專利名稱：具有對(duì)阿片樣受體體系的活性的4-雜芳基取代的1-氨基環(huán)己烷-1-和環(huán)己烯-1-衍生物的制作方法
專利說明具有對(duì)阿片樣受體體系的活性的4-雜芳基取代的1-氨基環(huán)己烷-1-和環(huán)己烯-1-衍生物 本發(fā)明涉及被取代的雜芳基衍生物，制備其的方法，含這些化合物的藥物和被取代的雜芳基衍生物用于制備藥物的用途。
在醫(yī)學(xué)中，治療慢性和非慢性狀態(tài)的疼痛具有很大的重要性。全世界需要卓有成效的疼痛治療。急需適合于患者的慢性和非慢性疼痛狀態(tài)的靶向治療作用，其將被理解為是對(duì)于患者的成功且令人滿意的疼痛治療，在大量最近已出版的應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥和傷害感受的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的科學(xué)文獻(xiàn)中有記載。
常規(guī)的μ類阿片樣物質(zhì)，如嗎啡，在嚴(yán)重至非常嚴(yán)重的疼痛的療法中具有優(yōu)良的作用并且對(duì)于疼痛治療來說具有非常大的重要性。然而，也許有利的是，除μ類鴉片樣物質(zhì)受體之外，其它阿片樣物質(zhì)受體，特別地ORL-1受體受到影響，因?yàn)榧兊摩填慀f片樣物質(zhì)還可以具有不合乎需要的副作用，如便秘和呼吸抑制，但還可以導(dǎo)致依賴性。δ，κ和ORL-1阿片樣物質(zhì)受體也涉及疼痛事件(OpioidsIntroduction，p.127-150，F(xiàn)urther Opioid Receptors，455-476inAnalgesics-From Chemistry andPharmacology to Clinical Application，Wiley VCH，2002)。
此外，ORL1受體還涉及調(diào)節(jié)其它生理和病理生理過程。這些包括，特別地，學(xué)習(xí)和記憶發(fā)展(Manabe等人，Nature，394，1997，第577-581頁)，聽覺能力(Nishi等人，EMBO J.，16，1997，第1858-1864頁)和許多其它過程。Calo等的綜述文章(Br.J.Pharmacol.，129，2000，第1261-1283頁)綜述了其中ORL1受體起作用或者以高可能性可能起作用的適應(yīng)癥或生物過程。有提及的是，特別地痛覺喪失，食物攝入的刺激和調(diào)節(jié)，對(duì)μ-激動(dòng)劑如嗎啡的影響，戒斷癥狀的治療，鴉片樣物質(zhì)的成癮潛在性的降低，抗焦慮，運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)，記憶紊亂，癲癇癥；神經(jīng)遞質(zhì)分泌的調(diào)節(jié)，特別地谷氨酸、血清素和多巴胺的調(diào)節(jié)，和因此的神經(jīng)變性疾??；心血管系統(tǒng)的影響，勃起誘導(dǎo)，多尿，尿鈉排泄抑制，電解質(zhì)平衡，動(dòng)脈血壓，水潴留疾病，腸能動(dòng)性(腹瀉)，呼吸道的松弛效應(yīng)，排尿反射(尿失禁)。此外討論了作為消瘦劑、鎮(zhèn)痛藥(還與鴉片樣物質(zhì)一起共同給藥)或促智藥的激動(dòng)劑和拮抗劑的用途。
現(xiàn)有技術(shù)(WO 02090317)公開了在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物，其對(duì)ORL-1受體具有親合性，但沒有描述對(duì)于μ類鴉片樣物質(zhì)受體的親合性。但是，在這些化合物中，通過氮將雜芳基環(huán)連接到環(huán)己烷環(huán)。
本發(fā)明的目的是提供進(jìn)一步的藥物，其作用于阿片樣物質(zhì)受體體系并且因此適用于藥物，特別地用于治療與這種體系有關(guān)的各種疾病的藥物或者用于與此相關(guān)的適應(yīng)癥。本發(fā)明因此提供通式I的被取代的雜芳基衍生物
其中 A是N或CR7-10，其中A至多兩次表示N W表示O，S或NR4 前提是如果W表示O或S，則A表示CR7-10； 基團(tuán)B或C之一是H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單(mono-)或多取代(polysubstituted)的或未被取代的C1-8-烷基；COR12；SO2R12；通過C1-3-烷基鍵合的并且在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基、C3-8-環(huán)烷基或雜芳基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基-、或雜芳基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的C3-8-環(huán)烷基，和另一個(gè)特定的基團(tuán)B或C是
其中

是單鍵或雙鍵， R1和R2彼此獨(dú)立地是H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-5-烷基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的C3-8-環(huán)烷基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基； 或者基團(tuán)R1和R2合起來表示CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR11CH2CH2或者(CH2)3-6， 其中R11表示H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-5-烷基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的C3-8-環(huán)烷基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基-，或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基；在各自情況下取代的或未被取代的C(O)苯基，C(O)雜芳基，C(O)C1-5-烷基； 和 R3表示在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-8-烷基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的C3-8-環(huán)烷基；在各自情況下未被取代的或者單或多取代的芳基或雜芳基；通過C1-3-烷基鍵合的和在各自情況下未被取代的或者單或多取代的芳基，雜芳基或C3-8-環(huán)烷基； R4表示H；飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，未被取代的或者單或多取代的C1-5-烷基；在各自情況下取代的或未被取代的芳基，或雜芳基；通過C1-3-烷基鍵合的和在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基，雜芳基或環(huán)烷基；COR12；SO2R12， 其中R12表示H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-5-烷基；在各自情況下飽和或不飽和的，單或多取代的或者未被取代的C3-8-環(huán)烷基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基-，或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基；OR13；NR14R15； R7，R8，R9和R10彼此獨(dú)立地表示 H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15、NHC(O)NHR13、NHC(O)R13、NH(CNR13)NHR13、SO2NHR13；未被取代的或者單或多取代的C1-5-烷基，C3-8-環(huán)烷基；未被取代的或者單或多取代的芳基-，或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和未被取代的或者單或多取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基； 其中R13表示H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，未被取代的或者單或多取代的C1-5-烷基；在各自情況下飽和或不飽和的，未被取代的或者單或多取代的C3-8-環(huán)烷基；未被取代的或者單或多取代的芳基-，或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和未被取代的或者單或多取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基； 或者R7，R8和R9具有上述含義并且R10與B一起表示-CH2CH2CH2-，因此R10和B形成六元環(huán)， R14和R15彼此獨(dú)立地表示H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，未被取代的或者單或多取代的C1-5-烷基；或者在各自情況下飽和或不飽和的，未被取代的或者單或多取代的C3-8-環(huán)烷基；未被取代的或者單或多取代的芳基-，或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和未被取代的或者單或多取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基； 或者R14和R15合起來形成CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR16CH2CH2或者(CH2)3-6， 其中R16表示H；飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，未被取代的或者單或多取代的C1-5-烷基； 形式是外消旋物；對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映體，對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體的混合物或者單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映體；堿和/或生理學(xué)可接受的酸的鹽。
如果基團(tuán)，例如，R13在化合物內(nèi)出現(xiàn)超過一次，例如，在NH(CNR13)NHR13中，那么該基團(tuán)可以在同一分子內(nèi)取不同的含義。NH(CNR13)NHR13可以因此表示，例如，
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“C1-8-烷基”，“C1-3-烷基”和“C1-5-烷基”包括具有1-8或1-3個(gè)碳原子或1-5個(gè)碳原子的無環(huán)的飽和或不飽和的烴基團(tuán)，其可以是支鏈或直鏈的并且未被取代的或者單或多取代的，即C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基和C2-8-炔基或C1-3-烷基，C2-3-鏈烯基和C2-3-炔基，或C1-5-烷基，C2-5-鏈烯基和C2-5-炔基。在這方面，鏈烯基具有至少一個(gè)C-C雙鍵和炔基具有至少一個(gè)C-C三鍵。烷基有利地選自包括以下的組甲基，乙基，正丙基，2-丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，2-己基，正庚基，正辛基，1，1，3，3-四甲基丁基；乙烯基(ethylenyl)(乙烯基(vinyl))，乙炔基，丙烯基(-CH2CH＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C(＝CH2)-CH3)，丙炔基(-CH-C≡CH，-C≡C-CH3)，丁烯基，丁炔基，戊烯基，戊炔基，己烯基，己炔基，庚烯基，庚炔基，辛烯基和辛炔基。甲基，乙基，正丙基，正丁基，仲丁基，異丁基是特別有利的。
對(duì)本發(fā)明來說，術(shù)語“環(huán)烷基”或“C3-8-環(huán)烷基”表示具有3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的環(huán)烴，其中所述烴可以是飽和或不飽和的(但非芳族的)，未被取代的或者單或多取代的。對(duì)于環(huán)烷基，該術(shù)語還包括飽和或不飽和的(但非芳族的)環(huán)烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子被雜原子S、N或O替代。在文獻(xiàn)中，包含雜原子的環(huán)烷基環(huán)有時(shí)被稱為“雜環(huán)基環(huán)”；在本發(fā)明的上下文中，這些“雜環(huán)基環(huán)”特別地被術(shù)語C3-8-環(huán)烷基所涵蓋。因此在各自情況下，在說明書和權(quán)利要求中的術(shù)語“C3-8-環(huán)烷基”表示“(在環(huán)中沒有雜原子的)C3-8-環(huán)烷基”以及同時(shí)還表示“三至八元的雜環(huán)基環(huán)”。環(huán)烷基環(huán)還可以與其它的環(huán)稠合(condense)，所述其它的環(huán)可以是飽和的，不飽和的(還有芳族的)。C3-8-環(huán)烷基有利地來自包含以下的組環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基，以及四氫吡喃基，二噁烷基，二氧戊環(huán)基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，異二氫吲哚基，噻唑烷基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，吡唑啉酮基(pyrazolinonyl)和吡咯烷基。環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，吡咯烷基，四氫喹啉基，哌啶基，四氫異喹啉基，異二氫吲哚基，哌嗪基，嗎啉基和噻唑啉基是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“芳基”表示芳烴，特別地苯基和萘基。芳基還可以與其它的飽和、(部分)不飽和或芳族環(huán)體系稠合，以便芳基形成具有至多20個(gè)碳原子的芳族環(huán)體系。這些C6-20-芳基中的每一個(gè)可以是未被取代的或者單或多取代的，其中芳基上的取代基可以是相同或不同的并且可以在芳基的任何期望和可能的位置。芳基有利地選自包含以下的組苯基，1-萘基，2-萘基，其可以在各自情況下是未被取代的或者單或多取代的。苯基是特別有利的。
表述“雜芳基”是5元，6元或7元環(huán)芳基，其包含至少1個(gè)，如果適當(dāng)?shù)脑?，此?、3、4或5個(gè)雜原子，其中雜原子是相同或不同的并且雜環(huán)可以是未被取代的或者單或多取代的；在雜環(huán)上取代的情況下，取代基可以是相同或不同的并且可以在雜芳基的任何期望和可能的位置。雜環(huán)還可以是具有總共至多20個(gè)環(huán)成員的二或多環(huán)體系的一部分。優(yōu)選的雜原子是氮，氧和硫。優(yōu)選地，雜芳基選自包含以下的組吡咯基，吲哚基，呋喃基(furyl)(呋喃基(furanyl))，苯并呋喃基，噻吩基(thienyl)(苯硫基(thiophenyl))，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并二氧戊環(huán)基，苯并二氧雜環(huán)己烷基，苯并咪唑基，酞嗪基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡喃基，吲唑基，嘌呤基，中氮茚基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，咔唑基，吩嗪基，吩噻嗪基或噁二唑基，其中鍵合至通用結(jié)構(gòu)I的化合物可以通過任何期望和可能的雜芳基的環(huán)成員來進(jìn)行。吡啶基，咪唑基，噻吩基，苯并咪唑基，吡咯基，三唑基，吡唑基和四唑基是特別優(yōu)選的。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“通過C1-3-烷基鍵合的芳基或雜芳基”是指C1-3-烷基和芳基或雜芳基具有如上所限定的含義并且芳基或雜芳基是通過C1-3-烷基鍵合至通用結(jié)構(gòu)I的化合物。在本發(fā)明的上下文中，芐基、甲基吡啶基和苯乙基是特別有利的。
在“烷基”或“環(huán)烷基”方面，在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“(被)取代的”被理解為是指氫原子被F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OC(＝O)C1-6-烷基、S-芐基、OCF3、O-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基-OH、＝O、C1-6-烷基、芐基、O-芐基、O-苯基、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、NHC(＝O)C1-6-烷基、CO2-C1-6-烷基替換，其中多取代的(polysubstituted)基團(tuán)應(yīng)被理解為是指被取代若干次的基團(tuán)，例如兩或三次，在不同或相同的原子上，例如在同一碳原子上三次，如在CF3或-CH2CF3的情況中，或者在不同的位置上，如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情況中。多取代可以是通過相同或不同的取代基。為了本發(fā)明的目的，在烷基的方面，“單或多取代的”特別優(yōu)選地表示F、Cl、NH2、SH、S-C1-6-烷基、OC(＝O)C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、OH、＝O、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、NHC(＝O)C1-6-烷基和CO2-C1-6-烷基。
關(guān)于“芳基”和“雜芳基”，在本發(fā)明的上下文中，“單或多取代的”是指所述環(huán)體系的一個(gè)或多個(gè)氫原子被F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、OCF3、C1-6-烷基替換一次或若干次，例如2、3或4次；在一個(gè)或任選 地不同的原子上(其中取代基可能任選地進(jìn)而被取代)。在這方面，多取代可以是通過相同或不同的取代基。在這方面，對(duì)于“芳基”和“雜芳基”優(yōu)選的取代基是F、Cl、CN、NH2、NO2、SH、OH、O-C1-6-烷基、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、OCF3和C1-6-烷基。-F和-Cl是特別優(yōu)選的。
當(dāng)其中R10與B一起表示-CH2CH2CH2-，并且R10和B因此形成六元環(huán)時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有以下通式
其中其余基團(tuán)具有上述含義。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語和生理學(xué)可接受的酸形成的鹽被理解為是指特定的活性化合物與無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，其是生理學(xué)可接受的，特別地當(dāng)用于人和/或哺乳動(dòng)物上時(shí)。鹽酸鹽，檸檬酸鹽，半檸檬酸鹽和甲磺酸鹽是優(yōu)選的。甲磺酸鹽是特別優(yōu)選的。生理學(xué)可接受的酸的實(shí)例是鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、檸檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氫1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮(葡糖二酸)、單甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-，3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-脂酮酸、乙酰甘氨酸、馬尿酸、磷酸和/或天門冬氨酸。檸檬酸、甲磺酸和鹽酸是優(yōu)選的。甲磺酸是特別優(yōu)選的。
術(shù)語(CH2)3-6或(CH2)4-5應(yīng)被理解為分別是指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。
對(duì)于R1和R2，優(yōu)選地，不同時(shí)表示H。
優(yōu)選的化合物是其中C表示以下的那些
和B表示H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-8-烷基；COR12；SO2R12；通過C1-3-烷基鍵合的和在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基-，或雜芳基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的C3-8-環(huán)烷基。
此外優(yōu)選的化合物是其中

是單鍵的那些。
對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的化合物的優(yōu)選的實(shí)施方案， 上述的C1-8-烷基，C1-5-烷基，C1-3-烷基或C1-3-亞烷基或C3-8-環(huán)烷基基團(tuán)在各自情況下可以是被F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、S-芐基、OCF3、O-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基-OH、＝O、C1-6-烷基、芐基、O-芐基、O-苯基、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、NHC(＝O)C1-6-烷基、OC(＝O)C1-6-烷基、CO2-C1-6-烷基單或多取代的， 上述的芳基或雜芳基基團(tuán)在各自情況下可以是被F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、OCF3、C1-6-烷基或苯氧基單或多取代的， 形式是外消旋物；對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映體，對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體的混合物或單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映體；堿和/或生理學(xué)可接受的酸的鹽。
在下文中被描述為優(yōu)選的基團(tuán)(radicals)和基團(tuán)(groups)或取代基可以在根據(jù)本發(fā)明的化合物中與其余基團(tuán)的最寬泛的含義以及與其它基團(tuán)(radicals)和基團(tuán)(groups)或取代基的優(yōu)選含義相組合。
優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物是其中W表示NR4的那些。
此外優(yōu)選的雜芳基衍生物還是其中A表示CR7-10或通式I取通式Ia和Ib的含義的那些
優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物是此外的那些，其中 R1和R2彼此獨(dú)立地表示H；飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-5-烷基； 或基團(tuán)R1和R2合起來形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6， 特別優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物是那些，其中R1和R2彼此獨(dú)立地是CH3或H，其中R1和R2不同時(shí)表示H，或R1和R2形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2N(CH3)CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2CH2。
非常特別優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物是那些，其中R1和R2表示CH3或H，其中R1和R2不同時(shí)表示H。
此外優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物是那些，其中 R3表示在各自情況下未被取代的或者單或多取代的C1-6-烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、萘基、噻唑基、苯硫基(thiophenyl)、三唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧戊環(huán)基、吲哚基、茚滿基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；通過飽和、無支鏈的C1-3-烷基鍵合的并且在各自情況下未被取代的或者單或多取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、萘基、苯硫基(thiophenyl)、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧戊環(huán)基、吲哚基、茚滿基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、吡咯基、嘧啶基或吡嗪基； 特別地 R3表示在各自情況下未被取代的或者單或多取代的丁基、苯基、苯硫基、噻唑基、環(huán)戊基、環(huán)己基、萘基、芐基、苯并呋喃基、1，2，4-三唑基、苯并咪唑基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧戊環(huán)基、吡啶基或苯并苯硫基(benzothiophenyl)；通過飽和、無支鏈的C1-3-烷基鍵合的并且在各自情況下未被取代的或者單或多取代的苯基，呋喃基或苯硫基(thiophenyl)。
特別優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物是那些，其中R3表示苯基，4-氟苯基，芐基，丁基或苯并苯硫基(benzothiophenyl)。
優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物還是那些，其中B或C 表示在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-8-烷基；優(yōu)選地單或多取代的或者未被取代的C1-C4-烷基。
此外優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物是那些，其中B或C表示
其中 X表示O、NR20、S或CH2； R5表示＝O；H；COOR13，CONR13，OR13；飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，未被取代的或者單或多取代的C1-5-烷基；飽和或不飽和的，未被取代的或者單或多取代的C3-8-環(huán)烷基；未被取代的或者單或多取代的芳基-，或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和未被取代的或者單或多取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基； R6是H；F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，未被取代的或者單或多取代的C1-5-烷基；飽和或不飽和的，未被取代的或者單或多取代的C3-8-環(huán)烷基；未被取代的或者單或多取代的芳基-，或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和未被取代的或者單或多取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基； 或R5和R6合起來表示(CH2)n，其中n＝2，3，4，5或6，其中各個(gè)氫原子還可以被F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN或C1-5-烷基替代； R19表示H；芳基；芐基；C(＝O)C1-5-烷基，和 R20表示H或-C1-5-烷基。
對(duì)于R5，優(yōu)選地表示H、CH3、CH2OH、COOH或COOCH3，優(yōu)選地H。
優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物還是那些，其中R6表示H、C1-5-烷基、芳基或通過C1-3-烷基連接的芳基，優(yōu)選地H。
優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物此外還是那些，其中B或C表示(CH2)1-4-R21，其中R21表示H、OH、SH、COOC1-6-烷基、COOH、OC(＝O)C1-6-烷基、NH2、NHC(＝O)C1-6-烷基；或者在各自情況下未被取代的或者單或多取代的C3-8-環(huán)烷基、芳基或雜芳基，優(yōu)選地在各自情況下未被取代的或者單或多取代的苯基、苯并咪唑、吡啶基、三唑基、苯基、吡唑基、四唑基或咪唑基、吡咯烷基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、噻唑烷基、異二氫吲哚基、哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基、哌啶基、吡咯烷基或環(huán)丙基。
特別優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物是那些，其中R21表示OH、SH、COOCH3、COOH、OC(＝O)CH3、NH2、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CH2C(CH3)2；或者在各自情況下未被取代的或被COOCH3，CH3取代的苯基、苯并咪唑、吡啶基、三唑基、苯基、吡唑基、四唑基或咪唑基；或者在各自情況下未被取代的或被＝O或CH3取代的環(huán)丙基，環(huán)己基，吡咯烷基四氫喹啉基，吡咯烷基，哌啶基，四氫異喹啉基，異二氫吲哚基，哌嗪基，嗎啉基或噻唑啉基。
優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物還是那些，其中B表示 C3-8-環(huán)烷基，特別地環(huán)丙基。
此外還優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物是那些，其中R7、R8、R9和R10彼此獨(dú)立地是H；甲基；乙基；丙基；丁基；吡啶基、O-芐基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
特別優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物是那些，其中R7，R8，R9和R10彼此獨(dú)立地表示H、F、Cl、NO2、CN、CF3、OCH3、OCF3或OH。
非常特別優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物是那些，其中R7、R8、R9和R10是H。
優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物還是那些，其中R4表示H；未被取代的或者單或多取代的C1-3-烷基-C3-8-環(huán)烷基，C1-6-烷基；或者在各自情況下未被取代的或者單或多取代的SO2-苯基或CO-苯基，特別地R4表示甲基環(huán)氧乙烷，CH2CH(OH)CH2N(CH3)2，SO2-苯基，CH2CH2OH，CH2CH(OH)CH2NHCH3或CH3。
特別優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物此外是那些，其中R4是H。
最優(yōu)選的被取代的雜芳基衍生物是來自以下組的那些 (1)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽 (3)(±)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基乙酸酯鹽酸鹽 (4)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(3-氨基丙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (6)(±)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽 (7)(±)2-(5，6-二氯-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽 (8)(±)2-(2-(4-嗎啉代-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽 (9)(±)2-(4，6-二氯-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽 (10)(±)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽 (11)(±)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽 (13)(±)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽 (14)(±)2-(2-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽 (15)(±)2-(2-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽 (16)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (17)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (18)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (19)2-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮，檸檬酸鹽 (20)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺，檸檬酸鹽 (21)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺，檸檬酸鹽 (22)(±)-2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈 (23)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈 (24)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚 (25)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (26)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (27)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (28)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (29)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (30)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (31)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (32)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，檸檬酸鹽 (33)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-環(huán)丙基-1H-吲哚鹽酸鹽 (34)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-環(huán)丙基-1H-吲哚 (35)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-環(huán)丙基-1H-吲哚 (36)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚 (37)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-芐基-1H-吲哚鹽酸鹽 (38)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽 (39)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-芐基-1H-吲哚 (40)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽 (41)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-芐基-1H-吲哚鹽酸鹽 (42)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-丙基-1H-吲哚 (43)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-丙基-1H-吲哚 (44)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-丙基-1H-吲哚 (45)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 (46)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 (47)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 (48)(±)-3-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇，檸檬酸鹽 (49)(±)-3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇，檸檬酸鹽 (51)(±)2-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮 (52)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 (53)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 (54)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 (55)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 (56)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 (57)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 (58)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (59)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 (60)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 (61)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 (62)N-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3，3-二甲基丁酰胺，檸檬酸鹽 (63)(±)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺 (64)(±)N-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3，3-二甲基丁酰胺 (65)(±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽 (66)(±)-2-(2-(4-芐基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己-1-烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇 (67)(±)-2-(5-氟-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇 (68)2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽 (69)2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽 (70)2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽 (71)2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽 (72)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽 (73)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (74)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (75)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (76)N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (77)1-芐基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (78)1-芐基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (79)1-丁基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽 (80)4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (81)4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (82)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (83)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (84)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (85)1-芐基-4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (86)1-芐基-4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (87)1-丁基-4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (88)1-丁基-4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (89)4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (90)4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (91)1-芐基-4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (92)1-芐基-4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3) (93)1-丁基-4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3) (94)1-丁基-4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (95)4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (96)4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (97)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3) (98)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (99)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (100)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (101)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (102)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (103)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (104)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (105)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3) (106)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (107)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (108)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3) (109)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3) (110)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3) (111)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3) (112)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶1) (113)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (114)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (115)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (116)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (117)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (118)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇 (119)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇 (120)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (121)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (122)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (123)N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (124)N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (125)1-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (126)1-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (127)4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (128)4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3) (129)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (130)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (131)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (132)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (133)1-芐基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (134)1-芐基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (135)1-丁基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽 (136)4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (137)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯，檸檬酸鹽 (138)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯，檸檬酸鹽 (139)1-芐基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (140)1-芐基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (141)1-芐基-4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (142)1-芐基-4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (143)1-丁基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (144)1-丁基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽 (145)4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (146)4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (147)4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (148)4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (149)4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (150)4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (151)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺 (152)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺 (153)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙酸鹽酸鹽 (156)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (157)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺鹽酸鹽 (158)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (159)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (160)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (161)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (162)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (163)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (164)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (165)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶4) (166)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (167)N，N-二甲基-4-(3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (168)N，N-二甲基-4-(3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (169)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (170)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3) (171)4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁酸鹽酸鹽 (172)4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁酸鹽酸鹽 (173)4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁-1-醇鹽酸鹽 (174)4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽 (175)4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽 (176)4-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽 (177)4-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽 (178)4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽 (179)4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽 (180)3-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇，檸檬酸鹽 (181)3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽 (182)3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽 (183)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽 (184)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽 (185)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙基乙酸酯鹽酸鹽 (186)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙基乙酸酯鹽酸鹽 (187)1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮 (188)1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮 (189)4-(3-(2-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3) (190)4-(3-(2-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (191)1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯，檸檬酸鹽 (192)1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯，檸檬酸鹽 (193)4-(3-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (194)4-(3-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (195)4-(3-(2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (196)4-(3-(2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3) (197)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (198)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (199)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (200)N，N-二甲基-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (201)N，N-二甲基-4-(3-(2-嗎啉代乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (202)N，N-二甲基-4-(3-(2-嗎啉代乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (203)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (204)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (205)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (206)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (207)4-(3-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (208)4-(3-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (209)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(噻唑烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (210)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(噻唑烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (211)N，N-二甲基-4-(3-(2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (212)N，N-二甲基-4-(3-(2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (213)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (214)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (215)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (216)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (217)N，N-二甲基-4-(3-(2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (218)N，N-二甲基-4-(3-(2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (219)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙醇 (220)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基乙酸酯 (221)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (222)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (223)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (224)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (225)N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (226)N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (227)4-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (228)(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 (229)(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 (230)(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，檸檬酸鹽 (231)(±)-4-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己-3-烯胺，檸檬酸鹽 (232)(±)-4-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己-3-烯胺 (233)(±)-2-(3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)苯并[b]噻吩-2-基)乙醇鹽酸鹽 (234)(±)-2-(3-(4-(二甲氨基)-4-(吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯基)苯并[b]噻吩-2-基)乙醇鹽酸鹽 (235)4-(1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (236)4-(1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (237)1-芐基-N，N-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺鹽酸鹽 (238)1-丁基-N，N-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺鹽酸鹽 (239)(±)-4-(苯并呋喃-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己-3-烯胺鹽酸鹽 (240)(±)-N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯胺，檸檬酸鹽 (241)(±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)苯并呋喃-3-基)乙硫醇，檸檬酸鹽 (242)(±)-N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯胺，檸檬酸鹽 (243)N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (244)N，N-二甲基-1-苯基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (246)1-(二甲氨基)-3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇 (247)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺 (248)4-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺 (249)2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽 (250)2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽 (251)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(噻吩-2-基)-環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 (252)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 (253)(±)-2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 (254)(±)-2-(4-(甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 (255)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(噻吩-2-基)-環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (256)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (257)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (258)2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚 (259)N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺氫溴酸鹽 (260)N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (261)1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (262)1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (263)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚 (264)2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽 (265)2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽 (266)2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (267)2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (268)2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (269)2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (270)2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚鹽酸鹽 (271)2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚鹽酸鹽 (272)2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (273)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-1-醇，檸檬酸鹽 (274)1-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲氨基)丙-2-醇，檸檬酸鹽 (275)1-芐基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)脲，檸檬酸鹽 (276)1-芐基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)脲，檸檬酸鹽 (277)1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基脲，檸檬酸鹽 (278)1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基脲，檸檬酸鹽 (279)1-環(huán)戊基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)脲，檸檬酸鹽 (280)1-環(huán)戊基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)脲，檸檬酸鹽 (281)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-環(huán)戊烷磺酰胺，檸檬酸鹽 (282)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)環(huán)戊烷磺酰胺，檸檬酸鹽 (283)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯磺酰胺，檸檬酸鹽 (284)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)噻吩-2-磺酰胺，檸檬酸鹽 (285)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)噻吩-2-磺酰胺，檸檬酸鹽 (286)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)煙酰胺，檸檬酸鹽 (287)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)煙酰胺，檸檬酸鹽 (288)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺，檸檬酸鹽 (289)1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺 (290)1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (291)N-甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (292)N-甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (293)2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽 (294)N，N-二甲基-1-苯基-4-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺 (295)N，N-二甲基-1-苯基-4-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺 (296)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯胺 (297)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽 (298)1-(二甲氨基)-3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇，檸檬酸鹽 (299)1-(二甲氨基)-3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇，檸檬酸鹽 (300)2-(3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-1-基)乙醇鹽酸鹽 (301)(±)3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚)鹽酸鹽 (302)1-芐基-N，N-二甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯胺；鹽酸鹽 (303)N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺鹽酸鹽 (304)N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺鹽酸鹽 (305)N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)環(huán)己胺 (306)N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)環(huán)己胺 (307)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙醇 形式是外消旋物；對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映體，對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體的混合物或者單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映體；堿和/或生理學(xué)可接受的酸的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)例如作用于與各種疾病有關(guān)的μ類鴉片樣物質(zhì)受體，使得它們適合在藥劑中作為藥物活性化合物。本發(fā)明因此還提供了藥劑，其包含根據(jù)本發(fā)明的至少一種被取代的雜芳基衍生物和任選地合適的添加劑和/或輔助物質(zhì)和/或任選地其它活性化合物。
除至少一種根據(jù)本發(fā)明的被取代的雜芳基衍生物之外，根據(jù)本發(fā)明的藥劑任選地還包含合適的添加劑和/或助劑物質(zhì)，即還有載體材料、填料、溶劑、稀釋劑、染料和/或粘結(jié)劑，并且可以以注射溶液、滴劑或漿汁的形式作為液體藥劑形式或者以顆粒、片劑、丸粒、貼片、膠囊、藥膏/噴涂藥膏或氣溶膠的形式作為半固體的藥劑形式來給藥。助劑物質(zhì)等的選擇和待使用的助劑物質(zhì)的量取決于藥劑是否為口服、經(jīng)口、腸道外、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)頰、直腸或局部給藥的，例如給藥于皮膚上、粘膜上或眼中。以片劑、糖衣片劑、膠囊、顆粒、滴劑、漿汁和糖漿的形式的制劑適于口服給藥，和溶液、懸浮液、可易重建(reconstituable)的干燥制劑和噴霧劑適于胃腸外、局部和吸入給藥。貯庫制劑(depot)中、溶解形式的或藥膏中的根據(jù)本發(fā)明的被取代的雜芳基衍生物，任選地外加促進(jìn)滲透通過皮膚的藥劑，是經(jīng)皮給藥的合適的制劑?？梢钥诜蚪?jīng)皮使用的制劑形式能夠以延緩方式釋放根據(jù)本發(fā)明的被取代的雜芳基衍生物。根據(jù)本發(fā)明的被取代的雜芳基衍生物還能夠以胃腸外的長(zhǎng)期貯庫制劑形式使用，如在植入物或植入泵。原則上，為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的另外的其它活性化合物能夠被添加至根據(jù)本發(fā)明的藥劑。
給藥于患者的活性化合物的數(shù)量隨患者的重量、給藥方式、適應(yīng)癥和疾病的嚴(yán)重程度而變化。通常給藥0.00005-50mg/kg、優(yōu)選地0.01-5mg/kg的至少一種根據(jù)本發(fā)明的被取代的雜芳基衍生物。
在疼痛情況中，已經(jīng)特別地識(shí)別出ORL-1受體和μ類鴉片樣物質(zhì)受體。根據(jù)本發(fā)明的被取代的雜芳基衍生物因此能夠用于制備用于治療疼痛的藥劑，特別地急性、神經(jīng)性、慢性疼痛或炎癥疼痛。
因此本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的被取代的雜芳基衍生物用于制備治療疼痛(特別地急性、內(nèi)臟、神經(jīng)性、慢性疼痛或炎癥疼痛)用的藥劑的用途。
本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的被取代的雜芳基衍生物的用途，其用于制備用以治療焦慮狀態(tài)、緊張和與緊張有關(guān)的綜合征、抑郁癥、癲癇癥、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、癲癇癥、普遍性認(rèn)知功能障礙、學(xué)習(xí)和記憶紊亂(作為益智藥)、戒斷癥狀、酒精和/或毒品(drug)和/或藥劑濫用和/或依賴性、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、瘙癢、偏頭痛、聽力損傷、腸能動(dòng)性缺乏、食物攝入不良、厭食、肥胖、運(yùn)動(dòng)紊亂、腹瀉、惡病質(zhì)、尿失禁用的藥劑，或者作為肌肉松弛藥、抗驚厥藥或麻醉劑，或者在用鴉片樣物質(zhì)止痛藥或麻醉劑治療中的共同給藥，用于多尿或尿鈉排泄抑制、抗焦慮，用于運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)，用于神經(jīng)遞質(zhì)分泌的調(diào)節(jié)和治療與此相關(guān)的神經(jīng)變性疾病，用于戒斷癥狀的治療和/或用于降低鴉片樣物質(zhì)成癮潛在性。
在這方面，在上述用途之一中，對(duì)于所用的被取代的雜芳基衍生物來說，可能優(yōu)選地是以純的非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w、以外消旋物或者以非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w的非等摩爾或等摩爾混合物的形式存在。
本發(fā)明還提供了一種用于治療需要疼痛、特別地慢性疼痛的治療的非人的哺乳動(dòng)物或人的特別地上述適應(yīng)癥之一的方法，該方法是通過給藥治療有效劑量的根據(jù)本發(fā)明的被取代的雜芳基衍生物或者根據(jù)本發(fā)明的藥劑來進(jìn)行的。
本發(fā)明還提供了如以下描述和實(shí)施例中所述的根據(jù)本發(fā)明的被取代的雜芳基衍生物的制備方法。
方法1
為了制備通式Ic的胺，在有機(jī)溶劑或溶劑混合物中(例如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷(MC)、二氯乙烷(DCE)、乙醚(Et2O)、乙腈(MeCN)或硝基甲烷)，在添加有機(jī)或無機(jī)酸(例如HCl、HBr、三氟甲磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸)的情況下，或者在沒有溶劑的情況下在有機(jī)或無機(jī)酸或酸混合物中，在0℃-150℃的溫度，任選地使用微波輻射，使酮B與雜芳族化合物A反應(yīng)。然后添加有機(jī)或無機(jī)還原劑，例如三乙基硅烷或錫粉，并且在0℃-150℃的溫度，任選地使用微波輻射，進(jìn)行反應(yīng)。
方法2
通式A或A′的雜芳族化合物與通式B的環(huán)己酮類化合物的反應(yīng)而得到通式Id或Ie的環(huán)己烯-取代的雜芳族化合物可以在有機(jī)溶劑或溶劑混合物中(例如氯仿、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、乙醚(Et2O)、乙腈(MeCN)或硝基甲烷)，在添加有機(jī)或無機(jī)酸(例如HCl、HBr、三氟甲磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸)的情況下，在0℃-150℃的溫度，任選地使用微波輻射，來進(jìn)行。反應(yīng)例如還可以在添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的情況下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選地在添加布朗斯臺(tái)德酸的情況下進(jìn)行。
或者，通式Id或Ie的化合物還可以在堿性條件下獲得。在這方面，堿，例如KOH或NaOH，被溶解在有機(jī)溶劑(例如甲醇)中。在20-100℃的溫度，在這種介質(zhì)中，通式A/A′的雜芳族化合物和通式B的酮進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物任選地通過柱色譜法提純。
可以借助于以HBr/冰醋酸//Sn或HCl/Sn的形式的氫(初生態(tài)氫)或H2，在金屬催化劑(例如鈀/炭、鉑/炭、氧化鉑、阮內(nèi)鎳、銠或釕絡(luò)合物)存在下，在合適的溶劑或溶劑混合物(例如甲醇(MeOH)，乙醇(EtOH)，丙酮，乙酸乙酯(AcOEt)，HBr或乙酸(AcOH))中，在0℃-150℃的溫度來還原雙鍵。通過這種程序獲得了通式Ic和If的化合物。氫還可以原位由氫傳遞試劑，如環(huán)己烯，來形成。
方法3
使用合適的堿性試劑，例如有機(jī)鋰化合物，任選地在添加仲胺或六烷基二硅氮烷的情況下，在質(zhì)子惰性的溶劑(例如己烷/THF中的丁基鋰，己烷/THF或庚烷/THF/乙苯中的LDA或己烷/THF中的LiHMDS)，在-100℃至50℃的溫度下，優(yōu)選地在-78℃至0℃，可以進(jìn)行A/A′+B而得到E/E′的反應(yīng)。在吲哚的情況下，吲哚氮預(yù)先配備以合適的保護(hù)基，所述合適的保護(hù)基為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，例如苯磺酰基、取代或未取代的芐基或烷氧基甲基或者被取代的氧羰基。
在酸性或脫水狀況下或者在將羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)時(shí)，可以進(jìn)行E的反應(yīng)而得到Id或Ie。在這方面，可使用例如無機(jī)酸，例如HCl或H2SO4或者脫水試劑P4O10，或者通過SOCl2/吡啶，可以將羥基原位轉(zhuǎn)變?yōu)槁然?。在上述條件下可以對(duì)雙鍵任選地進(jìn)行還原。
通過Larock反應(yīng)的合成
使用合適的堿性試劑，例如有機(jī)鋰化合物，任選地在添加仲胺或六烷基二硅氮烷的情況下，在質(zhì)子惰性的溶劑(例如己烷/THF中的丁基鋰，己烷/THF或庚烷/THF/乙苯中的LDA或己烷/THF中的LiHMDS)，在-100℃至50℃的溫度下，優(yōu)選地在-78℃至0℃，可以進(jìn)行F+B而得到G的反應(yīng)。其它合適的條件是，例如，格氏試劑在質(zhì)子惰性的溶劑中，例如溴化乙基鎂在THF中或者細(xì)粉狀的堿金屬氫氧化物(優(yōu)選地KOH)在干醚中，有或者沒有用冰進(jìn)行冷卻；堿金屬醇化物(例如MeOK、EtOK在THF中在0℃，KOtBu在THF中在-10℃)。
在階段1中，以上給出的通式H的化合物，其中X表示鹵素基團(tuán)或磺酸酯，特別優(yōu)選地碘、溴或三氟甲烷磺酸根(trifluoromethanesulfonate)，在吲哚合成方面通過Larock反應(yīng)與通式G的炔在反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)，所述反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選地選自甲醇、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、正丁醇、二氧雜環(huán)己烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、二甲基亞砜、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醚、水和相應(yīng)的混合物，特別優(yōu)選地選自二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氫呋喃、水和相應(yīng)的混合物，優(yōu)選地在添加至少一種鈀催化劑(優(yōu)選地選自二氯化鈀(II)[PdCl2]、雙(三苯基膦)-乙酸鈀(II)[Pd(PPh3)2(OAc)2]、雙(三苯基膦)-氯化鈀(II)[PdCl2(PPh3)2]、乙酸鈀(II)[Pd(OAc)2；Ac＝乙酸根]、雙(乙腈)-氯化鈀(II)[(CH3CN)2)PdCl2]、雙(芐腈)-氯化鈀(II)[(PhCN)2PdCl2]和四(三苯基膦)鈀[(PPh3)4Pd]、特別優(yōu)選地選自Pd(PPh3)2(OAc)2、(PPh3)4Pd和PdCl2(PPh3)2)的情況下，任選地在至少一種膦(優(yōu)選地選自三苯基膦、三(叔丁基)-膦、三苯胂和三(鄰甲苯?；?-膦的膦)的存在下(特別優(yōu)選地在三苯基膦的存在下)，任選地在添加至少一種無機(jī)鹽的情況下(優(yōu)選地在添加氯化鋰或四丁基氯化銨的情況下)，任選地在添加至少一種無機(jī)堿(優(yōu)選地選自碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸銫)和/或添加至少一種選自三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺和[1，4]-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷的有機(jī)堿的情況下，在優(yōu)選地-70℃至300℃、特別優(yōu)選地-70℃至150℃的溫度下，而得到通式E的化合物和/或它們的位置異構(gòu)體(regioisomers)。
通式H的化合物是市售可得的或者是文獻(xiàn)中已知的。舉例來說，得到通式A的化合物的合成方法描述于實(shí)施例部分中。
在階段2中，在其中化合物G中的基團(tuán)B相應(yīng)于甲硅烷基保護(hù)基的情況下，通式E的化合物在反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)，所述反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選地選自甲醇、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、正丁醇、二氧雜環(huán)己烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、二甲基亞砜、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醚、水和相應(yīng)的混合物，特別優(yōu)選地選自乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、吡啶、水和相應(yīng)的混合物，在氟化物(選自四正丁基氟化銨、氫氟酸(HF、HF-吡啶)、氟化鉀和/或氟化鈉、氟化銫)的存在下，或者在有機(jī)或無機(jī)酸(優(yōu)選地HCl、乙酸、三氟乙酸、三氟化硼)的存在下，在優(yōu)選地-70℃至300℃、特別優(yōu)選地-70℃至150℃的溫度下，而得到其中B＝H的通式E的化合物。
E得到Id或Ic的反應(yīng)可以在上述條件下進(jìn)行。
用通式B合成環(huán)己酮衍生物在文獻(xiàn)中是已知的(WO04043967，WO0290317，US 4065573，Lednicer等，J.Med.Chem.，23，1980，424-430)。通式A或A′的衍生物是市售可得的或者描述于文獻(xiàn)中。
實(shí)施例 以下實(shí)施例用來更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是沒有限制本發(fā)明的一般思想。
所制備的化合物的收率未進(jìn)行最優(yōu)化。
在已經(jīng)獲得異構(gòu)體的情況中，異構(gòu)體稱為“非極性的異構(gòu)體”，相比于“極性異構(gòu)體”，所述“非極性異構(gòu)體”在硅膠薄層板(正相(normalphase))上進(jìn)一步遷移。所用的流動(dòng)相例如是MC/甲醇9∶1，任選地在添加5％的三乙胺的情況下。
全部的溫度是未校正的。
縮寫 days 天數(shù) MC二氯甲烷 DMF N，N-二甲基甲酰胺 醚(ether) 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 H2O水 MeOH 甲醇 NEt3 三乙胺 RT 室溫。
TBAF 氟化四丁銨 THF四氫呋喃 TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺 酮單元 前體 8-二甲氨基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈 將40％濃度(strength)的二甲胺水溶液(116mL，0.92mol)、環(huán)己烷-1，4-二酮單乙二醇縮酮(cyclohexane-1，4-dione monoethylene ketal)(30.0g，0.192mol)和氰化鉀(30.0g，0.46mol)添加到4N鹽酸(50mL)和甲醇(30mL)的混合物，同時(shí)用冰冷卻。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?2小時(shí)并隨后，在添加水(80mL)后，用乙醚(4×100mL)萃取。在濃縮溶液后，在二氯甲烷(200mL)中收集殘余物并且用硫酸鎂干燥過夜。濃縮有機(jī)相并且獲得了縮酮，白色固體。
收率38.9g(96％)；熔點(diǎn)86-88℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.57(2H，m)；1.72(2H；m)；1.85(2H，m)；1.99(2H，m)；2.25(6H，s)；3.87(4H，m). 13C-NMR(DMSO-d6)30.02；31.32；60.66；63.77；106.31；118.40. 8-甲氨基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈將40％濃度的甲胺水溶液(29.0mL，0.23mol)、環(huán)己烷-1，4-二酮單乙二醇縮酮(7.50g，0.048mol)和氰化鉀(7.50g)添加到4N鹽酸(12.5mL)和甲醇(7.5mL)的混合物中，同時(shí)用冰冷卻。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?天。在添加水(20mL)后，用乙醚(4×25mL)萃取混合物。在濃縮溶液后，在二氯甲烷(50mL)中收集殘余物并且用硫酸鎂干燥過夜。濃縮有機(jī)相并且獲得了油狀縮酮，其完全結(jié)晶。
收率7.05g(80％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.54(2H，m)；1.71(4H，m)；1.95(2H，m)；2.30(3H，d)；2.72(1H，q)；3.86(4H，s). 酮單元Ket-2 1-甲基-4-(8-[1，2，3]三唑-1-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)哌嗪使用分水器在充分加熱的燒瓶中在回流條件下加熱N-甲基哌嗪(2.60g，2.88mL，26mmol)、1.4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(3.90g，25mmol)和1，2，3-三唑(1.87g，27mmol)/甲苯(25mL)溶液。
然后將反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到可關(guān)閉的量筒中并且使粗產(chǎn)物進(jìn)一步反應(yīng)。
1-(8-芐基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基哌嗪在氬氣下向1-甲基-4-(8-[1，2，3]三唑-1-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)哌嗪(12.5mmol)/甲苯(12mL)溶液中滴加2M氯化芐基鎂/四氫呋喃(15mL，30mmol)溶液使得內(nèi)部溫度保持低于24℃。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)并隨后冷卻至0℃并且滴加至20％氯化銨溶液(50mL)，水相用乙醚(3×40mL)萃取并且合并的有機(jī)相用2N氫氧化鈉溶液(70mL)和水(70mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并且減壓濃縮。粗產(chǎn)物(4.28g)進(jìn)一步反應(yīng)。
4-芐基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己酮(Ket-2)首先將水(2.5mL)并隨后將濃鹽酸(2.5mL)添加到1-(8-芐基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基哌嗪(4.28g，13.0mmol)/丙酮(15mL)溶液并且在室溫下攪拌該混合物過夜。反應(yīng)混合物然后用2M碳酸鉀溶液堿化(pH 10)，用乙醚(3×40mL)萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。使用甲醇，粗產(chǎn)物通過快速色譜法(200g，20×5.7cm)提純。
收率2.63g(71％)，淺黃色固體(Ket-2)；熔點(diǎn)113-132℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.36(dt，2H，J＝13.8，4.6Hz)；1.92(dd，2H，J＝14.9，4.1Hz)，2.05-2.14(m，2H)；2.17(s，3H)；2.34-2.47(m，6H)；2.61-2.69(m，4H)；2.72(s，2H)；7.12-7.28(m，5H). 13C-NMR30.9(2C)；35.8(2C)；37.3；43.7(2C)；45.6；55.6(2C)；56.7；125.8；127.7(2C)；130.5(2C)；138.3；210.0. 酮單元Ket-3 二甲基-(8-芐基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽 在氬氣下，在15min的過程中，將2M芐基氯化鎂溶液/THF(3.285mL，570mmol)添加到8-二甲氨基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(39.8g，190mmol)/THF(300mL)溶液，并且同時(shí)用冰冷卻。然后在室溫下攪拌混合物16小時(shí)。為進(jìn)行反應(yīng)混合物的后處理，添加飽和氯化銨溶液(200mL)和水(100mL)，同時(shí)用冰冷卻，用乙醚(3×100mL)萃取混合物。通過用水(50mL)和飽和NaCl溶液(50mL)振搖萃取有機(jī)相并且然后濃縮萃取物。保留了白色固體(68.34g)，除產(chǎn)物外，其仍然包含析出物。將粗產(chǎn)物溶解在乙基甲基酮(250ml)中，添加ClSiMe3(30mL，238mmol)，同時(shí)用冰冷卻。16小時(shí)后，分離了二甲基-(8-芐基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽，收率為52％(40.33g)，白色固體，熔點(diǎn)為276-280℃。
4-二甲氨基-4-芐基環(huán)己酮(Ket-3) 將該鹽酸鹽(40.33g，130mmol)溶解在水(55mL)中，添加濃鹽酸(100mL，1.21mol)并且在室溫下攪拌該混合物4天。當(dāng)水解已經(jīng)結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物用乙醚(2×100mL)萃取并且水相用5N氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化，同時(shí)用冰冷卻，在此期間產(chǎn)物沉淀出來。抽吸濾出固體，用H2O(3×20mL)洗滌并且干燥。這樣有可能分離4-二甲氨基-4-芐基環(huán)己酮(Ket-3)，收率為87％(26g)，黃色固體，熔點(diǎn)80-84℃。
酮單元Ket-4 (8-丁基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二甲基-胺鹽酸鹽 在用冰冷卻情況下并且在氬氣下，最初，8-二甲氨基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(10.5g，50mmol)被引入THF(150ml)。在15min的過程中滴加2M丁基-氯化鎂/THF(62.5mL，125mmol)并且在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。
將20％濃度(strength)的氯化銨溶液(37mL)和水(50mL)添加到混合物，同時(shí)用冰冷卻，用乙醚(3×50mL)萃取混合物。用水(1x50mL)和飽和氯化鈉溶液(1x50mL)洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥有機(jī)相并且減壓濃縮。
將粗產(chǎn)物(2.05g)溶解在乙基甲基酮(75mL)中，添加ClSiMe3(9.5mL，75mmol)，同時(shí)用冰冷卻，并且在室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。抽吸濾出已經(jīng)沉淀出的白色沉淀物并減壓干燥。收率3.1g(22％) 1H-NMR(DMSO-d6)0.91(3H，t)；1.31(4H，m)；1.56(2H，m)；1.75(8H，m)；2.64(6H，s)；3.87(4H，s)；9.87(1H，s). 4-丁基-4-二甲氨基-環(huán)己酮(Ket-4) 8-丁基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二甲基-胺鹽酸鹽(3.10g，11.1mmol)最初被引入H2O(4.7mL)和濃HCl(7mL)中并且在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。用乙醚(1x15mL)萃取混合物，水相用5N NaOH進(jìn)行堿化，同時(shí)用冰冷卻，用二氯甲烷(3×20mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相并且減壓濃縮。收率1.96g(89％)，油 1H-NMR(DMSO-d6)0.88(3H，t)；1.23(4H，m)；1.40(2H，m)；1.68(2H，m)；1.91(2H，m)；2.31(2H，m)；2.22(6H，s)；2.42(2H，m). 13C-NMR(DMSO-d6)13.91；23.21；26.06；29.53；31.07；37.04；38.88；55.36；210.37. 酮單元Ket-6 2-碘代-苯并[b]噻吩 在氬氣氣氛下，丁基鋰1.6M/己烷(112.5mL，180mmol)和無水乙醚(70mL)最初被引入500mL三頸燒瓶中，在冰浴中將混合物冷卻至0℃。然后苯并噻吩(20.1g，150mmol)溶于無水乙醚(40mL)并且在30分鐘內(nèi)滴加溶液，同時(shí)用冰冷卻，隨后在冰浴中攪拌混合物2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物在冰箱中靜置過夜。在氬氣氣氛下，碘(75.0g)和無水乙醚(50mL)最初被引入500mL三頸燒瓶中，并且滴加鋰化合物的溶液，同時(shí)用冰冷卻?；旌衔锫厣郎刂潦覝兀盟畞硭?，用硫代硫酸鈉溶液洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥。然后減壓濃縮反應(yīng)溶液并且通過快速色譜法用環(huán)己烷提純殘余物。收率24.1g(62％)，半固體，淺棕色晶體 1H-NMR(DMSO-d6)7.32(2H，m)；7.75(1H，s)；7.81(1H，m)；7.93(1H，m). (8-苯并[b]噻吩-2-基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二甲基-胺鹽酸鹽 在氬氣下，首先將Mg(238mg)引入100mL三頸燒瓶中的無水乙醚(2mL)中，并且向其中慢慢滴加2-碘代-苯并[b]噻吩(2.51g，9.6mmol)/無水乙醚(8mL)。在添加無水乙醚(10mL)后，在回流條件下使混合物沸騰5小時(shí)。在冰浴中冷卻反應(yīng)溶液并且在10℃滴加8-二甲氨基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(1.03g，4.9mmol)/THF(10mL)。在室溫下攪拌混合物過夜，將NH4Cl溶液(5mL)和水(7mL)添加到反應(yīng)混合物，同時(shí)用冰冷卻，用乙醚(3×30mL)萃取混合物。用水(30mL)并隨后用飽和NaCl溶液(20mL)洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥并且減壓濃縮。
收率1.99g(66％) 將粗產(chǎn)物溶解在乙基甲基酮(19mL)中，添加三甲基氯硅烷(1.63mL，12.8mmol)，同時(shí)用冰冷卻，并且在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。抽吸濾出所形成的沉淀物并且減壓干燥。
收率600mg(35％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.46(2H，m)；1.79(2H，m)；2.37(2H，m)；2.63(6H，s)；2.75(2H，m)；7.47(2H，m)；7.91(1H，s)；7.95(1H，m)；8.06(1H，m)；11.40(1H，s). 13C-NMR(DMSO-d6)30.43；31.13；37.84；63.88；66.42；105.84；122.48；124.55；124.89；125.71；128.99；135.00；138.91；139.58. 4-苯并[b]噻吩-2-基-4-二甲氨基-環(huán)己酮(Ket-6) 將(8-苯并[b]噻吩-2-基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-二甲基-胺鹽酸鹽(0.60g，1.7mmol)溶解在水(0.8mL)中，添加濃鹽酸(1.04mL，151mmol)，并且在室溫下攪拌該混合物3天。當(dāng)水解已經(jīng)結(jié)束時(shí)，用乙醚(2×25mL)萃取反應(yīng)混合物并且水相用5N氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化，用二氯甲烷(3×25mL)萃取混合物并且用硫酸鈉干燥萃取物和減壓濃縮。收率0.44g(95％)Ket-6 1H-NMR(DMSO-d6)2.19(10H，m)；2.52(4H，m)；7.35(3H，m)；7.84(1H，m)；7.91(1H，m). 13C-NMR(DMSO-d6)33.74；36.51；38.05；58.60；121.87；121.94；123.35；124.02；124.16；138.19；139.17；144.28；209.50. 酮單元Ket-8 8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-腈 將吡咯烷(22.5mL，0.306mol)、環(huán)己烷-1，4-二酮單乙二醇縮酮(cyclohexane-1，4-dione monoethylene ketal)(10.0g，0.064mol)和氰化鉀(10.0g，0.15mol)添加到4N鹽酸(17mL)和甲醇(10mL)的混合物中，同時(shí)用冰冷卻。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?4小時(shí)并隨后，在添加水(80mL)后，用乙醚(4×70mL)萃取。濃縮后，在二氯甲烷(70mL)中收集殘余物并且用硫酸鎂干燥混合物過夜。濃縮有機(jī)相并且獲得了8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-腈，白色固體，熔點(diǎn)65-67℃，收率為68％(10.2g)。
4-(8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷鹽酸鹽 在氬氣下，在15min的過程中，將溶于THF(90mL)中的8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-腈(10.0g，42.6mmol)添加到1.82M苯基氯化鎂/THF溶液(70mL，0.127mol)中，同時(shí)用冰冷卻，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。為進(jìn)行反應(yīng)混合物的后處理，添加飽和氯化銨溶液(100mL)，同時(shí)用冰冷卻，然后用乙醚(3×100mL)萃取該混合物。通過用水(70mL)和飽和NaCl溶液(70mL)振搖萃取有機(jī)相，濃縮萃取物。保留了黃色結(jié)晶漿液(11.8g)，除期望的產(chǎn)品以外，其還包含進(jìn)料物。將粗產(chǎn)物溶解在乙基甲基酮(70mL)中，添加ClSiMe3(8mL，0.063mol)，同時(shí)用冰冷卻。在6小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，可以分離4-(8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷鹽酸鹽，收率為43％(5.9g)，白色固體。
4-吡咯烷-4-基-4-苯基環(huán)己酮(Ket-8) 將4-(8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷鹽酸鹽(5.8g，17.9mmol)溶解在7.5N鹽酸(16mL)中并且在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。當(dāng)水解已經(jīng)結(jié)束時(shí)，用乙醚(2×50mL)萃取反應(yīng)混合物并且水相用5N氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化，同時(shí)用冰冷卻，用二氯甲烷(3×50mL)萃取并且濃縮萃取物?？梢苑蛛x酮Ket-8，黃色固體，熔點(diǎn)為75-79℃，收率為96％(4.1g)。
酮單元Ket-9 4-(8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)嗎啉鹽酸鹽 在氬氣下將溴苯(3.0g，0.019mol)和少量碘添加到鎂(2.9g，0.119mol)和無水THF(15mL)的混合物中。在30min后，將混合物加熱到50℃，從沸騰開始格氏反應(yīng)。溶于THF(50mL)中的額外的溴苯(15.7g，0.1mol)在20min的過程中被添加并且在回流條件下使混合物沸騰1.5小時(shí)。在20min的過程中，將溶于THF(60mL)中的8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-腈(10.0g，0.0396mol)添加到混合物中，同時(shí)用冰冷卻。然后加熱反應(yīng)混合物至70℃達(dá)4小時(shí)。在室溫下，在進(jìn)一步的16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，通過添加NH4Cl溶液(60mL)中斷反應(yīng)，同時(shí)用冰冷卻。水相用乙醚(2×70mL)萃取，通過用水(50mL)和飽和NaCl溶液(50mL)振搖萃取有機(jī)相，并且濃縮萃取物。保留了黃色結(jié)晶漿液(11g)，除期望的苯基化合物以外，其還包含未反應(yīng)的氨基腈進(jìn)料物(educt)。將所獲得的粗產(chǎn)物溶解在甲基乙基酮(140mL)中，添加三甲基氯硅烷(7.5mL，0.059mol)，同時(shí)用冰冷卻。在15min后，白色沉淀物開始沉淀出，6小時(shí)后將其抽吸濾出?？梢垣@得6.5g(49％)的鹽酸鹽5，熔點(diǎn)為250-252℃。
4-嗎啉-4-基-4-苯基環(huán)己酮(Ket-9) 將剛才獲得的鹽酸鹽(6.5g，19.1mmol)溶解在7.5N鹽酸(22mL)中并且在室溫?cái)嚢柙撊芤?4小時(shí)。當(dāng)水解已經(jīng)結(jié)束時(shí)，通過用Et2O(2×50mL)振搖來萃取該反應(yīng)混合物。水相用5N氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化，同時(shí)用冰冷卻，用二氯甲烷(3×50mL)萃取并且濃縮萃取物。這樣，可以分離酮Ket-9，為米色固體，熔點(diǎn)為116-119℃，收率為84％(4.1g)。
酮單元Ket-10 二甲基-(8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽 在氬氣下，在15min的過程中，將溶于THF(210mL)中的8-二甲氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-腈(21g，0.1mmol)添加到1.82M苯基氯化鎂/THF溶液(109mL，0.198mol)中，同時(shí)用冰冷卻，然后在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。為進(jìn)行反應(yīng)混合物的后處理，添加飽和氯化銨溶液(150mL)，同時(shí)用冰冷卻，然后用乙醚(3×100mL)萃取混合物。通過用水(100mL)和飽和NaCl溶液(100mL)振搖萃取有機(jī)相，濃縮萃取物。保留了黃色油(25.2g)。將粗產(chǎn)物溶解在乙基甲基酮(280mL)中，添加ClSiMe3(18.8mL，0.15mol)，同時(shí)用冰冷卻。在6小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，可以分離二甲基-(8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽，收率為35％(10.5g)，白色固體。
4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己酮(Ket-10) 將二甲基-(8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽(10.5g，35.2mmol)溶解在7.5N鹽酸(36mL)中并且在室溫?cái)嚢柙撊芤?6小時(shí)。當(dāng)水解已經(jīng)結(jié)束時(shí)，用乙醚(2×50mL)萃取該反應(yīng)混合物。水相用5N氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化，同時(shí)用冰冷卻，用二氯甲烷(3×50mL)萃取并且濃縮萃取物。這樣可以分離4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己酮(Ket-10)，黃色固體，熔點(diǎn)為104-108℃，收率為97％(7.4g)。
酮單元Ket-11 在惰性氣體/乙炔逆流中，將4.5g的8-二甲氨基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈、50mg的環(huán)戊二烯基-環(huán)辛-1，5-二烯-鈷(I)[cpCo(cod)]和100ml的甲苯的溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。在用乙炔飽和后，在25℃的溫度下，在6小時(shí)期間內(nèi)，在強(qiáng)烈攪拌下，輻照反應(yīng)溶液。通過關(guān)掉燈并且提供空氣來中斷反應(yīng)，并且濃縮反應(yīng)溶液。將獲得的粗產(chǎn)物(5.47g)容納在水(8.7mL)和濃鹽酸(15mL)的混合物中并且在室溫下攪拌該混合物過夜。為了后處理，用乙醚(3×100mL)洗滌該混合物，分離各相，水相用32wt％(濃度)氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取物，過濾并且濃縮。獲得了3.72g的4-二甲氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己酮(Ket-11)。
酮單元Ket-12 二甲基-(8-噻吩-2-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽 在氬氣下，將2-碘噻吩(22.9g，109mmol)溶解在THF(80mL)中并且在30min的過程中在0℃添加2M異丙基氯化鎂(35.7mL，72mmol)/THF。在1小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，在3-5℃，添加溶于四氫呋喃(20mL)的8-二甲氨基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(10g，47.6mmol)，并且在室溫下攪拌該混合物20小時(shí)。通過添加飽和NH4Cl溶液(85mL)并且用乙醚(3x100mL)萃取，進(jìn)行混合物的后處理。通過用水(50mL)和飽和NaCl溶液(50mL)振搖來萃取有機(jī)相并且濃縮萃取物。獲得了深棕色油(21.3g)。將粗產(chǎn)物溶解在乙基甲基酮(140mL)中，添加ClSiMe3(9.1mL，71.4mmol)。在6小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，分離二甲基-(8-噻吩-2-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽，為白色晶體化合物，收率為60％(8.74g)。
4-二甲氨基-4-噻吩-2-基環(huán)己酮(Ket-12) 二甲基-(8-噻吩-2-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺鹽酸鹽(8.68g，28.6h水解已經(jīng)結(jié)束，用乙醚(2×50mL)萃取該反應(yīng)混合物。水相用5N氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化，同時(shí)用冰冷卻，用二氯甲烷(3×50mL)萃取并且濃縮萃取物。這樣獲得了Ket-12，黃色固體，熔點(diǎn)為108-110℃，收率為89％(5.66g)。
酮單元Ket-13 變體1[8-(3-氟苯基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]二甲胺鹽酸鹽 在15min的過程中，在氬氣下，將0.5M 3-氟苯基溴化鎂/THF(3,750mL，375mmol)溶液添加到8-二甲氨基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(19.8g，94mmol)/THF(100mL)溶液，同時(shí)用冰冷卻，然后在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。為進(jìn)行反應(yīng)混合物的后處理，添加飽和氯化銨溶液(150mL)和水(60mL)，同時(shí)用冰冷卻，用乙醚(3×100mL)萃取該混合物。通過用水(50mL)和飽和NaCl溶液(50mL)振搖來萃取有機(jī)相并且濃縮萃取物。保留了棕色油(26.5g)，除苯基化合物4外，其仍然包含縮酮2。將粗產(chǎn)物溶解在乙基甲基酮(156mL)中，添加ClSiMe3(17.8mL，141mmol)，同時(shí)用冰冷卻。在6小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，可以分離鹽酸鹽，收率為55％(16.3g)，白色固體，熔點(diǎn)為275-278℃。
變體2[8-(3-氟-苯基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基]-二甲基-胺鹽酸鹽 將1-溴-3-氟苯(5.00g，28.6mmol)/無水乙醚(15mL)溶液滴加至鎂(694mg，28.6mmol)/無水乙醚(10mL)的懸浮液中，使得所述乙醚沸騰。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，隨后在室溫下攪拌該混合物10min，此后鎂完全溶解。在冰浴中冷卻反應(yīng)溶液并且在10℃滴加8-二甲氨基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(3.00g，14.3mmol)/無水THF(30mL)。在室溫下攪拌該混合物過夜，將20％濃度的NH4Cl溶液(20mL)和水(30mL)添加到反應(yīng)混合物，同時(shí)用冰冷卻，用乙醚(3×50mL)萃取該混合物。用水(50mL)并隨后用飽和NaCl溶液(50mL)洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥并且減壓濃縮。
將粗產(chǎn)物溶解在乙基甲基酮(25mL)中，添加ClSiMe3(3.2mL，25mmol)，同時(shí)用冰冷卻，并且在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。濾出所形成的沉淀物并且減壓干燥。收率2.8g(62％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.91(8H，m)；2.54(6H，s)；3.91(4H，d)；7.37(1H，m)；7.61(3H，m). 變體14-二甲氨基-4-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮(Ket-13) 將[8-(3-氟-苯基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基]-二甲基-胺鹽酸鹽(7.2g，22.75mmol)溶解在水(9.6mL)中，添加濃鹽酸(14mL，455mmol)并且在室溫下攪拌該混合物4天。當(dāng)水解已經(jīng)結(jié)束時(shí)，用乙醚(2×50mL)萃取該反應(yīng)混合物并且水相用5N氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化，同時(shí)用冰冷卻，在此期間產(chǎn)物沉淀出來?？梢苑蛛x酮Ket-13，黃色固體，熔點(diǎn)為83-88℃，收率為50％(6.05g)。
變體2 4-二甲氨基-4-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮(Ket-13) [8-(3-氟-苯基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基]-二甲基-胺鹽酸鹽(2.80g，8.86mmol)被溶解在水(3.7mL)中，添加濃鹽酸(5.5mL)并且在室溫下攪拌該混合物4天。當(dāng)水解已經(jīng)結(jié)束時(shí)，用乙醚(2×10mL)萃取反應(yīng)混合物并且水溶液用5N氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化，同時(shí)用冰冷卻，用二氯甲烷(3×50mL)萃取反應(yīng)混合物，用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且減壓濃縮。使用CHCl3/MeOH(20∶1)通過快速色譜法提純粗產(chǎn)物。
Ket-13的收率676mg(32％)，無色固體；熔點(diǎn)62-67℃ 1H-NMR(DMSO-d6)2.02(6H，s)；2.12(5H，m)；2.45(3H，m)；7.24(3H，m)；7.43(1H，m). 酮單元Ket-14 1-(8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，3]三唑 將吡咯烷(1.95g，2.29mL，27.5mmol)、1，2，3-三唑(2.07g，30mmol)和分子篩

