，75rpm，37℃，
2.取樣時間1，2，4，8，12小時，3.介質(zhì)前1小時，700ml SGF，然后轉(zhuǎn)入900ml SIF4.分析方法高性能液相層析。
結(jié)果

配方2B鹽酸氫嗎啡酮CR顆粒

方法1.將硬脂醇片通過沖擊研磨機。2.在雙壁攪拌機中混合鹽酸氫嗎啡酮，Eudragit，乙基纖維素和硬脂醇粉末。3.將以上混合物連續(xù)送入雙螺桿擠塑機中，將擠出的條狀物收集在傳送帶上。4.讓傳送帶上的條狀物冷卻。5.用造粒機將冷卻后的擠出條切成顆粒。6.篩選收集。
溶出方法1.設(shè)備USP I(籃式)溶解儀，75rpm，37℃，2.取樣時間1，2，4，8，12，18，24小時，3.介質(zhì)900ml(USP)SIF+3g NaCl/L4.分析方法高性能液相層析。
結(jié)果

配方2C鹽酸氫嗎啡酮CR/納曲酮CR膠囊

方法將120.0mg鹽酸氫嗎啡酮CR顆粒(實施例3B)和120mg內(nèi)曲酮CR顆粒(實施例3A)裝入適當大小的膠囊。
實施例3CR阿片樣激動劑/拮抗劑顆粒(片劑化)制備包含阿片樣激動劑(鹽酸羥考酮)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑(鹽酸納曲酮)的控釋片劑，以上兩種藥物的形式都是顆粒，即將所述激動劑和拮抗劑分別分散在控釋基質(zhì)中。將所述顆粒與熔融的蠟(硬脂醇)混合，制成蠟封顆粒，然后研磨，與其他賦形劑混合后壓制成片。

*留在產(chǎn)品中的僅為殘存水分。
方法1.制備溶液 將甘油三乙酸酯與Eudragit混合增強其塑性。將鹽酸納曲酮溶解于以上增塑溶液。
2.造粒 將鹽酸羥考酮，噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮加入流化床造粒機，并加入以上溶液。
3.研磨 將以上顆粒通過旋轉(zhuǎn)葉輪式研磨機。
4.干燥 如果含水量過高，進行顆粒的干燥5.蠟封 融化硬脂醇，將熔融硬脂醇加入以上顆粒，同時攪拌，進行蠟封。
6.冷卻 讓流化干燥器內(nèi)的蠟封顆粒冷卻。
7.研磨 將冷卻后的蠟封顆粒通過旋轉(zhuǎn)葉輪式研磨機。
8.混合 混合以上經(jīng)研磨的蠟封顆粒，滑石和硬脂酸鎂。
9.壓片 將以上所得顆粒壓制成片。
10.包衣 將Opadry顏料分散在純化水中制備成包衣溶液，將該溶液涂到片芯上。
實施例4CR阿片樣激動劑/拮抗劑顆粒(片劑化)制備包含阿片樣激動劑(硫酸嗎啡)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑(鹽酸納曲酮)的控釋片劑。所述片劑包含以上兩種藥物分別分散在控釋基質(zhì)中所得的顆粒。將所述顆粒與熔融的蠟(十六十八烷醇)混合，制成蠟封顆粒，然后研磨，與其他賦形劑混合后壓制成片。

*留在產(chǎn)品中的僅為殘存水分。
方法1.制備溶液 將鹽酸納曲酮攪拌溶于純化水。2.造粒 在混合機中混合硫酸嗎啡，噴霧干燥乳糖和羥乙基纖維素，用以上鹽酸納曲酮水溶液造粒。3.干燥 在流化床干燥機中干燥以上所得顆粒。4.研磨 將以上所得顆粒通過研磨機。5.干燥 如果含水量過高，進行顆粒的干燥6.蠟封 融化十六十八烷醇，將熔融的十六十八烷醇加入以上顆粒，同時攪拌，進行蠟封。7.冷卻 讓流化干燥器內(nèi)的蠟封顆粒冷卻。8.研磨 將冷卻后的蠟封顆粒通過研磨機。9.混合 混合研磨后的蠟封顆粒，滑石和硬脂酸鎂。9.壓片 將以上所得顆粒壓制成片。10.包衣 將Opadry顏料分散在純化水中制備成包衣溶液，將該溶液涂到片芯上。
實施例5
片劑化的CR阿片樣激動劑/拮抗劑擠塑劑制備包含阿片樣激動劑(鹽酸氫嗎啡酮)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑(納曲酮)的控釋膠囊。將蠟，乙基纖維素和Eudragit混合，然后加入雙螺桿擠塑機，制備成含藥物的擠出顆粒。然后將所得顆粒裝入硬明膠膠囊配方

方法1.研磨將硬脂醇片通過沖擊研磨機2.混合在雙壁攪拌機中混合鹽酸氫嗎啡酮，Eudragit，乙基纖維素，研磨過的硬脂醇和鹽酸納曲酮。3.擠塑將以上混合物連續(xù)送入雙螺桿擠塑機，將擠出的條狀物收集在傳送帶上。4.冷卻讓傳送帶上的擠出條狀物冷卻。5.造粒用造粒劑將冷卻后的擠出物切成顆粒。6.篩選篩選顆粒，收集所需部分的顆粒。7.裝膠囊 將120mg擠出顆粒裝入硬明膠膠囊。