添加到1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-酮(3.9g，25mmol)/甲苯(40mL)溶液中。在90℃攪拌該混合物7小時(shí)。然后將溶液進(jìn)行潷析并且立即進(jìn)一步反應(yīng)。
1-(8-丁基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷 在用冰冷卻的同時(shí)和在氬氣下，將1-(8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，3]三唑(約6.9g，25mmol)/甲苯(38mL)的反應(yīng)溶液滴加至2M的正丁基氯化鎂(25mL，50mmol)/四氫呋喃溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜并隨后將其倒入飽和氯化銨溶液(60mL)中。分離各相并且用乙醚(3×70mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并且減壓濃縮，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)通過快速色譜法(400g，20×7.6cm)提純殘余物(12g)。
收率2.70g(40％，經(jīng)兩步) 1H-NMR(DMSO-d6)0.87(t，3H，J＝7.1Hz)；1.12-1-29(m，4H)；1.30-1.45(m，4H)；1.46-1.60(m，4H)；1.61-1.75(m，6H)；1.93(t，1H，J＝7.1Hz)；2.36(t，1H，J＝7.0Hz)，2.58(br s，2H)，3.83(s，4H). 4-丁基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己酮(Ket-14) 將水(10.0mL)和37％鹽酸(14.0mL)添加到1-(8-丁基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷(2.70g，10.1mmol)/丙酮(100mL)溶液中并且在室溫下攪拌該混合物過夜。然后將4M氫氧化鈉溶液慢慢地滴加至該混合物中直到達(dá)到pH10。用乙醚(4×40mL)萃取該混合物并且用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，減壓濃縮。使用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)，通過快速色譜法(260g，30×5.6cm)提純所制備的粗產(chǎn)物(2.6g)。
收率1.06g(47％)，微棕色油Ket-14 1H-NMR(DMSO-d6)0.88(t，3H，J＝6.7Hz)；1.14-1.34(m，4H)；1.40-1.50(m，2H)；1.62-1.88(m，8H)；2.04(dt，2H，J＝15.0，3.9Hz)；2.42(ddd，2H，J＝6.3，11.8，15.5Hz)；2.63(t，4H，J＝6.0Hz). 酮單元Ket-15 4-氰基-4-苯基庚二酸二甲酯 初始時(shí)將苯乙腈(11.7g，0.1mol)和丙烯酸甲酯(47mL，0.5mol)引入叔丁醇(60mL)中并且將混合物加熱到沸點(diǎn)。然后除去加熱源。首先慢慢地，隨后迅速地滴加溶于叔丁醇(23mL)中的Triton B(芐基三甲基氫氧化銨，40％的在甲醇中溶液，15.2mL)。在滴加后，在回流條件下使混合物沸騰4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫過夜。為了后處理，將甲苯(100mL)和水(70mL)添加到該混合物。將有機(jī)相分離并且用水(1x70mL)和飽和氯化鈉溶液(1x50mL)洗滌。干燥(Na2SO4)后，因?yàn)閲?yán)重的氣味危害，在通風(fēng)櫥中蒸餾出溶劑。在235℃的溫度下，在7.8x10-2mbar的壓力下，通過球管蒸餾來進(jìn)行提純?？梢苑蛛x期望的4-氰基-4-苯基庚二酸二甲酯，收率為21.45g(72％)，為無色粘稠物質(zhì)。
5-氰基-2-氧代-5-苯基環(huán)己烷甲酸甲酯 將4-氰基-4-苯基庚二酸二甲酯(14.45g，0.05mol)溶解在干燥四氫呋喃(350mL)中。然后分份(in portions)添加叔丁酸(butylate)鈉(9.6g，0.1mol)。在此添加期間，反應(yīng)混合物變成橙色。此后，在回流條件下使混合物沸騰5小時(shí)。在沸騰期間，形成米色漿料狀懸浮液。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫過夜。將2.5N冰醋酸(170mL)慢慢地滴加至該反應(yīng)混合物，同時(shí)用冰冷卻。然后將甲苯(100mL)添加至該混合物中。將有機(jī)相分離并且用飽和碳酸氫鈉溶液(3×70mL)、水(3×50mL)和氯化鈉溶液(1x70mL)洗滌。用Na2SO4干燥后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾出溶劑并且從甲醇中重結(jié)晶殘余物。有可能獲得期望的產(chǎn)品，收率為10.7g(83％)，黃色固體，熔點(diǎn)為75-80℃。
4-氰基-4-苯基環(huán)己酮 將5-氰基-2-氧代-5-苯基環(huán)己烷甲酸甲酯(7.71g，0.03mol)溶解在濃度10％的H2SO4和濃乙酸(240mL)中。在100℃攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。為進(jìn)行后處理，用水(400mL)稀釋該混合物，同時(shí)用冰冷卻，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。然后充分用水(6×100mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(10×100mL)和飽和氯化鈉溶液(1x100mL)洗滌有機(jī)相。干燥(Na2SO4)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾出溶劑?？梢苑蛛x期望的產(chǎn)品，收率為5.46g(92％)，熔點(diǎn)為106-107℃。
8-氰基-8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷 將4-氰基-4-苯基環(huán)己酮(5.97g，30mmol)容納在甲苯(200mL)中，添加乙二醇(4mL，71.6mmol)。添加對(duì)甲苯磺酸(86mg，0.5mmol)后，使用分水器，將混合物加熱到沸點(diǎn)。通過TLC色譜法監(jiān)控反應(yīng)過程。在20小時(shí)后，在TLC中不再能檢測(cè)到起始物質(zhì)。在冷卻后，通過用水(5×30mL)和飽和NaCl水溶液(3×20mL)振搖來萃取甲苯溶液，用Na2SO4干燥萃取物。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑后，獲得了期望的縮酮，收率為6.8g(94％)，白色固體，熔點(diǎn)為108-110℃。
8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(Schneider，Woldemar；Krombholz，Gottfried；ARPMAS；Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)；313；6；1980；487-498) 將8-氰基-8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4.86g，20mmol)溶解在乙二醇(40mL)中，添加NaOH(4g，100mmol)并且然后將該混合物回流加熱至沸點(diǎn)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。在20小時(shí)后，不再可檢測(cè)到腈。為進(jìn)行后處理，將冰(約100g)添加到混合物中并且用乙醚(40mL)層覆蓋混合物并且通過慢慢地添加半濃縮HCl(50mL)進(jìn)行酸化。用乙醚(3×30mL)萃取水相。用飽和NaCl溶液(2×30mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物，用Na2SO4干燥，和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過從甲苯中重結(jié)晶所獲得的固體，獲得了期望的羧酸，為結(jié)晶固體，熔點(diǎn)為134-139℃，收率為3.1g(59％)。
8-異氰酸根合-8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷 初始將8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(3g，11.5mmol)引入苯甲醚(30mL)中。在冰/氯化鈉浴中，將所獲得的懸浮液冷卻至0℃的溫度，并且添加三乙胺(2.25mL，16mmol)。形成透明溶液并且將其在0℃進(jìn)一步攪拌15min。在5min的過程中，然后將磷酸二苯酯疊氮化物(2.5mL，11.5mmol)添加至該混合物中。在0℃攪拌該反應(yīng)混合物20min，在進(jìn)一步的20min的過程中使其達(dá)到室溫并隨后在油浴中在100℃(浴溫)加熱2小時(shí)。為進(jìn)行后處理，在油泵真空下蒸餾出苯甲醚。使用甲苯在硅膠上進(jìn)行色譜提純。獲得了期望的產(chǎn)品，為結(jié)晶固體，熔點(diǎn)為38-41℃，收率為2.7g(91％)。
甲基-(8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺 將LiAlH4(535mg，14.08mmol)懸浮在干燥THF(4mL)中，其中排除掉大氣水分。在20min的過程中滴加8-異氰酸根合-8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(2.29g，8.8mmol，溶于40mL的干燥THF中)。當(dāng)添加完成時(shí)，在回流條件下將反應(yīng)混合物加熱到沸點(diǎn)4小時(shí)。在冷卻后，首先小心地將含水THF(1mL的H2O，在3mL中)添加到該反應(yīng)混合物中，同時(shí)用冰冷卻，然后添加1.7mL的濃度15％的氫氧化鈉溶液并且最后添加5mL的H2O。攪拌該混合物20min并隨后在硅膠上過濾。在用乙酸乙酯洗滌濾餅若干次后獲得的溶劑混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上被濃縮至干燥。獲得了期望的產(chǎn)品，收率為2.1g(97％)，為粘性油。
4-甲氨基-4-苯基環(huán)己酮(Ket-15)(Upjohn Lednicer，US4065573A1，1977) 將濃HCl(15mL)和水(8mL)的混合物倒在甲基-(8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺(2.1g，8.4mmol)上并且在室溫下攪拌該混合物5天。為進(jìn)行后處理，用水(20mL)稀釋反應(yīng)混合物，并且用乙醚(3×30mL)萃取。拋棄醚相。然后使用2N NaOH來將水相堿化并且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。用Na2SO4干燥這樣獲得的有機(jī)相并隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。通過使用乙酸乙酯/乙醇(4∶1)在硅膠上的色譜提純，可以獲得酮Ket-15，收率為1.38g(81％)，固體，熔點(diǎn)為32-38℃。
酮單元Ket-16 8-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-腈 首先將1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-酮(4.84g，31mmol)并且然后將氰化鉀(4.85g，74.4mmol)/水(15mL)添加到4N鹽酸(8.1mL)、甲醇(4.9mL)和氮雜環(huán)丁烷(8.5g，10mL，149mmol)的混合物中，同時(shí)用冰冷卻。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?天，然后添加水(50mL)和用乙醚(3×50mL)萃取該混合物。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且減壓濃縮；收率6.77g(98％)，油 1H-NMR(DMSO-d6)1.45-1.63(m，4H)；1.67-1.82(m，4H)；1.99(q，2H，J＝7.1Hz)；3.21(t，4H，J＝7.1Hz)；3.86(s，4H). 1-(8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)氮雜環(huán)丁烷 在氬氣下，將剛才制備的腈(2.20g，9.9mmol)/無水四氫呋喃(25mL)溶液滴加至2M苯基氯化鎂/四氫呋喃的溶液(12mL，24mmol)，并且同時(shí)用冰冷卻，此后在室溫下攪拌該混合物過夜。在添加飽和氯化銨溶液(5mL)和水(5mL)后，分離各相并且用乙醚(3×50mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并且減壓濃縮。使用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1)，通過快速色譜法(100g，20×4.0cm)提純粗產(chǎn)物；收率670mg(25％)，無色油 1H-NMR(DMSO-d6)1.27-1.40(m，2H)；1.55-2.00(m，8H)；2.86(t，4H，J＝6.8Hz)；3.76-3.89(m，4H)；7.24-7.45(m，5H). 4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-4-苯基環(huán)己酮(Ket-16) 將6N鹽酸(2mL)添加到剛制備的縮醛(370mg，1.3mmol)/丙酮(30mL)溶液并且在室溫下攪拌該混合物過夜。通過添加5N氫氧化鈉溶液將混合物調(diào)節(jié)到pH10并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并且減壓濃縮。
收率274mg(92％)，白色固體(Ket-16) 1H-NMR(DMSO-d6)1.67(td，2H，J＝13.8，6.9Hz)；1.95-2.13(m，4H)；2.20-2.33(m，2H)；2.40-2.47(m，1H)；2.52-2.57(m，1H)；2.94(t，4H；J＝6.9Hz)；7.28-7.47(m，5H). 酮單元Ket-17 1-(8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，3]三唑 將吡咯烷(1.95g，2.29mL，27.5mmol)、1，2，3-三唑(2.07g，30mmol)和分子篩

添加到1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-酮(3.9g，25mmol)/甲苯(40mL)溶液中。在90℃攪拌該混合物7小時(shí)。然后將溶液進(jìn)行潷析并且立即進(jìn)一步反應(yīng)。
1-(8-丁基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷 在用冰冷卻的同時(shí)并且在氬氣下，將剛才制備的三唑衍生物(約6.9g，25mmol)/甲苯(38mL)的反應(yīng)溶液滴加至2M的正丁基氯化鎂(25mL，50mmol)/四氫呋喃溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜并隨后將其倒入飽和氯化銨溶液(60mL)中。分離各相并且用乙醚(3×70mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并且減壓濃縮，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)通過快速色譜法(400g，20×7.6cm)提純殘余物(12g)。
收率2.70g(40％，經(jīng)兩步)，棕色油 1H-NMR(DMSO-d6)0.87(t，3H，J＝7.1Hz)；1.12-1-29(m，4H)；1.30-1.45(m，4H)；1.46-1.60(m，4H)；1.61-1.75(m，6H)；1.93(t，1H，J＝7.1Hz)；2.36(t，1H，J＝7.0Hz)，2.58(br s，2H)，3.83(s，4H). 4-丁基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己酮(Ket-17) 將水(10.0mL)和37％鹽酸(14.0mL)添加到剛才獲得的縮醛(2.70g，10.1mmol)/丙酮(100mL)溶液中并且在室溫下攪拌該混合物過夜。然后將4M氫氧化鈉溶液慢慢地滴加至該混合物中直到達(dá)到pH10。用乙醚(4×40mL)萃取該混合物并且用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，減壓濃縮。用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)，通過快速色譜法(260g，30×5.6cm)提純粗產(chǎn)物(2.6g)。
收率1.06g(47％)，棕色油(Ket-17) 1H-NMR(DMSO-d6)0.88(t，3H，J＝6.7Hz)；1.14-1.34(m，4H)；1.40-1.50(m，2H)；1.62-1.88(m，8H)；2.04(dt，2H，J＝15.0，3.9Hz)；2.42(ddd，2H，J＝6.3，11.8，15.5Hz)；2.63(t，4H，J＝6.0Hz). 酮單元Ket-18 變體1 甲基-[8-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基]-胺 在氬氣氣氛下，最初將丁基鋰(2.5M，在己烷中，9.2mL，23mmol)引入反應(yīng)容器中，并且在冷卻浴中將其冷卻至-78℃。將4-甲基-噻唑(2.09mL，23mmol)溶解在無水四氫呋喃(60.0mL)中并且在-78℃滴加溶液，同時(shí)用冰冷卻，隨后在這一溫度攪拌混合物10min。
在-78℃，向該溶液中快速滴加8-甲氨基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(2.12g，10.8mmol)/無水四氫呋喃(15mL)。添加后，在冷卻浴中隨后攪拌反應(yīng)溶液1小時(shí)并隨后慢慢地升溫至0℃。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。然后用水(10mL)在0℃進(jìn)行水解，用氯仿(3×50mL)萃取水相并且用水(1x50mL)和飽和NaCl溶液(50mL)洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥和減壓濃縮。
用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶4)和乙酸乙酯通過快速色譜法提純產(chǎn)物。收率2.71g(94％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.54(2H，m)；1.82(4H，m)；2.02(2H，m)；2.08(3H，d)；2.32(3H，s)；2.38(1H，q)；3.86(4H，s)；7.09(1H，s). 13C-NMR(DMSO-d6)16.96；28.92；30.04；33.03；58.29；63.48；63.59；107.67；113.69；151.07；178.75. 4-(甲氨基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)環(huán)己酮(Ket-18) 將濃度5％的硫酸(6mL)添加到甲基-[8-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基]-胺(100mg，0.37mmol)中并且在室溫下攪拌該混合物過夜。當(dāng)水解已經(jīng)結(jié)束時(shí)，用乙醚(1x5mL)萃取反應(yīng)混合物并且水溶液用5N NaOH進(jìn)行堿化，同時(shí)用冰冷卻，用二氯甲烷(3×10mL)萃取該反應(yīng)混合物，用Na2SO4干燥有機(jī)相并且減壓濃縮。收率74mg(88％)，油。
13C-NMR(DMSO-d6)17.19；29.52；35.48；37.00；58.58；113.06；152.54；176.03；210.85. 變體2 5-氰基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯 在0-5℃，向(4-甲基-噻唑-2-基)-乙腈(24.4g，0.175mol)和β-溴丙酸乙酯(51.6mL，0.4mol)/無水甲苯(700mL)溶液中分份添加氨基鈉(58.0g，1.48mol)，然后在回流條件下使該混合物沸騰3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃并且用乙酸/水(2/1，240mL)慢慢地進(jìn)行水解。分離有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液(2×400mL)和水(2×400mL)洗滌，用硫酸鈉干燥和減壓濃縮。
收率45.0g(88％)，棕色油 1H-NMR(DMSO-d6)1.26(3H，t)；2.30-2.62(4H，m)；2.38(3H，s)；2.84(1H，d)；2.93(1H，d)；4.22(2H，q)；7.39(1H，s)；12.21(1H，s). 1-(4-甲基-噻唑-2-基)-4-氧代-環(huán)己烷腈 將5-氰基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯(45.0g，0.153mol)溶解在乙酸(1.23L)和濃度10％的硫酸(540mL)中并且在回流條件下使溶液沸騰4天。
為進(jìn)行后處理，將水(850mL)添加到該混合物中，同時(shí)用冰冷卻，用乙酸乙酯(3次，300mL；添加飽和NaCl溶液以便更好地分離各相)萃取該混合物。用水(6×100mL)洗滌有機(jī)相和用飽和NaHCO3溶液(1L)充分地?cái)嚢?0min，和然后用飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液再一次洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和減壓濃縮。
收率13.3g(39％)，淺棕色固體 1H-NMR(DMSO-d6)2.38-2.69(11H，m)；7.39(1H，s). 13C-NMR(DMSO-d6)16.68；34.88；37.32；41.43；115.76；120.09；152.37；166.26206.05. 8-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈 將1-(4-甲基-噻唑-2-基)-4-氧代-環(huán)己烷腈(13.3g，61mmol)和乙二醇(6.8mL，122mmol)溶解在甲苯(250mL)中，添加催化數(shù)量的對(duì)甲苯磺酸并且使用分水器使混合物沸騰3小時(shí)。
為進(jìn)行后處理，用水(125mL)、飽和NaHCO3溶液、水和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)溶液，用硫酸鈉干燥并且減壓濃縮。收率15.8g(99％)，淺棕色油 1H-NMR(DMSO-d6)1.80(4H，m)；2.11-2.42(7H，m)；4.22(4H，s)；7.35(1H，s). 8-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸酰胺 將KOH(12.9g，230mmol)/水(200mL)溶液添加到溶于乙醇(200mL)的8-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(15.2g，58mmol)中，在室溫下攪拌該混合物48小時(shí)。因?yàn)楦鶕?jù)TLC(EA/環(huán)己烷4∶1)進(jìn)料物(educt)仍然存在，隨后在80℃再攪拌該混合物3小時(shí)。
為進(jìn)行后處理，減壓除去乙醇，將固體從水溶液沉淀出并且分離和簡(jiǎn)單地用半濃乙酸使其沸騰，冷卻混合物并且抽吸過濾。
收率6.5g(40％)，無色晶體；熔點(diǎn)167-170℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.61(4H，m)；2.10(2H，m)；2.38(5H，m)；3.91(4H，s)；7.12(3H，m). 13C-NMR(DMSO-d6)16.84；31.57；31.92；34.12；50.93；66.65；107.17；114.11；151.12；172.27；173.14. 8-(4-甲基噻唑-2-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基氨基甲酸甲酯 將8-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸酰胺(2.82g，10mmol)和乙酸汞(II)(4.58g，12mmol)溶解在無水DMF(50mL)中。在室溫下添加甲醇(12mL，300mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(1.96g，11mmol)/無水DMF(15mL)溶液并且攪拌該混合物18小時(shí)。為進(jìn)行后處理，減壓除去溶劑并且用乙醚(4×50mL)萃取固體殘余物。濃縮有機(jī)相并且用EA/環(huán)己烷(1∶2)通過快速色譜法分離產(chǎn)物混合物。收率541mg(19％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.66(2H，m)；1.72(2H，m)；2.03(2H，m)；2.25(5H，m)；3.57(3H，s)；3.87(4H，s)；7.09(1H，s). 13C-NMR(DMSO-d6)16.84；31.57；31.92；34.12；50.93；66.65；107.17；114.11；151.12；172.27；173.14. 甲基-[8-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基]-胺 向8-(4-甲基噻唑-2-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基氨基甲酸甲酯(520mg，1.7mmol)/無水THF(20mL)溶液中分份添加LiAlH4(125mg，3.3mmol)并且在回流條件下使該混合物沸騰5小時(shí)。在0℃用飽和Na2SO4溶液水解反應(yīng)混合物，用硅藻土(Celite)過濾，用THF洗滌和減壓濃縮。將殘余物容納在EA中并且用水洗滌該混合物和用硫酸鈉干燥。用EA/環(huán)己烷(4∶1)通過快速色譜法進(jìn)行提純。收率106mg(24％)，油 1H-NMR(DMSO-d6)1.55(2H，m)；1.82(4H，m)；1.98(2H，m)；2.05(3H，s)；2.32(3H，s)；3.86(4H，s)；7.10(1H，s). 吲哚單元 吲哚結(jié)構(gòu)單元前體 3-(2-溴-乙基)-5-氟-1H-吲哚 將2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙醇(20.0g，112mmol)溶解在無水CH2Cl2(250mL)中，和在室溫下添加四溴甲烷(56.0g，170mmol)。然后在室溫下分份添加三苯基膦(44.0g，165mmol)，同時(shí)用水冷卻。在室溫下攪拌溶液2.5小時(shí)并隨后減壓濃縮。將殘余物吸收到硅膠上并且分成兩相等部分。在兩個(gè)柱上通過快速色譜法提純粗產(chǎn)物，其中每個(gè)柱具有500g的硅膠和環(huán)己烷/乙酸乙酯(9∶1→4∶1)。收率25.4g(93％)，紅色固體 1H-NMR(DMSO-d6)3.18(2H，t)；3.69(2H，t)；6.91(1H，m)；7.32(3H，m)；11.03(1H，s). 13C-NMR(DMSO-d6)28.36；34.22；102.83108.96；111.96；125.55；126.95；132.74；155.60；157.90. 吲哚單元Ind-1 2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮(Ind-1) 在分水器中使色胺(3.04g，19.0mmol)和鄰苯二甲酸酐(3.00g，20.0mmol)沸騰12小時(shí)。減壓蒸餾出溶劑并且將殘余物溶解在二氯甲烷中。通過添加環(huán)己烷沉淀出產(chǎn)物，抽吸濾出沉淀物并且干燥。收率4.46g(Ind-1；87％) 1H-NMR(DMSO-d6)3.03(2H，t)；3.85(2H，t)；7.04(2H，m)；7.18(1H，s)；7.34(1H，d)；7.54(1H，d)；7.83(4H，m)；10.83(1H，s). 吲哚單元Ind-2 N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(Ind-2) 初始將色胺(192mg/1.2mmol)引入無水THF(5mL)中，并且添加三乙胺(179μL/1.3mmol)。然后添加乙酸酐(132mg/1.3mmol)并且在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。減壓濃縮混合物至干燥。將殘余物容納在乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3溶液(兩次，20mL)和NaCl溶液(兩次，20mL)洗滌該溶液。用Na2SO4干燥有機(jī)相并且減壓濃縮。
收率236mg(Ind-2；97％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.81(3H，s)；2.83(2H，m)；3.33(2H，m)；6.96(1H，m)；7.05(1H，m)；7.14(1H，s)；7.35(1H，m)；7.53(1H，d)；7.92(1H，t，NH)；10.79(1H，s). 13C-NMR(DMSO-d6)22.65；25.19；33.11；39.50；111.31；111.86；118.16；120.84；122.52；127.21；136.21；168.99. N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(Ind-2) 初始將色胺(192mg/1.2mmol)引入無水THF(5mL)中，并且添加三乙胺(179μL/1.3mmol)。然后添加乙酸酐(132mg/1.3mmol)并且在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。減壓濃縮該混合物至干燥。將殘余物容納在乙酸乙酯中，并用飽和NaHCO3溶液(兩次，20mL)和NaCl溶液(兩次，20mL)洗滌該溶液。用Na2SO4干燥有機(jī)相并且減壓濃縮。
收率236mg(Ind-2，97％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.81(3H，s)；2.83(2H，m)；3.33(2H，m)；6.96(1H，m)；7.05(1H，m)；7.14(1H，s)；7.35(1H，m)；7.53(1H，d)；7.92(1H，t，NH)；10.79(1H，s). 13C-NMR(DMSO-d6)22.65；25.19；33.11；39.50；111.31；111.86；118.16；120.84；122.52；127.21；136.21；168.99. 吲哚單元Ind-4 (5-氟-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯 將5-氟二氫吲哚-2，3-二酮(10mmol)溶解在乙醇/吡啶/乙酸(50mL，15∶5∶2)的混合物中，添加丙二酸乙酯鉀(ethyl potassium malonate)(1.87g，11mmol)，于回流加熱該混合物14小時(shí)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程(洗脫液乙酸乙酯/己烷(1∶1))。為進(jìn)行后處理，在減壓下蒸餾出溶劑混合物。將殘余物容納在乙酸乙酯(50mL)中并且通過用水(50mL)振搖來萃取該混合物。在各相分離后，用乙酸乙酯萃取水相兩次(每一次30mL)。合并的有機(jī)相用2N HCl(50mL)洗滌，用Na2SO4干燥并且在減壓下濃縮至20mL。將己烷添加到溶液中直到開始結(jié)晶。為使得結(jié)晶完成，將混合物冷卻至10℃達(dá)12小時(shí)。抽吸濾出固體并且在減壓下干燥(S.J.Garden，R.B.da Silva，A.C.Pinto，Tetrahedron 2002，58，8399-8412(特別地，第8406頁))。
收率，(5-氟-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯89％ 熔點(diǎn)133-135℃ 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇(Ind-4)1 在氬氣氣氛下，將(5-氟-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(10mmol)溶解在無水THF(20mL)中。然后將BH3xTHF(40mL，1M溶液，40mmol)添加到該混合物中，同時(shí)用水浴冷卻，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?4小時(shí)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)已經(jīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)溶液添加到乙酸乙酯(50mL)和H2O(50mL)的混合物中。在各相分離后，用乙酸乙酯萃取水相兩次(每一次30mL)。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并且減壓濃縮。使用乙酸乙酯在硅膠上過濾殘余物。在除去溶劑后所獲得的產(chǎn)物是足夠純的油的形式并且自發(fā)地結(jié)晶。
收率(Ind-4)95％；熔點(diǎn)47-50℃) 吲哚單元Ind-52-(1H-吲哚-3-基)乙醇(Ind-5) 在CAS 526-55-6下商業(yè)上可獲得的，例如，獲自Sigma-Aldrich 吲哚單元Ind-6 3-甲基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚-5-腈 在氬氣下，將1-(三甲基甲硅烷基)丙炔(2.23mL，1.68g，15.0mmol)，4-氨基-3-碘代芐腈(3.33g，13.65mmol)，氯化鋰(606mg，14.3mmol)和碳酸鈉(4.35g，40.95mmol)連續(xù)添加至無水二甲基甲酰胺(60mL)。將Pd(dppf)Cl2(1.116g，1.365mmol)添加到該混合物中并且在100℃在隔絕水分條件下加熱反應(yīng)混合物6小時(shí)，并隨后在室溫下攪拌16小時(shí)。為進(jìn)行該混合物的后處理，添加水(150mL)和乙酸乙酯(300mL)并且攪拌該混合物10min。在相分離后，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(3×100mL)洗滌，干燥和濃縮。殘余物是棕色油(5.5g)，其除了3-甲基-2-三甲基硅烷基-1H-吲哚-5-腈以外，還包含痕量的異構(gòu)體2-甲基-3-三甲基硅烷基-1H-吲哚-5-腈和DMF。
3-甲基-1H-吲哚-5-腈(Ind-6) 在兩階段中進(jìn)行三甲基甲硅烷基的脫去。將來自前一階段的腈的混合物(5.15g，粗制品)溶解在四氫呋喃(60mL)中，添加四丁基氟化銨×3H2O(5.58g，17.7mmol)并且在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將水(150mL)添加到反應(yīng)混合物中并且攪拌該混合物10min。在添加乙醚(50mL)后，分離各相。用乙醚(3×150mL)萃取水相。干燥合并的有機(jī)相并且濃縮。殘余物是棕色油(3.4g)，其通過色譜法[硅膠60(170g)；乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶10，1,600mL)，乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶4,500mL)]進(jìn)行分離。通過這一方法獲得了3-甲基-2-三甲基硅烷基-1H-吲哚-5-腈，為米色固體，收率為60％(1.92g)，熔點(diǎn)為128-131℃。進(jìn)一步分離吲哚產(chǎn)物混合物——3-甲基-1H-吲哚-5-腈和2-甲基-1H-吲哚-5-腈(264mg)(其實(shí)際上以1∶1的比例存在)。將甲硅烷基化合物——3-甲基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚-5-腈(1.9g，8.32mmol)溶解在四氫呋喃(60mL)中并且在60℃加熱該溶液2小時(shí)。然后濃縮混合物，添加水(150mL)并且攪拌該混合物10min。在添加乙醚(100mL)后，分離各相。用乙醚(2×50mL)萃取水相。干燥有機(jī)相并且濃縮。通過這一方法獲得了3-甲基-1H-吲哚-5-腈(Ind-6)，為米色固體，收率為99％(1.33g)，熔點(diǎn)為110-112℃。
吲哚單元Ind-7 3-甲基-5-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚 在氬氣氣氛中，在無水二甲基甲酰胺(20mL)中合并2-碘-4-三氟甲基苯胺(1.15g，4mmol)，三甲基甲硅烷基丙炔(494mg，0.656ml，4.4mmol)，氯化鋰(178mg，4.2mmol)和碳酸鈉(1.27g，12mmol)。然后添加[Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2]；327mg，0,4mmol)。在100℃(油浴溫度)攪拌該反應(yīng)混合物6小時(shí)，在室溫下攪拌18小時(shí)。然后用冰水冷卻反應(yīng)混合物，添加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)并且攪拌該混合物30min。為了分離催化劑，用硅藻土(Celite)過濾深棕色混合物。分離該濾液的各相。用乙酸乙酯(5×35mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(3×35mL)洗滌，隨后用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。獲得深棕色油(1.8g)，其除3-甲基-5-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚以外還包含痕量的DMF以及異構(gòu)體2-甲基-5-三氟甲基-3-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚，用作用于下一階段的粗產(chǎn)物。
3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚(Ind-7) 在兩階段中進(jìn)行三甲基甲硅烷基的分離。在室溫下用THF(20mL)和四丁基氟化銨(1.64g，5.5mmol)攪拌來自前一階段的粗產(chǎn)物(1.8g，4mmol，基于前體)5小時(shí)。然后對(duì)混合物進(jìn)行后處理。在添加水(20mL)后，攪拌該混合物15min。然后分離各相。用乙醚(3×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。獲得1.8g的粘稠深棕色油，通過色譜法[硅膠60(60g)；環(huán)己烷/乙酸乙酯(15∶1；500mL，10∶1；500mL)]將油分離到其組分中。獲得了763mg(2.8mmol，70％，基于前一階段)的3-甲基-5-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚。此外，將THF(20mL)和四丁基氟化銨(1.15g，3.6mmol)添加到其中并且在回流條件下加熱該混合物2小時(shí)。在上述后處理后，獲得了550mg(69％)的3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚(Ind-7)，為米色固體，熔點(diǎn)為63-65℃。
吲哚單元Ind-85-氟-3-甲基吲哚(Ind-8) 在CAS No.392-13-2下商業(yè)上可獲得的，例如，獲自Chempur 吲哚單元Ind-9 5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚(5-甲氧基糞臭素)(Ind-9) 將4-甲氧基苯肼鹽酸鹽(3.5g，20mmol)溶解在H2O(100mL)中，添加碳酸鈉(2.1g，20mmol)。攪拌該混合物，在游離堿短暫沉淀后，在幾分鐘內(nèi)形成透明溶液。將丙醛(0.98g，16.8mmol)和乙醇(5mL，作為增溶劑)添加到該混合物。在室溫下攪拌該混合物14小時(shí)，油狀沉淀物從溶液中沉淀出。為進(jìn)行后處理，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取該混合物。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。將所獲得的棕色殘余物(3.2g)溶解在DMF(20mL)中而無需進(jìn)一步提純，將溶液加熱到110℃(浴溫)并且添加12％硫酸(10mL)。立即進(jìn)行脫色。為使反應(yīng)完成，在110℃進(jìn)一步攪拌該混合物3小時(shí)，并隨后使其在室溫靜置過夜。為進(jìn)行后處理，將反應(yīng)溶液添加到冰(100g)中。用乙酸乙酯(4×20mL)萃取所形成的含水混合物并且用MgSO4干燥合并的有機(jī)相。在蒸發(fā)掉溶劑后獲得的殘余物(3.3g)通過色譜法提純[硅膠60(100g)；環(huán)己烷/EtOAc 4∶1，(300mL)]。這樣獲得了5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚(Ind-9)，收率為2.3g(85％)，為發(fā)粘的固體。
吲哚單元Ind-103-甲基-1H-吲哚(Ind-10) 在CAS 83-34-1下商業(yè)上可獲得的，例如，獲自Sigma-Aldrich 吲哚單元Ind-11 3-環(huán)丙基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚 在氬氣下，將環(huán)丙基乙炔基)三甲基硅烷(1.38g，10.0mmol)，2-碘代苯胺(1.94g，9.1mmol)，氯化鋰(404mg，9.54mmol)和碳酸鈉(2.9g，27.3mmol)連續(xù)添加至無水二甲基甲酰胺(40mL)中。將Pd(dppf)Cl2(744mg，0.91mmol)添加到該混合物中。在100℃并排除水分條件下加熱該反應(yīng)混合物6小時(shí)，并隨后在室溫下攪拌16小時(shí)。為進(jìn)行混合物的后處理，添加水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)。然后攪拌混合物10min。在硅藻土(Celite)上過濾該混合物。在相分離后，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(3×70mL)洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮。殘余物是棕色油(3.6g)，其仍然包含痕量的副產(chǎn)物和二甲基甲酰胺。通過色譜法[硅膠60(120g)；乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶20(700mL)]提純后，獲得了3-環(huán)丙基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚，為米色固體，收率為75％(1.56g)，熔點(diǎn)為78-81℃。
3-環(huán)丙基-1H-吲哚(Ind-11)將3-環(huán)丙基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚(1.56g，6.0mmol))溶解在四氫呋喃(40mL)中，添加四丁基氟化銨×3H2O(2.79g，8.84mmol)并且在70℃攪拌該混合物2小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮，添加水(90mL)和乙醚(70mL)并且攪拌該混合物10min。分離各相。用乙醚(2×50mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且濃縮。分離Ind-11，為棕色油，收率為99％(1.04g)。
吲哚單元Ind-12 (3-環(huán)己基丙-1-炔基)三甲基硅烷 在-25℃，初始將丙-2-炔基環(huán)己烷(5.00g，40.9mmol)引入四氫呋喃(60mL)中并且滴加正丁基鋰(17.2mL，43.0mmol；2.5M，在己烷中)。保持溫度在-15至-20℃(約5分鐘)。然后，在0至-5℃攪拌該反應(yīng)混合物30min。此后，在0至-5℃滴加三乙基氯硅烷(6.6g，43.8mmol)(約5min)，并且然后在室溫下攪拌該混合物過夜。減壓濃縮該反應(yīng)混合物并且將水(50mL)添加到殘余物。用環(huán)己烷(3×30mL)萃取該混合物。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。獲得(3-環(huán)己基丙-1-炔基)三甲基硅烷，黃色油(9.61g，99％)。
3-環(huán)己基甲基-2-三乙基硅烷基(silanyl)-1H-吲哚 在氬氣氣氛中，在二甲基甲酰胺(無水，70mL)中合并2-碘代苯胺(5.48g，25.02mmol)，(3-環(huán)己基丙-1-炔基)三甲基硅烷(6.50g，27.45mmol)，氯化鋰(1.11g，26.19mmol)和碳酸鈉(7.95g，75.01mmol)。然后添加催化劑([Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2]，2.05g，2.51mmol)。在100-106℃攪拌該溶液6小時(shí)。將黑色反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且連續(xù)地添加水(300mL)和乙酸乙酯(150mL)。攪拌1小時(shí)后，在硅藻土(Celite)上過濾該混合物。分離各相。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。通過色譜法[硅膠60(300g)；環(huán)己烷/乙酸乙酯20∶1(1,050mL)，環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1(500mL)，環(huán)己烷/乙酸乙酯3∶1(750mL)]分離殘余物(10.8g，棕色油)。分離了3-環(huán)己基甲基-2-三乙基硅烷基(silanyl)-1H-吲哚，棕色油(5.79g，71％)。
3-環(huán)己基甲基-1H-吲哚(Ind-12) 將5N鹽酸(20mL，100mmol)計(jì)量加入3-環(huán)己基甲基-2-三乙基硅烷基(silanyl)-1H-吲哚(5.70g，17.40mmol)/MeOH(106mL)溶液中。在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物過夜。蒸餾出甲醇并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取含水殘余物。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。從己烷(15mL)中重結(jié)晶固體殘余物(棕色固體，4.50g)。獲得了2.70g(73％)的3-環(huán)己基甲基-1H-吲哚(Ind-12)(熔點(diǎn)71-73℃)。
吲哚單元Ind-13 3-丙基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚 在氬氣氣氛中，在二甲基甲酰胺(無水，64mL)中合并2-碘代苯胺(4.65g，21.2mmol)，三甲基(戊-1-炔基)硅烷(3.27g，23.3mmol)，氯化鋰(0.96g，22.6mmol)和碳酸鈉(6.75g，63.7mmol)。然后添加催化劑([Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2]，1.78g，2.2mmol)。在105-112℃(油浴溫度)攪拌該溶液7小時(shí)。將黑色反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且連續(xù)地添加水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)。攪拌1小時(shí)后，在硅藻土(Celite)上過濾混合物。分離各相。用濃度10％棕檬酸溶液(100mL)和用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相。在過濾后，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。通過色譜法[硅膠60(150g)；環(huán)己烷/三氯甲烷10∶1(550mL)；環(huán)己烷/三氯甲烷5∶1(1,650mL)]分離殘余物(7.03g的棕色油)。分離了2.35g(50％)的3-丙基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚，棕色油(有雜質(zhì))。
3-丙基-1H-吲哚(Ind-13)將3-丙基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚(3.76g，16.25mmol))溶解在MeOH(70mL)中，和計(jì)量加入2N鹽酸(45mL，90mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。蒸餾出甲醇并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取含水殘余物。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。獲得2.66g(100％)的3-丙基-1H-吲哚(Ind-13)，棕色油。
吲哚單元Ind-14 3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-14) 與4-乙烯基吡啶(5.80g，55mmol)一起，將吲哚(5.85g，50mmol)溶解在冰醋酸(25mL)中。使反應(yīng)混合物在回流條件下沸騰6小時(shí)。為進(jìn)行后處理，蒸餾出冰醋酸。然后將飽和NaHCO3溶液(75mL)和水(15mL)添加至該混合物。用乙酸乙酯(1x100mL，3×15mL)萃取該混合物。(保留在相之間的不溶性油僅僅包含極性雜質(zhì)。)用Na2SO4干燥有機(jī)相并隨后蒸發(fā)。從乙酸乙酯中重結(jié)晶殘余物兩次(每一次30mL)。獲得了產(chǎn)物Ind-14，淺黃色固體，收率為7.06g(31.8mmol，63％，m.p.154-158℃)。
吲哚單元Ind-15 3-(1H-吲哚-3-基)丙酸氰甲基酯 將3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(5g，26mmol)溶解在丙酮(50mL)中，連續(xù)地添加碳酸銫(4.2g，13.0mmol)，氯乙腈(1.8mL，28.6mmol)和碘化鉀(20mg)。在室溫下在排除水分條件下在3天的反應(yīng)時(shí)間后，通過過濾分離固體殘余物并且濃縮該濾液。通過這一方法，僅僅獲得了粗產(chǎn)物酯，收率為3.6g。再將該濾液容納在丙酮(25mL)中，以便更好的溶解作為中間產(chǎn)物形成的銫鹽，添加DMF(25mL)。殘余物預(yù)先分離開，向該溶液中添加氯乙腈(1.8mL，18.6mmol)和碘化鉀(20mg)。在60℃攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)并且在室溫下攪拌16小時(shí)，在排除水的條件下。通過過濾分離固體殘余物并且濃縮該濾液。有可能獲得更多的粗制品酯，其仍然包含DMF。將兩粗制品合并，使用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶3)在硅膠上通過色譜法提純。獲得了期望的氰甲基酯，為米色化合物，熔點(diǎn)為72℃，收率為91％(5.36g)。
3-(吲哚-3-基)丙酰胺 將剛才制備的氰甲基酯(5.1g，22.3mmol)/四氫呋喃(100mL)添加到濃度25％的氨溶液(125mL)，同時(shí)攪拌，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0小時(shí)。在這段反應(yīng)時(shí)間后，反應(yīng)完成。通過相分離和用四氫呋喃(2×30mL)萃取水相，進(jìn)行混合物的后處理。合并有機(jī)相，干燥并且濃縮。用水(3×10mL)和乙醚(3×10mL)洗滌殘余物并且干燥。保留了期望的酰胺，為白色固體，收率為76％(3.2g)，熔點(diǎn)為140℃。
3-(吲哚-3-基)丙胺(Ind-15) 在氬氣下并且在攪拌的同時(shí)，將氫化鋰鋁(1.42g，34mmol)分份添加至無水THF(70mL)中。在30min的過程中在60℃將剛才制備的酰胺溶液(3.2g，17mmol)/無水THF(60mL)添加到LiAlH4懸浮液中，同時(shí)攪拌。在12小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后在60℃在氬氣下，將THF(30mL)添加到該混合物中，和慢慢地添加水(35mL)，同時(shí)用冰冷卻。通過這一方法獲得的鋁化合物通過過濾分離并且用THF(3×10mL)洗滌。濃縮該濾液直到油沉淀出。在添加水(30mL)后，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取胺并且合并萃取物和用水(40mL)洗滌。在干燥和濃縮有機(jī)相后，獲得3-(吲哚-3-基)丙胺(Ind-15)，無色固體，收率為94％(2.77g)，熔點(diǎn)為65℃。
吲哚單元Ind-16 3-(1H-吲哚-3-基)丙醇 最初，將LiAlH4(1.21mg，31.71mmol)引入干燥THF(50mL)中。在30min的過程中向該懸浮液滴加3-吲哚丙酸(2.5g，13.21mmol)/干燥THF(80mL)溶液。此后，在10℃在回流條件下加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)并隨后在室溫下攪拌18(小時(shí))。隨后添加H2O(60mL)，和然后添加濃H2SO4(10mL)和H2O(30mL)的混合物。攪拌該混合物20min和最終添加乙醚(50mL)。將有機(jī)相分離并且用乙醚(3×40mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的乙醚萃取物，在過濾干燥劑后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。獲得3-(1H-吲哚-3-基)丙醇，粘性油(2.28g，99％)。
3-(3-三甲基甲硅烷基氧丙基)-1H-吲哚(Ind-16) 最初將3-(1H-吲哚-3-基)丙醇(1.75g，10mmol)引入干燥THF(30mL)中，在室溫下，首先添加六甲基二硅氮烷(10mL，47mmol)，隨后添加三甲基氯硅烷(2mL，15,7mmol)。在室溫下攪拌該混合物20小時(shí)，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，用飽和NaHCO3溶液使殘余物變?yōu)閴A性。用乙醚(3×30mL)萃取水溶液。合并的有機(jī)相用H2O(2×20mL)洗滌和用Na2SO4干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑得到3-(3-三甲基甲硅烷基氧丙基)-1H-吲哚(2.46g，100％，熔點(diǎn)34-38℃)，為結(jié)晶固體。
吲哚單元Ind-18 2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮 使用分水器，在回流條件下使色胺(3.04g，19.0mmol)和鄰苯二甲酸酐(3.0g，20.0mmol)/甲苯(300mL)溶液沸騰12小時(shí)。在減壓下除去溶劑并且從二氯甲烷/環(huán)己烷中重結(jié)晶殘余物。收率4.46g(81％) 吲哚單元Ind-19 1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(Ind-19) 在回流條件下使3-(2-溴-乙基)-5-氟-1H-吲哚(7.26g，30mmol)，苯并咪唑(3.54g，30mmol)和乙基-二異丙胺(5.1mL，30mmol)/無水氯仿(80mL)溶液沸騰20小時(shí)。然后用水洗滌反應(yīng)溶液兩次，用Na2SO4干燥和在減壓下濃縮，使用CHCl3/MeOH(50∶1)，將保留的殘余物通過快速色譜法提純。
在水中分離出不溶性固體，抽吸濾出，在硅膠柱上同樣地提純。這同樣是期望的產(chǎn)品。
收率2.95g(35％) 1H-NMR(DMSO-d6)3.21(2H，t)；4.51(2H，t)；6.90(1H，m)；7.21(5H，m)；7.62(1H，d)；8.09(1H，s)；10.95(1H，s). 吲哚單元Ind-20 5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-20) 將哌啶(3.52g，4.08mL，41.3mmol)溶解在無水二氧雜環(huán)己烷(100mL)中，在室溫下添加3-(2-溴-乙基)-5-氟-1H-吲哚(5.00g，20.7mmol)和在70℃攪拌該混合物16小時(shí)。濃縮該溶液，將殘余物容納在CHCl3(150mL)中，用水(2×50mL)洗滌該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾和在減壓下濃縮。所獲得的殘余物使用200g的硅膠和乙酸乙酯/乙醇(9∶1→1∶2)通過快速色譜法提純。
收率3.80g(75％)，無色固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.43(2H，m)；1.59(4H，m)；2.67(6H，m)；2.92(2H，t)；6.89(1H，m)；7.24(1H，s)；7.31(2H，m)；11.05(1H，s). 吲哚單元Ind-21 3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-21) 在室溫下，將哌啶(11.2mL，113mmol)添加到3-(2-溴-乙基)-吲哚(5.00g，22.31mmol)/干燥氯仿(25mL)溶液，然后在沸點(diǎn)加熱該混合物5小時(shí)。在冷卻后，有機(jī)相用稀硫酸(2×50mL)萃取。
水相用5N NaOH進(jìn)行堿化，同時(shí)用冰冷卻，用醚(3×50mL)萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)相并且減壓濃縮。為進(jìn)一步提純，從甲苯(100mL)中重結(jié)晶殘余物。
收率2.00g(40％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.38(2H，m)；1.52(4H，m)；2.42(4H，m)；2.55(2H；t)；3.31(2H，t)；7.03(3H，m)；7.31(1H，d)；7.50(1H，d)；10.73(1H，s). 吲哚單元Ind-22 3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚(Ind-22) 在回流條件下使3-(2-溴-乙基)-5-氟-1H-吲哚(7.26g，30mmol)，1，2，3-三唑(2.07g，30mmol)和乙基-二異丙胺(5.1mL，30mmol)/無水氯仿(70mL)溶液沸騰24小時(shí)。然后用水洗滌反應(yīng)溶液兩次，用Na2SO4干燥和在減壓下濃縮，使用EA/環(huán)己烷(1∶1→4∶1)，將保留的殘余物通過快速色譜法提純。
收率2.35g(34％) 1H-NMR(DMSO-d6)3.24(2H，t)；4.64(2H，t)；6.89(1H，m)；7.12(1H，s)；7.30(2H，m)；7.67(1H，s)；8.07(1H，s)；10.96(1H，s). 吲哚單元Ind-26 (4-氟-3-甲氧苯基)肼鹽酸鹽 全部工序在0℃進(jìn)行。在攪拌的同時(shí)，將4-氟-3-甲氧基-苯胺(4.92g，34.8mmol)添加到濃鹽酸(30mL)中。在10min后，向該懸浮液滴加亞硝酸鈉水溶液(10mL，2.41g，34,8mmol)。在又10min后，添加氯化錫(II)/濃鹽酸溶液(10mL，13.6g，73mmol)。在形成淺黃色沉淀物后，進(jìn)一步添加濃鹽酸(30mL)。濾出沉淀物，用少許鹽酸洗滌，并通過重復(fù)添加甲苯來在減壓下干燥。
收率9.81g(146％)，無色固體。熔點(diǎn)126-127℃ 1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)3.80(s，3H)，6.53(ddd，J＝11.2，5.2，2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.4，8.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，10.28(s，3H). 13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)55.9；101.9；106.3(J＝6Hz)；115.7(J＝19Hz)；142.5；146.2；147.2(J＝237Hz)；147.3. 2-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醇(Ind-26) 在室溫下，向(4-氟-3-甲氧苯基)肼鹽酸鹽[1.00g，3.46mmol(基于進(jìn)料物(educt)的純度68％)]/乙腈(30mL)和4％含水硫酸(30mL)溶液中滴加二氫呋喃(242mg，3.46mmol)/乙腈(10mL)溶液。此后，溫度增加到80℃，在這一溫度攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，隨后冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑，將5％碳酸氫鈉溶液添加到殘余物中并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取該混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，在減壓下濃縮。
收率570mg(78％) 吲哚單元Ind-27&28 (3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(S.J.Garden，R.B.da Silva，A.C.Pinto，Tetrahedron 2002，58，8399-8412(具體地，第8406頁))
表1 將相應(yīng)的靛紅1a-1d(10mmol)溶解在乙醇/吡啶/乙酸(50mL，15∶5∶2)的混合物中，添加丙二酸乙酯鉀(ethyl potassium malonate)(1.87g，11mmol)，根據(jù)表中所述的時(shí)間，在回流條件下加熱該混合物。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程(洗脫液乙酸乙酯/己烷(1∶1))。為進(jìn)行后處理，在減壓下蒸餾出溶劑混合物。將殘余物容納在乙酸乙酯(50mL)中并且通過用水(50mL)振搖來萃取該混合物。在各相分離后，用乙酸乙酯萃取水相兩次(每次30mL)。合并的有機(jī)相用2N HCl(50mL)洗滌，用Na2SO4干燥并且在減壓下濃縮至20mL。將己烷添加到該溶液中直到相應(yīng)的3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(2a-2d)的結(jié)晶開始。為使得結(jié)晶完成，將混合物冷卻至10℃達(dá)12小時(shí)。抽吸濾出固體并且在減壓下干燥。
(1H-吲哚-3-基)乙醇
表2 **通過柱色譜法提純硅膠；洗脫液乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶4) 在Ar氣氛下，將醛醇產(chǎn)物2a-2d(10mmol)溶解在無水THF(20mL)中。然后將BH3×THF(40mL，1M溶液，40mmol)添加到該混合物，同時(shí)在水浴中冷卻，根據(jù)表中所述的時(shí)間在室溫下攪拌該混合物。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)已經(jīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)溶液添加到乙酸乙酯(50mL)和H2O(50mL)的混合物。在各相分離后，用乙酸乙酯萃取水相兩次(每次30mL)。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并且在減壓下濃縮。使用乙酸乙酯在硅膠上過濾殘余物。在除去溶劑后所獲得的產(chǎn)物是足夠純的油的形式并且通常自發(fā)地結(jié)晶。如果適當(dāng)?shù)脑挘褂帽碇兴龅囊苿?dòng)相在硅膠上通過柱色譜法進(jìn)行提純。
2-(5-吡啶-4-基-1H-吲哚-3-基)乙醇(Ind-28) 將5-溴色醇(1.05g，4.39mmol；參見表1和2)和吡啶-4-硼酸(10mg，6.59mmol)懸浮在四氫呋喃(65mL)中，添加Na2CO3溶液(4.65g，43.9mmol)/44mL的H2O。然后添加雙三苯膦二氯化鈀(456.2mg，0.65mmol)。反應(yīng)混合物，當(dāng)熱的時(shí)候其是澄清的，在65℃使其沸騰14小時(shí)，同時(shí)攪拌。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。為進(jìn)行后處理，過濾反應(yīng)溶液。該濾液包括兩個(gè)相。分離有機(jī)相。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾出溶劑。通過快速色譜法提純粘性殘余物[硅膠60(45g)；洗脫液EtOAc(800mL)]。
收率282mg(27％)，Ind-28，淺黃色固體；熔點(diǎn)169-171℃ 吲哚單元Ind-31 N-(3，5-二氯苯基)-2-羥基亞氨基乙酰胺 將3，5-二氟苯胺(10g，0.0617mol)/水(40mL)和濃度37％的鹽酸(5.3mL，0.066mol)的懸浮液添加到水合氯醛(11g，0.066mol)和硫酸鈉(70g)/水(240mL)溶液中。將鹽酸羥胺(13.5g，0.195mmol)/水(60mL)溶液添加到這一混合物中。在回流條件下使反應(yīng)混合物沸騰1小時(shí)，在此期間形成了澄清反應(yīng)溶液，由此，當(dāng)熱的時(shí)候，反應(yīng)產(chǎn)物已經(jīng)沉淀出。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)，在過濾并且用水(3×50mL)洗滌后，獲得了期望的肟，收率為84％(12.1g)，熔點(diǎn)為179℃，黃色固體。
4，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮 在15min的過程中，在50-75℃將剛才制備的N-(3，5-二氯苯基)-2-羥基亞氨基乙酰胺(12.1g，0.052mol)添加到濃度96％的硫酸(56mL)中。然后在90℃加熱反應(yīng)混合物15min，同時(shí)攪拌。在冷卻后，將混合物慢慢地倒在冰(500g)上。在30min后抽吸濾出所形成的固體。分離期望的靛紅，收率為81％(9.12g)，為橙色固體。不可能確定熔點(diǎn)。
(4，6-二氯-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯 將丙二酸一乙基酯鉀鹽(3.9g，22.88mmol)添加到4，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮(4.5g，20.8mmol)在乙醇/吡啶/乙酸[(15∶5∶2)，100mL]的混合物中的溶液中，在回流條件下使混合物沸騰7小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮，將殘余物容納在乙酸乙酯(50mL)中，用水(50mL)洗滌該混合物。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。合并有機(jī)相并且用2N鹽酸(50mL)洗滌，干燥和濃縮。獲得了期望的羥基酯，黃色油，收率為82％(5.19g)。
2-(4，6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙醇(Ind-31) 在20min的過程中，在冰浴中，在無水四氫呋喃(50mL)中，將1M硼烷/THF溶液(68mL，68mmol)添加到剛才制備的(4，6-二氯-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(5.19g，17.0mmol)溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物48小時(shí)，為進(jìn)行后處理，添加乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)的混合物，同時(shí)攪拌。分離各相，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。合并有機(jī)相，干燥和濃縮。此外，將殘余物容納在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中。用水(3×50mL)洗滌有機(jī)相，干燥和濃縮。通過這一方法，獲得粗制的吲哚單元Ind-31，黃色油(3.74g)。色譜提純[硅膠G(120g)；乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶2(3.5L)]得到了2-(4，6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙醇，為米色油，收率為69％(2.4g)。
吲哚單元Ind-36 5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-36) 將吡咯烷(2.94g，3.4mL，41.3mmol)溶解在無水二氧雜環(huán)己烷(100mL)中，在室溫下添加3-(2-溴-乙基)-5-氟-1H-吲哚(5.00g，20.7mmol)，在70℃攪拌該混合物8小時(shí)。濃縮溶液，將該殘余物容納在CHCl3(150mL)中和用水(2×50mL)洗滌該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾和在減壓下濃縮。用500g的硅膠和氯仿/甲醇(20∶1→9∶1→4∶1→甲醇)，通過快速色譜法提純所獲得的殘余物。僅僅使用甲醇獲得了該化合物的鹽，通過用2N NaOH和CHCl3進(jìn)行攪拌，其然后可以被釋放。分離各相，用CHCl3萃取水相兩次，用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾和在減壓下濃縮。所用的氯仿大概被HCl污染。
收率3.27g(Ind-36，68％)，無色固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.72(4H，m)；2.62(4H，m)；2.83(4H，m)；6.89(1H，m)；7.25(3H，m)；10.93(1H，s). 13C-NMR(DMSO-d6)23.05；23.90；53.39；56.07；102.77108.72；112.25；124.68；127.29；132.84；155.46；157.75. 吲哚單元Ind-38 3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚(Ind-38) 在90℃攪拌3-(2-溴-乙基)-5-氟-1H-吲哚(7.26g，30mmol)，吡唑(2.04g，30mmol)和乙基-二異丙胺(5.1mL，30mmol)/無水氯仿(80mL)溶液12小時(shí)。然后用水洗滌反應(yīng)溶液兩次，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，使用CHCl3/MeOH(20∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率1.91g(Ind-38，28％) 1H-NMR(DMSO-d6)3.16(2H，t)；4.35(2H，t)；6.17(1H，s)；6.86(1H，m)；7.24(3H，d)；7.44(1H，s)；7.64(1H，s)；10.93(1H，s). 吲哚單元Ind-39 3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚(Ind-39) 在90℃攪拌3-(2-溴-乙基)-5-氟-1H-吲哚(4.84g，20mmol)，咪唑(1.36g，20mmol)和乙基-二異丙胺(3.4mL，20mmol)/無水二氧雜環(huán)己烷(50mL)溶液8小時(shí)，直到根據(jù)TLC，不再存在進(jìn)料物(educt)。然后在減壓下除去溶劑，將CHCl3(100mL)添加到殘余物中，用水洗滌有機(jī)相兩次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，使用CHCl3/MeOH(9∶1)，保留的殘余物通過快速色譜法提純。
收率1.29g(Ind-39；28％) 1H-NMR(DMSO-d6)3.10(2H，t)；4.20(2H，t)；6.90(2H，m)；7.12(1H，s)；7.20(1H，s)；7.33(2H，m)；7.55(1H，s)；10.9(1H，s). 吲哚單元Ind-40 1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(Ind-40) 在回流條件下使3-(2-溴-乙基)-5-氟-1H-吲哚(7.26g，30mmol)，苯并咪唑(3.54g，30mmol)和乙基-二異丙胺(5.1mL，30mmol)/無水氯仿(80mL)溶液沸騰20小時(shí)。然后用水洗滌反應(yīng)溶液兩次，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，使用CHCl3/MeOH(50∶1)，保留的殘余物通過快速色譜法提純。
不溶性固體在水中分離出來，并經(jīng)抽吸濾出，在硅膠柱上同樣地提純。這同樣是期望的產(chǎn)品。收率2.95g(35％) 1H-NMR(DMSO-d6)3.21(2H，t)；4.51(2H，t)；6.90(1H，m)；7.21(5H，m)；7.62(1H，d)；8.09(1H，s)；10.95(1H，s). 吲哚單元Ind-43 3-甲基-5-三氟甲氧基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚 在氬氣氣氛中，在無水二甲基甲酰胺(20mL)中合并2-碘代-4-三氟甲氧基苯胺(1，2.42g，8mmol)，三甲基甲硅烷基丙炔(2，988mg，1.31ml，8.8mmol)，氯化鋰(356mg，8.4mmol)和碳酸鈉(2.54g，24mmol)。然后添加催化劑([Pd(dppf)Cl2×CH2Cl12]，654mg，0.8mmol)。在100℃(油浴溫度)攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)和在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用冰水冷卻，添加水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)，攪拌該混合物30min。為了分離催化劑，用硅藻土(Celite)過濾暗褐色混合物。分離該濾液的各相。用乙酸乙酯(5×35mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(3×35mL)洗滌，隨后用硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。獲得暗褐色油(2.95g)，其除了3-甲基-5-三氟甲氧基-2-三甲基甲硅烷基(silanyl)-1H-吲哚以外還包含異構(gòu)的2-甲基-5-(三氟甲氧基)-3-(三甲基甲硅烷基(silyl))-1H-吲哚，用作用于下一階段的粗產(chǎn)物。
3-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚(Ind-43) 在兩階段中進(jìn)行三甲基甲硅烷基的脫去。在室溫下用THF(40mL)和四丁基氟化銨(3.28g，11mmol)攪拌甲硅烷基化合物的粗產(chǎn)物(3-甲基-5-三氟甲氧基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚和2-甲基-5-(三氟甲氧基)-3-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚)(2.95g，8mmol，基于前體)4小時(shí)。然后對(duì)混合物進(jìn)行后處理。在添加水(40mL)后，攪拌該混合物15min。然后分離各相。用乙醚(3×60mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。獲得粘稠暗褐色油，通過色譜法[硅膠60(100g)；環(huán)己烷/乙酸乙酯(15∶1；1,000mL，10∶1；400mL)]將其分離成其各組分。獲得1.44g(5mmol，63％，基于前體)的純的3-甲基-5-三氟甲氧基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚。再次將THF(30mL)和四丁基氟化銨(2.05g，6.5mmol)添加到其中，并且在回流條件下加熱該混合物2小時(shí)。在上述后處理后，獲得1.018g(59％，基于第一階段)的3-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚(Ind-43)，棕色油。
吲哚單元Ind-472-(1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(Ind-47) CAS No.1912-33-0，是市售可得的，例如獲自Fluka 吲哚單元Ind-49 3-羥基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮 在回流條件下加熱靛紅(12.0g，82mmol)和2-皮考啉(25.1g，24mL，0.27mol)的混合物5小時(shí)。然后在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將甲苯反復(fù)地添加到殘余物中，在每種情況下，還在減壓下濃縮該混合物。仍然存在的2-皮考啉在60℃通過球管蒸餾來蒸餾出。將氯仿(100mL)和1M鹽酸(80mL)添加到殘余物，分離出水相，還將1M鹽酸(40mL)添加到氯仿相中并且萃取該相。用25％氨溶液將合并的酸性水相調(diào)整到pH10，濾出沉淀出的產(chǎn)物，用水洗滌并且在100℃干燥。
收率21.0g(100％)，黃色固體；熔點(diǎn)165-170℃ 1H-NMR (DMSO-d6)3.17(d，1H，J＝13.0Hz)；3.30(d，1H，J＝13.1Hz)；6.29(s，1H)；6，64(d，1H，J＝7.6Hz)；6.82(t，1H，J＝7.3Hz)；6.91(d，1H，J＝6.9Hz)；7.04-7.17(m，3H)；7.57(dt，1H，J＝6.9和1.4Hz)；8.29(d，1H，J＝4.3Hz)；10.13(s，1H). 3-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚(Ind-49) 將2M的硼烷-二甲基硫醚絡(luò)合物(20mL，40mmol)溶液添加到3-羥基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮(4.80g，20mmol)/無水四氫呋喃(250mL)溶液中并且在室溫下攪拌該混合物過夜。小心地將甲醇(10mL)添加到反應(yīng)混合物中，在減壓下濃縮該混合物。將甲醇反復(fù)地添加到殘余物中，在每種情況下，還在減壓下濃縮該混合物，將殘留物容納在1N鹽酸中。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水懸浮液。用飽和碳酸鉀溶液將水相調(diào)整到pH10，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物(4.0g)首先用乙酸乙酯/環(huán)己烷(2∶1)并隨后用氯仿通過快速色譜法(400g，20×7.6cm)提純。
收率(Ind-49)2.00g(48％)，微紅色固體；熔點(diǎn)80-82℃ 1H-NMR(DMSO-d6)4.18(s，2H)；6.92(ddd，1H，J＝8.0，7.0和1.1Hz)；7.05(ddd，1H，J＝8.2，7.1和1.2Hz)；7.15(m，1H)；7.18-7.24(m，2H)；7.34(dt，1H，J＝8.1和0.9Hz)；7.45(br d，1H，J＝7.8Hz)；7.64(dt，1H，J＝7.7和1.9Hz)；8.47(ddd，1H，J＝4.9，1.8和0.9Hz)；10.86(s，1H). 吲哚單元Ind-503-(1H-吲哚-3-基)丙酸(Ind-50) CAS No830-96-6，是市售可得的，例如獲自Fluka 吲哚單元Ind-54 2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(Ind-54) 在130℃攪拌3-吲哚丙酸(2.85g，15mmol)和N-甲基-1，2-苯二胺(611mg，5.0mmol)的混合物5小時(shí)，在此期間，形成暗褐色粘稠物質(zhì)，將其溶解在氯仿(100mL)中。然后用濃度10％的Na2CO3溶液(2×30mL)和水洗滌有機(jī)溶液，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，使用環(huán)己烷/EA(1∶1)，通過快速色譜法提純殘余物。收率863mg(Ind-54，63％)，無色固體 1H-NMR(DMSO-d6)3.22(4H，t)；3.65(3H，s)；6.95-7.56(5H，m)；7.35(1H，d)；7.45(1H，d)；7.59(2H，m)；10.81(1H，s). 吲哚單元Ind-552-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(Ind-61) CAS No16571-51-0，是市售可得的，例如獲自Sigma-Aldrich 吲哚單元Ind-564-(1H-吲哚-3-基)丁酸(Ind-56) CAS No133-32-4，是市售可得的，例如獲自ACROS 吲哚單元Ind-57 4-(1H-吲哚-3-基)-丁-1-醇(Ind-57) 在排除氧氣的情況下，最初LiAlH4(1.14g，30mmol)將引入干燥THF(100mL)中。在30min的過程中向該懸浮液滴加4-(1H-吲哚-3-基)丁酸(2.03g，10mmol，溶于80mL的干燥THF中)。此后，在沸點(diǎn)在回流條件下加熱該混合物3小時(shí)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。然后小心地將水(30mL)添加到混合物中。攪拌該混合物20min，添加2N NaOH(10mL)。分離有機(jī)相，保留的水溶液用乙醚(3×40mL)萃取。用Na2SO4干燥醚溶液，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。這樣獲得Ind-57，收率為1.8g(95％)，無色油。
吲哚單元Ind-61 1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮(Ind-61) 將丁二酸酐(2.27g，22.7mmol)按份添加至色胺(3.30g，20.6mmol)和乙酸鉀(2.23g，22.7mmol)/乙酸(10mL)的熱溶液中。在沸點(diǎn)加熱反應(yīng)溶液3小時(shí)，隨后在室溫下攪拌過夜，已經(jīng)沉淀出的沉淀物被濾出，用乙酸和EtOH洗滌。收率3.00g(Ind-61，60％) 1H-NMR(DMSO-d6)2.61(4H，s)；2.88(2H，t)；3.61(2H，t)；7.01(2H，m)；7.20(1H，s)；7.36(1H，d)；7.53(1H，t)；10.86(1H，bs). 13C-NMR(DMSO-d6)23.06；27.98；38.60；110.60；111.41117.86；118.33；120.95；122.83；127.01；136.19；177.54. 吲哚單元Ind-62 1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉(Ind-62) 在室溫下將1，2，3，4-四氫喹啉(5.94g，5.6mL，44.6mmol)添加到3-(2-溴甲烷)-吲哚(5.00g，22.3mmol)/干燥氯仿(25mL)溶液中，然后在回流條件下攪拌該混合物5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物過夜。用稀硫酸(2x50mL)萃取有機(jī)相。水相用5N NaOH進(jìn)行堿化，同時(shí)用冰冷卻，用乙醚(3×50mL)萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。收率5.35g(Ind-62，88％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.83(2H，m)；2.67(2H，m)；2.92(2H，m)；3.50(2H；m)；6.47(1H，m)；6.66(1H，m)；6.87(1H，m)；7.08(3H，m)；7.20(1H，m)；7.36(1H，m)；7.55(1H，m)；10.82(1H，s). 吲哚單元Ind-63 1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(Ind-63) 將樹脂(4-(溴乙烷)-苯氧基乙基-聚苯乙烯HL)(5.00g，5.5mmol)懸浮在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(30mL)中，添加疊氮化鈉(178g，27.5mmol，5當(dāng)量)，在室溫下攪拌該混合物48小時(shí)。濾出樹脂，用甲醇洗滌，干燥。此外，將樹脂懸浮在DMA(100mL)中，添加3-(2-溴甲基)吲哚(0.60g，2.67mmol)，在室溫下攪拌該混合物5天。然后添加丙炔酸甲酯(0.24mL，2.67mmol)，在80℃攪拌該混合物20小時(shí)，在減壓下除去溶劑。使用CHCl3/MeOH(9∶1)通過快速色譜法分離殘余物。除期望的產(chǎn)品外，還回收了3-(2-溴甲基)吲哚(103mg，17％)。收率342mg(Ind-63，47％) 1H-NMR(DMSO-d6)3.36(2H，m)；3.80(3H；m)；4.73(2H，m)；7.03(3H，m)；7.33(1H，d)；7.53(1H，d)；8.73(1H，s)；10.85(1H，s). 13C-NMR(DMSO-d6)25.65；50.29；51.63；109.60；111.39；118.09；121.05；123.18；126.80；129.00；136.11；137.34；138.30；160.73. 吲哚單元Ind-64 3-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-64) 在80℃攪拌3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(4.48g，20mmol)和異吲哚(4.76g，40mmol)/無水二氧雜環(huán)己烷(50mL)溶液6小時(shí)。然后在減壓下除去溶劑，將CHCl3(100mL)添加到殘余物中，用水洗滌混合物兩次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，保留的殘余物使用CHCl3/MeOH(20∶1)通過快速色譜法提純。
收率3.01g(Ind-64，57％)，棕色固體 1H-NMR(DMSO-d6)2.95(4H，m)；3.93(4H，m)；7.18(2H，m)；7.20(5H，m)；7.35(1H，d)；7.57(1H，d)；10.79(1H，s). 吲哚單元Ind-65 2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(Ind-65) 在80℃攪拌3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(4.48g，20mmol)和異喹啉(5.33g，40mmol)/無水二氧雜環(huán)己烷(50mL)溶液6小時(shí)。然后在減壓下除去溶劑，將CHCl3(100mL)添加到殘余物中，用水洗滌混合物兩次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，使用CHCl3/MeOH(50∶1)，保留的殘余物通過快速色譜法提純。收率4.78g(Ind-65，86％)，白色固體 1H-NMR(DMSO-d6)2.76(6H，m)；2.95(2H，m)；3.66(2H，s)；7.06(6H，m)；7.18(1H，s)；7.34(1H，d)；7.56(1H，d)；10.77(1H，s). 吲哚單元Ind-66 3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-66) 將吡咯烷(3.17g，3.7mL，44.6mmol)溶解在無水二氧雜環(huán)己烷(100mL)中，在室溫下添加3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(5g，22.3mmol)，在70℃攪拌該混合物8小時(shí)。濃縮溶液，將殘余物容納在CHCl3(150mL)中，用水(2×50mL)洗滌該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾，在減壓下濃縮。
收率3.00g(Ind-66，63％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.73(4H，m)；2.54(4H，m)；2.74(2H，t)；2.61(2H，t)；6.99(2H，m)；7.15(1H，s)；7.35(1H，d)；7.52(1H，d)；10.79(1H，s). 吲哚單元Ind-68 3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-68) 最初將3-(2-溴-乙基)-吲哚(3.00g，13.39mmol)引入無水CHCl3(25mL)中，并添加1-甲基哌嗪(2.68g，26.8mmol)。在75℃浴溫，攪拌該混合物5小時(shí)，在室溫下攪拌過夜。用稀硫酸(2×30mL)萃取該混合物，用5NNaOH使酸性水相堿化，同時(shí)用冰冷卻，用乙醚(3×30mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。收率1.45g(Ind-68，45％) 1H-NMR(DMSO-d6)2.18(3H，s)；2.38(4H，m)；2.58(4H，m)；2.83(2H，t)；3.43(2H，t)；6.98(2H，m)；7.13(1H，s)；7.34(1H，m)；7.49(1H，m)；10.77(1H，s). 吲哚單元Ind-69 4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)嗎啉(Ind-69) 將嗎啉(2.33g，2.33mL，26.8mmol)溶解在無水二氧雜環(huán)己烷(50mL)中，在室溫下添加3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(3.00g，13.4mmol)。在70℃攪拌溶液14小時(shí)，在減壓下濃縮，將殘余物容納在CHCl3(100mL)中，用水(2×30mL)洗滌該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾，在減壓下濃縮。從甲醇水溶液中重結(jié)晶所獲得的殘余物。
收率1.09g(35％) 1H-NMR(DMSO-d6)2.45(4H，m)；2.58(2H，t)；2.83(2H，t)；3.59(4H，m)；7.04(2H，m)；7.15(1H，s)；7.32(1H，d)；7.50(1H，d)；10.77(1H，s). 吲哚單元Ind-70 1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(Ind-70) 在90℃攪拌3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(4.48g，20mmol)和苯并咪唑(4.72g，40mmol)/無水二氧雜環(huán)己烷(50mL)溶液13小時(shí)。然后在減壓下除去溶劑，將CHCl3(200mL)添加到殘余物中，用水洗滌該混合物兩次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，保留的殘余物使用CHCl3/MeOH(40∶1)通過快速色譜法提純。收率1.32g(25％)，淺棕色固體 1H-NMR(DMSO-d6)3.24(2H，t)；4.53(2H，t)；7.10(3H，m)；7.27(3H，m)；7.62(3H，m)；8.09(1H，s)；10.85(1H，s). 吲哚單元Ind-71 3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-71) 在80℃攪拌3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(1.12g，5mmol)和咪唑(0.68g，10mmol)/無水二氧雜環(huán)己烷(10mL)溶液4小時(shí)，直到根據(jù)TLC，進(jìn)料物(educt)不再存在。然后在減壓下除去溶劑，將CHCl3(100mL)添加到殘余物中，用水洗滌混合物兩次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，保留的殘余物使用CHCl3/MeOH(20∶1)通過快速色譜法提純。收率507mg(Ind-71，48％)，無色固體 1H-NMR(DMSO-d6)3.16(2H，t)；4.23(2H，t)；6.86(1H，s)；7.05(3H，m)；7.19(1H，s)；7.32(1H，m)；7.55(2H，m)；10.86(1H，s). 吲哚單元Ind-72 3-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-72) 在80℃攪拌3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(4.92g，22mmol)和1，2，4-三唑(3.03g，44mmol)/無水二氧雜環(huán)己烷(50mL)溶液24小時(shí)。然后在減壓下除去溶劑，將CHCl3(100mL)添加到殘余物中，用水洗滌混合物兩次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，保留的殘余物使用CHCl3/MeOH(50∶1)通過快速色譜法提純。收率0.792g(Ind-72，17％)，無色油 1H-NMR(DMSO-d6)3.20(2H，t)；4.44(2H，t)；7.05(3H，m)；7.35(1H，d)；7.49(1H，s)；7.96(1H，s)；8.37(1H，s)；10.83(1H，s). 吲哚單元Ind-73 3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)四氫噻唑(Ind-73) 在75℃的浴溫在無水CHCl3(25mL)中攪拌3-(2-溴-乙基)-吲哚(3.00g，13.4mmol)和四氫噻唑(2.38g，26.8mmol)5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用稀硫酸(2×30mL)萃取。用5N NaOH使酸性水相堿化，同時(shí)用冰冷卻，和用乙醚(3×30mL)萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，使用CHCl3/MeOH(20∶1→4∶1→MeOH)通過快速色譜法提純殘余物。
收率564mg(Ind-73，18％) 1H-NMR(DMSO-d6)2.68-3.05(10H，m)；6.97(2H，m)；7.18(1H，m)；7.32(1H，m)；7.57(1H，m)；10.84(1H，s). 吲哚單元Ind-74 3-(2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-74) 在90℃攪拌3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(2.24g，10mmol)，5-甲基-1，2，3，4-四唑(0.84g，10mmol)和乙基-二異丙胺(1.7mL，10mmol)/無水二氧雜環(huán)己烷(25mL)溶液8小時(shí)，直到根據(jù)TLC，進(jìn)料物(educt)不再存在。然后在減壓下除去溶劑，將CHCl3(100mL)添加到殘余物中，用水洗滌有機(jī)相兩次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，保留的殘余物使用EA/環(huán)己烷(1∶4→1∶1→MeOH)通過快速色譜法提純。
收率843mg(37％)，3-[2-(5-甲基-四唑-2-基)-乙基]-1H-吲哚(Ind-74)936mg(41％)，3-[2-(5-甲基-四唑-1-基)-乙基]-1H-吲哚(Ind-77) Ind-74 1H-NMR(DMSO-d6)2.44(3H，s)；3.36(2H，t)；4.87(2H，t)；7.05(3H，m)；7.35(1H，m)；7.49(1H，m)；10.85(1H，s). Ind-77 1H-NMR(DMSO-d6)2.16(3H，s)；3.25(2H，t)；4.58(2H，t)；7.07(3H，m)；7.36(1H，m)；7.43(1H，m)；10.87(1H，s). 吲哚單元Ind-75 3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-75) 在80℃攪拌3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(2.24g，10mmol)和吡唑(1.36g，20mmol)/無水二氧雜環(huán)己烷(20mL)溶液16小時(shí)。然后在減壓下除去溶劑，將CHCl3(100mL)添加到殘余物中，用水洗滌混合物兩次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，保留的殘余物使用CHCl3/MeOH(50∶1)通過快速色譜法提純。
收率0.62g(Ind-75，29％)，棕色油 1H-NMR(DMSO-d6)3.20(2H，t)；4.37(2H，t)；6.18(1H，s)；7.04(3H，m)；7.32(1H，d)；7.44(1H，s)；7.52(1H，d)；7.66(1H，s)；10.80(1H，s). 吲哚單元Ind-76 3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-76) 在80℃攪拌3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(4.92g，22mmol)和1，2，3-三唑(3.03g，44mmol)/無水二氧雜環(huán)己烷(50mL)溶液22小時(shí)。然后在減壓下除去溶劑，將CHCl3(100mL)添加到殘余物中，用水洗滌混合物兩次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，保留的殘余物使用CHCl3/MeOH(50∶1)通過快速色譜法提純。收率0.50g(Ind-76，11％)，棕色油 1H-NMR(DMSO-d6)3.31(2H，t)；4.67(2H，t)；6.97(1H，m)；7.08(2H，m)；7.34(1H，d)；7.51(1H，d)；7.65(1H，s)；8.01(1H，s)；10.72(1H，s). 吲哚單元Ind-77 3-(2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙基)-1H-吲哚(Ind-77) 吲哚Ind-77的合成已經(jīng)描述于吲哚單元74的合成部分中。
吲哚單元Ind-83 N-(3.4-二氯苯基)-2-羥基亞氨基乙酰胺 將3.4-二氟苯胺(10g，0.0617mol)/水(40mL)和37％鹽酸(5.3mL，0.064mol)的懸浮液添加到水合氯醛(11g，0.066mol)和硫酸鈉(70g)/水(240mL)溶液中。將鹽酸羥胺(13.5g，0.195mmol)/水(60mL)溶液添加到這一混合物中。在回流條件下使反應(yīng)混合物沸騰1小時(shí)，在此期間形成了澄清反應(yīng)溶液，由此，當(dāng)熱的時(shí)候，反應(yīng)產(chǎn)物已經(jīng)沉淀出。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)，在過濾并且用水(3×50mL)洗滌后，獲得了期望的肟，收率為91％(13.1g)，熔點(diǎn)為179℃，黃色固體。
5，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮和4，5-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮 在50-60℃，在15min的過程中，將剛才制備的肟(13g，0.055mol)添加到濃度96％的硫酸(60mL)中。然后在80℃加熱反應(yīng)混合物15min，同時(shí)攪拌。在冷卻后，將混合物慢慢地倒在冰(500g)上。在30min后抽吸濾出所形成的固體。獲得了5，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮和4，5-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮的混合物(10.6g，90％)。兩種靛紅以1∶4的比例存在。通過色譜法[硅膠G(500g)；乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶2(4.8L)，1∶1(2.0L)，乙酸乙酯(1.8L)]進(jìn)行異構(gòu)體混合物的分離，獲得了5，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮，收率為14％(1.7g)和4，5-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮，收率為22％(2.55g，m.p.252-253℃)。兩化合物都是橙色固體。
(5.6-二氯-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯 將丙二酸一乙基酯鉀鹽(1.49g，8.74mmol)添加到5.6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮(1.7g，7.9mmol)在乙醇/吡啶/乙酸[(15∶5∶2)，39.5mL]的混合物中的溶液中，在回流條件下使混合物沸騰23小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮，用甲苯(3×10mL)共蒸餾(co-distilled)殘余物。獲得固體紅色殘余物，將其在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)的混合物中攪拌20min。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。合并有機(jī)相并且用2N鹽酸洗滌，干燥和濃縮。通過這一程序獲得了期望的羥基酯，為紅色固體，收率為89％(2.13g)，熔點(diǎn)為204-208℃。
2-(5.6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙醇(Ind-83) 在15min的過程中，在冰浴中，將1M硼烷/THF溶液(28.0ml，28.0mmol)添加到剛才制備的(5.6-二氯-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(2.13g，7.0mmol)在無水四氫呋喃(15mL)中的溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物57小時(shí)，和為了進(jìn)行后處理，將其添加到乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)的混合物中，同時(shí)攪拌。分離各相，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。合并有機(jī)相，干燥并且濃縮。通過這一程序，獲得粗制的吲哚，黃色油(1.9g)。色譜提純[硅膠G(80g)；乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶2(2L)]得到期望的2-(5.6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙醇(Ind-83)，為米色固體，收率為60％(0.96g)(m.p.65-67℃). 吲哚單元Ind-851H-吲哚(Ind-85) 吲哚，CAS No.120-72-9，是市售可得的，例如獲自Sigma-Aldrich 吲哚單元Ind-861H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Ind-86) 7-氮雜吲哚，CAS No.271-63-6，是市售可得的，例如獲自Sigma-Aldrich 吲哚單元Ind-89 2-(苯并[b]噻吩-2-基)乙醇(Ind-89) 在10min的過程中，在-70℃，在氬氣下，將2.5M的正丁基鋰/己烷(18mL，45mmol)溶液添加到苯并噻吩(5g，37.2mmol)/乙醚(40mL)溶液中。在30min后，慢慢地升溫反應(yīng)混合物至-15℃(30min)。在-10℃，在20min的過程中，將氧化乙烯(4.88g，112mmol)/乙醚(20mL)溶液添加到這一混合物中。通過在-40℃冷凝氣態(tài)氧化乙烯并且容納在乙醚中來制備氧化乙烯溶液。慢慢地升溫反應(yīng)混合物至室溫，攪拌16小時(shí)。在氬氣下，同時(shí)用冰冷卻，通過添加飽和NH4Cl溶液(30mL)進(jìn)行混合物的后處理。過濾稍混濁的溶液，然后添加水(10mL)和乙醚(10mL)。分離各相。用乙醚(2×30mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用2N HCl(30mL)和飽和NaCl溶液(30mL)洗滌。濃縮有機(jī)相，在干燥后，獲得醇的粗產(chǎn)物，為黃色固體。用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶5)在硅膠(160g)上色譜提純后，獲得醇，白色固體，熔點(diǎn)為82-84℃，收率為59％。
吲哚單元Ind-901-苯磺酰-1H-吲哚(Ind-90) 商業(yè)上可獲得的CAS40899-71-6；例如Sigma-Aldrich。
吲哚單元Ind-92苯并呋喃(Ind-92) 商業(yè)上可獲得的CAS271-89-6，例如獲自Sigma-Aldrich。
吲哚單元Ind-94 苯并呋喃-3-基乙酸甲酯 在排除氧氣條件下，將KOtBu(0.673g，6mmol)溶解在干燥DMF(10mL)中。然后添加膦酰乙酸三乙基酯(0.87mL，6mmol)至該混合物中。在20min后，將苯并呋喃-3(2H)-酮(0.536g，4mmol)/干燥DMF溶液(10mL，氬氣氣氛)添加到這一混合物中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，此后將其倒在冰(50mL)上，進(jìn)行后處理。用乙醚(4×20mL)萃取所獲得的混合物。用水(4×20mL)洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥，并隨后濃縮。所形成的產(chǎn)物通過柱色譜法提純[硅膠60(50g)；環(huán)己烷，乙酸乙酯(4∶1)]，并且作為淺黃色油獲得，收率為0.372g(48％)。
2-(苯并呋喃-3-基)乙醇 在排除氧氣情況下，將LiAlH4(1.025g，37.95mmol)懸浮在乙醚中。然后將剛才制備的苯并呋喃-3-基乙酸甲酯(2.546g，13.4mmol)/乙醚(15mL)溶液慢慢添加到該混合物中，并且在室溫下攪拌該混合物30min。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。為使過量氫化物完全水解，小心地滴加水(2mL)和乙醚(5mL)的混合物至該混合物。在硅藻土上過濾所獲得的醚溶液，用乙醚漂洗濾餅。除去溶劑后，獲得期望的醇，收率為1.93g(89％)，為淺黃色油，并且將其用于進(jìn)一步合成而無需進(jìn)一步提純。
3-(2-溴甲基)苯并呋喃 在氬氣下將二溴化三苯基膦烷(phosphane)(5.52g，14.41mmol)懸浮在無水乙腈(15mL)中，在水浴(water batch)中使懸浮液的溫度為19℃，在15min的過程中添加溶于無水乙腈(7mL)的2-(苯并呋喃-3-基)乙醇(2.11g，13.1mmol)。在添加期間，反應(yīng)混合物的溫度保持在19和21℃之間。然后靜置混合物12小時(shí)而無需進(jìn)一步冷卻。在此段時(shí)間期間已經(jīng)沉淀出的三苯基膦(phosphane)通過過濾從反應(yīng)混合物中除去。濃縮所獲得的濾液。為完全除去膦(phosphane)，將所獲得的殘余物容納在環(huán)己烷(20mL)中，并且在約3cm厚的硅膠(15g)層上過濾該混合物。用環(huán)己烷(5×20mL)洗滌硅膠。這樣獲得溶液，其包含期望的溴化物，為純的形式，將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將此分離，收率為2.47g(87％)，為淺黃色油。
硫代硫酸S-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]酯鈉鹽 將硫代硫酸鈉(5.44g，五水合物，21.9mmol)溶解在水(22mL)中，在10min的過程中添加溶于乙醇(40mL)的3-(2-溴甲基)苯并呋喃(2.90g，12.9mmol)，同時(shí)攪拌。然后在回流條件下使反應(yīng)混合物沸騰。4小時(shí)后，反應(yīng)已經(jīng)結(jié)束(TLC控制)。為進(jìn)行后處理，在減壓下蒸餾出溶劑混合物中所含的乙醇。用乙醚(3×20mL)萃取水性殘余物并且用水(2×20mL)洗滌有機(jī)相。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)合并的水相。這樣獲得的白色-淺黃色殘余物(3.63g)包含x mol的水。進(jìn)行反應(yīng)而得到硫醇，而無需進(jìn)一步提純。
2-(苯并呋喃-3-基)乙硫醇(Ind-94) 在排除氧氣的情況下(氬氣氣氛)將剛才制備的硫代硫酸S-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]酯鈉鹽(3.63g，包含x mol的水)懸浮在濃度50％磷酸(60mL)中。所獲得的反應(yīng)混合物然后用乙醚(75mL)層覆蓋并且回流加熱(7小時(shí))，伴隨著強(qiáng)烈攪拌，直到不再在水相中觀察到固體。在冷卻后，將兩相分離并且用乙醚(4×15mL)萃取水相。將合并的醚相用水(2×10mL)洗滌并且用硫酸鈉干燥。根據(jù)NMR，除去乙醚后獲得的殘余物(淺黃色油，1.71g)包含約80％的期望的硫醇Ind-94。簡(jiǎn)單提純和溶解實(shí)驗(yàn)表明Ind-94是較不穩(wěn)定的并且在醚溶液中靜置時(shí)副產(chǎn)物已經(jīng)形成(通過NMR譜檢測(cè))。所獲得的粗產(chǎn)物因此用于硫醚合成而無需進(jìn)一步后處理。
吲哚單元Ind-953-甲基苯并[b]噻吩(Ind-95) 商業(yè)上可獲得的CAS 1455-18-1，例如獲自Acros Organics。
吲哚單元Ind-100 1-芐基-3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-脲(Ind-100) 在氮?dú)鈿夥障聦⑸?1.04g，6.5mmol)溶解在丙酮(20mL)和三乙胺(1mL)的混合物中。在0℃快速滴加異氰酸芐酯(952mg，7.15mmol，0.88mL)，然后隨后攪拌該混合物2小時(shí)，同時(shí)用冰冷卻，和在室溫下攪拌2小時(shí)。隨后的TLC在氯仿/甲醇20∶1中顯示還有僅僅少量的色胺。在減壓下濃縮該混合物。使用100g的硅膠和氯仿/甲醇20∶1→9∶1→4∶1，通過快速色譜法提純所獲得的殘余物。
收率1.72g(90％) 吲哚單元Ind-101 1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯脲(Ind-101) 在氮?dú)鈿夥障聦⑸?1.04g，6.5mmol)溶解在丙酮(20mL)和三乙胺(1mL)的混合物中。在0℃快速滴加異氰酸芐酯(852mg，7.15mmol，0.78mL)，然后隨后攪拌混合物2小時(shí)，同時(shí)用冰冷卻，和在室溫下攪拌過夜。隨后的TLC在氯仿/甲醇20∶1中顯示還有僅僅少量的色胺。在減壓下濃縮該混合物。使用100g的硅膠和氯仿/甲醇50∶1→9∶1，通過快速色譜法提純所獲得的殘余物。
收率928mg(51％) 吲哚單元Ind-102 1-環(huán)戊基-3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-脲(Ind-102) 在氮?dú)鈿夥障聦⑸?1.04g，6.5mmol)溶解在丙酮(20mL)和三乙胺(1mL)的混合物中。在0℃立即滴加異氰酸環(huán)戊酯(795mg，7.15mmol，0.81mL)，然后攪拌該混合物2小時(shí)，同時(shí)用冰冷卻，和在室溫下攪拌過夜。白色固體已經(jīng)從溶液中沉淀出來，抽吸過濾，用丙酮漂洗。它是641mg的純的產(chǎn)物。在減壓下濃縮該濾液，然后使用丙酮(10mL)充分地?cái)嚢铓堄辔?。抽吸過濾不溶解的白色固體，用丙酮漂洗，這樣獲得進(jìn)一步的612mg的純的產(chǎn)物。
收率1.25g(71％) 吲哚單元Ind-103 環(huán)戊烷磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺(Ind-103) 最初將色胺(950mg，5.93mmol)引入無水THF(30mL)中，在室溫下添加三乙胺(0.82mL，5.93mmol)。在室溫下然后快速滴加環(huán)戊烷磺酰氯(1.00g，5.93mmol)，在室溫下攪拌該混合物1天。隨后的TLC以氯仿/甲醇20∶1顯示還有僅僅少量的色胺。混合物在減壓下濃縮，將所獲得的殘余物容納在乙酸乙酯(20mL)中，用飽和NaHCO3溶液(2×20mL)洗滌該混合物。沉淀物從溶液中沉淀出來，將其抽吸濾出，但根據(jù)TLC，它不是產(chǎn)物。有機(jī)相用飽和NaCl溶液(2×20mL)洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。
收率749mg(43％) 吲哚單元Ind-104 N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-苯磺酰胺[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺(Ind-104) 最初將色胺(955mg，5.96mmol)引入無水THF(30mL)中。然后添加TEA(888μL，6.45mmol)和苯磺酰氯(826μL，6.45mmol)，在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。在減壓下濃縮該混合物至干燥。將殘余物容納在EA(20mL)中，用飽和NaHCO3溶液(2×20mL)和用NaCl溶液(2×20mL)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。收率1.80g(100％) 吲哚單元Ind-105 噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺(Ind-105) 最初將色胺(640mg，4.0mmol)引入無水THF(30mL)中。然后添加TEA(596μL，4.3mmol)和2-噻吩磺酰氯(785mg，4.3mmol)，在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。在減壓下濃縮該混合物至干燥。將殘余物容納在EA(20mL)中，用飽和NaHCO3溶液(2×20mL)和用NaCl溶液(2×20mL)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。收率1.38g(100％) 吲哚單元Ind-106 N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-煙酰胺(Ind-106) 最初將色胺(640mg，4.0mmol)引入無水THF(30mL)中。然后添加TEA(596μL，4.3mmol)和煙酰氯鹽酸鹽(770mg，4.3mmol)，在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。在減壓下濃縮該混合物至干燥。將殘余物容納在EA(20mL)中，用飽和NaHCO3溶液(2×20mL)和用NaCl溶液(2×20mL)洗滌該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。收率482mg(45％) 吲哚單元Ind-107 2-(1-苯磺?；?1H-吲哚-2-基)乙醇 在具有磁性攪拌器、內(nèi)部溫度計(jì)、滴液漏斗、氣體入口管和出口管和間隔蓋(septum cap)的磺化燒瓶中，在氬氣下，在-5℃，在干燥THF(100mL)中，由二異丙胺(6.7mL，48mmol)和2.5M n-BuLi/己烷(17.6mL，44mmol)溶液制備LDA。在-5℃隨后攪拌該混合物20min并隨后冷卻至-75℃，在2小時(shí)期間內(nèi)滴加1-(苯磺酰)吲哚(10.3g，40mmol)/干燥THF(80mL)，使得內(nèi)部溫度不超過-70℃。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在這一溫度隨后攪拌混合物90min。在-15℃然后滴加氧化乙烯(6mL，120mmol)/干燥THF(25mL)。反應(yīng)混合物在冷卻浴中靜置過夜。將澄清的紅棕色溶液倒入飽和NH4Cl溶液(100mL)。添加水(30mL)后，發(fā)生相分離。用乙醚(2×50mL)萃取水相和有機(jī)相用2N HCl(30mL)和飽和NaCl溶液(30mL)洗滌。在干燥后，濃縮有機(jī)相，粗產(chǎn)物是2-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚-2-基)乙醇、2-(1H-吲哚-1-基)乙醇和起始物質(zhì)的混合物。有可能通過色譜法[硅膠G(300g)；環(huán)己烷/EtOAc(7∶1)]分離起始物質(zhì)。兩種醇的混合物(4.7g)以這種形式用于下一階段。
2-(1H-吲哚-1-基)乙醇(Ind-107) 為從2-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚-2-基)乙醇中脫去苯磺?；鶊F(tuán)，將剛才獲得的混合物(4.7g)溶解在乙醇(80mL)和2M氫氧化鈉溶液(80mL)中，在回流條件下加熱溶液32小時(shí)，同時(shí)攪拌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上脫去乙醇，用水(20mL)稀釋殘余物。用乙醚(3×70mL)萃取水溶液。合并的有機(jī)相用水(30mL)和飽和NaCl溶液(30mL)洗滌。在干燥后，濃縮有機(jī)相。獲得暗褐色油(3.08g)，其在硅膠G(200g)；環(huán)己烷/EtOAc(3∶1)上被分離成副產(chǎn)物(1.23g，16％，基于第一階段)和期望的醇2-(1H-吲哚-1-基)乙醇(1.12g，14％)。
吲哚單元Ind-108 三乙基-(3-苯基丙-1-炔基)硅烷 在-25℃將正丁基鋰(18.1mL，45.3mmol；2.5M，在己烷中)溶液滴加至丙-2-炔基苯(5.00g，43.0mmol)/四氫呋喃(60mL)溶液中。溫度保持在-15至-20℃(約5分鐘)。然后，在0至-5℃攪拌反應(yīng)混合物30min。此后，在0至-5℃滴加三乙基氯硅烷(6.9g，45.8mmol)(約5min)，然后在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并且將水(50mL)添加到殘余物中。用環(huán)己烷(3×30mL)萃取該混合物。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。獲得三乙基-(3-苯基丙-1-炔基)硅烷，黃色油(9.46g，95％，AS 11024)。
3-芐基-2-三乙基甲硅烷基(silanyl)-1H-吲哚 在氬氣氣氛中，在二甲基甲酰胺(無水，70mL)中合并2-碘代苯胺(5.48g，25.02mmol)、三乙基-(3-苯基丙-1-炔基)硅烷(6.34g，27.51mmol)、氯化鋰(1.11g，26.19mmol)和碳酸鈉(7.95g，75.01mmol)。然后添加催化劑([Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2]，2.05g，2.51mmol)。在100-106℃攪拌溶液6小時(shí)。將黑色反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且連續(xù)地添加水(300mL)和乙酸乙酯(150mL)。攪拌1小時(shí)后，在硅藻土(Celite)上過濾該混合物。分離各相。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。通過色譜法[硅膠60(300g)；環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1(2,200mL)]提純殘余物(10.5g的棕色油)。分離3-芐基-2-三乙基甲硅烷基(silanyl)-1H-吲哚，棕色油(6.44g，(80％)。
3-芐基-1H-吲哚(Ind-108) 將3-芐基-2-三乙基甲硅烷基(silanyl)-1H-吲哚(6.37g，19.81mmol))溶解在MeOH(119mL)中，和計(jì)量加入鹽酸(5N，22mL，110mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。蒸餾出甲醇并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取含水殘余物。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。從甲苯/己烷(5+30mL)重結(jié)晶殘余物(棕色固體，4.97g)。獲得3.53g(86％)的3-芐基-1H-吲哚(熔點(diǎn)108-110℃)。
實(shí)施例 實(shí)施例12-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽(1∶1)非對(duì)映體混合物 在2小時(shí)的過程中，連續(xù)地將Sn粉末(3.00g，25.40mmol)添加到N，N-二甲基-N-{4-苯基-2′，3′，4′，9′-四氫螺[環(huán)己烷-1，1′-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-胺(非極性非對(duì)映體，參看WO2004043967)(0.72g，2.00mmol)/濃HCl(60mL)的懸浮液中。在添加期間形成了透明溶液，在室溫下進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。為進(jìn)行后處理，使用飽和Na2CO3溶液使混合物變堿性，并且將EtOAc(50mL)添加到所形成的混合物中。因?yàn)橄喾蛛x是不完全的，不可溶于H2O和EtOAc的組分通過過濾分離。用EtOAc(5×20mL)洗滌濾餅并且用特定的乙酸乙酯級(jí)分(5×)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物。在過濾干燥劑后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑并且從甲苯(100mL)中重結(jié)晶殘余物(600mg)。獲得了2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，為非對(duì)映體混合物(0.22g，30％)。
將固體(0.22g，0.60mmol)溶解在沸騰EtOH(30mL)中，添加溶于熱EtOH(5mL)的檸檬酸(0.13mg，0.67mmol)。濃縮乙醇溶液(至約10mL)并且添加乙醚(10mL)。通過玻璃料分離所形成的沉淀物并且干燥。獲得了檸檬酸鹽(實(shí)施例1)(0.20g，60％，熔點(diǎn)起點(diǎn)114℃)，白色固體。
實(shí)施例3(±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯鹽酸鹽 在0℃在氬氣下，將色醇(Ind-5，161mg，1mmol)和酮(Ket-10，217mg，1mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％)(5mL)中。使混合物在室溫下保持過夜。按份添加NaHCO3，同時(shí)攪拌，在減壓下蒸餾出揮發(fā)性組分。將殘余物溶解在EtOAc(20mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(3×10mL)洗滌溶液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑后，通過由MeOH(15mL)重結(jié)晶提純殘余物。獲得期望的產(chǎn)物的游離堿，白色固體(289mg，72％)。將其懸浮在乙基甲基酮(5mL)中，并且添加三甲基氯硅烷(137μL，1.1mmol)。期望的產(chǎn)物(Ex.3)作為固體沉淀出來，其被抽吸過濾，干燥(315mg，100％，m.p.120-122℃ 實(shí)施例4(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(3-氨丙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1) 將酮(Ket-10，435mg，2mmol)和3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-胺(Ind-15，348mg，2mmol)溶解在DCE(20mL)中。然后快速添加甲磺酸(4mL)。在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。用H2O(10mL)稀釋澄清紅色反應(yīng)混合物并且使用2N NaOH調(diào)節(jié)到pH11。在相分離后，用DCE(3×20mL)萃取水相。合并有機(jī)萃取物，用Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。通過柱色譜法(MeOH)提純殘余物，獲得期望的產(chǎn)物的游離堿，黃色固體(400mg，54％)。
對(duì)于檸檬酸鹽的制備來說，將剛才獲得的烯烴(380mg，1.02mmol)溶解在熱EtOH(10mL)中并且添加檸檬酸(196mg，1.02mmol)/EtOH(2mL)的熱溶液。然后將混合物保持在5℃達(dá)16小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去乙醇，獲得了期望的檸檬酸鹽(Ex.4)，黃色固體(576mg，100％，m.p.150-155℃ 1H NMR(400MHz，DMSO-