實施例6片劑化的CR阿片樣激動劑/拮抗劑擠塑劑制備包含阿片樣激動劑(二酒石酸氫可酮)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑(鹽酸納曲酮)的控釋膠囊。片劑內(nèi)所含藥物的形式為擠塑顆粒。
配方


方法1.研磨將硬脂醇片通過振動研磨機2.混合在雙壁攪拌機中混合二酒石酸氫可酮，鹽酸納曲酮，研磨過的硬脂醇，無水磷酸氫鈣粉末，微晶纖維素和甘油Behenate酯。3.擠塑將以上混合物連續(xù)送入雙螺桿擠塑機，將擠出的條狀物收集在傳送帶上。4.冷卻讓傳送帶上的擠出條狀物冷卻。5.研磨用振動研磨機研磨冷卻后的條狀物。6.混合將研磨過的擠出物與硬脂酸鎂混合。7.壓片將所得顆粒壓制成片。8.包衣將Opady顏料分散在純化水中制備成包衣溶液，將其噴涂在片芯上。
實施例7片劑化CR阿片樣激動劑/拮抗劑顆粒(釋放速度經(jīng)調(diào)節(jié))制備包含阿片樣激動劑(硫酸嗎啡)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑(鹽酸納曲酮)的控釋片劑。本實施例中，用控釋載體(Eudragit RS30D)處理阿片樣物質(zhì)拮抗劑，調(diào)整其釋放速度，然后才與阿片樣激動劑混合，制成控釋片劑。

*留在產(chǎn)品中的僅為殘存水分。
方法1.制備溶液 將甘油三乙酸酯與Eudragit混合增強其塑性。2.預制粒在流化床造粒機中，用以上溶液將鹽酸納曲酮預先制備成顆粒。3.造粒 在混合機中加入以上鹽酸納曲酮顆粒，硫酸嗎啡，噴霧干燥乳糖和羥乙基纖維素，用純化水造粒。4.干燥 在流化干燥器內(nèi)干燥以上顆粒。5.研磨 將以上所得顆粒通過研磨機。6.干燥 如果含水量過高，進行顆粒的干燥7.蠟封 融化十六十八烷醇，將熔融十六十八烷醇加入以上顆粒，同時攪拌，進行蠟封。8.冷卻 讓流化干燥器內(nèi)的蠟封顆粒冷卻。9.研磨 將冷卻后的蠟封顆粒通過研磨機。10.混合 混合以上經(jīng)研磨的蠟封顆粒，滑石和硬脂酸鎂。11.壓片 將以上所得顆粒壓制成片。12.包衣 將Opadry顏料分散在純化水中制備成包衣溶液，將該溶液涂到片芯上。
實施例8透皮給藥系統(tǒng)如下所述，按照WO96/19975實施例1所述制備透皮給藥系統(tǒng)，所不同的是加入所需量的納曲酮將1.139g 47.83w/％的聚丙烯酸酯溶液(含自結(jié)網(wǎng)(selfnetting)丙烯酸酯共聚物丙烯酸2-乙基己酯，乙酸乙烯酯，丙烯酸(溶劑∶乙酸乙酯∶庚烷∶異丙醇∶甲苯∶乙酰丙酮＝37∶26∶26∶4∶1)，100g乙酰丙酸，150g油酸油酯，100g聚乙烯吡咯烷酮，150g乙醇，200g乙酸乙酯和100g丁丙諾啡堿和1g納曲酮均化。攪拌該混合物2小時，目測所有固體是否完全溶解。必須用定量返還(weighingback)法控制蒸發(fā)損失，并在必要時借助于乙酸乙酯補足溶劑。然后，將該混合物倒在一張420mm寬的透明聚酯薄膜上，漿料干燥層的表面重量為80g/m2。該聚酯薄膜經(jīng)硅酮處理可再次溶解，其作用是作為保護層。用引自濕潤通道的熱空氣去除溶劑。這樣的熱處理，在去除溶劑的同時可使乙酰丙酸熔化。然后，在密封膜上覆蓋一層15mu.ab.聚酯薄膜。用合適的切割工具將其切成約16cm2的表面面積，修去留在兩單獨系統(tǒng)之間的毛邊。
實施例9實施例8所用的制劑與WO96/19975實施例3中的基本相同，制備方法如實施例8所述，并含有10％丁丙諾啡(和以上實施例所述比例含量的納曲酮)，10％的levulinic酸，10％聚乙烯吡咯烷酮，10％油酸油酯，其余為聚丙烯酸酯。為了獲得文中實施例1制劑希望的25μg/hr的公稱釋放速度，該透皮藥貼內(nèi)丁丙諾啡的總量約為10mg，活性表面積約為12.5cm2，藥貼的大小可以是例如30.6cm2。
給藥過程為將一張含有10mg丁丙諾啡堿和0.1mg納曲酮/藥貼儲庫的藥貼貼于患者的皮膚，保持7天。
實施例10透皮系統(tǒng)用以下成分制備含藥物的聚合物基質(zhì)片活性藥物，10份(包括10∶1的氫嗎啡酮和納曲酮)；藥用DC-360液體聚硅氧烷(20cps)，10份；硅酮(藥用級)382彈性體，80份；催化劑M，每100g混合物20滴。