)δppm1.33(s，broad，2H)，1.43-1.57(m，2H)，1.65-1.82(m，2H)，1.99-2.17(m，8H)，2.37-2.47(m，1H)，2.47-2.54(m，3H)，2.54-2.68(m，3H)，2.68-2.79(m，1H)，6.11-6.19(m，1H)，6.85-7.02(m，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，)，7.43-7.52(m，2H)，10.52(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm21.8，26.6，27.0，32.7，35.2，38.5，41.74，60.1，110.4，110.8，117.8117.9，120.5，124.6，126.0，126.8，127.2，128.3，129.7，134.8，134.9，142.5 實(shí)施例6(±)-3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽 在-78℃，在5min的過程中，在氬氣下，將三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1mL，5mmol)添加到酮(Ket-10，1.1g，5.07mmol)和吲哚(Ind-16，1.48g，6.0mmol)/MC(30mL)溶液中。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物60min，最終添加三乙基硅烷(0.9mL，5.6mmol)。在約4小時(shí)期間內(nèi)將混合物升溫至室溫，在室溫下再攪拌10小時(shí)。添加1N NaOH(40mL)，攪拌該混合物60min。沉淀物形成，其當(dāng)添加MC(30mL)時(shí)部分地溶解。在相分離后，用MC(3×30mL)萃取水相，合并有機(jī)萃取物，用1N NaOH(1x30mL)和H2O(2×30mL)洗滌。在用Na2SO4干燥后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，通過柱色譜法提純殘余物(EtOAc，然后EtOAc/EtOH(8∶2))，獲得了期望的烯烴(134mg，7％，m.p.163-167℃)。為轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，將烯烴(120mg，0.31mmol)溶解在乙基甲基酮(10mL)中，添加Me3SiCl(76μL，0.6mmol)，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。通過這一程序，沉淀出鹽酸鹽(Ex.6)，為白色固體(67mg(52％，m.p.212-216℃)。
實(shí)施例7(±)-2-(5，6-二氯-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽(1∶1) 在氬氣下，將三氟甲磺酸(0.1mL，1.1mmol)添加到酮(Ket-10，217mg，1mmol)和吲哚(Ind-83，230mg，1mmol)/無水MC(50mL)中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物21小時(shí)。沉淀出棕色固體。將1N NaOH(20mL)添加到反應(yīng)混合物和在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。分離各相，用MC(20mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，在過濾干燥劑后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。用2-丙醇(3mL)攪拌殘余物10分鐘，過濾分離殘余物，用2-丙醇(3×2mL)洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)時(shí)，濃縮濾液(312mg)，將殘余物通過色譜法提純(MeOH＝10∶1(1.0L)，4∶1(0.5L)，MeOH(0.5L)。通過這一程序，獲得期望的烯烴，黃色固體(87mg，20％，m.p.116-119℃)。為了制備檸檬酸鹽，將EtOH(15mL)添加到其中，將混合物加熱到50℃。溶于溫EtOH(4mL)中的檸檬酸(42mg，0.22mmol)被添加到混濁的溶液中。得到透明溶液，由此當(dāng)冷卻至室溫時(shí)，沉淀出固體。在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)，在5℃保持2小時(shí)。抽吸過濾出期望的檸檬酸鹽(Ex.7)，用EtOH(2×5mL)洗滌，(59mg，48％，m.p.210-212℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-

)δppm1.64-1.78(m，1H)，2.16-2.05(m，2H)，2.21(s，6H)，2.37-2.48，(m，2H)，2.60(dd，4H)，2.73-2.88(m，3H)，6.16(t，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.38(d，1H)，7.43(d，2H)，7.66(d，1H)，10.97(s，1H) 實(shí)施例8(±)-2-(2-(4-嗎啉代-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽(1∶1) 最初將酮(Ket-9，259mg，1mmol)和色醇(Ind-5，1mg，1mmol)引入無水MC(50mL)，添加三氟甲磺酸(0.1mL，1.1mmol)。在室溫下攪拌該混合物15小時(shí)。形成淺棕色沉淀物。將1N NaOH(20mL)添加到反應(yīng)混合物和在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。在相分離后，用MC(2×20mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑得到期望的烯烴，為米色固體(401mg，99％)。將其溶解在EtOH(5mL)中，添加溶于EtOH(5mL)中的檸檬酸(211mg，1.1mmol)。在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)，在5℃保持2小時(shí)。過濾固體，濃縮濾液至5mL，添加乙醚(50mL)。抽吸過濾已經(jīng)沉淀出的固體并且用EtOH(2×10mL)洗滌。有可能分離期望的檸檬酸鹽(Ex.8)，黃色固體(269mg，45％，m.p.125-137℃)。
實(shí)施例9(±)-2-(4.6-二氯-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽(1∶1) 最初將酮(Ket-10，217.3mg，1mmol)與吲哚(Ind-31，230.1mg，1mmol)一起引入無水MC(40mL)中。然后添加三氟甲磺酸(0.1mL，1.1mmol)。在室溫下攪拌該混合物20小時(shí)。將1N NaOH(20mL)添加到澄清淺棕色溶液中，進(jìn)一步地有力地?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。在相之間，沉淀出白色固體。將其抽吸過濾，用MC(20mL)洗滌，如此獲得期望的烯烴(416mg，97％，m.p.255-258℃)。為了制備檸檬酸鹽，將一些固體(341mg，0.79mmol)溶解在EtOH(60mL)中，同時(shí)加熱，添加溶于EtOH(5mL)中的檸檬酸(168mg，0.87mmol)。在室溫下攪拌該混合物6小時(shí)，在5℃保持20小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將溶液濃縮至約10mL，添加乙醚(20mL)，攪拌該混合物1小時(shí)。抽吸過濾出已經(jīng)沉淀出的固體并且用乙醚(10mL)洗滌。獲得檸檬酸鹽(9)，白色固體(444mg(91％，m.p.151-154℃)。
實(shí)施例10(±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽(1∶1) 在室溫下，在濃HCl中攪拌N，N-二甲基-N-{4-苯基-6′-氟-1′，3′，4′，9′-四氫螺[環(huán)己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}胺的懸浮液(非極性的非對(duì)映體，參看WO2004043967)(400mg，1.06mmol)(20mL)18小時(shí)。在這段時(shí)間內(nèi)，最初混濁的溶液變澄清。然后使用飽和Na2CO3溶液使混合物變堿性。已經(jīng)沉淀出的固體在玻璃料上分離出來，這樣獲得期望的烯烴(340mg，84％，m.p.216-221℃)。將其(340mg，0.89mmol)溶解在30mL的沸騰異丙醇中，添加溶于熱異丙醇(5mL)中的檸檬酸(170mg，0.88mmol)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該混合物至約10mL。由此沉淀出沉淀物，其借助于玻璃料進(jìn)行分離。在減壓下干燥得到實(shí)施例10(180mg，42％)。
實(shí)施例112′，3′，4′，9′-四氫-N，N-二甲基-4-(苯基)-6′-(吡啶-4-基)-螺[環(huán)己烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺(非對(duì)映體混合物) 最初將酮(Ket-10，245.4mg，1.13mmol)與吲哚(Ind-28，(270.0mg，1.13mmol)一起引入無水1，2-二氯乙烷(35mL)中。然后滴加甲磺酸(220.6μL，3.39mmol)。在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)?，F(xiàn)在將反應(yīng)混合物加熱到75℃，在這一溫度攪拌7小時(shí)。由此沉淀出淺黃色沉淀物。在室溫下將其抽吸過濾，用1，1-二氯乙烷(3×2mL)和用乙醚(2×2mL)洗滌，并隨后干燥。收率(非對(duì)映體混合物)660mg(93％)；熔點(diǎn)190-197℃ (±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽(1∶1) 剛才制備的磺酸鹽(763mg，1.21mmol)可溶于水(28mL)中而得到透明溶液。將1N NaOH(pH11)添加到溶液中，有力地?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。將大量的沉淀物溶于二氯甲烷(100mL)。分離澄清的相。用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并有機(jī)萃取物，干燥并隨后濃縮。殘余物為淺黃色固體(477.5mg)，在TLC中，其相應(yīng)于螺醚的混合物和期望的烯烴。通過快速色譜法分離該混合物兩次[硅膠60，每次(50g)；第一柱洗脫液MeOH/EtOAc(1∶7；400mL)，MeOH/EtOAc(1∶1；1,000mL)；第二柱洗脫液CH2Cl2/MeOH/EtOAc(10∶1∶1；480mL)，CH2Cl2/MeOH/EtOAc(2∶1∶1；800mL)]。這樣獲得烯烴，收率為(20mg，m.p.202-207℃，4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3-

)δppm1.61-1.78(m，2H)，2.15-2.18(m，2H)，2.21(s，6H)，2.32-2.46(m，1H)，2.58-2.85(m，2H)，3.03(t，J＝6.93，6.93Hz，2H)，3.78(t，J＝6.75，6.75Hz，2H)，6.21-6.34(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.29-7.40(m，4H)，7.42-7.51(m，2H)，7.71(s，1H)，7.88-7.94(m，1H)，7.94-7.99(m，1H)，8.53(dd，J＝4.78，1.56Hz，1H)，8.86(d，J＝1.64Hz，1H) 13C NMR(101MHz，

)δppm27.1，27.5，28.2，33.2，38.5，60.9，63.2，108,4，111.1，117.3，121.5，123.4，126.7，127.1，127.2，127.8，130.1，134.4，137.8，142.6，147.5，148.5 將剛才獲得的烯烴I的外消旋物(20mg，0.046mmol)溶解在乙醇(5mL)中，同時(shí)加熱，添加溶于乙醇(1mL)中的檸檬酸(19.3mg，0.101mmol)。在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。即使冷卻時(shí)，也沒有沉淀物沉淀出。將溶液濃縮至約1mL，添加乙醚(3mL)，攪拌該混合物2小時(shí)。在所沉淀的固體上的母液被小心地潷析。用乙醚(2mL)沖洗固體兩次，還將上層清液溶液吸走。在減壓下干燥殘余物。獲得烯烴的檸檬酸鹽(Ex.11)，黃色固體，收率為98％(28.2mg，熔點(diǎn)不能被測(cè)定)。
實(shí)施例13(±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)乙醇 將酮(Ket-10，1.305g，6.0mmol)與吲哚(Ind-27，1.24g，6mmol)一起溶解在干燥二氯甲烷(60mL)中。在室溫下快速地添加三氟甲磺酸(1.19mL，6mmol)，溶液變棕色。在室溫下進(jìn)一步攪拌該混合物48小時(shí)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)。為進(jìn)行后處理，將5N NaOH(50mL)添加到該混合物中，攪拌該混合物30min。分離出有機(jī)相。用二氯甲烷(5×30mL)萃取水相。用Na2SO4干燥有機(jī)相并隨后蒸發(fā)。保留的黃色油是期望的烯烴和副產(chǎn)物的混合物。通過柱色譜法[硅膠60(200g)；MeOH(2,000mL)]，有可能分離和提純混合物。獲得烯烴，黃色固體，收率為1.23g(51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-

)δppm1.58-1.83(m，1H)，1.94-2.18(m，8H)，2.32-2.46(m，1H)，2.52-2.70(m，2H)，2.85-3.03(m，2H)，3.34-3.50(m，2H)，6.18-6.27(m，1H)，7.09-7.17(m，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.32-7.41(m，3H)，7.92(dd，J＝8.92，2.27Hz，1H)，8.45(t，J＝2.01Hz，1H)，11.43(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm24.9，26.3，26.9，32.5，60.0，70.6，110.0，111.9，115.5，116.4，126.3，126.8，127.4，127.7，128.0，128.8，138.5，139.7，140.2，142.5 (±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽(2∶1) 對(duì)于檸檬酸鹽的制備來說，將烯烴(360mg，1mmol)溶解在熱乙醇(50mL)中，類似地添加檸檬酸(194mg，1mmol)/乙醇(5mL)的熱溶液。在冷卻至5℃后，使混合物靜置16小時(shí)。抽吸過濾出所形成的固體，并干燥。這樣獲得了期望的半檸檬酸鹽，收率為276mg(50％)，白色固體(熔點(diǎn)199-203℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-

)δppm1.58-1.82(m，1H)，2.00-2.21(m，8H)，2.33-2.82(m)，2.82-3.02(m，2H)，3.25-3.48(m，2H)，6.14-6.29(m，1H)，7.10-7.21(m，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.32-7.47(m，3H)，7.93(dd，J＝8.95，2.22Hz，1H)，8.41-8.51(m，1H)，11.47(s，1H) 實(shí)施例14(±)-2-(2-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽(1∶1) 在氬氣下，最初將酮(Ket-6，0.220g，0.804mmol)和色醇(Ind-5，0.130g，0.804mmol)引入無水二氯甲烷(10mL)中，然后添加甲磺酸(0.078mL，0.881mmol)并且在室溫下攪拌該混合物過夜。將1N NaOH添加到該混合物中，用二氯甲烷(3×15mL)萃取該混合物，用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，然后使用氯仿/甲醇(9∶1)通過快速色譜法提純產(chǎn)物。
收率0.07g，21.2％ 1H-NMR(DMSO-d6)2.01(2H，m)；2.19(1H，m)；2.24(6H，s)；2.73(2H，s)；2.91(2H，t)；3.34(1H，m)；3.53(2H，m)；4.71(1H，t，OH)；6.25(1H，bs)；6.96(2H，m)；7.27(4H，m)；7.41(1H，m)；7.73(1H，m)；7.88(1H，m)；10.66(1H，bs). 13C-NMR(DMSO-d6)26.44；28.74；28.97；33.81；38.32；59.98；61.84；79.12；107.53；110.65；118.09；118.26；120.85；121.46；122.07；123.12；123.84；124.39；128.72；129.29；135.18；135.81；138.87；139.17；150.93. 將剛才獲得的烯烴(0.07g，0.168mmol)溶解在熱乙醇(2.5mL)中，在室溫下添加溶于熱乙醇(1mL)的檸檬酸(0.033g，0.168mmol)。然后在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，留下微褐色固體。
收率99mg(97％)實(shí)施例14；熔點(diǎn)95-97℃ 實(shí)施例15(±)-2-(2-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽(1∶1) 在氬氣下，最初將酮(Ket-6，0.220g，0.804mmol)和吲哚(Ind-4，0.194g，0.804mmol)引入無水二氯甲烷(10mL)中，然后添加甲磺酸(0.078mL，0.881mmol)并且在室溫下攪拌該混合物過夜。將1N NaOH添加到混合物中，用二氯甲烷(3×15mL)萃取該混合物，用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，然后使用氯仿/甲醇(9∶1)通過快速色譜法提純產(chǎn)物。收率0.130g(37％) 1H-NMR(DMSO-d6)2.01(2H，m)；2.25(7H，m)；2.74(2H，s)；2.87(2H，t)；3.29(1H，m)；3.53(2H，m)；4.63(1H，t，OH)；6.26(1H，bs)；6.82(2H，m)；7.20(3H，m)；7.73(1H，m)；7.86(1H，m)；10.72(1H，bs). 13C-NMR(DMSO-d6)26.38；28.61；28.97；33.77；38.31；59.94；61.70；79.12；102.72；102.95；108.08；108，65；108.90；111.54；121.48；122.07；123.13；123.85；125.09；129.10；131.78；137.91；138.88；139.15；150.83；157.79. 將剛才獲得的烯烴(0.130g，0.298mmol)溶解在熱乙醇(2.5mL)中，添加溶于熱乙醇(1.5mL)的檸檬酸(0.058g，0.298mmol)。然后在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，留下微褐色固體。
收率0.151g(83％)實(shí)施例15；熔點(diǎn)92-104℃ 實(shí)施例16(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1) 與酮(Ket-10，434mg，2mmol)一起，將糞臭素(Ind-10，262mg，2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，添加三氟甲磺酸(0.2mL，2.3mmol)。在室溫下攪拌該混合物3天。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中。在相分離后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。從甲醇(20mL)重結(jié)晶所獲得的粗產(chǎn)物(720mg)。這樣獲得期望烯烴(Ex.16)，收率為412mg(62％)，熔點(diǎn)為168-180℃。
類似于實(shí)施例15，進(jìn)行檸檬酸鹽沉淀。
實(shí)施例17N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1) 實(shí)施例18N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1) 變體1 (±)-N，N-二甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺 將3-甲基吲哚(Ind-10，262mg，2mmol)與Ket-10(434mg，2mmol)一起溶解在二氯甲烷(20mL)中，添加三氟甲磺酸(0.2mL，2.3mmol)。在室溫下攪拌該混合物3天。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中。在相分離后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。從甲醇(20mL)重結(jié)晶所獲得的粗產(chǎn)物(720mg)。這樣獲得(±)-N，N-二甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺，收率為412mg(62％)，熔點(diǎn)為168-180℃。
N，N-二甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己基]胺(極性和非極性的非對(duì)映體) 將(±)-N，N-二甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺(550mg，1.66mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，20mL)中。在30min的過程中，然后將Sn粉末(1g，8.5mmol)分份添加至混合物中。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，再攪拌反應(yīng)混合物30min。為進(jìn)行后處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，濃縮該混合物至干燥。通過添加2N NaOH(20mL)，使保留的殘余物堿化。用乙酸乙酯(4×20mL)萃取所獲得的水性混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。從甲醇(60mL)重結(jié)晶所獲得的殘余物(530mg)。這樣獲得了N，N-二甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己基]胺(較小極性的異構(gòu)體)，收率為222mg(40％，熔點(diǎn)自204℃起)。
濃縮甲醇(methanolic)母液。保留的殘余物(305mg，55％收率)的NMR分析表明它主要是第二種，更極性的非對(duì)映異構(gòu)體。使用該化合物用于檸檬酸鹽形成，而無需進(jìn)一步提純。
變體2 N，N-二甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己基]胺(非極性的非對(duì)映體) 將HBr/冰醋酸(33％HBr，20mL)與Ket-10(434mg，2mmol)一起添加到3-甲基吲哚(Ind-10，262mg，2mmol)中，在室溫下攪拌該混合物22小時(shí)*)。在30min的過程中，在室溫下然后將Sn粉末(0.5g)分份添加至混合物中。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，再攪拌該混合物30min。
為進(jìn)行后處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥。用2NNaOH，使混合物堿化。添加乙酸乙酯(20mL)至水性混合物中。通過玻璃料，分離出混合物的不可溶的組分。用乙酸乙酯(3×20mL)洗滌濾餅。將母液相分離并且用乙酸乙酯(4×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并隨后濃縮。從甲醇(70mL，固體大多溶解的)重結(jié)晶所獲得的殘余物(550mg)。如此分離出110mg的產(chǎn)物。通過快速色譜法(洗脫液乙酸乙酯)，從甲醇(methanolic)母液中進(jìn)一步分離40mg的二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己基]胺(收率150mg(28％)；熔點(diǎn)自204℃起)。
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體(Ex.17) 在沸點(diǎn)，將N，N-二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己基]胺(非極性的異構(gòu)體，222mg，0.68mmol)溶解在2-丙醇(50mL)中，添加溶于熱異丙醇(2mL)中的檸檬酸(192mg，1mmol)。將溶液冷卻至5℃(冰箱)和靜置12小時(shí)。通過玻璃料分離所形成的沉淀物。這樣獲得實(shí)施例17，收率為283mg(99％，熔點(diǎn)244-252℃)。
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，極性非對(duì)映體 在沸點(diǎn)，將N，N-二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己基]胺(極性異構(gòu)體290mg，0.87mmol)溶解在異丙醇(150mL)中，添加檸檬酸(254mg，1.32mmol，溶于5mL異丙醇中)。攪拌反應(yīng)混合物10min。在冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物被濃縮至約80mL。在室溫下存儲(chǔ)溶液1小時(shí)并隨后在5℃存儲(chǔ)過夜。抽吸過濾出所形成的固體，丟棄。濃縮母液至干燥。將水(7mL)添加到殘余物中，在室溫下有力地?cái)嚢柙摶旌衔?0min。抽吸過濾出所形成的黃色固體，干燥。這樣獲得實(shí)施例18，收率為185mg(49％)，黃色固體，熔點(diǎn)為224-236℃。
實(shí)施例19(±)-2-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮2-羥基丙烷-1，2，3-三羧酸酯 在氬氣下，將酮(Ket-10，898mg，4.13mmol)和吲哚(Ind-1，1.20g，4.13mmol)溶解在無水二氯甲烷(50mL)中。然后快速地添加三氟甲磺酸(480μL/5.5mmol)和在室溫下攪拌該混合物過夜。用1N NaOH將混合物堿化，隨后在室溫下攪拌15min。分離各相。用二氯甲烷(三次，20mL)萃取水相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(9∶1)通過快速色譜法提純殘余物。
收率1.10g(55％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.63(2H，m)；2.09(6H，m)；2.48(2H，m)；2.64(2H，m)；3.00(2H，m)；3.69(2H，m)；6.24(1H，s)；6.97(2H，m)；7.20-7.47(5H，m)；7.68(4H，m)；10.66(1H，s). 2-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮，檸檬酸鹽(1∶1)兩種可能的非對(duì)映體之一 將剛才制備的烯烴(1.10g，2,24mmol)溶解在HBr/冰醋酸(55mL)中。在30min的過程中添加錫(2.60g，2.24mmol)并且在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中并且在室溫下攪拌該混合物過夜。然后在減壓下濃縮該混合物，將5N NaOH添加到殘余物中，用二氯甲烷(三次，20mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。通過快速色譜法EA/EtOH(1∶2(MeOH+1％TEA)提純殘余物。
收率177mg(16％)(混合級(jí)分) 432mg(39％)的極性非對(duì)映體 將剛才獲得的極性非對(duì)映體(80mg，0.162mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中。將檸檬酸(30mg，0.162mmol)溶解在熱乙醇(1mL)中并且添加溶液。冷卻混合物，濃縮至一半，已經(jīng)沉淀出的沉淀物被抽吸濾出，在減壓下干燥。
收率111mg(Ex.19；100％) 熔點(diǎn)108-110℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.46(2H，m)；1.74(2H，m)；1.89(2H，m)；2.37(6H，s)；2.45-2.65(4H，m)；2.97(2H，m)；3.75(2H，t)；6.89(2H，m)；7.13(1H，d)；7.46(6H，m)；7.64(4H，s)；10.44(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例20(±)-N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺 在氬氣下，將酮(Ket-10，234mg，1.08mmol)和吲哚(Ind-2，219mg，1.08mmol)溶解在無水二氯甲烷(10mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(188μL，12.16mmol)，在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。然后用1N NaOH將該混合物堿化，隨后在室溫下攪拌15min。分離各相。用二氯甲烷(三次，20mL)萃取水相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。使用CH/EA(1∶1→1∶4)，EA/EtOH(4∶1→1∶1)，EtOH，(甲醇+1％TEA)，通過快速色譜法提純殘余物。將1N NaOH添加到級(jí)分中，用二氯甲烷(兩次，10mL)萃取混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。收率86mg(19％) N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺，檸檬酸鹽(1∶1)非極性的非對(duì)映體 將剛才獲得的烯烴(436mg/1.08mmol)溶解在HBr/冰醋酸(25mL)中，在30min的過程中添加錫(1.25g，1.08mmol)和在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中并且在室溫下攪拌該混合物過夜。然后在減壓下濃縮該混合物至干燥，將5N NaOH添加到殘余物中，用二氯甲烷(三次，20mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。抽吸過濾出仍然在水相中的固體并且在減壓下干燥(非極性的非對(duì)映體)。使用CHCl3/MeOH(4∶1→MeOH→MeOH+1％TEA)，通過快速色譜法提純母液。
收率185mg(42％)的非極性的非對(duì)映體 250mg(57％)的極性非對(duì)映體 將剛才獲得的非極性的非對(duì)映體(76mg，0.188mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中。將檸檬酸(36mg/0.188mmol)溶解在熱乙醇(1mL)中并且添加溶液。冷卻混合物并且添加醚。抽吸過濾出由此沉淀出的沉淀物并且在減壓下干燥。
收率43mg(Ex.20；38％) 熔點(diǎn)245-247℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.77(5H，m)；2.35(6H，s)；2.65-2.80(6H，m)；2.97(2H，m)；3.18(2H，m)；6.96(2H，m)；7.30-7.58(6H，m)；7.89(1H，s)；10.91(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例21N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺，檸檬酸鹽(1∶1)極性非對(duì)映體 將在實(shí)施例20下獲得的極性非對(duì)映體(63mg/0.155mmol)溶解在熱乙醇(5mL)/二氧雜環(huán)己烷(5mL)中。將檸檬酸(30mg/0.155mmol)溶解在熱乙醇(1mL)中并且添加溶液。冷卻混合物并且添加乙醚，由此沉淀出沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，在減壓下干燥。
收率52mg(Ex.21，56％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.47(2H，m)；1.81(5H，m)；2.23(2H，m)；2.43(6H，s)；2.58-2.71(4H，m)；2.92(1H，t)；3.11(2H，m)；3.43(2H，m)；6.90(2H，m)；7.14(1H，m)；7.39(1H，d)；7.57(3H，m)；7.74(2H，m)；8.02(1H，s)；10.40(1H，s). 實(shí)施例22(±)-2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈 將酮Ket-3(606mg，2.62mmol)和Ind-6(410mg，2.62mmol)溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.256mL，432mg，2.88mmol)并且在室溫下攪拌該混合物3天。在反應(yīng)混合物中形成淺色沉淀物。將水(10mL)和1N氫氧化鈉溶液(10mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物1小時(shí)。分離各相。用二氯甲烷(40mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用水(20mL)洗滌，干燥并且濃縮。殘余物是棕色油(950mg)，通過色譜法[硅膠60(80g)，乙酸乙酯(500mL)，乙酸乙酯/甲醇(4∶1，500mL)]進(jìn)行分離。獲得了實(shí)施例22，無色固體，收率為34％(318mg)，熔點(diǎn)為120-123℃。
實(shí)施例23(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈 將酮Ket-10(568mg，2.62mmol)和吲哚Ind-6(410mg，2.62mmol)溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.256mL，432mg，2.88mmol)并且在室溫下攪拌該混合物3天。在反應(yīng)混合物中形成淺色沉淀物。將水(20mL)和1N氫氧化鈉溶液(15mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物30min。分離各相。用二氯甲烷(30mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用水(20mL)洗滌，干燥并且濃縮。殘余物是棕色油(983mg)，其通過色譜法[硅膠60(120g)；乙酸乙酯(500mL)，三氯甲烷/甲醇(40∶1，1,600mL)，三氯甲烷/甲醇(20∶1，400mL)，三氯甲烷/甲醇(10∶1，700mL)]進(jìn)行分離。獲得實(shí)施例23，無色固體，收率為84％(824mg)，熔點(diǎn)為180-185℃。
實(shí)施例24(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚 將酮(Ket-4，395mg，2mmol)與Ind-7(398mg，2mmol)一起溶解在二氯甲烷(20mL)中。然后添加三氟甲磺酸(0.2mL，338mg，2.25mmol)，混合物顏色變深。在室溫下攪拌該混合物3天。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中，攪拌該混合物10min。在這一過程中，顏色從暗紅變?yōu)闇\棕色。在相分離后，用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。獲得了741mg的淺棕色固體，其通過色譜法[硅膠60(80g)；乙酸乙酯/甲醇15∶1；1.5L)；(10∶1；500mL)；(1∶1；500mL)]進(jìn)行分離。獲得實(shí)施例24(140mg，18％，m.p.118-120℃)。
實(shí)施例25(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1) 將酮(Ket-10，599mg，2.76mmol)與Ind-7(550mg，2.76mmol)一起溶解在二氯甲烷(20mL)中。然后添加三氟甲磺酸(0.276mL，3.1mmol)，混合物顏色變深。在室溫下攪拌該混合物3天。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中，攪拌該混合物10min。在這一過程中，顏色從暗紅變?yōu)闇\棕色。在相分離后，用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。獲得了1.1g的淺棕色固體，其通過色譜法[硅膠60(80g)；乙酸乙酯/甲醇15∶1；900mL)]提純。獲得了740mg(67％)的N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯胺，然而，其還包含約10％的Ket-10。
將溶于乙醇(2mL)的檸檬酸(80mg，0.413mmol)添加到溶于乙醇(5mL)的(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚(150mg，0.375mmol)中。在室溫下攪拌澄清綠色溶液20小時(shí)并隨后濃縮至約0.5mL，隨后添加乙醚(5mL)直至發(fā)生結(jié)晶。在抽吸過濾后，獲得了實(shí)施例25，收率為56％(124mg)，熔點(diǎn)不能被測(cè)定。對(duì)于已經(jīng)仍然存在于前體中的酮Ket-10來說，在檸檬酸鹽制備期間不可能進(jìn)行分離。
實(shí)施例26(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1) 將5-氟-3-甲基吲哚(Ind-8，596mg，4mmol)與Ket-3(932mg，4mmol)一起溶解在二氯甲烷(20mL)中，并且添加三氟甲磺酸(0.4mL，4.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物22小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(10mL)添加到反應(yīng)混合物中。進(jìn)一步攪拌該混合物20min。在相分離后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥并隨后濃縮。將所獲得的粗產(chǎn)物(1.50g)容納在乙醇(10mL)中，同時(shí)加熱。冷卻透明溶液，并且在5℃靜置14小時(shí)。將額外的EtOH(10mL)添加到所形成的結(jié)晶漿液，借助于玻璃料分離結(jié)晶漿液。這樣獲得(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚，收率為558mg(38％，m.p.62-65℃)，結(jié)晶形式。通過柱色譜法(流動(dòng)相乙酸乙酯)分離，獲得進(jìn)一步的產(chǎn)物(109mg)，使得總收率是667mg(46％)。
在溫和加熱下，將(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚(150mg，0.41mmol)溶解在甲醇(10mL)中，添加溶于甲醇(2mL)的檸檬酸(80mg，0.42mmol)。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮溶劑。用H2O(約5mL)研碎所獲得的殘余物。形成粘性油，在減壓下干燥時(shí)，其固化成玻璃質(zhì)固體。這樣獲得實(shí)施例26，收率為161mg(70％) 實(shí)施例27(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1) 將5-氟-3-甲基吲哚(Ind-8)(596mg，4mmol)與酮Ket-4(788mg，4mmol)一起溶解在二氯甲烷(30mL)中，和添加三氟甲磺酸(400μL，4.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(30mL)添加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×15mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。通過柱色譜法[硅膠60(50g)；乙酸乙酯(500mL)]提純所獲得的粗產(chǎn)物(1.4g)，這樣獲得(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚，收率為160mg(13％)，白色固體。
在沸點(diǎn)將(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚(160mg，0.49mmol)溶解在異丙醇(10mL)中，添加溶于熱異丙醇(2mL)的檸檬酸(94mg，0.49mmol)。將溶液冷卻至5℃并且保持在冰箱中16小時(shí)。因?yàn)橥ㄟ^這一程序沒有固體沉淀出，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾出異丙醇。獲得實(shí)施例27()，收率為254mg(100％，熔點(diǎn)31-35℃)。
實(shí)施例28(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1) 將5-氟-3-甲基吲哚(Ind-8)(498mg，2mmol)與酮Ket-10(434mg，2mmol)一起溶解在二氯甲烷(20mL)中，添加三氟甲磺酸(0.2mL，2.3mmol)。在室溫下攪拌該混合物22小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2NNaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中。進(jìn)一步攪拌該混合物20min。在相分離后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥并隨后濃縮。將所獲得的粗產(chǎn)物(710mg)容納在沸騰乙醇(18mL)中。冷卻透明溶液，并且在5℃靜置14小時(shí)。通過玻璃料分離所形成的沉淀物。這樣獲得了(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚，收率為399mg(57％，m.p.171-175℃)，結(jié)晶形式。
在沸點(diǎn)將(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚(150mg，0.43mmol)溶解在異丙醇(10mL)中，添加溶于熱異丙醇(5mL)的檸檬酸(100mg，0.52mmol)。溶液體積減小到約6mL，然后將混合物冷卻至5℃(冰箱)并且靜置12小時(shí)。借助于玻璃料，使沉淀物分離出來并隨后干燥。這樣獲得實(shí)施例28，收率為151mg(79％，熔點(diǎn)88-93℃)()。
實(shí)施例29(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚，檸檬酸鹽(2∶1) 將5-甲氧基糞臭素(Ind-9)(644mg，4mmol)與酮Ket-10(868mg，4mmol)一起溶解在二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.4mL，4.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物2.5天。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(20mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物60min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(1.2g)來說，有可能通過柱色譜法[硅膠60G(10g)；環(huán)己烷/EtOAc1∶1，(100mL)]提純。獲得(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚，收率為400mg(27％)，固體(熔點(diǎn)175-185℃)。
在沸點(diǎn)將(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚(150mg，0.41mmol)溶解在異丙醇(15mL)中，添加溶于熱異丙醇(2mL)的檸檬酸(80mg，0.42mmol)。在冷卻溶液后，沉淀出沉淀物。為了使沉淀完全，將混合物冷卻至5℃(冰箱)并且在這一溫度靜置17小時(shí)。借助于玻璃料，使沉淀物分離并隨后干燥。這樣獲得實(shí)施例29，收率為124mg(65％)，為粉紅色固體，熔點(diǎn)為204-209℃。
實(shí)施例30(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽(2∶1) 將3-甲基吲哚(Ind-10，524mg，4mmol)與酮Ket-3(932mg，4mmol)一起溶解在二氯甲烷(20mL)中，并且添加三氟甲磺酸(0.4mL，4.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物22小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中。進(jìn)一步攪拌該混合物10min。在相分離后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥并隨后濃縮。用甲醇(7mL)研碎所獲得的粗產(chǎn)物(1.28g)，在5℃使所形成的混合物靜置14小時(shí)。在干燥時(shí)變成玻璃狀的所形成的固體借助于玻璃料進(jìn)行分離。這樣獲得(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，收率為510mg(37％)，純度足夠。
溫和加熱下，將(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚(100mg，0.29mmol)溶解在甲醇(10mL)中，添加溶于甲醇(1mL)的檸檬酸(58mg，0.3mmol)。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮溶劑。用H2O(約5mL研碎所獲得的殘余物。形成固體，借助于玻璃料進(jìn)行分離。這樣獲得實(shí)施例30，收率為78mg(61％)。
實(shí)施例31(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1) 將3-甲基吲哚(Ind-10，524mg，4mmol)與酮Ket-4(788mg，4mmol)一起溶解在二氯甲烷(30mL)中，并且添加三氟甲磺酸(0.4mL，4.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物22小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中。進(jìn)一步攪拌該混合物20min。在相分離后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(1.21g)來說，有可能通過柱色譜法[流動(dòng)相乙酸乙酯]提純。獲得(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，為被約10％的Ket-4污染的級(jí)分，收率為315mg(23％)，為半固體物質(zhì)。
溫和加熱下，將(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚(120mg，0.39mmol)溶解在甲醇(10mL)中，添加溶于甲醇(1mL)的檸檬酸(80mg，0.42mmol)。因?yàn)樵谌芤豪鋮s(5℃)后沒有形成沉淀物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮溶劑。將所獲得的殘余物容納在4mL的熱異丙醇中。在冷卻后，沉淀出粘性沉淀物，其在減壓下干燥時(shí)固化成玻璃質(zhì)固體。這樣獲得了實(shí)施例31，在空氣中靜置時(shí)其再次變粘，收率為105mg(53％)，為檸檬酸鹽。
實(shí)施例32(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，檸檬酸鹽(1∶1) 4-(二甲氨基)-4-苯基-1-(丙-1-炔基)環(huán)己醇 在-78℃，最初將酮Ket-10(3,000mg，13.81mmol)引入四氫呋喃(無水，50mL)中。在氬氣下滴加丙-1-炔基溴化鎂(31.8mL，15.88mmol，0.5M，在四氫呋喃中)。然后在-78℃攪拌該反應(yīng)混合物15min。此后，將其升溫至室溫并且在這一溫度攪拌1小時(shí)。然后添加氯化銨溶液(50mL；1.0M)。分離各相。用四氫呋喃(3×50mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，然后在減壓下完全除去揮發(fā)性的組分。留下淺棕色油，向其中添加乙醚(20mL)。沉淀出白色固體(990mg，4-二甲氨基-4-苯基-1-(丙-1-炔基)環(huán)己醇，非極性的非對(duì)映體)。在減壓下濃縮洗液至5mL。再次沉淀出白色固體(1,350mg，非對(duì)映體混合物)。洗液慢慢地蒸發(fā)至3mL。再次沉淀出產(chǎn)物級(jí)分(410mg；兩者均為非對(duì)映體)。收率2,750mg(10.68mmol；77％，非對(duì)映體混合物) 4-二甲氨基-1-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-4-苯基環(huán)己醇 在氬氣氣氛中，在二甲基甲酰胺(無水，60mL)中合并2-氨基-3-碘代吡啶(3,108mg，14.13mmol)，4-(二甲氨基)-4-苯基-1-(丙-1-炔基)環(huán)己醇(4,000mg，15.54mmol)，氯化鋰(630mg，14.83mmol)和碳酸鈉(4.49g，42.38mmol)。然后添加催化劑([Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2]，1,154mg，1.41mmol)。在79℃(油浴溫度)加熱紅色溶液5小時(shí)。為使反應(yīng)完成，添加進(jìn)一步的0.3當(dāng)量的2-氨基-3-碘代吡啶(932mg，4.24mmol)和0.05當(dāng)量的催化劑(577mg，0.71mmol)。此后，在99℃(油浴溫度)再攪拌該混合物2小時(shí)。將黑色反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且連續(xù)地添加水(50mL；攪拌10min)和二氯甲烷(50mL)。分離各相(在硅藻土過濾該混合物)，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液(3×20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。在過濾后，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。在硅藻土上吸收殘余物，通過色譜法(硅膠[200g]；氯仿/乙醇[9∶1，1,000mL])分離。分離1,200mg(3.43mmol)；22％的非極性的非對(duì)映體，無色固體。
(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，檸檬酸鹽(1∶1) 將4-二甲氨基-1-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-4-苯基環(huán)己醇(900mg，2.58mmol)溶解在甲磺酸(20mL)中，添加P4O10(約1g)，在77℃(油浴溫度)攪拌略有顏色的(淺棕色)溶液3小時(shí)。用5M氫氧化鈉溶液使反應(yīng)混合物堿化。然后添加二氯甲烷(30mL)，攪拌該混合物10min。分離各相。用二氯甲烷(3×35mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，然后在減壓下完全除去揮發(fā)性的組分。保留了805mg(2.43mmol；94％)的暗褐色固體((±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶)。
將(±)-N，N-二甲基N-[4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺(43mg，0.13mmol)溶解在乙醇(10mL)中。將檸檬酸(27mg，0.14mmol)添加到深色溶液中。在沸點(diǎn)攪拌該混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮至約3mL。在室溫下和在0℃存儲(chǔ)燒瓶。用約5mL的乙醚層覆蓋溶液，在室溫靜置3天。沉淀出米色固體。虹吸抽出上層清液溶液，并丟棄。在減壓下干燥粉狀固體。獲得30mg(0.057mmol；44％)的目標(biāo)化合物，實(shí)施例32(熔點(diǎn)107℃)。
1H NMR(400MHz，RT，