用高剪切混合機(Cole-Parmer Company)，1000RPM，將活性成分充分分散在80份Silastic藥用382彈性體中。
繼續(xù)攪拌，同時在該活性藥物-彈性體微分散混合物中加入20份DC-360(藥用硅酮液體)和20滴(每100g混合物)交聯(lián)劑，即催化劑M，亦即辛酸亞錫。以上物質(zhì)分別加完后，充分攪拌，將該混合物真空脫氣。
將活性藥物-聚二甲基硅氧烷分散系裝入成形機(device maker)中，提高溫度(25-100℃)進行交聯(lián)，形成交聯(lián)含藥聚合物膜，厚約0.2-3mm。
將含藥聚合物膜從成形機上取下，切成約3-20cm2的圓片。將該圓片與可熱封聚酯膜貼合，該聚酯膜層合在鋁箔上。該層合件即購自3M公司的Scotchpak1006。用膠粘性聚合物溶液將含藥圓片與所述聚合物膜貼合，該溶液為Dow Corning的DC-355硅酮膠粘性聚合物?；蛘撸梢灾苯釉谥С謱由闲纬珊巿A片。
用以下成分制備皮膚滲透增強劑-膠粘膜皮膚滲透增強劑，6.5份；丙酮30份；膠粘性聚合物溶液，100份。如下制備皮膚滲透增強劑-膠粘膜將6.5重量份皮膚滲透增強劑溶解在30份丙酮中。然后，將該丙酮溶液加入100份硅酮膠粘劑溶液(Dow Corning的DC-355)。
將以上混合物充分混勻，形成皮膚滲透增強劑與膠粘劑聚合物的均勻混合物，將該混合物涂在一條硅酮處理過的剝離襯或Teflon涂層聚酯膜上，為的是在將最終的聚合物基質(zhì)圓片劑型用于給患者透皮治療前可方便地將該剝離襯剝掉。控制所加膠粘性混合物的厚度，使得所形成的層厚約為50-200μm。在真空中去除揮發(fā)性成分，使得該層完全干燥。
將以上具有剝離襯的皮膚滲透增強劑-膠粘聚合物層加到含活性藥物的聚合物基質(zhì)圓片上，對支持層施加恒定的壓力，得到牢固粘合的如下四層復合膜
1.支持層；2.含活性藥物的聚合物基質(zhì)層；3.皮膚滲透增強劑-膠粘劑層；4.剝離襯，方便地剝除后即可貼合于患者的皮膚從而提供活性藥物的透皮釋放。
用合適切割機將以上復合膜條切成面積約10cm2的圓形透皮聚合物基質(zhì)單位劑型。
以上聚合物基質(zhì)圓片形單位制劑采用的是以下皮膚滲透增強劑1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(商品名為Azone)，肉豆蔻酸丙酯和油酸丙酯。
本發(fā)明聚合物基質(zhì)單元劑型的透皮吸收是用取自無毛的小鼠或人尸體的皮膚樣品，按照P.R.Keshary和Y.W.Chien在Drug Develop & Ind.Pharm.，10(6)883-913(1984)所述進行評價。
實施例11口腔粘膜給藥系統(tǒng)用雙輥研磨機均勻混合丁丙諾啡游離堿和納曲酮(8％，20∶1)，Carbopol934(52％)，聚異丁烯(35％)和聚異戊二烯(5％，w/w)，然后將混合物壓至適當厚度，由此制成口腔粘膜貼。將支持層(乙基纖維素)貼合于以上壓制層的一面，然后沖切成圓片(0.5cm2)。支持層的作用在于阻止藥物從圓片的該面釋放，同時避免與對面的組織粘合。各柔韌圓片的厚度約為0.6mm，并含有約3mg丁丙諾啡和適量的納曲酮。該口腔貼適合用于牙床和嘴唇。
實施例12-14栓劑對本發(fā)明控釋系統(tǒng)中的嗎啡和納曲酮進行試驗。表1所示的三種栓劑反映了本發(fā)明控釋栓劑的原理表1

Novata-B是甘油一酯、二酯和三酯的混合物，其中的酸為C12-18飽和天然脂肪酸，具有特定的熔程(33.4-25.5℃)。
按以下方法制備栓劑用#200篩分別篩選硫酸嗎啡粉末，鹽酸納曲酮粉末，藻酸鈉和磷酸鈣。將以上三種粉末充分混合。在不銹鋼容器內(nèi)熔化Novata-B，保持溫度低于60℃。
然后將混合粉末加入已完全熔化的蠟(約50℃)中，同時不斷攪拌。然后緩慢降溫至40℃，保持在此溫度。然后，將均勻的混合物轉(zhuǎn)移到自動栓劑罐裝壺中，在38℃保持攪拌。
測定裝量后，在37℃左右(例如36-38℃)將所示的裝量裝入栓劑外殼中。讓栓劑冷卻，然后密封。