)δppm2.08(s，br，1H)，2.19(s，3H)，2.46(s，br，1H)，2.72(s，6H)，2.79(dd，4H)，2.60-2.85(在這些中，br，另外2H)2.97(d，br，1H)，3.68(d，br，1H)，6.14(s，1H)，7.01(m，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.73(d，2H)，7.84(dd，1H)，8.08(s，br，1H). 實(shí)施例33(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-環(huán)丙基-1H-吲哚鹽酸鹽 將酮Ket-3(693mg，3mmol)和Ind-11(472mg，3.0mmol)溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.293mL，495mg，3.3mmol)并且在室溫下攪拌該混合物67小時(shí)。因?yàn)榉磻?yīng)沒有完全，還添加進(jìn)一步的三氟甲磺酸(0.586mL，990mg，6.6mmol)并且在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。將水(20mL)和1N氫氧化鈉溶液(15mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物30min。分離各相。用二氯甲烷(30mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮。殘余物是棕色油(1.17g)，通過色譜法[硅膠60(70g)；乙酸乙酯(500mL)，乙酸乙酯/甲醇(4∶1(400mL)]進(jìn)行分離。獲得(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-環(huán)丙基-1H-吲哚，無色固體(100mg)。所獲得的酮Ket-3和產(chǎn)物的混合級(jí)分再次通過色譜法[硅膠60(70g)；乙酸乙酯(500mL)，乙酸乙酯/甲醇4∶1，(300mL)]進(jìn)行分離。除產(chǎn)物(102mg)外，獲得了進(jìn)一步的混合級(jí)分(490mg)，其也通過色譜法[硅膠60(70g)；乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1，(800mL)，甲醇(500mL)]進(jìn)行分離。僅僅獲得了少量(26mg)純的產(chǎn)物。將混合級(jí)分(286mg)溶解在乙酸乙酯(30mL)中，添加水(30mL)和1N鹽酸(5mL)并且在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。在各相之間形成的無色固體通過過濾進(jìn)行分離，用水(2×10mL)和用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。這樣獲得鹽酸鹽實(shí)施例33(221mg)，熔點(diǎn)為222-224℃，總收率39％)。
實(shí)施例34(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-環(huán)丙基-1H-吲哚 將酮Ket-4(592mg，3mmol)和Ind-11(472mg，3.0mmol)溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.293mL，495mg，3.3mmol)并且在室溫下攪拌該混合物67小時(shí)。因?yàn)榉磻?yīng)沒有完全，再添加三氟甲磺酸(0.586mL，990mg，6.6mmol)并且在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。將水(20mL)和1N氫氧化鈉溶液(15mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物30min。分離各相。用二氯甲烷(30mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮。殘余物是棕色油(1.06g)，其通過色譜法[硅膠60(80g)，乙酸乙酯(800mL)，乙酸乙酯/甲醇4∶1，(500mL)，甲醇(300mL)]進(jìn)行分離。獲得實(shí)施例34，為米色固體(226mg)。將正己烷(5mL)添加到混合級(jí)分(236mg)并且攪拌該混合物10min。實(shí)施例34以不溶解的形式保留下來，過濾分離并且用正己烷(2×3mL)洗滌。收率348mg(34％) 熔點(diǎn)126-130℃ 實(shí)施例35(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-環(huán)丙基-1H-吲哚 變體1將酮Ket-10(652mg，3.0mmol)和吲哚Ind-11(472mg，3mmol)溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.293mL，495mg，3.3mmol)并且在室溫下攪拌該混合物4天。不可檢測(cè)到轉(zhuǎn)化。將水(20mL)和1N氫氧化鈉溶液(15mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物30min。分離各相。用二氯甲烷(20mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮。殘余物是棕色油(1.1g)，將其溶解在無水1，2-二氯乙烷(40mL)中。將三氟甲磺酸(0.44mL，743mg，4.95mmol)添加到一部分的溶液(20mL，1.5mmol的進(jìn)料物(educt))并且在室溫下攪拌該混合物23小時(shí)。將水(10mL)和1N氫氧化鈉溶液(10mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物30min。分離各相。用二氯甲烷(20mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮。殘余物是棕色油(593mg)，其通過色譜法[硅膠60(50g)；三氯甲烷/甲醇(40∶1(600mL)，三氯甲烷/甲醇(20∶1(400mL)]進(jìn)行分離。獲得實(shí)施例35，為米色固體，收率為60％(302mg)，熔點(diǎn)為180-187℃。
變體2將三氟甲磺酸(0.147mL，248mg，1.65mmol)添加到Ket-10和Ind-11在1，2-二氯乙烷(1.5mmol，20mL)中的溶液中并且在70℃加熱該混合物8小時(shí)。進(jìn)一步地，添加三氟甲磺酸(0.293mL，495mg，3.3mmol)并且在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。將水(10mL)和1N氫氧化鈉溶液(10mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物30min。分離各相。用二氯甲烷(30mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮。殘余物是棕色油(572mg)，其通過色譜法[硅膠60(50g)；三氯甲烷/甲醇(40∶1(650mL)，三氯甲烷/甲醇(20∶1(400mL)]進(jìn)行分離。獲得實(shí)施例35，為米色固體，收率為43％(217mg)。
實(shí)施例36(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽 將3-環(huán)己基甲基-1H-吲哚(Ind-12，640mg，3mmol)與酮Ket-3(694mg，3mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.396mL，4.51mmol)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將5N NaOH(10mL)添加到反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物10min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。將所獲得的粗產(chǎn)物(1.34g的棕色油)溶解在乙醚(30mL)中。在室溫下添加2.5N HCl(20mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。濾出沉淀物，用少量水和乙醚洗滌，并干燥。獲得實(shí)施例36(761mg，55％，熔點(diǎn)152-160℃)，為米色固體。
實(shí)施例37(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-芐基-1H-吲哚鹽酸鹽 將3-芐基-1H-吲哚(Ind-108)(622mg，3mmol)與酮Ket-3(694mg，2mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.396mL，4.51mmol)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?1小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將5N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物10min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.30g的棕色油)被溶解在甲苯(5mL)中。在室溫下添加1N HCl(10mL)。此后，還添加乙醚(25mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。濾出沉淀物，用少量水和乙醚洗滌，并干燥。實(shí)施例37(824mg，60％，熔點(diǎn)235-250℃，米色固體。
實(shí)施例38(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽 將Ind-12(640mg，3mmol)與酮Ket-4(592mg，2mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.396mL，4.51mmol)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將5N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物10min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.33g的棕色油)被溶解在乙醚(30mL)中。在室溫下添加2.5NHCl(20mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。濾出沉淀物，用少量水和乙醚洗滌，并干燥。獲得實(shí)施例38(836mg，65％，熔點(diǎn)241-244℃)，為米色固體。
實(shí)施例39(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-芐基-1H-吲哚(39) 將3-芐基-1H-吲哚(Ind-108，622mg，3mmol)與酮Ket-4(592mg，3mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.396mL，4.51mmol)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?1小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將5N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物10min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(1.17g，棕色油)來說，有可能通過柱色譜法[硅膠60(80g)；乙酸乙酯/甲醇5∶1，(1,800mL)]提純。獲得實(shí)施例39(464mg，40％，熔點(diǎn)107-115℃)，為橙色固體。
實(shí)施例40(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽(40) 將3-環(huán)己基甲基-1H-吲哚(Ind-12)(640mg，3mmol)與酮Ket-10(652mg，3mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.396mL，4.51mmol)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將5N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物10min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.34g)被溶解在熱甲苯(5mL)中。在室溫下添加2.5N HCl(20mL)和乙醚(25mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。過濾固體，用少量水和乙醚洗滌，并干燥。(968mg，72％，熔點(diǎn)235-238℃)，獲得實(shí)施例40。
實(shí)施例41(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽(41) 將3-芐基-1H-吲哚(Ind-108，622mg，3mmol)與酮Ket-10(652mg，3mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.396mL，4.51mmol)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?1小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將5N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物10min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.24g)被溶解在甲苯(5mL)中。在室溫下添加1N HCl(10mL)和乙醚(25mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。過濾出已經(jīng)沉淀出的固體，用少量水和乙醚洗滌，并干燥。獲得840mg(63％)的實(shí)施例41(熔點(diǎn)163-166℃)。
實(shí)施例42(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-丙基-1H-吲哚 將3-丙基-1H-吲哚(Ind-13，797mg，5.0mmol)與酮Ket-3(1,157mg，5.0mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(60mL)中，添加三氟甲磺酸(0.485mL，5.52mmol)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。為進(jìn)行后處理，用水(3×40mL)萃取該反應(yīng)混合物。然后用1N NaOH溶液(40mL)洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.68g，棕色油)通過色譜法提純[硅膠60(140g)；乙酸乙酯/甲醇20∶1(1,260mL)]。獲得1,031mg(55％)的實(shí)施例42(熔點(diǎn)104-107℃)。
實(shí)施例43(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-丙基-1H-吲哚 將3-丙基-1H-吲哚(Ind-13)(797mg，5.0mmol)與酮Ket-4(987mg，5.0mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(60mL)中，添加三氟甲磺酸(0.485mL，5.52mmol)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。為進(jìn)行后處理，用水(3×40mL)萃取反應(yīng)溶液。有機(jī)相用1N NaOH溶液(40mL)洗滌，用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.44g，棕色油)通過色譜法提純[硅膠60(140g)；乙酸乙酯/甲醇10∶1(550mL)，乙酸乙酯/甲醇(5∶1(600mL)，乙酸乙酯/甲醇2∶1(1,200mL)]。獲得808mg(48％)的實(shí)施例43(熔點(diǎn)114-120℃)。
實(shí)施例44(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-丙基-1H-吲哚(44) 將3-丙基-1H-吲哚(Ind-13)(1,035mg，6.50mmol)與酮Ket-10(1,413mg，6.50mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(80mL)中，添加三氟甲磺酸(0.630mL，7.17mmol)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。為進(jìn)行后處理，用水(3×40mL)萃取反應(yīng)溶液。然后用1N NaOH溶液(40mL)洗滌有機(jī)相，用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.90g，棕色固體)通過色譜法提純[硅膠60(140g)；三氯甲烷/甲醇10∶1(550mL)，三氯甲烷/甲醇5∶1(600mL)]。獲得1,130mg(48％)的實(shí)施例44(熔點(diǎn)168-178℃)。
實(shí)施例45(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 將3-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吲哚(Ind-14，667mg，3mmol)與酮(Ket-3，652mg，3mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(45mL)中，添加三氟甲磺酸(0.553mL，6.3mmol)。在室溫下攪拌該混合物67小時(shí)，沉淀出棕色油。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH(10mL)和THF(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物60min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.22g)通過柱色譜法提純[硅膠60(100g)；乙酸乙酯/甲醇(10∶1，1,100mL)，乙酸乙酯/甲醇(2∶1，500mL)，乙酸乙酯/甲醇(1∶2，750mL)]。除雙吲哚化合物(152mg，m.p.314-317℃)外，還獲得期望的產(chǎn)物(45)，白色固體(379mg，29％，m.p.154-157℃)。
實(shí)施例46(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 將3-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吲哚(Ind-14，667mg，3mmol)與酮(Ket-4，592mg，3mmol)一起溶解在二氯甲烷(45mL)中，添加三氟甲磺酸(0.553mL，6.3mmol)。在室溫下攪拌該混合物67小時(shí)，沉淀出棕色油。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH(10mL)和THF(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物60min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.24g)通過柱色譜法提純[硅膠60(100g)；乙酸乙酯/甲醇(10∶1，1,200mL)，乙酸乙酯/甲醇(5∶1，600mL)，乙酸乙酯/甲醇(2∶1，(700mL)，乙酸乙酯/甲醇(1∶2，750mL)，甲醇(800mL)]。除雙吲哚化合物(121mg，m.p.274-282℃)外，還獲得期望產(chǎn)物46，白色固體(437mg，36％，m.p.145-149℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.93(t，J＝6.89，Hz，3H)，1.16-1.60(m，6H)，1.63-1.87(m，2H)，1.92-2.06(m，1H)，2.06-2.51(m，9H)，2.95(t，J＝7.82Hz，2H)，3.12(t，J＝7.82Hz，2H)，5.82(m，1H)，7.02-7.20(m，4H)，7.24-7.34(m，1H)，7.53(d，J＝7.77Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.46(d，J＝5.00Hz，1H) 13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm14.2，23.7，25.6，26.0，26.9，28.5，30.5，32.2，36.4，38.0，55.9，110.4，110.6，118.3，119.4，121.8，124.0，126.5，128.7，129.2，135.1，136.3，149.5，151.2 實(shí)施例47(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 將3-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吲哚(Ind-14，667mg，3mmol)與酮(Ket-10，652mg，3mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(45mL)中，添加三氟甲磺酸(0.553mL，6.3mmol)。在室溫下攪拌該混合物64小時(shí)，沉淀出棕色油。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH(10mL)和THF(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物60min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.34g)通過柱色譜法提純[硅膠60(100g)；乙酸乙酯/甲醇(20∶1，500mL)，乙酸乙酯/甲醇(5∶1，870mL)，乙酸乙酯/甲醇(2∶1，320mL)，乙酸乙酯/甲醇(1∶2，550mL)]。獲得期望的產(chǎn)物47，無色固體(339mg，27％，m.p.193-198℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-