實施例15-19鼻用組合物在實施例15-19中，對美國專利5,629,011例舉的制劑進行修改，為的是加入本發(fā)明的阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
在實施例15中，用交聯(lián)淀粉微球體制備含嗎啡-6-葡糖苷酸和納曲酮的生物膠粘性粉末制劑。按EP223302中的方法制備微球體，大小以1-100μm為宜。可以如下制備所述制劑將75mg激動劑和足量的納曲酮溶于30ml水中，然后與1g淀粉微球體混合。將產(chǎn)物冷凍干燥成流動自由的粉末。該粉末可用吸入裝置比內(nèi)使用。
在實施例16中，采用實施例15的生物膠粘性微球體，但加入了吸收增強劑，優(yōu)選溶血磷酯酰甘油(LPG)。將100mg LPG加入嗎啡代謝產(chǎn)物和微球體懸浮液中。
實施例17中，加入吸收增強劑，如下制成液體制劑將150mg嗎啡-6-葡糖苷酸和足量納曲酮溶于10ml 0.5％的中粘度脫乙?；鶐锥≠|(zhì)(脫乙酰80％，ProtanLimited)。加入取代環(huán)糊精(二甲基-β-環(huán)糊精(Sigma Chemical Corp)，使其濃度達5％。該液體制劑可用常規(guī)泵式噴霧裝置給藥。
實施例18中，制備實施例17的制劑，單用α-環(huán)糊精(Sigma Chemical Corp)取代二甲基-β-環(huán)糊精，濃度仍為50mg/ml。
實施例19中，制備實施例16的微球體制劑，但用50mg螯合劑EDTA取代其中的增強劑加入嗎啡代謝產(chǎn)物與微球體懸浮液中。如實施例15所述對產(chǎn)物進行冷凍干燥。
實施例20注射用微球體實施例20中，將藥物和聚合物溶于乙酸乙酯，制成丁丙諾啡/納曲酮微球體。所述聚合物為50∶50的聚(D，L)乳酸-乙醇酸共聚物，其中含50mol％乳交酯和50％乙交酯。然后，將該分散系攪拌加入聚乙烯醇(PVA)的水溶液(連續(xù)相)。監(jiān)測所得乳液的液滴大小，利用攪拌速度進行控制。然后，將形成的乳液加入水中，萃出溶劑，讓微球體硬化。然后，過濾所得混合物，室溫下真空干燥所得微球體。篩選收集所需大小的顆粒。然后，將所得微球體懸浮在注射用介質(zhì)(例如水)中。結(jié)論雖然以上列舉了本發(fā)明的某些實施例，但這些只是為了說明本發(fā)明的各方面內(nèi)容。具體地說，以上實施例是用于引導本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員如何制造本發(fā)明的控釋劑型和實施本發(fā)明。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以看出，這些劑型尚未經(jīng)過體內(nèi)試驗確認是否具有本發(fā)明所需的效果，即，阿片樣物質(zhì)拮抗劑量的含量和給藥間期內(nèi)阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放量實際上能夠有效增強阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果，并降低后者的抗鎮(zhèn)痛、痛覺過敏，興奮過度、生理依賴性和/或耐藥性等副作用，或者增強阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果以至于給藥間期內(nèi)僅釋放出低于鎮(zhèn)痛劑量的阿片樣激動劑即可。但是，根據(jù)Grain等的美國專利5,512,578；5,472,943；5,580,876和5,767,125中的信息，本領(lǐng)域技術(shù)人員無需進行過多試驗即可調(diào)節(jié)劑型所含阿片樣物質(zhì)拮抗劑的劑量和釋放速度，從而達到本發(fā)明權(quán)利要求中的要求。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明內(nèi)容可以看出，以上實施例中的阿片樣激動劑含量一般為“鎮(zhèn)痛劑量”，但該劑量可以因為同時釋放的阿片樣物質(zhì)拮抗劑可增強激動劑的鎮(zhèn)痛效果而有所降低。
對以上實施例可進行多種修改，這些都應視為包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種控釋劑型，含有阿片樣激動劑，阿片樣物質(zhì)拮抗劑和控釋材料；該劑型可在給藥間期釋放出鎮(zhèn)痛有效量或低于鎮(zhèn)痛有效量的阿片樣激動劑，同時釋放其量足以降低一種或多種所述阿片樣激動劑以下副作用的阿片樣物質(zhì)拮抗劑抗鎮(zhèn)痛，痛覺過敏，興奮過度，生理依賴性或耐藥性，所述劑型在給人服用后的鎮(zhèn)痛效果至少可維持8小時。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋劑型，給藥間期內(nèi)所述拮抗劑的釋放量能增強所述阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋劑型，所述阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑的給藥量比阿片樣激動劑給藥量低約100-1000倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的控釋劑型，所述阿片樣激動劑與阿片樣物質(zhì)拮抗劑以基本上成比例的速度釋放。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的控釋劑型，所述劑型的給藥途徑選自口服后由胃腸道吸收，透皮給藥，口腔粘膜給藥，鼻內(nèi)給藥，注射給藥和直腸給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的控釋劑型，所述劑型是固體口服劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的控釋劑型，所述劑型是透皮給藥系統(tǒng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的控釋劑型，所述劑型是注射制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的控釋劑型，所述劑型是鼻內(nèi)給藥制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的控釋劑型，所述的阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑包含在許多具有包衣的基質(zhì)中，所述包衣含有所述控釋材料，所述的基質(zhì)選自丸粒，顆粒，細粒和球粒。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服控釋劑型，其中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑先經(jīng)處理調(diào)整其釋放速度后才與阿片樣激動劑混合，使得如此混合所得的控釋劑型可以基本上成比例的速度釋放阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服控釋劑型，該劑型為口服給藥，其中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑先經(jīng)處理調(diào)整其釋放速度后才與阿片樣激動劑混合，使得如此混合所得控釋劑型的阿片樣激動劑釋放量和阿片樣物質(zhì)拮抗劑釋放量在整個給藥間期內(nèi)都具有治療效用。
13.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服控釋劑型，其中，阿片樣物質(zhì)拮抗劑的形式是阿片樣物質(zhì)拮抗劑分散在第一控釋基質(zhì)中所成的顆粒，所述阿片樣激動劑的形式是阿片樣激動劑分散在第二控釋基質(zhì)中所成的顆粒，第一控釋基質(zhì)實現(xiàn)阿片樣物質(zhì)拮抗劑的控釋，第二控釋基質(zhì)實現(xiàn)阿片樣激動劑的控釋。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的口服控釋劑型，其中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑的形式是阿片樣物質(zhì)拮抗劑分散在控釋基質(zhì)中所成的顆粒，該顆粒與阿片樣激動劑和另一種控釋材料混合，使得所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑與阿片樣激動劑以基本相同的成比例速度釋放。