)δppm1.61-1.83(m，1H)，1.97-2.23(m，8H)，2.27-2.44(m，1H)，2.50-2.82(m，4H)，2.82-3.06(m，2H)，6.10(m，1H)，6.86-6.96(m，1H)，6.96-7.06(m，1H)，7.06-7.15(m，2H)，7.15-7.35(m，4H)，7.41-7.54(m，3H)，8.41(dd，J＝4.43，1.51Hz，2H)，10.63(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm25.5，26.6，27.1，32.6，35.9，60.1，109.3，110.7，117.9，118.3，120.8，123.8，125.6，126.3，127.0，127.4，128.1，129.7，135.1，135.8，142.6，149.3，150.5 實(shí)施例48(±)-3-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇，檸檬酸鹽(1∶1) 將吲哚Ind-16(350mg，2mmol)與酮Ket-3(463mg，2mmol)一起溶解在二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(270μL，3mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(30mL)添加到反應(yīng)混合物，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×15mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(780mg)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(100g)；MeOH(500mL)]。獲得(±)-3-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇，收率為356mg(46％)，白色固體。
在沸點(diǎn)將(±)-3-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(50mg，0.13mmol)溶解在異丙醇(4mL)中，添加溶于熱異丙醇(1mL)的檸檬酸(25mg，0.13mmol)。在冰箱中將溶液冷卻至5℃，靜置16小時(shí)。借助于玻璃料分離所形成的白色沉淀物。這樣獲得實(shí)施例48，收率為50mg(67％，熔點(diǎn)95-98℃)。
實(shí)施例49(±)-3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇，檸檬酸鹽(1∶2)(49) 將吲哚Ind-16(350mg，2mmol)與酮Ket-4(395mg，2mmol)一起溶解在二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(270μL，3mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(30mL)添加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×15mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(710mg)通過柱色譜法提純[硅膠60(50g)；MeOH(500mL)]。獲得(±)-3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇，收率為344mg(49％)，黃色固體。
在沸點(diǎn)將固體溶解在異丙醇(4mL)中，添加溶于熱異丙醇(2mL)的檸檬酸(187mg，0.97mmol)。溶液被冷卻至5℃(冰箱)，靜置16小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾出異丙醇，這樣獲得實(shí)施例49，收率為531mg(100％，熔點(diǎn)50-54℃)。
實(shí)施例51(±)-2-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮 在氬氣下，將酮(Ket-10，461mg，2.12mmol)和吲哚(Ind-18，615mg，2.12mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中。然后快速地添加三氟甲磺酸(230μL/2.64mmol)，在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，用1N NaOH將混合物堿化，隨后在室溫下攪拌15min。分離各相，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(9∶1→4∶1→1∶1)通過快速色譜法提純殘余物。
收率560mg(54％) 實(shí)施例52(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-19，668mg，2.39mmol)和酮(Ket-3，553mg，2.39mmol)溶解在無水二氯甲烷(30mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.64mL，7.2mmol)。在室溫下攪拌該混合物72小時(shí)，在此期間沉淀出來暗褐色油。在1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)添加后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用EA/EtOH(9∶1→1∶2)通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率395mg(52；33％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.23(2H，m)；2.06(2H，m)；2.41(6H，bs)；3.22(2H，t)；3.33(2H，s)；4.43(2H，t)；5.58(1H，s)；6.84(1H，m)；7.08(3H，m)；7.29(6H，m)；7.40(1H，d)；7.56(1H，d)；7.86(1H，s)；10.92(1H，s). 實(shí)施例53(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-19，977mg，3.5mmol)和酮(Ket-4；690mg，3.5mmol)溶解在無水二氯甲烷(30mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.93mL，10.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物48小時(shí)，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用EA/EtOH(1∶4)通過快速色譜法提純保留的殘余物。收率522mg(33％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.88(3H，t)；1.23(10H，m)；2.11(3H，bs)；2.22(6H，bs)；3.22(2H，t)；4.43(2H，t)；5.62(1H，s)；6.86(1H，m)；7.20(4H，m)；7.41(1H，d)；7.61(1H，d)；7.86(1H，s)；10.83(1H，s). 實(shí)施例54(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-19，600mg，2.14mmol)和酮(Ket-10，466mg，2.14mmol)溶解在無水二氯甲烷(30mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.57mL，6.4mmol)。在室溫下攪拌該混合物72小時(shí)，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用EA/EtOH(9∶1→1∶2)通過快速色譜法提純保留的殘余物。收率886mg(87％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.61(2H，m)；1.91(2H，m)；2.08(6H，bs)；3.1n3(2H，t)；4.31(2H，t)；5.85(1H，s)；6.82(1H，m)；7.20(9H，m)；7.64(1H，m)；7.85(1H，s)；10.79(1H，s). 實(shí)施例55(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 在室溫下，將吲哚(Ind-20，739mg，3.00mmol)和酮(Ket-3，694mg，3.0mmol)溶解在無水CH2Cl2(30mL)中，迅速地添加三氟甲磺酸(1.35g，0.80mL，9.0mmol)。然后沉淀出黑色油。在室溫下攪拌該混合物2天。添加1N NaOH(30mL)，攪拌該混合物20min。分離有機(jī)相，用CH2Cl2(2×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(15mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用50g的硅膠和乙腈/甲醇/1N氯化銨水溶液(9∶1∶1)通過快速色譜法，獲得Ind-20，作為第一級(jí)分，和提純產(chǎn)物，作為第二級(jí)分。第二級(jí)分在減壓下濃縮，用2N NaOH使?jié)饪s物堿化，混合物用CH2Cl2萃取兩次，萃取物用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。
收率764mg(55，55％)，無色固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.37(2H，m)；1.49(4H，m)；1.95(2H，m)；2.31(6H，s)；2.41(8H，m)；2.80(4H，m)；5.91(1H，s)；6.83(1H，m)；7.20(7H，m)；10.73(1H，s). 實(shí)施例56(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 在室溫下，將吲哚(Ind-20，1.06g，4.30mmol)和酮(Ket-4，848mg，4.30mmol)溶解在無水CH2Cl2(50mL)中，迅速地添加三氟甲磺酸(1.96g，1.15mL，12.9mmol)。然后沉淀出黑色油。在室溫下攪拌該混合物3天。添加1N NaOH(50mL)，隨后攪拌該混合物20min。分離有機(jī)相，用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(20mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用50g的硅膠和乙腈/甲醇/1N氯化銨水溶液(9∶1∶1)通過快速色譜法，獲得吲哚(Ind-20)，作為第一級(jí)分，和提純產(chǎn)物，作為第二級(jí)分。第二級(jí)分在減壓下濃縮，用2N NaOH使?jié)饪s物堿化，混合物用CH2Cl2萃取兩次，萃取物用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。
收率1.08g(56，59％)，無色固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.89(3H，t)；1.25-1.61(10H，m)；1.79(2H，m)；1.96(2H，m)；2.21(6H，s)；2.39(8H，m)；2.83(2H，m)；5.97(1H，s)；6.81(1H，m)；7.16(2H，m)；10.79(1H，s). 實(shí)施例57(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 在室溫下，將吲哚(Ind-20，640mg，2.60mmol)和酮(Ket-10，565mg，2.60mmol)溶解在無水CH2Cl2(30mL)中，迅速地添加三氟甲磺酸(1.17g，0.69mL，7.8mmol)。然后沉淀出黑色油。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。添加1N NaOH(30mL)，隨后攪拌該混合物20min。分離有機(jī)相，水相用CH2Cl2萃取兩次(30mL，每次)。合并的有機(jī)相用水(15mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用50g的硅膠和乙腈/甲醇/1N氯化銨水溶液(9∶1∶1)通過快速色譜法，獲得吲哚(Ind-20)，作為第一級(jí)分，和提純產(chǎn)物，作為第二級(jí)分。第二級(jí)分在減壓下濃縮，用2N NaOH使?jié)饪s物堿化，混合物用CH2Cl2萃取兩次，萃取物用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。
收率404mg(35％)，無色固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.37-1.49(6H，m)；1.74(2H，m)；2.09(6H，s)；2.27(6H，m)；2.73(4H，m)；6.21(1H，s)；6.81(1H，m)；7.08-7.47(7H，m)；10.72(1H，s). 實(shí)施例58(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1) 將酮(Ket-10，1.73g，8.0mmol)和吲哚(Ind-21，1.82g，8.0mmol)溶解在無水二氯甲烷(100mL)中。然后分多份添加三氟甲磺酸(總計(jì)3.12mL，36mmol，在3天內(nèi))。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(150mL)添加到該混合物中并且在室溫下攪拌該混合物20min。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(2×25mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用甲醇通過快速色譜法提純殘余物。
收率0.209g(7％) 1H-NMR(CDCl3)1.49-1.69(6H，m)；2.02-2.18(10H，m)；2.44(4H，m)；2.70(2H；m)；2.93(2H，t)；3.43(2H，t)；6.14(1H，m)；7.07(2H，m)；7.26(5H，m)；7.47(2H，m)；8.40(1H，s). 實(shí)施例59(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-22，750mg，3.25mmol)和酮(Ket-3，752mg，3.25mmol)溶解在無水二氯甲烷(30mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.87mL，9.8mmol)。在室溫下攪拌該混合物48小時(shí)，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用EA/EtOH(1∶4)通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率387mg(27％)，無色固體；熔點(diǎn)175-183℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.37(1H，m)；1.97(3H，m)；2.31(6H，bs)；2.72(4H，m)；3.24(2H，t)；4.56(2H，t)；6.86(1H，m)；7.22(7H，m)；7.62(1H，s)；8.00(1H，s)；10.91(1H，s). 實(shí)施例60(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-22，825mg，3.58mmol)和酮(Ket-4，707mg，3.58mmol)溶解在無水二氯甲烷(25mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.96mL，10.8mmol)。在室溫下攪拌該混合物48小時(shí)，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用EA/EtOH(1∶4)通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率514mg(35％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.89(3H，t)；1.33(6H，m)；1.77(2H，m)；1.99(1H，m)；2.28(6H，bs)；2.38(2H，m)；3.25(2H，t)；4.54(2H，t)；5.83(1H，s)；6.87(1H，m)；7.22(2H，m)；7.64(1H，s)；7.98(1H，s)；10.92(1H，s). 實(shí)施例61(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-22，600mg，2.6mmol)和酮(Ket-10，565mg，2.6mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.7mL，7.8mmol)。在室溫下攪拌該混合物20小時(shí)，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用EA/EtOH(1∶4)通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率803mg(72％)，無色固體，熔點(diǎn)90-97℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.68(1H m)；2.10(6H，s)；2.39(1H，m)；2.62(2H，m)；3.20(2H，t)；4.47(2H，t)；6.06(1H，s)；6.81(1H，m)；7.16(5H，m)；7.46(2H，m)；7.66(1H，s)；7.95(1H，s)；10.82(1H，s). 實(shí)施例622′，3′，4′，9′-四氫-N，N-二甲基-4-丁基-螺[環(huán)己烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，較小極性的非對(duì)映體 將色胺(Ind-1，2.43g，15.2mmol)和酮(Ket-4，3.0g，15.2mmol)溶解在無水甲醇(90mL)中，在氬氣下在室溫?cái)嚢柙撊芤?5小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解在無水1，2-二氯乙烷(150mL)中，快速地添加三氟乙酸(10.4mL，15.5g，136mol)并且在室溫下攪拌該混合物3天。將1N氫氧化鈉溶液(130mL)添加到棕色溶液中，在室溫下攪拌該混合物20min。分離溶液的各相。用1，2-二氯乙烷(2×70mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用水(50mL)洗滌，干燥并且濃縮。將甲醇(60mL)添加到棕色油狀殘余物，導(dǎo)致出現(xiàn)結(jié)晶。進(jìn)一步攪拌該懸浮液10min。無色晶體被抽吸過濾，用甲醇(60mL)洗滌(1.28g)。這些是純的較小極性的螺-胺。濃縮濾液，將甲醇(50mL)再次添加至所獲得的棕色固體，在冰浴中攪拌該混合物1小時(shí)。在抽吸過濾后，用冷的甲醇(20mL)洗滌，有可能獲得673mg的較小極性的螺-胺。濃縮濾液，殘余物(2.4g)通過色譜法[硅膠60(130g)；甲醇(500mL)，甲醇/三乙胺(100∶1，1.5L)]分離。獲得較小極性螺-胺連同雜質(zhì)(1.02g)。將冷的甲醇(10mL)添加到該級(jí)分中，抽吸過濾混合物。所獲得的固體(332mg)是純的非極性的產(chǎn)物。獲得較小極性螺-胺，總收率為44％(2.28g)，熔點(diǎn)為180-182℃。在進(jìn)一步的級(jí)分中獲得較大極性螺-胺，收率為12％(622mg)，熔點(diǎn)為93-96℃。
(±)-N-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3，3-二甲基丁酰胺 在氬氣下將3，3-二甲基丁酰氯(0.246mL，238mg，1.77mmol)溶解在無水二氯甲烷(5mL)中，在30min的過程中添加溶于二氯甲烷(15mL)的剛才制備的較小極性螺-胺(200mg，0.59mmol)。在24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，將水(10mL)和1N氫氧化鈉溶液(5mL)添加到黃色反應(yīng)溶液并且攪拌該混合物1小時(shí)。分離各相。用二氯甲烷(20mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(20mL)洗滌，干燥，濃縮。通過這一程序獲得了米色油(322mg)，通過色譜法[硅膠60(40g)；乙酸乙酯(250mL)，乙酸乙酯/甲醇(4∶1，400mL)，甲醇(300mL)]進(jìn)行分離。分離了期望的烯烴，收率為58％(150mg)，熔點(diǎn)為139-142℃。
N-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3，3-二甲基丁酰胺 將剛才制備的烯烴(82mg，0.187mmol)溶解在甲醇(20mL)中，添加鈀/炭5％(16mg)。在3巴的壓力在室溫下氫化反應(yīng)混合物4.5小時(shí)。轉(zhuǎn)化完成。在硅藻土(Celite)上分離催化劑，濃縮濾液。通過色譜法[硅膠60(20g)；乙酸乙酯/甲醇(4∶1，150mL)，甲醇(300mL)]分離固體殘余物(84mg)。獲得較大極性酰胺，收率為83％(68mg)。
N-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3，3-二甲基丁酰胺，檸檬酸鹽(1∶1)(62；較大極性的非對(duì)映體) 將剛才制備的較大極性酰胺(47mg，0.107mmol)溶解在乙醇(1mL)中，添加溶于乙醇(1mL)中的檸檬酸(23mg)。因?yàn)樵?小時(shí)后沒有發(fā)生結(jié)晶，將乙醚(15mL)慢慢地添加到該混合物中并且在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。潷析溶劑。在濕潤(rùn)狀態(tài)中，保留的無色固體被轉(zhuǎn)移到輸送管中，進(jìn)行干燥。獲得檸檬酸鹽62，收率為69％(46mg)。
實(shí)施例63(±)-N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺 在氬氣下將酮(Ket-10，234mg，1.08mmol)和吲哚(Ind-2，219mg，1.08mmol)溶解在無水二氯甲烷(10mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(188μL/12.16mmol)，在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。然后用1N NaOH將該混合物堿化，隨后在室溫下攪拌15min。分離各相。用二氯甲烷(三次，20mL)萃取水相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。使用CH/EA(1∶1→1∶4)，EA/EtOH(4∶1→1∶1)，EtOH，(甲醇+1％TEA)，通過快速色譜法提純殘余物。將1N NaOH添加到級(jí)分中，用二氯甲烷(兩次，10mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。
收率86mg，(63，19％) 實(shí)施例64(±)-N-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3，3-二甲基丁酰胺 在實(shí)施例62下所描述的物質(zhì)(±)-N-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3，3-二甲基丁酰胺在下文中作為實(shí)施例64出現(xiàn)。
實(shí)施例65.(±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽(1∶1) 在室溫下將三氟甲磺酸(1.52g，10.1mmol)添加到Ind-26(1.60g，7.63mmol)和Ket-10(1.65g，7.63mmol)/無水二氯甲烷(40mL)溶液中并且在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。然后將0.5M氫氧化鈉溶液(10mL)添加至反應(yīng)溶液中并且在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。分離各相，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且在減壓下濃縮。殘余物使用氯仿/甲醇(10∶1)通過快速色譜法提純(200g，20×5.6cm)。將殘余物容納在1N氫氧化鈉溶液中，用二氯甲烷(3×40mL)萃取該混合物。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且在減壓下濃縮。
將甲磺酸(69mg，0.72mmol)和DL-蛋氨酸(107mL，0.72mmol)/二氯甲烷(10mL)一起添加到所述殘余物(100mg，0.24mmol)中，并且在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。在額外添加甲磺酸(69mg，0.72mmol)后，攪拌反應(yīng)混合物過周末，然后添加1N氫氧化鈉溶液(30mL)，用二氯甲烷(3×40mL)萃取混合物。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且在減壓下濃縮。
收率(Ex.65)63mg(66％)，無色固體 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.57-1.80(m，2H)，2.09(s，6H)，2.41(d，J＝17.1Hz，2H)，2.62(t，J＝16.6Hz，2H)，2.77(t，J＝7.3Hz，2H)，3.50(dd，J＝12.3，4.8Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.60(t，J＝5.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，2H)，7.47(d，J＝7.4Hz，2H)，10.52(s，1H). 實(shí)施例66.(±)-2-(2-(4-芐基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己-1-烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇 將三氟甲磺酸(450mg，265μL，3mmol)添加到Ket-2(700mg，2.44mmol)和5-氟色醇(Ind-4)(449mg，2.5mmol)在無水二氯甲烷(25mL)中的溶液中，同時(shí)用冰冷卻，和在室溫下攪拌該混合物過夜。為了監(jiān)控轉(zhuǎn)化，取樣品(0.5mL)，將其用0.5N氫氧化鈉溶液洗滌和用硫酸鈉干燥有機(jī)相。添加三氟甲磺酸(450mg，265μL，3mmol)，同時(shí)用冰冷卻，和在室溫下攪拌該混合物過周末。然后將0.5N氫氧化鈉溶液(10mL)添加至反應(yīng)混合物，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，在減壓下濃縮。
使用甲醇，通過快速色譜法(200g，20×5.7cm)提純粗產(chǎn)物。
收率(66)60mg(0.1％)，黃色固體，熔點(diǎn)91-97℃ 1H-NMR(CDCl3)1.48-1.75(m，2H)；1.93-2.21(m，2H)；2.28(s，3H)；2.38-2.50(m，4H)；2.69-2.87(m，7H)；3.03(t，2H，J＝6.8Hz)；3.48(s，2H)；3.85(t，2H，J＝6.6Hz)；5.92(s，1H)；6.82-6.95(m，1H)；7.16-7.32(m，7H)；7.92(s，1H). 實(shí)施例67.(±)-2-(5-氟-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇(67) 在5-10℃，將三氟甲磺酸(399mg，232μL，2.66mmol)添加到Ket-8(486mg，2mmol)和5-氟色醇(Ind-4)(358mg，2mmol)在無水二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并且在室溫下攪拌該混合物過夜。在添加0.5N氫氧化鈉溶液(10mL)后，分離各相，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物(596mg)使用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶9→2∶1)和在各自情況下1％三乙胺通過快速色譜法提純(18g，20×1.5cm)。收率.140mg(17％)，白色固體，熔點(diǎn)188-191℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.59(br s，4H)；1.76-1.88(m，1H)；2.08-2.20(m，2H)；2.34-2.48(m，3H)；2.52-2.60(m，2H)；2.66(d，1H，J＝18.5Hz)；2.80(t，3H，J＝7.3Hz)；3.47(dd，2H，J＝13.1，7.3Hz)；4.58(t，1H，J＝5.3Hz)；6.22(s，1H)；6.77-6.84(m，1H)；6.81(dt，1H，J＝8.8，1.9Hz)；7.12-7.24(m，3H)；7.32(t，2H，J＝7.6Hz)；7.48(d，2H，J＝7.9Hz)；10.07(s，1H). 13C-NMR(DMSO-d6)22.9；26.0；28.6；28.9；33.4；44.8；58.2；61.7；102.7(d，J＝24Hz)；107.9(d，J＝6Hz)；108.7(d，J＝26Hz)；111.4(d，J＝10Hz)；125.7；126.2；126.8；127.5；129.1(d，J＝10Hz)；129.3；131.7；138.0；142.2；156.6(d，J＝231Hz). 實(shí)施例682-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例692-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈(非極性和極性非對(duì)映體) 將Ex.22(280mg，0.758mmol)溶解在甲醇(100mL)中，添加鈀/炭(濃度5％；110mg)。在3巴在40℃氫化該反應(yīng)混合物4.5小時(shí)。轉(zhuǎn)化完成。在硅藻土(Celite)上分離催化劑，濃縮濾液。通過色譜法[硅膠60(30g)；乙酸乙酯/甲醇(20∶1，200mL)，乙酸乙酯/甲醇(10∶1，200mL)，乙酸乙酯/甲醇(4∶1，350mL)，甲醇(200mL)]分離固體殘余物。獲得較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為27％(77mg)，熔點(diǎn)為205-213℃和較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為55％(155mg)，熔點(diǎn)為175-182℃。
2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體(68) 在60℃，將2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈(非極性的非對(duì)映體)(72mg，0.194mmol)溶解在乙醇(9mL)中，添加檸檬酸(41mg，0.213mmol)的乙醇(ethanolic)溶液(2mL)。立即開始沉淀。在室溫下在16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，通過過濾分離無色檸檬酸鹽，用乙醇(2mL)洗滌。獲得實(shí)施例68，收率為46％(50mg)，熔點(diǎn)為249-255℃。
2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體(69) 在60℃，將2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈(極性非對(duì)映體)(158mg，0.425mmol)溶解在乙醇(7mL)中，添加檸檬酸(91mg，0.47mmol)的乙醇(ethanolic)溶液(2mL)。在室溫下在16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，通過過濾分離無色檸檬酸鹽，用乙醇(3mL)洗滌。獲得實(shí)施例69，收率為51％(122mg)，熔點(diǎn)為193-195℃。
實(shí)施例702-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例712-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 (±)-2-(4-丁基-4-二甲氨基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈 將酮Ket-4(517mg，2.62mmol)和吲哚Ind-6(410mg，2.62mmol)溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.256mL，432mg，2.88mmol)并且在室溫下攪拌該混合物5天。將水(20mL)和1N氫氧化鈉溶液(15mL)添加到該澄清混合物中并且攪拌該混合物30min。分離各相。用二氯甲烷(20mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用水(20mL)洗滌，干燥并且濃縮。殘余物是棕色油(942mg)，其通過色譜法進(jìn)行分離[硅膠60(70g)；乙酸乙酯(700mL)，乙酸乙酯/甲醇(10∶1，200mL)，乙酸乙酯/甲醇(4∶1，750mL)，甲醇(200mL)]。獲得(±)-2-(4-丁基-4-二甲氨基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，為米色油，收率為33％(289mg)。
2-(4-丁基-4-二甲氨基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈(非極性和極性非對(duì)映體) 將(±)-2-(4-丁基-4-二甲氨基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈(266mg，0.79mmol)溶解在甲醇(85mL)中，添加鈀/炭(濃度5％；110mg)。在3巴在40℃氫化該反應(yīng)混合物2小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行至完全。在硅藻土(Celite)上分離催化劑，濃縮濾液。固體殘余物(239mg)通過色譜法[硅膠60(40g)；乙酸乙酯/甲醇(10∶1，200mL)，乙酸乙酯/甲醇(4∶1，250mL)，甲醇(400mL)]進(jìn)行分離。獲得2-(4-丁基-4-二甲氨基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈(非極性非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為11％(30mg)，熔點(diǎn)為176-180℃，獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為57％(151mg)，熔點(diǎn)為162-166℃。
2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 在60℃，將2-(4-丁基-4-二甲氨基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)(30mg，0.089mmol)溶解在乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(19mg，0.098mmol)的乙醇(ethanolic)溶液(2mL)。在20小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，將溶液濃縮至1mL，添加乙醚(20mL)，攪拌該混合物15min。通過過濾分離無色檸檬酸鹽，用乙醚(2mL)洗滌。獲得實(shí)施例70，收率為45％(21mg)。
2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 在60℃，將2-(4-丁基-4-二甲氨基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體)(144mg，0.426mmol)溶解在乙醇(6mL)中，添加檸檬酸(90mg，0.47mmol)的乙醇(ethanolic)溶液(3mL)。在18小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，混濁的混合物被濃縮至1mL，添加乙醚(20mL)和攪拌該混合物15min。通過過濾分離無色檸檬酸鹽，用乙醚(3mL)洗滌。獲得實(shí)施例71，收率為76％(171mg)。
實(shí)施例722-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽(2∶1)，極性非對(duì)映體 2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈(極性非對(duì)映體) 將Ex.23(200mg，0.562mmol)溶解在甲醇(30mL)中，添加鈀/炭(濃度5％；75mg)。在3巴氫化反應(yīng)混合物20小時(shí)。轉(zhuǎn)化完成。在硅藻土上分離催化劑，濃縮濾液。固體殘余物(150mg)通過色譜法[硅膠60(30g)；乙酸乙酯/甲醇(4∶1，250mL)，甲醇(300mL)]進(jìn)行分離。獲得2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈(極性非對(duì)映體)，收率為50％(100mg)，熔點(diǎn)為235-240℃。
2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽(2∶1)，極性非對(duì)映體 將2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈(極性非對(duì)映體)(95mg，0.265mmol)溶解在乙醇(7mL)中，添加溶于乙醇(2mL)的檸檬酸(56mg)。因?yàn)樵?小時(shí)后沒有發(fā)生結(jié)晶，混合物被濃縮至2mL，添加乙醚(30mL)并且在室溫下攪拌該混合物10min。潷析溶劑。在濕潤(rùn)狀態(tài)中，保留的無色固體被轉(zhuǎn)移到輸送管中，進(jìn)行干燥。獲得實(shí)施例72，收率為75％(90mg)，熔點(diǎn)為257-261℃。
實(shí)施例731-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例741-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 (±)-[1-芐基-4-(3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-二甲胺 將酮(Ket-3，393mg，1.7mmol)與吲哚Ind-7(340mg，1.7mmol)一起溶解在二氯甲烷(20mL)中。然后添加三氟甲磺酸(0.17mL，287mg，1.9mmol)，混合物顏色變深。在室溫下攪拌該混合物3天。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中，攪拌該混合物10min。在這一過程中，顏色從暗紅變?yōu)闇\棕色。在相分離后，用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。獲得1.25g的棕色油，其通過色譜法進(jìn)行分離[硅膠60(80g)；乙酸乙酯/甲醇(10∶1；1,500mL)]。獲得(±)-[1-芐基-4-(3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-二甲胺，收率為31％(220mg)，熔點(diǎn)為119-120℃，無色固體。
N-[1-芐基-4-(3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己基]-N，N-二甲胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將(±)-[1-芐基-4-(3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-二甲胺(220mg，0.53mmol)溶解在甲醇(50mL)中，同時(shí)加熱，在氬氣下添加Pd/C(5％，100mg)。在3巴在40℃進(jìn)行氫化4小時(shí)。然后在硅藻土上抽吸濾出催化劑，濃縮濾液。固體無色殘余物通過色譜法[硅膠60(30g)；乙酸乙酯/甲醇(20∶1；500mL)；(4∶1；300mL)；(2∶1；300mL)]進(jìn)行分離。分離N-[1-芐基-4-(3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己基]-N，N-二甲胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為46mg(21％)，無色固體，熔點(diǎn)為180-210℃。獲得極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為152mg(69％)，無色固體，熔點(diǎn)為166-174℃。
1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體(73) 將N-[1-芐基-4-(3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己基]-N，N-二甲胺(非極性非對(duì)映異構(gòu)體)(46mg，0.11mmol)溶解在乙醇(10mL)中，添加溶于熱乙醇(2mL)的檸檬酸(23mg，0.122mmol)。在室溫下攪拌10min后，開始沉淀出無色固體。將乙醚(5mL)添加到該反應(yīng)混合物中，攪拌該混合物16小時(shí)。此后，將其抽吸過濾。獲得實(shí)施例73，收率為42％(28mg)，熔點(diǎn)為201-203℃。
1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 將N-[1-芐基-4-(3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己基]-N，N-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)(135mg，0.33mmol)溶解在乙醇(20mL)中，添加溶于熱乙醇(5mL)的檸檬酸(70mg，0.36mmol)。將澄清無色溶液攪拌24小時(shí)并隨后濃縮至大約一半。在室溫下再攪拌2小時(shí)后，對(duì)于已經(jīng)沉淀出的沉淀物來說，有可能抽吸過濾出來。獲得實(shí)施例74，收率為76％(151mg)，熔點(diǎn)為158-165℃。
實(shí)施例751-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，(非極性和極性非對(duì)映體) 在氬氣氣氛下將Ex.24(110mg，0.29mmol)溶解在甲醇(25mL)中，添加Pd/C(5％，50mg)。在室溫下在3巴進(jìn)行氫化3小時(shí)。然后在硅藻土上抽吸濾出催化劑，濃縮濾液。固體無色殘余物通過色譜法[硅膠60(20g)；乙酸乙酯/甲醇(4∶1；500mL)；(1∶1；300mL)]進(jìn)行分離。獲得1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(極性非對(duì)映體)，收率為83mg(75％)，無色固體，熔點(diǎn)為141-146℃。
分離較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為10mg(9％)，無色油。
1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 將較大極性(1r，4s)-1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(82mg，0.21mmol)溶解在乙醇(10mL)中，添加溶于熱乙醇(2mL)的檸檬酸(44mg，0.23mmol)。攪拌澄清無色溶液24小時(shí)并隨后濃縮。在添加乙醚(10mL)后，在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，然后抽吸濾出沉淀物。獲得實(shí)施例75，收率為78％(94mg)，熔點(diǎn)為191-193℃。
實(shí)施例76N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將HBr/冰醋酸(33％HBr，22mL)添加到Ex.25(420mg，1.05mmol)中。攪拌懸浮液約10min直到溶解完成。在40min的過程中，然后將Sn粉末(1.22g，10.5mmol)按多份添加至該混合物中。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，為進(jìn)行后處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，然后將其濃縮至干燥。通過添加5N NaOH(40mL)，使保留的殘余物堿化。用二氯甲烷(4×30mL)萃取所獲得的溶液。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。殘余物(420mg)通過柱色譜法分離[硅膠60(30g)；乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1；500mL)；乙酸乙酯(500mL)；乙酸乙酯/甲醇(2∶1；450mL)]。獲得N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(極性非對(duì)映體)，收率為176mg(42％)，無色固體，熔點(diǎn)為244-251℃。這樣獲得較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為13mg(3％)，無色固體，熔點(diǎn)為204-217℃。
N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 將N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(極性非對(duì)映體)(170mg，0.42mmol)溶解在乙醇(10mL)中，添加溶于熱乙醇(2mL)的檸檬酸(89mg，0.46mmol)。在室溫下攪拌30min后，開始沉淀出無色固體。在1小時(shí)后，抽吸過濾混合物。獲得實(shí)施例76，收率為76％(188mg)，熔點(diǎn)為243-247℃。
實(shí)施例771-芐基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例781-芐基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 1-芐基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 用HBr/Sn氫化 將Ex.26(200mg，0.55mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，20mL)中。在60min的過程中，然后將Sn粉末(700mg，5.9mmol)按多份添加至該混合物中。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物60min。為進(jìn)行后處理，將乙醇(20mL)添加到該混合物中，溶劑混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上被濃縮至干燥。通過添加5N NaOH(40mL)，使保留的殘余物堿化。將二氯甲烷添加到所獲得的溶液中，萃取混合物(4×20mL)。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。所獲得的殘余物(200mg)通過柱色譜法提純(流動(dòng)相非極性異構(gòu)體EtOAc，極性異構(gòu)體EtOAc/EtOH 2∶1))。這樣獲得1-芐基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性的非對(duì)映體)，收率為87mg(43％)。獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為35mg(17％)。
用H2/Pd氫化 將Ex.26(137mg，0.38mmol)溶解在乙醇(30mL)中，添加催化劑(Pd/炭5％，100mg)，在室溫下在3巴的氫氣壓力下進(jìn)行氫化2小時(shí)。分離催化劑并除去溶劑后所獲得的固體殘余物(128mg)通過柱色譜法提純(流動(dòng)相非極性異構(gòu)體EtOAc，極性異構(gòu)體EtOAc/EtOH 2∶1)。這樣獲得較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為40mg(29％)，獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為55mg(40％)。
1-芐基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 在沸點(diǎn)，將1-芐基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(非極性的異構(gòu)體，72mg，0.2mmol)溶解在異丙醇(5mL)中，添加溶于熱異丙醇(1mL)的檸檬酸(40mg，0.21mmol)。將溶液冷卻至5℃(冰箱)，靜置17小時(shí)。通過玻璃料分離所形成的沉淀物。這樣獲得實(shí)施例77，收率為87mg(94％，熔點(diǎn)228-233℃，自140℃起晶體轉(zhuǎn)化)。
1-芐基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 在沸點(diǎn)，將(1s，4s)-1-芐基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(極性異構(gòu)體，80mg，0.22mmol)溶解在異丙醇(3mL)中，添加溶于熱異丙醇(2mL)的檸檬酸(60mg，0.31mmol)。將溶液冷卻至5℃(冰箱)，靜置17小時(shí)。通過玻璃料分離所形成的沉淀物。這樣獲得實(shí)施例78，收率為84mg(68％，熔點(diǎn)183-184℃)。
實(shí)施例791-丁基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽 1-丁基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺 (1非對(duì)映體) 將5-氟-3-甲基吲哚(Ind-8)(596mg，4mmol)與酮Ket-4(788mg，4mmol)一起溶解在二氯甲烷(30mL)中，添加三氟甲磺酸(500μL，5.63mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。然后將三乙基硅烷(2mL，12.4mmol)添加至該混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物60小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(30mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×15mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.4g)通過柱色譜法提純[硅膠60(50g)；乙酸乙酯(500mL)]，獲得1-丁基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，收率為266mg(22％)，白色固體。僅僅獲得兩種可能的非對(duì)映異構(gòu)體之一。
1-丁基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽 將1-丁基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(266mg，0.8mmol)溶解在乙基甲基酮(30mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(20.5μL，1.6mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾沉淀物，用乙基甲基酮(2×5mL)洗滌并隨后干燥。實(shí)施例79(193mg，m.p.255-265℃，61％)是白色固體 實(shí)施例804-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例814-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚(游離堿，來自實(shí)施例28)(420mg，1.2mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，25mL)中。在40min的過程中，然后向該混合物中按多份添加Sn粉末(1.4g，12mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物60min。為進(jìn)行后處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，濃縮該混合物至干燥。通過添加5N NaOH(40mL)，使保留的殘余物堿化。將二氯甲烷添加到所獲得的溶液中，萃取該混合物(4×20mL)。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。在乙醇(30mL)中使所獲得的殘余物(360mg)沸騰，物質(zhì)僅僅部分地溶解。在5℃靜置混合物1小時(shí)，然后分離固體。這樣獲得4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(較小極性的異構(gòu)體)，收率為256mg(60％，熔點(diǎn)199-205℃)。
濃縮乙醇(ethanolic)母液。所保留的殘余物(162mg)通過柱色譜法提純(流動(dòng)相EtOAc/EtOH 2∶1))。
這樣獲得4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為150mg(35％)。
4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 在沸點(diǎn)，將4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(較小極性的異構(gòu)體)(250mg，0.71mmol)溶解在異丙醇(300mL)中，添加溶于熱異丙醇(5mL)的檸檬酸(138mg，0.72mmol)。溶液被濃縮至約130mL，冷卻至5℃(冰箱)，靜置17小時(shí)。通過玻璃料分離所形成的沉淀物。這樣獲得實(shí)施例80，收率為218mg(68％，熔點(diǎn)224-229℃，晶體自205開始轉(zhuǎn)化)。
4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 在沸點(diǎn)，將4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，150mg，0.43mmol)溶解在甲醇(5mL)中，添加溶于熱甲醇(2mL)的檸檬酸(84mg，0.44mmol)。濃縮溶液。用異丙醇(10mL)加熱所獲得的殘余物，物質(zhì)保持基本上不溶解。在5℃靜置混合物1小時(shí)。然后借助于玻璃料分離固體。這樣獲得實(shí)施例81，收率為131mg(56％，熔點(diǎn)190-194℃)。
實(shí)施例82(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將1-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基-乙基]-1H-苯并咪唑(Ind-19，977mg，3.5mmol)和酮(Ket-4，690mg，3.5mmol)溶解在無水二氯甲烷(30mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.93mL，10.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物48小時(shí)，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用EA/EtOH(1∶4)通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率522mg(33％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.88(3H，t)；1.23(10H，m)；2.11(3H，bs)；2.22(6H，bs)；3.22(2H，t)；4.43(2H，t)；5.62(1H，s)；6.86(1H，m)；7.20(4H，m)；7.41(1H，d)；7.61(1H，d)；7.86(1H，s)；10.83(1H，s). 4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(1.25g)添加到來自剛才制備的烯烴(450mg，0.98mmol)/HBr/冰醋酸(35mL)的溶液并且在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(50mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用EA/EtOH(1∶4→EtOH)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率304mg(67％)，非極性的非對(duì)映體 119mg(26％)，極性非對(duì)映體 將極性化合物(107mg，0.232mmol)溶解在熱乙醇(4mL)中，添加檸檬酸(45mg，0.232mmol)/熱乙醇(3mL)溶液。在已經(jīng)添加醚后，將混合物靜置在冰箱中2小時(shí)，抽吸過濾所形成的固體，在減壓下干燥。
收率115mg(實(shí)施例82；76％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.92(3H，t)；1.07(2H，m)；1.23(4H，m)；1.34(2H，m)；1.48(2H，m)；1.62(2H，m)；1.80(2H，m)；2.08(1H，m)；2.57(10H，m)；3.17(2H，t)；(4.46(2H，t)；6.85(1H，m)；7.24(4H，m)；7.52(1H，d)；7.63(1H，d)；7.79(1H，s)；10.77(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例834-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(2.20g)添加(到)在HBr/冰醋酸(70mL)中的烯烴實(shí)施例54(836mg，1.74mmol)中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(40mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用EA/EtOH(9∶1→1∶4)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率244mg(29％)，非極性的非對(duì)映體 367mg(44％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性化合物(225mg，0.468mmol)溶解在熱乙醇(8mL)中，添加檸檬酸(90mg，0.468mmol)/熱乙醇(5mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率206mg，(83，65％) 熔點(diǎn)115-125℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.17(2H，m)；1.45(2H，m)；2.10(6H，s)；2.28(1H，t)；2.64(6H，m)；3.19(2H，t)；4.44(2H，t)；6.84(1H，m)；7.11(2H，m)；7.26(8H，m)；7.48(1H，m)；7.85(1H，s)；10.67(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例844-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例83下獲得的較大極性化合物(346mg 0.72mmol)溶解在熱乙醇(10mL)中，添加檸檬酸(138mg，0.72mmol)/熱乙醇(6mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率348mg(72％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.21(2H，m)；1.45(2H，m)；2.27(6H，s)；2.70(4H，m)；3.13(2H，t)；4.43(2H，t)；6.78(1H，m)；7.08(1H，m)；7.24(3H，m)；7.46(5H，d)；7.66(1H，d)；7.82(1H，s)；10.41(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例85(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 在室溫下，將吲哚(Ind-36，700mg，3mmol)和酮(Ket-3，697mg，3mmol)溶解在無水CH2Cl2(30mL)中，迅速地添加三氟甲磺酸(1.36g，0.80mL，9mmol)。然后沉淀出黑色油。在室溫下攪拌該混合物2天。添加1N NaOH(30mL)，隨后攪拌該混合物20min。分離有機(jī)相，用CH2Cl2(2×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(15mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用50g的硅膠和乙腈/甲醇/1N氯化銨水溶液(9∶1∶1)通過快速色譜法，獲得吲哚，作為第一級(jí)分，和提純產(chǎn)物，作為第二級(jí)分。第二級(jí)分在減壓下濃縮，用2N NaOH使殘余物堿化，混合物用CH2Cl2萃取兩次，萃取物用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。
收率672mg(50％)，無色固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.40(2H；m)；1.67(4H，m)；2.01(4H，m)；2.31(6H，m)；2.45(5H，m)；2.75(4H，m)；5.89(1H，bs)；6.83(1H，m)；7.20(7H，m)；10.76(1H，s). 1-芐基-4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 將剛才獲得的烯烴(650mg，1.46mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％濃度，30mL)中，在30min的過程中在室溫下按多份添加錫(1.90g)。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。添加乙醇，在減壓下除去溶劑混合物，用5NNaOH(60mL)和CH2Cl2(80mL)溶解殘余物。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用氯仿/甲醇(20∶1→4∶1，在各自情況下+1％三乙胺)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率351mg(54％)，非極性化合物，包含三乙胺 108mg(17％)，極性化合物，包含三乙胺 將剛才制備的較小極性化合物(274mg，0.61mmol)溶解在熱乙醇(4mL)中，添加檸檬酸(118mg，0.61mmol)/乙醇(2mL)溶液。在室溫下2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的沉淀物，用乙醚漂洗。
收率339mg，(85，87％) 熔點(diǎn)200-202℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.17(2H，m)；1.43(2H，m)；1.67(2H，m)；1.96(8H；m)；2.38(6H，s)；2.59(4H，m)；2.86(2H，m)；3.11(2H，t)；6.81(1H，m)；7.24(7H，m)；10.79(1H，bs)；11.1(1H，bs)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例861-芐基-4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 在實(shí)施例85下獲得的較大極性化合物(94mg，0.21mmol)加熱溶解在乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(40mg，0.21mmol)/乙醇(1mL)溶液。在室溫下2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的沉淀物，用乙醚漂洗。
收率76mg(86，57％)；熔點(diǎn)無定形固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.73(4H，m)；1.91(3H，m)；2.02(2H，m)；2.36(6H，s)；2.57(4H，m)；2.85-3.19(7H，m)；6.85(1H，m)；7.29(7H，m)；11.0(1H，s)；11.2(2H，bs)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例87(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 在室溫下，將吲哚(Ind-36，1.00g，4.3mmol)和酮(Ket-4，849mg，4.3mmol)溶解在無水CH2Cl2(50mL)中，迅速地添加三氟甲磺酸(1.93g，1.15mL，12.9mmol)。然后沉淀出黑色油。在室溫下攪拌該混合物3天。添加1N NaOH(50mL)，隨后攪拌該混合物20min。分離有機(jī)相，用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(20mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用50g的硅膠和乙腈/甲醇/1N氯化銨水溶液(9∶1∶1)通過快速色譜法，獲得吲哚，作為第一級(jí)分，和提純產(chǎn)物，作為第二級(jí)分。第二級(jí)分在減壓下濃縮，用2N NaOH使殘余物堿化，混合物用CH2Cl2萃取兩次，萃取物用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。
收率668mg(37％)，無色固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.90(3H；t)；1.24-1.60(6H，m)；1.91(4H，m)；2.11(2H，m)；2.38(6H，s)；2.57(4H，m)；5.87(1H，bs)；6.83(1H，m)；7.22(2H，m)；10.82(1H，s). 1-丁基-4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)(87；較小極性的非對(duì)映體) 將剛才制備的烯烴(640mg，1.55mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％濃度，35mL)中，在室溫下在30min的過程中分份添加錫(2.02g)。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。添加乙醇，在減壓下除去溶劑混合物，用5N NaOH(60mL)和CH2Cl2(80mL)溶解殘余物。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用氯仿/甲醇(20∶1→4∶1，在各自情況下+1％三乙胺)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率285mg(44％)，非極性化合物，包含三乙胺 174mg(27％)，極性化合物，包含三乙胺 將剛才獲得的較小極性化合物(261mg，0.63mmol)加熱溶解在乙醇(mL)中，添加檸檬酸(121mg，0.63mmol)/乙醇(mL)溶液。在室溫下2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的沉淀物，用乙醚漂洗。
收率242mg(63％)；熔點(diǎn)168-186℃ 1H-NMR(DMSO-d6)0.94(3H，t)；1.25-1.55(10H，m)；1.98(6H，m)；2.38(6H，s)；2.57(4H，m)；2.97(1H，m)；3.09(2H，t)；3.13(2H，t)；6.82(1H，m)；7.30(2H，m)；10.89(1H，s)；11.1(1H，bs)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例881-丁基-4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)(88；較大極性的非對(duì)映體) 在實(shí)施例87下獲得的較大極性化合物(176mg，0.43mmol)加熱溶解在乙醇(mL)中，添加檸檬酸(82mg，0.43mmol)/乙醇(mL)溶液。在室溫下2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的沉淀物，用乙醚漂洗。
收率138mg(88，54％)；無定形固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.04(3H，t)；1.40(4H，m)；1.76(12H，m)；2.02(2H，m)；2.47(6H，s)；2.59(4H，m)；2.88-3.17(5H，m)；6.85(1H，m)；7.28(2H，m)；10.9(1H，s)；11.1(2H，bs)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例89(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 在室溫下，將吲哚(Ind-36，600mg，2.60mmol)和酮(Ket-10，561mg，2.60mmol)溶解在無水CH2Cl2(30mL)中，迅速地添加三氟甲磺酸(1.16g，0.69mL，7.7mmol)。然后從溶液沉淀出黑色油。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。添加1N NaOH(30mL)，隨后攪拌該混合物20min。分離有機(jī)相，用CH2Cl2(2×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(15mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。用50g的硅膠和氯仿/甲醇(9∶1+1％三乙胺)對(duì)殘余物進(jìn)行快速色譜法得到吲哚和產(chǎn)物的混合物。使用50g的硅膠和乙腈/甲醇/1N氯化銨水溶液(9∶1∶1)，通過已經(jīng)在減壓下濃縮的混合級(jí)分的重新的快速色譜法，獲得吲哚作為第一級(jí)分和提純產(chǎn)物作為第二級(jí)分。第二級(jí)分在減壓下濃縮，用2N NaOH使殘余物堿化，混合物用CH2Cl2萃取兩次，萃取物用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。
收率621mg(55％)，無色固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.66(6H，m)；2.09(8H，m)；2.40(6H，m)；2.61(4H，m)；6.20(1H，bs)；6.82(1H，m)；7.21(5H，m)；7.45(2H，m)；10.73(1H，s). 4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 將剛才制備的烯烴(600mg，1.40mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％濃度，30mL)中，在室溫下在30min的過程中分份添加錫(1.82g)。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。添加乙醇，在減壓下除去溶劑混合物，用5N NaOH(60mL)和CH2Cl2(80mL)溶解殘余物。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用氯仿/甲醇(20∶1→4∶1+1％三乙胺)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率352mg(58％)，非極性化合物，包含三乙胺 213mg(35％)，極性化合物，包含三乙胺 將剛才獲得的較小極性化合物(295mg 0.68mmol)加熱溶解在乙醇(7mL)中，添加檸檬酸(131mg，0.68mmol)/乙醇(2mL)溶液。在室溫下2小時(shí)后，抽吸過濾所形成的沉淀物，用乙醚漂洗。
收率193mg(45％)；熔點(diǎn)219-222℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.55(2H，m)；1.67(2H，m)；1.93(4H；bs)；2.06(6H，s)；2.14(2H，m)；2.57(2H，m)；2.86(2H，d)；3.03(4H，m)；3.20(2H，t)；6.84(1H，m)；7.32(7H，m)；10.94(1H，bs)；11.1(1H，bs)檸檬酸鹽。
實(shí)施例904-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例89下獲得的極性化合物(166mg，0.38mmol)加熱溶解在乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(74mg，0.38mmol)/乙醇(1mL)溶液。在室溫下2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的沉淀物，用乙醚漂洗。
收率109mg(90，46％)；熔點(diǎn)196-198℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.41(2H，m)；1.82(2H，m)；1.96(4H，m)；2.10(2H；s)；2.35(6H，s)；2.61(4H，m)；3.08(6H，t)；3.18(2H，m)；6.77(1H，m)；7.13(1H，m)；7.32(1H，m)；7.55(3H，m)；7.67(2H，m)；10.6(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例911-芐基-4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 將烯烴實(shí)施例55(691mg，1.5mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％濃度，30mL)中，在室溫下在30min的過程中分份添加錫(1.96g)。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。添加乙醇，在減壓下除去溶劑混合物，用5N NaOH(60mL)和CH2Cl2(80mL)溶解殘余物。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用50g的硅膠和氯仿/甲醇(50∶1→甲醇)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率512mg(74％)，非極性化合物，130mg(19％)，極性化合物 將剛才制備的較小極性化合物(420mg，0.91mmol)加熱溶解在乙醇(4mL)中，添加檸檬酸(175mg，0.91mmol)/乙醇(2mL)溶液。在室溫下2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的沉淀物，用乙醇漂洗。
收率426mg(72％)；熔點(diǎn)191-194℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.54-1.75(8H，m)；2.10(6H，s)；2.56-2.65(4H，m)；2.90(4H，m)；3.06(4H，bs)；6.85(1H，m)；7.29(3H，m)；7.40(4H，m)；11.02(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例921-芐基-4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例91下制備的較大極性化合物(111mg，0.24mmol)加熱溶解在乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(46mg，0.24mmol)/乙醇(1mL)溶液。添加乙醚，然后沉淀出沉淀物。將其抽吸過濾，用乙醚洗滌。
收率80mg(51％)；熔點(diǎn)無定形固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.50(4H，m)；1.72(8H，m)；2.13(4H，m)；2.46(2H，s)；2.90(6H，m)；3.02(3H，m)；6.77(1H，m)；7.14(2H，m)；7.23(5H，m)；10.61(H，bs)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例931-丁基-4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3)較小極性的非對(duì)映體 將烯烴實(shí)施例56(972mg，2.30mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％濃度，50mL)中，在室溫下在30min的過程中分份添加錫(2.98g)。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。添加乙醇，在減壓下除去溶劑混合物，用5NNaOH(120mL)和CH2Cl2(160mL)溶解殘余物。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用100g的硅膠和氯仿/甲醇(50∶1→甲醇)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。非極性的非對(duì)映體是純的，但是極性非對(duì)映體是被鹽酸三乙胺高度污染的，其據(jù)推測(cè)包含在所用的硅膠中。將極性非對(duì)映體容納在CHCl3中，用1N NaOH洗滌混合物。分離各相，用CHCl3萃取水相。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。
收率472mg(48％)，非極性化合物 45mg(5％)，極性化合物 將剛才制備的非極性化合物(444mg，1.04mmol)加熱溶解在乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(200mg，1.04mmol)/乙醇(2mL)溶液。添加乙醚，隨后沉淀出沉淀物。將其抽吸過濾出來，并用乙醚洗滌。
收率390mg(93，61％)；無定形固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.96(3H，t)；1.33(6H，m)；1.62(6H，m)；1.88(6H，m)；2.01(2H，m)；2.29(2H，m)；2.73(6H，s)；3.08(6H，m)；6.84(1H，m)；7.21(1H，m)；7.39(1H，m)；11.66(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例941-丁基-4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例93下制備的較大極性化合物(43mg，0.10mmol)加熱溶解在乙醇(1mL)中，添加檸檬酸(19mg，0.10mmol)/乙醇(1mL)溶液。即使在添加乙醚后，也幾乎沒有沉淀物沉淀出來，其后在減壓下除去溶劑混合物。
收率45mg(94，72％)；無定形固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.96(3H，t)；1.42(6H，m)；1.75-1.93(14H，m)；2.53-2.70(10H，m)；3.16or 3.34(4H，m)；6.84(1H，m)；7.28(1H，m)；7.40(1H，m)；11.22(1H，s)，檸檬酸鹽(樣品仍包含TEA x HCl)。
實(shí)施例954-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 將烯烴實(shí)施例57(354mg，0.8mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％濃度，15mL)中，在室溫下在30min的過程中分份添加錫(1.03g)。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。添加乙醇，在減壓下除去溶劑混合物，用5N NaOH(30mL)和CH2Cl2(40mL)溶解殘余物。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用50g的硅膠氯仿/甲醇(20∶1→甲醇)通過對(duì)殘余物進(jìn)行快速色譜法，僅僅以高度受污形式獲得非極性的非對(duì)映體，使用25g的硅膠和氯仿/甲醇(50∶1)通過重新的快速色譜法進(jìn)行提純。極性非對(duì)映體是純的。
收率161mg(45％)，非極性化合物 109mg(30％)，極性化合物 將剛才制備的較小極性化合物(140mg，0.31mmol)加熱溶解于乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(60mg，0.31mmol)/乙醇(1mL)溶液。在室溫下2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的沉淀物，用乙醇漂洗。
收率127mg(63％)；熔點(diǎn)220-223℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.54-1.75(8H，m)；2.10(6H，s)；2.56-2.65(4H，m)；2.90(4H，m)；3.06(4H，bs)；6.85(1H，m)；7.29(3H，m)；7.40(4H，m)；11.02(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例96′4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例95下制備的極性化合物(93mg，0.21mmol)加熱溶解在乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(40mg，0.21mmol)/乙醇(1mL)溶液。在室溫下2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的沉淀物，用乙醇漂洗。
收率73mg(55％)；熔點(diǎn)153-167℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.50(4H，m)；1.72(8H，m)；2.13(4H，m)；2.46(2H，s)；2.90(6H，m)；3.02(3H，m)；6.77(1H，m)；7.14(2H，m)；7.23(5H，m)；10.61(H，bs)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例97(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-38，600mg，2.62mmol)和酮(Ket-3，605mg，2.62mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.70mL，7.9mmol)。在室溫下攪拌該混合物48小時(shí)，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(20∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率259mg(22％)，粘性油 1H-NMR(DMSO-d6)1.96(2H，m)；2.32(6H，bs)；2.77(6H，m)；3.17(2H，t)；4.28(2H，t)；5.78(1H，bs)；6.12(1H，s)；6.86(2H，m)；7.17(6H，d)；7.54(1H，s)；10.85(1H，s). 4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中將錫(0.70g)添加到剛才制備的烯烴(250mg，0.565mmol)在HBr/冰醋酸(25mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(30mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(9∶1→MeOH)，通過快速色譜法分離保留的殘余物。獲得非極性化合物，為鹽(159mg)，然后可通過用1N NaOH和CH2Cl2攪拌將其釋放。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。所用的氯仿可能被HCl污染。
收率85mg(34％)，非極性的非對(duì)映體 37mg(15％)，極性非對(duì)映體 將剛才分離的較小極性化合物(63mg，0.14mmol)溶解在熱乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(27mg，0.14mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。因?yàn)闆]有固體沉淀出來，在減壓下濃縮物質(zhì)混合物，干燥殘余物。
收率90mg(Ex.97，100％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.18(2H，m)；1.31(2H，m)；1.80(2H；m)；2.03(1H，m)；2.59(6H，s)；2.79(2H，m)；3.02(2H，t)；4.19(2H，t)；6.04(1H，s)；6.78(1H，m)；7.09(1H，m)；7.29(8H，m)；11.50(1H，s)，游離堿。
實(shí)施例984-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例97下制備的較大極性化合物(37mg，0.08mmol)溶解在熱乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(16mg，0.08mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。因?yàn)闆]有固體沉淀出，在減壓下濃縮物質(zhì)混合物，干燥殘余物。
收率53mg(98，100％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.24(4H，m)；1.66(4H，m)；1.95(4H，m)；2.57(6H；s)；3.16(2H，t)；4.26(2H，t)；6.14(1H，s)；6.62(1H，m)；6.85(2H，m)；7.25(7H，m)；10.91(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例99(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-38，730mg，3.18mmol)和酮(Ket-4，628mg，3.18mmol)溶解在無水二氯甲烷(25mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.85mL，9.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物72小時(shí)，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(20∶1→9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率402mg(31％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.89(3H，t)；1.12-1.68(6H，m)；2.00(4H，m)；2.69(6H，bs)；3.18(2H，t)；4.33(2H，t)；5.80(1H，s)；6.16(1H，s)；6.88(1H，m)；7.18(1H，m)；7.28(1H，s)；7.44(1H，d)；7.56(1H，s)；11.07(1H，s). 4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(1.20g)添加到剛才制備的烯烴(385mg，0.94mmol)在HBr/冰醋酸(30mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(40mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(9∶1(MeOH)，通過快速色譜法分離保留的殘余物。獲得非極性化合物，為鹽(173mg)，然后可通過用1N NaOH和CH2Cl2攪拌將其釋放。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。所用的氯仿可能被HCl污染。
收率122mg(32％)，非極性的非對(duì)映體 46mg(12％)，極性非對(duì)映體 將剛才分離的較小極性化合物(104mg，0.25mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(49mg，0.25mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。因?yàn)闆]有固體沉淀出，在減壓下濃縮該物質(zhì)混合物，干燥殘余物。
收率153mg(99；100％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.95(3H，t)；1.23-1.96(14H，m)；2.64(6H，s)；3.32(2H，t)；4.27(2H，t)；6.14(1H，t)；6.82(1H，m)；7.18(1H，m)；7.28(1H，m)；7.44(1H，d)；7.54(1H，d)；10.6(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例1004-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例99下制備的較大極性化合物(46mg，0.11mmol)溶解在熱乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(21mg，0.11mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在已經(jīng)添加醚后，將混合物靜置在冰箱中2小時(shí)，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率48mg(100；73％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.96(3H，t)；1.29(2H，m)；1.37-1.83(11H，m)；2.57(7H，m)；3.12(2H，t)；4.24(2H，t)；6.14(1H，t)；6.83(1H，m)；7.20(2H，m)；7.45(1H，d)；7.52(1H，d)；10.82(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例101(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-38，500mg，2.18mmol)和酮(Ket-10，473mg，2.18mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.58mL，6.54mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率454mg(49％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.71(2H，m)；2.14(8H，m)；2.67(H，d)；3.09(2H，t)；4.16(2H，t)；6.03(1H，s)；6.18(1H，s)；6.80(1H，m)；7.07-7.32(6H，m)；7.52(3H，m)；10.8(1H，s). 4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(1.31g)添加到烯烴(450mg，1.05mmol)在HBr/冰醋酸(30mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5NNaOH(40mL)和二氯甲烷(20mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(9∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物并提純。
收率178mg(39％)，非極性的非對(duì)映體 209mg(46％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性化合物(167mg，0.387mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(74mg，0.387mmol)/熱乙醇(4mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率155mg(76％)；熔點(diǎn)218-220℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.56(2H，m)；1.71(2H，m)；2.19(2H；m)；2.34(6H，s)；2.65-2.71(5H，m)；2.92(2H，d)；3.15(2H，t)；4.26(2H，t)；6.13(1H，s)；6.82(1H，m)；7.19(2H，m)；7.46(7H，m)；11.0(1H，bs)，半檸檬酸鹽。
實(shí)施例1024-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例101下獲得的較大極性化合物(190mg，0.44mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(85mg，0.44mmol)/熱乙醇(5mL)溶液。在混合物已經(jīng)在冰箱中靜置2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率90mg(33％)；熔點(diǎn)115-116℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.34(2H，m)；1.58(2H，m)；1.91(2H，m)；2.40(6H；s)；2.61(5H，m)；2.99(2H，m)；3.09(2H，t)；4.23(2H，t)；6.15(1H，s)；6.76(1H，m)；7.10(2H，m)；7.54(7H，m)；10.5(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例103(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-39，600mg，2.62mmol)和酮(Ket-3，605mg，2.62mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.70mL，7.9mmol)。在室溫下攪拌該混合物48小時(shí)，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率558mg(48％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.42(1H，m)；1.95(1H，m)；1.99(1H，m)；2.27-2.40(9H，m)；2.80(2H，q)；3.13(2H，t)；4.13(2H，t)；5.71(1H，s)；6.85(2H，m)；7.09(1H，s)；7.25-7.29(7H，m)；7.47(1H，s)；10.87(1H，s). 4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體) 在20min的過程中，將錫(1.5g)添加到剛才制備的烯烴(530mg，1.2mmol)在HBr/冰醋酸(30mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(40mL)和二氯甲烷(40mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(9∶1→MeOH)，通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率248mg(46％)，非極性的非對(duì)映體 62mg(12％)，極性非對(duì)映體 剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(230mg，0.517mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(99mg，0.517mmol)/熱乙醇(4mL)溶液。在混合物已經(jīng)在冰箱中靜置2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率180mg(55％)；熔點(diǎn)190-192℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.30(4H，m)；2.01(4H；m)；2.37-2.80(9H，m)；2.98(2H，t)；4.0(2H，t)；6.80(2H，m)；7.09(1H，s)；7.15-7.41(8H，m)；11.0(1H，bs)，游離堿。
實(shí)施例1044-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例103下制備的較大極性的非對(duì)映體(62mg，0.139mmol)溶解在熱乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(27mg，0.139mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在已經(jīng)添加醚后，將混合物靜置在冰箱中2小時(shí)，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率53mg(60％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.56(4H，m)；1.90(2H，m)；2.26(8H；m)；2.62(1H，m)；3.06(2H，t)；3.41(3H，m)；4.11(2H，t)；6.82(2H，m)；7.13-7.41(9H，m)；11.01(1H，s)，(游離堿)。
實(shí)施例105(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-39，800mg，3.49mmol)和酮(Ket-4，690mg，3.49mmol)溶解在無水二氯甲烷(25mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.93mL，10.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物72小時(shí)，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率548mg(39％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.91(3H，t)；1.27(6H，m)；1.56(2H，m)；1.83(2H，m)；2.05(2H，m)；2.31(6H，s)；3.11(2H，t)；4.15(2H，t)；5.77(1H，s)；6.87(2H，m)；7.09(1H，s)；7.26(2H，m)；7.45(1H，s)；10.94(1H，s). 4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)(105；較小極性的非對(duì)映體) 在20min的過程中，將錫(1.60g)添加到剛才制備的烯烴(528mg，1.29mmol)在HBr/冰醋酸(35mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(50mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(9∶1→1∶1+1％TEA)，通過快速色譜法分離保留的殘余物。獲得非極性化合物，為鹽(350mg)，然后可通過用1N NaOH和CH2Cl2攪拌將其釋放。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。所用的氯仿可能被HCl污染。
收率285mg(54％)的非極性的非對(duì)映體 123mg(23％)，極性非對(duì)映體 將所獲得的較小極性的非對(duì)映體(285mg，0.694mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(133mg，0.694mmol)/熱乙醇(5mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率220mg(53％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.96(3H，t)；1.37(6H，m)；1.73(4H；m)；1.94(5H，m)；2.71(6H，m)；3.08(2H，t)；4.12(2H，t)；6.85(2H，m)；7.24(3H，s)；7.54(1H，s)；11.4(1H，bs)，游離堿 實(shí)施例1064-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例105下制備的較大極性的非對(duì)映體(123mg，0.30mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(58mg，0.3mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)被靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率129mg(106，71％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.95(3H，t)；1.23(8H，m)；1.63(7H，m)；2.19(6H；m)；3.05(2H，t)；4.09(2H，t)；6.81(2H，m)；7.21(3H，m)；7.41(1H，s)；10.8(1H，s)，游離堿。
實(shí)施例107(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-39，667mg，2.91mmol)和酮(Ket-4，631mg，2.91mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.78mL，8.7mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1→4∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率941mg(75％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.71(1H，m)；2.18(8H，m)；2.39(1H，d)；2.58(1H，s)；2.83(1H，d)；2.98/2H，m)；3.95(2H，m)；6.02(1H，s)；6.83(2H，m)；7.04(1H，s)；7.18-7.50(8H，m)；10.82(1H，s). 4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(2.54g)添加到剛才制備的烯烴(900mg，2.1mmol)在HBr/冰醋酸(50mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(80mL)和二氯甲烷(50mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(9∶1→1∶4)，通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率198mg(22％)，非極性的非對(duì)映體 157mg(17％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(172mg，0.4mmol)溶解在熱二氧雜環(huán)己烷(5mL)中，添加檸檬酸(77mg，0.4mmol)/熱二氧雜環(huán)己烷(4mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率185mg(74％)；熔點(diǎn)236-238℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.48(4H，m)；2.10(7H；bs)；2.74(3H，m)；3.05(2H，t)；4.10(2H，t)；6.83(2H，m)；7.20-7.52(9H，m)；10.95(1H，s)，游離堿。
實(shí)施例1084-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)較大極性的非對(duì)映體 將實(shí)施例107(144mg，0.33mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(64mg，0.33mmol)/熱乙醇(4mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率120mg(57％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.40(2H，m)；1.62(2H，m)；1.90(6H；s)；2.71(3H，m)；3.01(2H，t)；4.07(2H，t)；6.73(1H，m)；6.85(1H，s)；7.11-7.43(9H，m)；10.47(1H，s)，游離堿。
實(shí)施例109(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚 將吲哚(Ind-40，668mg，2.39mmol)和酮(Ket-3，553mg，2.39mmol)溶解在無水二氯甲烷(30mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.64mL，7.2mmol)。在室溫下攪拌該混合物72小時(shí)，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用EA/EtOH(9∶1→1∶2)通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率395mg(33％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.23(2H，m)；2.06(2H，m)；2.41(6H，bs)；3.22(2H，t)；3.33(2H，s)；4.43(2H，t)；5.58(1H，s)；6.84(1H，m)；7.08(3H，m)；7.29(6H，m)；7.40(1H，d)；7.56(1H，d)；7.86(1H，s)；10.92(1H，s). 4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(1.00g)添加到剛才制備的烯烴(395mg，0.8mmol)在HBr/冰醋酸(30mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(40mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用EA/EtOH(9∶1→1∶4)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率173mg(44％)，非極性的非對(duì)映體，57mg(14％)，極性非對(duì)映體 將所獲得的較小極性的非對(duì)映體(155mg，0.313mmol)溶解在熱乙醇(4mL)中，添加檸檬酸(60mg，0.313mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率107mg(50％)；熔點(diǎn)215-217℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.60(2H，m)；1.75(2H，m)；2.43(6H，s)；2.63(6H，m)；3.05(2H，t)；3.20(1H，m)；4.36(2H，t)；6.79(1H，m)；6.91(1H，m)；7.08-7.44(8H，m)；7.55(1H，d)；7.61(1H，s)；10.46(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例1104-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例109下制備的極性非對(duì)映體(56mg，0.11mmol)溶解在熱乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(22mg，0.11mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率54mg(110，69％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.11(2H，m)；1.58(2H，m)；1.73(2H，m)；2.11(2H，m)；2.39(6H，s)；2.58(4H，m)；3.10(2H，bs)；3.21(2H，t)；3.45(1H，m)；(4.45(2H，t)；6.85(1H，m)；7.19(9H，m)；7.60(2H，m)；7.76(1H，s)；10.83(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例1114-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(1.25g)添加到實(shí)施例82(450mg，0.98mmol)在HBr/冰醋酸(35mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5NNaOH(50mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用EA/EtOH(1∶4→EtOH)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率304mg(67％)，非極性的非對(duì)映體 119mg(26％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(275mg，0.597mmol)溶解在熱乙醇(10mL)中，添加檸檬酸(115mg，0.597mmol)/(in)熱乙醇(5mL)溶液。在已經(jīng)添加醚后，混合物靜置在冰箱中2小時(shí)，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率165mg(42％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)0.97(5H，m)；1.06(4H，m)；1.42(4H，m)；1.82(4H，m)；2.07(1H，m)；2.59(10H，m)；3.19(2H，t)；4.45(2H，t)；6.83(1H，m)；7.21(4H，m)；7.62(2H，d)；7.77(1H，s)；10.99(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例1124-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(1.00g)添加到實(shí)施例59(356mg，0.8mmol)在HBr/冰醋酸(30mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5NNaOH(40mL)和二氯甲烷(40mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用EA/EtOH(1∶4→1∶2+1％TEA)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率237mg(66％)，非極性的非對(duì)映體 73mg(20％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(234mg，0.525mmol)溶解在熱乙醇(10mL)中，添加檸檬酸(101mg，0.525mmol)/(in)熱乙醇(5mL)溶液。在已經(jīng)添加醚后，混合物靜置在冰箱中2小時(shí)，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率173mg(112，61％)；熔點(diǎn)262-167℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.34(4H，m)；2.11(2H，m)；2.46(1H，m)；2.56(2H，m)；2.75(6H，s)；2.92(2H，m)；3.14(2H，t)；4.44(2H，t)；6.79(1H，m)；7.13(2H，m)；7.28(5H，m)；7.55(1H，s)；7.90(1H，s)；11.41(1H，s)，半檸檬酸鹽。
實(shí)施例1134-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例112下制備的極性非對(duì)映體(73mg，0.163mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(31mg，0.163mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在已經(jīng)添加醚后，將混合物靜置在冰箱中2小時(shí)，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率79mg(113，76％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.64(4H，m)；1.89(4H，m)；2.47(11H，m)；3.22(2H，t)；4.55(2H，t)；6.85(1H，m)；7.27(7H，m)；7.65(1H，s)；8.01(1H，s)；10.98(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例1144-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(1.40g)添加到實(shí)施例60(440mg，1.07mmol)在HBr/冰醋酸(30mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5NNaOH(40mL)和二氯甲烷(40mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用EA/EtOH(1∶4→1∶2+1％TEA)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率265mg(60％)，非極性的非對(duì)映體 134mg(30％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(245mg，0.595mmol)溶解在熱乙醇(10mL)中，添加檸檬酸(114mg，0.595mmol)/熱乙醇(5mL)溶液。在已經(jīng)添加醚后，將該混合物靜置在冰箱中2小時(shí)，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率121mg(40％)；熔點(diǎn)221-223℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.03(3H，t)；1.33(6H，m)；1.57(2H，m)；1.70(2H，m)；1.99(2H，m)；2.16(2H，m)；2.66(11H，m)；3.21(2H，t)；4.53(2H，t)；6.85(1H，m)；7.21(2H，m)；7.64(1H，s)；8.02(1H，s)；11.43(1H，s)，半檸檬酸鹽。
實(shí)施例1154-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例114下制備的極性非對(duì)映體(130mg，0.315mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(61mg，0.315mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在已經(jīng)添加醚后，將混合物靜置在冰箱中2小時(shí)，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率110mg(57％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.03(3H，t)；1.35(6H，m)；1.86(8H，m)；2.65(11H，m)；3.22(2H，t)；4.54(2H，t)；6.85(1H，m)；7.26(2H，m)；7.65(1H，s)；8.05(1H，s)；10.90(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例1164-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(2.10g)添加到實(shí)施例61(730mg，1.7mmol)在HBr/冰醋酸(70mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5NNaOH(70mL)和二氯甲烷(70mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用EA/EtOH(9∶1→EtOH)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率181mg(25％)，非極性的非對(duì)映體 265mg(36％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(168mg，0.389mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(75mg，0.389mmol)/熱乙醇(3mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率89mg(37％)；熔點(diǎn)228-229℃。
1H-NMR(DMSO-d6)1.47(4H，m)；2.04(2H，m)；2.12(6H，s)；2.67(7H，m)；3.21(2H，t)；4.54(2H，t)；6.83(1H，m)；7.30(7H，m)；7.64(1H，s)；8.01(1H，s)；10.8(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例1174-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例116下制備的較大極性的非對(duì)映體(248mg，0.574mmol)溶解在熱乙醇(8mL)中，添加檸檬酸(110mg，0.574mmol)/熱乙醇(6mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率262mg(73％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.33(2H，m)；1.53(2H，m)；1.80(2H，m)；2.29(6H，s)；2.57(5H，m)；2.89(2H，m)；3.19(2H，t)；4.50(2H，t)；6.77(1H，m)；7.13(2H，m)；7.45(5H，s)；7.67(1H，s)；7.98(1H，s)；10.5(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例1182-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，較小極性的非對(duì)映體 在攪拌的同時(shí)并且在排除水分的情況下，在室溫下，將約1M的BBr3/二氯甲烷(3mL，約3mmol)溶液添加到Ex.127的游離堿(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，205mg，0.57mmol)/干燥二氯甲烷(30mL)溶液中。10min后，沉淀出沉淀物。在室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將飽和NaHCO3溶液(20mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物30min。固體(156mg)在相界處被分離出來。并且在飽和NaHCO3溶液(20mL)和甲醇(2mL)的混合物中攪拌3天。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上從混合物中除去甲醇并且水性殘余物用二氯甲烷(5×10mL)萃取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并隨后濃縮。從甲醇(1mL)中重結(jié)晶所獲得的殘余物。這樣獲得實(shí)施例118，收率為62mg(31％，熔點(diǎn)227-235℃)，為綠色/米色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-