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的控釋劑型，其中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納洛酮，納曲酮，二丙諾啡，埃托啡，二氫埃托啡，以上各自的藥用鹽，和它們的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的控釋劑型，其中的阿片樣激動劑是雙峰作用型阿片樣激動劑，選自嗎啡，可待因，芬太尼類似物，噴他佐辛，美沙酮，丁丙諾啡，腦啡肽，強啡肽，內(nèi)啡肽和作用類似的阿片樣生物堿和阿片樣肽。
17.根據(jù)權(quán)利要求6所述的控釋劑型，該劑型可提供約12小時的阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑控釋。
18.根據(jù)權(quán)利要求6所述的控釋劑型，該劑型可提供約24小時的阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑控釋。
19.一種控釋劑型，含有阿片樣激動劑，阿片樣物質(zhì)拮抗劑和控釋材料；該劑型可在給藥間期釋放出鎮(zhèn)痛有效量或低于鎮(zhèn)痛有效量的阿片樣激動劑，同時釋放其量足以增強釋放出的阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果的阿片樣物質(zhì)拮抗劑，所述劑型在給人服用后的鎮(zhèn)痛效果至少可維持8小時。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的控釋劑型，其中阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑的用量比阿片樣激動劑用量低約100-1000倍。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的控釋劑型，所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑的量同時還能有效降低一種或多種阿片樣激動劑的以下副作用抗鎮(zhèn)痛、痛覺過敏、興奮過度、生理依賴性、耐藥性。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的控釋劑型，其中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納洛酮，納曲酮，二丙諾啡，埃托啡，二氫埃托啡，以上各自的藥用鹽，和它們的混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的控釋劑型，其中的阿片樣激動劑是雙峰作用型阿片樣激動劑，選自嗎啡，可待因，芬太尼類似物，噴他佐辛，美沙酮，丁丙諾啡，腦啡肽，強啡肽，內(nèi)啡肽和作用類似的阿片樣生物堿和阿片樣肽。
24.一種制備具有增強鎮(zhèn)痛效果的阿片類鎮(zhèn)痛劑控釋劑型的方法，該方法包括制備包含阿片樣激動劑，阿片樣物質(zhì)拮抗劑和控釋材料的控釋劑型，將其制成可在給藥間期釋放出鎮(zhèn)痛有效量或低于鎮(zhèn)痛有效量的阿片樣激動劑，同時釋放其量足以增強釋放出的阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果的阿片樣物質(zhì)拮抗劑，且所述劑型在給人服用后的鎮(zhèn)痛效果至少可維持8小時。
25.一種制備降低了一種或多種阿片樣激動劑的以下副作用的阿片類鎮(zhèn)痛劑控釋劑型的方法，所述阿片樣激動劑的副作用選自抗鎮(zhèn)痛、痛覺過敏、興奮過度、生理依賴性、耐藥性，該方法包括制備包含阿片樣激動劑，阿片樣物質(zhì)拮抗劑和控釋材料的控釋劑型，將其制成可在給藥間期釋放出鎮(zhèn)痛有效量或低于鎮(zhèn)痛有效量的阿片樣激動劑，同時釋放其量足以增強釋放出的阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果的阿片樣物質(zhì)拮抗劑，且所述劑型在給人服用后的鎮(zhèn)痛效果至少可維持8小時。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的方法，還包括將所述劑型制成所含阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑的含量比所含阿片樣激動劑的含量低約100-1000倍。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑的量同時還能有效降低一種或多種阿片樣激動劑的以下副作用抗鎮(zhèn)痛、痛覺過敏、興奮過度、生理依賴性、耐藥性。
28.根據(jù)權(quán)利要求24-26中任一項所述的方法，其中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納洛酮，納曲酮，二丙諾啡，埃托啡，二氫埃托啡，以上各自的藥用鹽，和它們的混合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中的阿片樣激動劑是雙峰作用型阿片樣激動劑，選自嗎啡，可待因，芬太尼類似物，噴他佐辛，美沙酮，丁丙諾啡，腦啡肽，強啡肽，內(nèi)啡肽和作用類似的阿片樣生物堿和阿片樣肽。
30.根據(jù)權(quán)利要求24-26中任一項所述的方法，所述阿片樣物質(zhì)拮抗劑與阿片樣激動劑以基本相同的成比例速度釋放。
31.根據(jù)權(quán)利要求24-26中任一項所述的方法，還包括(i)對阿片樣激動劑或阿片樣物質(zhì)拮抗劑進行預處理以調(diào)整其釋放速度；(ii)將預處理后的藥物與另一方混合，制成阿片樣物質(zhì)拮抗劑與阿片樣激動劑以基本相同的成比例速度釋放的劑型。
32.一種阿片樣類鎮(zhèn)痛劑透皮給藥系統(tǒng)，其中包含阿片樣激動劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑，它們包含在儲庫或基質(zhì)中，能夠以控釋的方式從該劑型中釋放，當將該劑型用于患者皮膚時，其中的阿片樣激動劑以可提供長達至少3天的鎮(zhèn)痛效果的平均相對速度釋放，其中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑以足以降低阿片樣激動劑副作用但不至于抵消其鎮(zhèn)痛效果的平均相對速度釋放。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的透皮給藥系統(tǒng)，所述透皮給藥系統(tǒng)的拮抗劑釋放量能有效增強釋放出的阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果。
34.根據(jù)權(quán)利要求34所述的透皮給藥系統(tǒng)，所述透皮給藥系統(tǒng)的阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑釋放量比阿片樣激動劑釋放量低約100-1000倍。
全文摘要
一種控釋劑型,含有阿片樣激動劑,阿片樣物質(zhì)拮抗劑和控釋材料；該劑型可在給藥間期釋放出鎮(zhèn)痛有效量或低于鎮(zhèn)痛有效量的阿片樣激動劑,同時釋放其量足以降低所述阿片樣激動劑副作用的阿片樣物質(zhì)拮抗劑,所述劑型在給人服用后的鎮(zhèn)痛效果至少可維持8小時。另一些實施方式中,給藥間期內(nèi)的拮抗劑釋放量能增強阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果。
文檔編號A61K9/16GK1423559SQ01807725
公開日2003年6月11日 申請日期2001年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月8日
發(fā)明者B·奧什拉克, C·賴特 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司