)δppm1.20-1.55(m，2H)，1.57-1.69(m，2H)，2.02(s，6H)，2.05-2.15-2.1(m，5H)，2.73-2.90(m，3H)，6.48(dd，J＝8.49，2.27Hz，1H)，6.66(d，J＝2.07Hz，1H)，7.06(d，J＝8.47Hz，1H)，7.37(d，J＝4.20Hz，4H)，8.40(s，1H)，10.22(s，1H). 13C NMR(101MHz，DMSO)δppm 8.5，27.1，33.2，35.5，37.7，58.0，101.5，102.7，109.6，110.9，126.2，126.4，127.2，129.5，129.6，139.7，140.9，149.9 實(shí)施例1192-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，極性非對(duì)映體 在攪拌的同時(shí)并且在排除水分的情況下，在室溫下，將約1M的BBr3/二氯甲烷溶液(5mL，約5mmol)添加到Ex.128游離堿(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，340mg，0.94mmol/干燥二氯甲烷(40mL)的溶液中。在室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將水(10mL)添加到該混合物中并且將所形成的混合物添加到飽和NaHCO3溶液(30mL)中。在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，然后借助于玻璃料分離。分離該濾液的各相。用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。通過柱色譜法提純[硅膠60G(10g)；EtOAc/EtOH1∶1(100ml)]，有可能進(jìn)一步分離產(chǎn)物(90mg)。合并的產(chǎn)物級(jí)分的重結(jié)晶(甲醇，3mL)后，獲得實(shí)施例119，收率為92mg(28％，熔點(diǎn)164-169℃)，為赭色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-

)δppm1.35-1.52(m，2H)，1.75-1.87(m，2H)，1.94-2.05(s，6H)，2.28-2,45(m，5H)，2.81-2.87(m，1H)，2.95-3.06(m，2H)，6.37-6.41(m，2H)，6.62(s，1H)，6.92(d，J＝8.49Hz，1H)，7.46-7.71(m，5H)，8.40(s，1H)，9.99(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm8.4，28.1，30，9，35，0，37.4，101.5，103.2，109.9，110.7，128.8，129.2，129，3，129.4，138,5，149.96 實(shí)施例1201-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 (±)-N-[1-芐基-4-(3-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-N，N-二甲胺 將酮(Ket-3，462mg，2mmol)與吲哚Ind-43(430mg，2mmol)一起溶解在二氯甲烷(25mL)中。然后添加三氟甲磺酸(0.2mL，338mg，2.25mmol)，混合物顏色變深。在室溫下攪拌該溶液3天。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。為分離未反應(yīng)的酮，將水(3×15mL)添加到該反應(yīng)混合物中并且每一次攪拌該混合物10min。在相分離后，將1N NaOH(10mL)添加到有機(jī)相中，攪拌該混合物10min。在相分離后，用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。獲得620mg的棕色油，其通過色譜法進(jìn)行分離[硅膠60(60g)；乙酸乙酯/甲醇(10∶1；500mL)]。獲得(±)-N-[1-芐基-4-(3-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-N，N-二甲胺，收率為27％(233mg)，無色固體，熔點(diǎn)為74-75℃。
1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(極性非對(duì)映體) 將(±)-N-[1-芐基-4-(3-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-N，N-二甲胺(230mg，0.53mmol)溶解在甲醇(40mL)和乙醇(10mL)中，同時(shí)加熱，在氬氣下添加Pd/C(5％，100mg)。在3巴在40℃進(jìn)行氫化4小時(shí)。在硅藻土上然后抽吸濾出催化劑，濃縮濾液。通過色譜法[硅膠60(30g)；乙酸乙酯/甲醇(20∶1；400mL)；(4∶1；500mL)(2∶1；300mL)]分離固體無色殘余物(227mg)。獲得1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較大極性的非對(duì)映體)，收率為175mg(77％)，無色固體。
1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 將1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體)(159mg，0.37mmol)溶解在乙醇(8mL)中，同時(shí)加熱，添加溶于熱乙醇(5mL)的檸檬酸(78mg，0.4mmol)。約30min后，開始沉淀出沉淀物。攪拌該混合物20小時(shí)，抽吸過濾出沉淀物。濃縮濾液至一半，添加乙醚(10mL)。在室溫下再攪拌2小時(shí)后，對(duì)于已經(jīng)沉淀出的沉淀物來說，有可能抽吸過濾。合并兩個(gè)級(jí)分。獲得實(shí)施例120，收率為66％(153mg)。
實(shí)施例1211-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1221-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 (±)-N-[1-丁基-4-(3-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-N，N-二甲胺 將酮(Ket-4，513mg，2.6mmol)與吲哚Ind-43(560mg，2.6mmol)一起溶解在二氯甲烷(30mL)中。然后添加三氟甲磺酸(0.26mL，439mg，2.86mmol)。在室溫下攪拌溶液3天。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。為分離酮，添加水(15mL)并且有力地?cái)嚢柙摶旌衔?0min。在相分離后，用水(15mL)再次攪拌有機(jī)相。該過程總共進(jìn)行3次。然后將1N NaOH(10mL)添加至該有機(jī)相中，攪拌該混合物10min。在相分離后，用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。獲得840mg的棕色油，其通過色譜法進(jìn)行分離[硅膠60(60g)；乙酸乙酯/甲醇(10∶1；500mL)；(1∶1；500mL)]。獲得(±)-N-[1-丁基-4-(3-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-N，N-二甲胺，收率為31％(321mg)，淡棕色油。
1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，(非極性和極性非對(duì)映體) 將(±)-N-[1-丁基-4-(3-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-N，N-二甲胺(320mg，0.81mmol)溶解在乙醇(50mL)中，在氬氣下添加Pd/C(5％，140mg)。在3巴進(jìn)行氫化1.5小時(shí)。在硅藻土上然后抽吸濾出催化劑，濃縮濾液。通過色譜法[硅膠60(30g)；乙酸乙酯/甲醇(1∶1；500mL)；(1∶2；300mL)]分離固體淺棕色殘余物(341mg)。獲得1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為28mg(9％)和較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為237mg(75％)，在各自情況下為無色固體。
1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 在加熱的作用下，將1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)(28mg，0.07mmol)溶解在乙醇(5mL)中，添加溶于熱乙醇(1mL)的檸檬酸(15mg，0.08mmol)。攪拌澄清無色溶液24小時(shí)并隨后濃縮至約0.5mL，在添加乙醚(5mL)后，在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，然后抽吸濾出沉淀物。獲得實(shí)施例121，收率為75％(31mg)，熔點(diǎn)為246-253℃。
1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 在加熱的作用下，將1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體)(230mg，0.58mmol)溶解在乙醇(15mL)中，添加溶于熱乙醇(2mL)的檸檬酸(122mg，0.64mmol)。攪拌澄清無色溶液24小時(shí)并隨后濃縮至約0.5mL，在添加乙醚(5mL)后，在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，然后抽吸濾出沉淀物。獲得實(shí)施例122，收率為74％(252mg)，熔點(diǎn)為166-168℃。
實(shí)施例123N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例124N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 (±)-N，N-二甲基-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺 將酮(Ket-10，313mg，1.44mmol)與Ind-43(310mg，1.44mmol)一起溶解在二氯甲烷(15mL)中。然后添加三氟甲磺酸(0.144mL，1.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物3天。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中，攪拌該混合物10min。在相分離后，用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。獲得676mg的淺棕色固體，其通過色譜法進(jìn)行分離[硅膠60(30g)；乙酸乙酯/甲醇10∶1；500mL)]。獲得491mg(82％)的(±)-N，N-二甲基-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺。
N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 用HBr/冰醋酸(33％HBr，18mL)攪拌(±)-N，N-二甲基-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺(350mg，0.84mmol)直到它已經(jīng)完全溶解。在30min的過程中然后向該混合物中分份添加錫粉(0.98g，8.4mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，然后，為進(jìn)行后處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將其濃縮至干燥。通過添加5NNaOH(40mL)，使保留的殘余物堿化。用二氯甲烷(4×30mL)萃取所獲得的溶液。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。殘余物(410mg)通過柱色譜法[硅膠60(30g)；乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1；500mL)；乙酸乙酯/甲醇(2∶1，(450mL)]分離。獲得N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為132mg(38％)，無色固體，熔點(diǎn)為78-84℃。獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為151mg(43％)，無色固體，熔點(diǎn)為219-221℃。
N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 將N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)(132mg，0.317mmol)溶解在乙醇(10mL)中，添加溶于熱乙醇(2mL)的檸檬酸(67mg，0.349mmol)。在室溫下攪拌30min后，開始沉淀出無色固體。攪拌20小時(shí)后，抽吸過濾混合物。獲得實(shí)施例123，收率為52％(84mg)，熔點(diǎn)為209-111℃。
N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 將N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體)(151mg，0.36mmol)溶解在乙醇(10mL)中，添加溶于熱乙醇(2mL)的檸檬酸(77mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌20小時(shí)后，抽吸過濾出已經(jīng)沉淀出的無色固體。獲得實(shí)施例124，收率為50％(109mg)，熔點(diǎn)為198-199℃。
實(shí)施例1251-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1261-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 (±)-N-[1-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-N，N-二甲胺 將5-甲氧基糞臭素(Ind-9，806mg，5mmol)與Ket-4(985mg，5mmol)一起溶解在二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.65mL，7.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(20mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。獲得粗產(chǎn)物，收率為1.69g(99％)，黃色油，用于接下來的反應(yīng)而無需進(jìn)一步提純。
1-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(非極性和極性的非對(duì)映體) 將(±)-N-[1-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-N，N-二甲胺(1.5g，4.4mmol)懸浮在HBr/冰醋酸(33％HBr，20mL)中。在室溫下在30min的過程中，然后向該混合物中分份添加Sn粉末(2.6g，22mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(20mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加5N NaOH(100ml)，使保留的殘余物堿化。用二氯甲烷(4×20mL)萃取所獲得的水性混合物。合并的有機(jī)相用水(50mL)洗滌，用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的殘余物(1.5g)通過柱色譜法提純[硅膠60(70g)；EtOAc(400mL)，甲醇(400mL)]。獲得1-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性的非對(duì)映體)，收率為141mg(10％)，棕色油。較大極性產(chǎn)物必需通過第二柱色譜法提純[硅膠60(50g)；甲醇(200ml)，MeCN/甲醇/1M NH4Cl溶液9∶1∶1，(250ml)]。獲得該產(chǎn)物，收率為125mg(8％)，黃色油。
1-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 將1-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性的非對(duì)映體)(50mg，0.14mmol)溶解在熱異丙醇(20mL)中，添加異丙醇檸檬酸溶液(28mg，0.14mmol/2mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。抽吸過濾白色固體。獲得實(shí)施例125，收率為56mg(71％)，熔點(diǎn)為115-121℃。
1-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 將1-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較大極性的非對(duì)映體)(125mg，0.36mmol)溶解在熱異丙醇(30mL)中，添加異丙醇檸檬酸溶液(70mg，0.36mmol/2mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。抽吸過濾已經(jīng)沉淀出的固體。獲得實(shí)施例126，收率為130mg(65％)。
實(shí)施例1274-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶0.85)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1284-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3)，極性非對(duì)映體 4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將實(shí)施例29的游離堿(385mg，1.07mmol)懸浮在HBr/冰醋酸(33％HBr，15mL)中。在30min的過程中然后向混合物中分份添加Sn粉末(1.8g，15mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物30min。通過這一過程形成透明溶液。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(20mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加5N NaOH(60mL)，使保留的殘余物堿化。用二氯甲烷(4×20mL)萃取所獲得的水性混合物。合并的有機(jī)相用水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥并隨后濃縮。在沸騰甲醇(30mL)中使所獲得的殘余物(360mg)沸騰，并非全部物質(zhì)溶解。使混合物到達(dá)室溫，放入冰箱中17小時(shí)以使結(jié)晶完成。過濾分離出4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺((163mg(42％))，非極性的非對(duì)映體)，白色固體，熔點(diǎn)為156-163℃(自異丙醇)。濃縮甲醇(methanolic)母液，通過柱色譜法提純殘余物[硅膠60G(10g)；EtOAc/EtOH1∶1(150ml)]。這樣獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為82mg(21％)，白色固體，熔點(diǎn)為227-236℃。
4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶0.85)，非極性的非對(duì)映體 在沸點(diǎn)將4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(非極性的非對(duì)映體)(156mg，0.43mmol)溶解在異丙醇(10mL)中，添加溶于熱異丙醇(1mL)的檸檬酸(82mg，0.43mmol)。冷卻時(shí)，沉淀出沉淀物。為使得沉淀完全，冷卻混合物至5℃(冰箱)，在這一溫度靜置17小時(shí)。借助于玻璃料，使沉淀物分離并隨后干燥。這樣獲得實(shí)施例127，收率為175mg(75％)，熔點(diǎn)為221-225℃。
4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3)，極性非對(duì)映體 在沸點(diǎn)將4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(極性非對(duì)映體，82mg，0.22mmol)溶解在異丙醇(10mL)中，添加溶于熱異丙醇(1mL)的檸檬酸(41mg，0.22mmol)。冷卻時(shí)，沉淀出沉淀物。為使得沉淀完全，冷卻混合物至5℃(冰箱)，在這一溫度靜置17小時(shí)。借助于玻璃料，使沉淀物分離并隨后干燥。這樣獲得實(shí)施例128，收率為85mg(85％)，熔點(diǎn)為146-151℃。
實(shí)施例1291-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 實(shí)施例1301-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，(非極性和極性非對(duì)映體) 將實(shí)施例30的游離堿(280mg，0.81mmol)溶解在乙醇(30mL)中，添加催化劑(Pd/炭5％，200mg)，在室溫下在3巴的氫氣壓力下進(jìn)行氫化3小時(shí)(1小時(shí)后，樣品幾乎沒有反應(yīng))。分離催化劑并除去溶劑后所獲得的固體殘余物(270mg)通過柱色譜法提純(流動(dòng)相EtOAc)。這樣獲得1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(非極性非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為71mg(25％)，獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為145mg(51％)。
1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 在沸點(diǎn)將1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(極性異構(gòu)體，130mg，0.38mmol)溶解在異丙醇(4mL)中，添加溶于熱異丙醇(2mL)的檸檬酸(80mg，0.41mmol)。溶液被冷卻至5℃(冰箱)，靜置17小時(shí)。通過玻璃料分離所形成的沉淀物。這樣獲得實(shí)施例129，收率為126mg(61％，熔點(diǎn)167-169℃)。
1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 在沸點(diǎn)，將1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(非極性的異構(gòu)體，68mg，0.20mmol)溶解在甲醇(30mL)中，添加溶于熱甲醇(5mL)的檸檬酸(60mg，0.31mmol)。溶液被冷卻至5℃(冰箱)，靜置17小時(shí)。通過玻璃料分離所形成的沉淀物。這樣獲得實(shí)施例130，收率為72mg(63％，熔點(diǎn)193-196℃)。
實(shí)施例1311-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1321-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，(非極性和極性的非對(duì)映體) 將3-甲基吲哚(Ind-10，524mg，4mmol)與酮Ket-4(788mg，4mmol)一起溶解在二氯甲烷(30mL)中，添加三氟甲磺酸(0.4mL，4.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。然后將三乙基硅烷(2mL，12.6mmol)添加至該混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物60小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2NNaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中。進(jìn)一步攪拌該混合物20min。在相分離后，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.8g)，其仍然包含三乙基甲硅烷基化合物，通過柱色譜法提純(流動(dòng)相乙酸乙酯)。獲得1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(非極性異構(gòu)體)，收率為122mg(9％)。獲得極性異構(gòu)體，收率為230mg(18％)。
1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，(極性非對(duì)映體) 最初將Ex.31(游離堿，210mg，0.68mg)連同催化劑(濃度5％Pd/C，100mg)一起引入甲醇(50mL)中，在室溫下在3巴的氫氣壓力下進(jìn)行氫化。在1小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，觀察到?jīng)]有或幾乎沒有轉(zhuǎn)化。在室溫下氫化6小時(shí)后，起始物質(zhì)不再是可檢測(cè)的。為進(jìn)行后處理，催化劑借助于玻璃料分離，用甲醇(2×20mL)洗滌。除去溶劑后，獲得198mg的殘余物。NMR分析表明粗產(chǎn)物是1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(極性異構(gòu)體)(94％收率)，幾乎純的形式。
1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 在沸點(diǎn)將1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(非極性的非對(duì)映體，102mg，0.33mmol)溶解在異丙醇(4mL)中，添加溶于熱異丙醇(1mL)的檸檬酸(62mg，0.32mmol)。在冰箱中，溶液被冷卻至5℃，靜置3小時(shí)。通過玻璃料分離所形成的沉淀物。這樣獲得非極性異構(gòu)體Ex.131的半檸檬酸鹽，收率為108mg(80％，熔點(diǎn)208-211℃)。
1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 在沸點(diǎn)將1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(極性非對(duì)映體，200mg，0.63mmol)溶解在異丙醇(2mL)中并且添加溶于熱異丙醇(1mL)的檸檬酸(120mg，0.63mmol)。在冷卻溶液后，沉淀出粘性沉淀物，其在減壓下干燥時(shí)固化成玻璃質(zhì)固體。將該物質(zhì)容納在H2O(6mL)中，研碎。所形成的固體借助于玻璃料分離。這樣獲得極性異構(gòu)體Ex.132的檸檬酸鹽，收率為152mg(59％，熔點(diǎn)124-129℃)。
實(shí)施例1331-芐基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1341-芐基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 1-芐基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將實(shí)施例33的游離堿(210mg，0.567mmol)溶解在甲醇(35mL)中，添加鈀/炭(濃度5％；90mg)。在3巴下氫化反應(yīng)混合物5小時(shí)。在硅藻土上分離催化劑，濃縮濾液。固體殘余物(185mg)通過色譜法[硅膠60(40g)；乙酸乙酯/甲醇10∶1(250ml)，乙酸乙酯/甲醇4∶1(250ml)]進(jìn)行分離。獲得1-芐基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為50％(105mg)，熔點(diǎn)為65-70℃。較小極性非對(duì)映異構(gòu)體連同副產(chǎn)品一起被分離出來，收率為26％(54mg)。該級(jí)分也通過色譜法[硅膠60(20g)；三氯甲烷/甲醇40∶1(250ml)]進(jìn)行提純。通過這一程序獲得了較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為43mg(20％)，有痕量的雜質(zhì)，以這種形式用于檸檬酸鹽制備。
1-芐基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 在60℃，將1-芐基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性的異構(gòu)體)(41mg，0.11mmol，受污染的)溶解在乙醇(7mL)中，添加檸檬酸(24mg，0.12mmol)的乙醇(ethanolic)溶液(3mL)。在室溫下在2小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，通過過濾分離無色固體，用乙醇(2mL)和乙醚(2mL)洗滌。獲得實(shí)施例133，收率為48％(30mg)，熔點(diǎn)為237-242℃。
1-芐基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 在40℃，將1-芐基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較大極性的異構(gòu)體)(105mg，0.29mmol)溶解在乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(62mg，0.32mmol)的乙醇(ethanolic)溶液(3mL)。在室溫下在16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，沒有鹽沉淀出來。反應(yīng)混合物被濃縮。將殘余物溶解在乙醇(1.5mL)中。然后添加乙醚(20mL)。在30min后，過濾分離無色固體，用乙醚(3mL)洗滌。分離了檸檬酸鹽(Ex.134)，收率為56％(91mg)。
實(shí)施例1351-丁基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽，極性非對(duì)映體 將Ex.34(337mg，1.0mmol)溶解在甲醇(35mL)中，添加鈀/炭(濃度5％；144mg)。在3巴下氫化反應(yīng)混合物4小時(shí)。因?yàn)闆]有看見反應(yīng)，再添加催化劑(Pd/C，5％濃度，144g)，在3巴下進(jìn)行氫化2小時(shí)。在2小時(shí)后，不再可檢測(cè)到進(jìn)料物(educt)。在硅藻土上分離催化劑，濃縮濾液。通過色譜法[硅膠60(50g)；甲醇(600ml)]分離固體殘余物(297mg)。獲得了1-丁基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(極性非對(duì)映體)，收率為62％(209mg)，熔點(diǎn)為257-263℃。沒有獲得進(jìn)一步的非對(duì)映體。
將1-丁基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(極性非對(duì)映體)(135mg，0.398mmol)溶解在三氯甲烷(15mL)和甲醇(10mL)中，添加5N鹽酸(0.16mL，0.8mmol)/(in)丙-2-醇。濃縮該淡紫色溶液并且添加乙醚(40mL)。在30min后，過濾分離鹽酸鹽，為淡紫色固體，用乙醚(2×2mL)洗滌。獲得實(shí)施例135，收率為56％(84mg)，熔點(diǎn)為274-276℃。
實(shí)施例1364-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，極性非對(duì)映體 將Ex.35(329mg，0.92mmol)溶解在甲醇(100ml)中，添加鈀/炭(濃度5％；124mg)。在3巴下氫化反應(yīng)混合物5小時(shí)。因?yàn)榉磻?yīng)沒有完成，再添加催化劑(40mg)，再進(jìn)行氫化16小時(shí)。在硅藻土上分離催化劑，濃縮濾液。通過色譜法[硅膠60(45g)；乙酸乙酯/甲醇4∶1(500mL)，甲醇(200ml)]分離固體殘余物(306mg)。獲得4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為62％(205mg)。在60℃，將4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)(246mg，0.686mmol)溶解在乙醇(36mL)中，添加檸檬酸(146mg，0.76mmol)的乙醇(ethanolic)溶液(3mL)。在室溫下在16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，過濾分離無色固體，用乙醇(2mL)洗滌(150mg)。濃縮濾液至5mL，添加乙醚(50mL)。在30min后，進(jìn)一步分離固體，用乙醚(2×5mL)洗滌(91mg)。合并兩個(gè)級(jí)分。這樣獲得實(shí)施例136，收率為64％，熔點(diǎn)為238-245℃。
實(shí)施例1372-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1382-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯，檸檬酸鹽(2∶1)，極性非對(duì)映體 (±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯 將2-(1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(Ind-47，757mg，4mmol)與酮Ket-10(868mg，4mmol)一起溶解在二氯甲烷(80mL)中，添加三氟甲磺酸(540μL，6mmol)。在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(50mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(1.52g)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(100g)；MeOH(500mL)]，獲得(±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯，收率為936mg(60％)，黃色固體。
2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(非極性和極性非對(duì)映體) 將(±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(936mg，2.4mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，30mL)中。然后，在1小時(shí)的過程中，在室溫下，向混合物中分份添加Sn粉末(2.88g，24mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(10mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加2N NaOH(100ml)，使保留的殘余物堿化。用二氯甲烷(4×40mL)萃取所獲得的水性混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(900mg)通過柱色譜法提純[硅膠60(100g)；MeOH(1,000mL)]，獲得2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(較小極性的非對(duì)映體)，收率為290mg(31％)，獲得極性非對(duì)映體，收率為200mg(21％)。兩產(chǎn)物都是無色油。
2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 將2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(非極性的非對(duì)映體)(290mg，0.74mmol)溶解在熱二氯甲烷(150ml)中，添加檸檬酸(143mg，0.74mmol)。在4℃，透明溶液被靜置16小時(shí)。已經(jīng)沉淀出的無色固體被抽吸過濾并且干燥。獲得實(shí)施例137，收率為250mg(67％)，熔點(diǎn)為226-229℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-

)δppm1.52-1.73(m，4H)，2.12(s，2H)，2.43-2.75(m，4H)，2.76-2.88(m，2H)，2.90-3.02(m，2H)，3.17(s，1H)，3.57(s，3H)，3.71(s，1H)，6.87-7.07(m，2H)，7.23-7.51(m，7H)，10.76(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm27.0，29.5，32.7，34.7，37.8，43.2，51.4，56.0，72,0，102.0，110.9，117.5，118.3，120.1，126.8，127.5(s，1C)，128.0，135.2，141.4，171.2，172，1，175,3 2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯，檸檬酸鹽(2∶1)，極性非對(duì)映體 [將2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(較大極性的非對(duì)映體)(200mg，0.51mmol)溶解在熱二氯甲烷(100ml)中，添加檸檬酸(99mg，0.96mmol)。在4℃靜置透明溶液16小時(shí)。已經(jīng)沉淀出的無色固體被抽吸過濾并且干燥。獲得實(shí)施例138，收率為170mg(57％)，熔點(diǎn)為190-193℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-

)(ppm1.38-1.56(m，2H)，1.73-1.90(m，4H)，2.22(s，6H)，2.46-2.62(m，4H)，2.85-3.02(m，3H)，3.56(s，3H)，3.66(s，2H)，6.83-7.01(m，1H)，7.17(d，J＝7.78Hz，1H)，7.39-7.46(m，1H)，7.48-7.63(m，4H)，10.54(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)(ppm28.5，29.4，31.9，35.3，37.7，44.2，51.4，64.4，71.2，102.2，110.7，117.4，118.3，120.1，127.8，127.9，128.3，128.6，133.8，135.0，140.4，171.2，172.0，176.8 實(shí)施例1391-芐基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1401-芐基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 1-芐基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將Ex.36(705mg，1.522mmol)溶解在溴化氫/冰醋酸(33％HBr，35mL)中。在室溫下，在40min的過程中，然后向混合物中分份添加錫粉(1.808g，15.23mmol)，再攪拌該混合物20min。然后用水(300mL)稀釋混合物。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出產(chǎn)物，為氫溴酸鹽。將其過濾，用水(2×5mL)洗滌。將1N NaOH(50mL)添加到粉紅色濕固體(5.0g)中。用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并過濾。在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。在5℃，用甲醇(10mL)攪拌黃色油(630mg)1小時(shí)。沉淀出1-芐基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)，白色固體。將其抽吸過濾并且用甲醇(2×1mL)洗滌(326mg，48％，m.p.120-126℃)。濃縮濾液(165mg的油)。通過色譜法[硅膠60(20g)；氯仿/甲醇40∶1(410mL)]分離該混合物后，獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體(95mg，15％)，黃色油。
1-芐基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 將1-芐基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，285mg，0.641mmol)溶解在熱乙醇(12mL)中，添加類似地?zé)嵋掖?ethanolic)檸檬酸溶液(135mg，0.703mmol/2mL)。在室溫下隨后攪拌混合物過夜并隨后過濾，用少量乙醇洗滌殘余物。獲得實(shí)施例139，白色固體，收率為99％(334mg)，熔點(diǎn)為208-213℃。
1-芐基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 將1-芐基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較大極性的非對(duì)映體)(92mg，0.215mmol)和檸檬酸(44mg，0.229mmol)溶解在熱乙醇(0.5mL)中。在室溫下將乙醚(10mL)慢慢地滴加至透明溶液。在室溫下攪拌該混合物過夜。沉淀出白色沉淀物，將其過濾，用乙醚洗滌。獲得Ex.140，收率為66％(88mg)，熔點(diǎn)為110-115℃。
實(shí)施例1411-芐基-4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1421-芐基-4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 1-芐基-4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將Ex.37(750mg，1.64mmol)溶解在溴化氫/冰醋酸(33％HBr，40mL)中。然后，在室溫下，在40min的過程中，向混合物中分份添加錫粉(1.950g，16.43mmol)。進(jìn)一步攪拌該混合物20min。然后用水(300mL)稀釋混合物。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出產(chǎn)物，為氫溴酸鹽。將其過濾，用水(2×5mL)洗滌。將1N NaOH(50mL)添加到粉紅色濕潤(rùn)固體(5.0g)中。用二氯甲烷(3×30mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后過濾。在減壓下完全除去該濾液的揮發(fā)性組分。在室溫下用甲醇(6mL)攪拌固體(615mg)過夜。沉淀出1-芐基-4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)，為米色固體。將其過濾并且用甲醇(2×1mL)和乙醚(2×1mL)洗滌(277mg)。濃縮濾液(330mg的油)。通過色譜法[硅膠60(40g)；乙酸乙酯(1,500mL)]分離該油后，獲得了額外數(shù)量的較小極性非對(duì)映異構(gòu)體(61mg，總共49％，m.p.140-143℃)和較大極性非對(duì)映異構(gòu)體(207mg，30％，油)。
1-芐基-4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 將1-芐基-4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性的非對(duì)映體(diasterisomer))(304mg，0.719mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和乙醇(2mL)的混合物中，添加檸檬酸的乙醇(ethanolic)溶液(145mg，0.755mmol/(in)4mL)。溶液被濃縮至約2mL。抽吸過濾出固體并且用乙醇(2×0.5mL)洗滌。這樣獲得實(shí)施例141，收率為72％(320mg)，白色固體，熔點(diǎn)為214-217℃。
1-芐基-4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體) 將1-芐基-4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較大極性的非對(duì)映體)(85mg，0.201mmol)和檸檬酸(43mg，0.224mmol)溶解在乙醇(2mL)中。在室溫下將乙醚(20mL)慢慢地滴加至透明溶液。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。沉淀出米色固體，將其過濾，用乙醚(2×1mL)洗滌。這樣獲得實(shí)施例142，收率為69％(76mg)，熔點(diǎn)為110-115℃。
實(shí)施例1431-丁基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1441-丁基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 1-丁基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(非極性和極性的非對(duì)映體) 將Ex.38(777mg，1.811mmol)溶解在溴化氫/冰醋酸(33％HBr，40mL)中。然后，在室溫下，在40min的過程中，向該混合物中分份添加錫粉(2.150g，18.1mmol)，再攪拌該混合物20min。然后用水(250ml)稀釋混合物。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)。產(chǎn)物沉淀出，為氫溴酸鹽。將其過濾，用水(2×5mL)洗滌。將1N NaOH(50mL)添加到米色濕固體(5.0g)中。用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。保留了黃色油(650mg)。通過色譜法[硅膠60(80g)；乙酸乙酯/甲醇10∶1(1,100mL)，乙酸乙酯/甲醇(2∶1(540mL)]分離該混合物后，獲得了1-丁基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，306mg，43％，m.p.155-165℃)和較大極性非對(duì)映異構(gòu)體(163mg，23％，m.p.258-264℃)，為白色固體。
1-丁基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 將1-丁基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)(277mg，0.702mmol)和檸檬酸(142mg，0.739mmol)溶解在熱乙醇(20mL)中。在室溫下沉淀出固體。在5℃靜置混合物過夜并隨后過濾，用少量乙醇洗滌殘余物。獲得實(shí)施例143，收率為72％(298mg)，熔點(diǎn)為228-232℃。
1-丁基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 將1-丁基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(極性非對(duì)映體)(135mg，0.342mmol)和檸檬酸(71mg，0.370mmol)溶解在熱乙醇(4mL)中。在室溫下將乙醚(26mL)慢慢地滴加至該透明溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。過濾白色固體，用乙醚洗滌。獲得，收率為50％(101mg)，熔點(diǎn)為268-272℃。該產(chǎn)物被鑒別為鹽酸鹽。
實(shí)施例1454-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1464-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體 將Ex.39(438mg，1.133mmol)溶解在溴化氫/冰醋酸(33％HBr，25mL)中。然后，在室溫下，在40min的過程中，向該混合物中分份添加錫粉(1.345g，11.330mmol)，再攪拌該混合物20min。然后用水(100ml)稀釋混合物。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)。產(chǎn)物沉淀出，為氫溴酸鹽。將其過濾，用水(2×5mL)洗滌。將1N NaOH(50mL)添加到濕潤(rùn)黃色固體(4.0g)。用二氯甲烷(3×30mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并過濾。在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。保留了油(425mg)。通過色譜法[硅膠60(40g)；乙酸乙酯(500mL)，乙酸乙酯/甲醇4∶1(750mL)]分離該混合物后，獲得了4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，210mg，不純的)和較大極性非對(duì)映異構(gòu)體(178mg，40％)，為黃色油。
進(jìn)一步提純較小極性非對(duì)映異構(gòu)體添加熱甲醇(6mL)，在-10℃靜置該混合物過夜。分離出來的無色固體(144mg，33％，熔點(diǎn)72-78℃和97-99℃)被抽吸過濾，用冷的甲醇(2×0.5mL)洗滌。
4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 將4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，121mg，0.311mmol)溶于熱乙醇(2mL)中，和添加檸檬酸的乙醇(ethanolic)溶液(63mg，0.328mmol/1mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。已經(jīng)沉淀出的固體被抽吸過濾，用乙醚(2×1mL)洗滌。獲得實(shí)施例145，收率為61％(111mg)，熔點(diǎn)為167-171℃。
4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 將4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，157mg，0.404mmol)溶解在乙醚(10mL)中，添加檸檬酸的乙醇(ethanolic)溶液(83mg，0.432mmol/0.5mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。已經(jīng)沉淀出的固體被抽吸過濾，用乙醚(2×1mL)洗滌。獲得實(shí)施例146(米色固體)，收率為55％(130mg)，熔點(diǎn)為90-95℃(HPLC純度約88％)。
實(shí)施例1474-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1484-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將Ex.40(913mg，2.033mmol)溶解在溴化氫/冰醋酸(33％HBr，46mL)中。然后，在室溫下，在40min的過程中，向該混合物中分多份添加錫粉(2.415g，20.344mmol)，再攪拌該混合物20min。然后用水(300mL)稀釋混合物。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)。產(chǎn)物沉淀出，為氫溴酸鹽。將其過濾，用水(2×5mL)洗滌。將1N NaOH(50mL)添加到粉紅色濕固體(5.7g)中。用二氯甲烷(3×30mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。保留了黃色固體(776mg)。通過色譜法[硅膠60(80g)；乙酸乙酯(500mL)，乙酸乙酯/甲醇20∶1(525mL)，乙酸乙酯/甲醇5∶1(600mL)，乙酸乙酯/甲醇2∶1(600mL)]分離該混合物后，獲得了4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)(472mg，受污染的)和較大極性非對(duì)映異構(gòu)體(269mg，32％，m.p.195-198℃)，為白色固體。
進(jìn)一步提純較小極性的非對(duì)映體添加甲醇(15mL)，攪拌該混合物過夜并隨后過濾。用甲醇(3×1mL)洗滌殘余物。獲得了白色固體，收率為40％(336mg)，熔點(diǎn)為206-209℃)。
4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 將4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(非極性的非對(duì)映體)(294mg，0.706mmol)和檸檬酸(141mg，0.734mmol)溶解在熱乙醇(7mL)中。在室溫下沉淀出固體。在室溫下攪拌該混合物過夜并隨后過濾和用少量乙醇洗滌殘余物。這樣獲得實(shí)施例147，收率為99％(355mg)，熔點(diǎn)為224-228℃，白色固體。
4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 將4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(極性非對(duì)映體)(245mg，0.588mmol)和檸檬酸(122mg，0.635mmol)溶解在熱乙醇(2mL)中。在室溫下將乙醚(12mL)慢慢地滴加至透明溶液。在室溫下攪拌該混合物過夜。過濾白色固體，用乙醚洗滌。這樣獲得實(shí)施例148，收率為81％(290mg)，熔點(diǎn)為190-192℃。
實(shí)施例1494-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1504-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將Ex.41(768mg，1.733mmol)溶解在溴化氫/冰醋酸(33％HBr，40mL)中。然后在室溫下，在40min的過程中，向該混合物中分份添加錫粉(2.060g，17.353mmol)，再攪拌該混合物20min。然后用水(100ml)稀釋混合物。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)。產(chǎn)物沉淀出，為氫溴酸鹽。將其過濾，用水(2×5mL)洗滌。將1N NaOH(50mL)添加到米色濕潤(rùn)固體(4.3g)中。用二氯甲烷(3×30mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后過濾。在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。保留了油(619mg)。通過色譜法[硅膠60(80g)；乙酸乙酯(500mL)，乙酸乙酯/甲醇20∶1(525mL)，乙酸乙酯/甲醇5∶1(600mL)，乙酸乙酯/甲醇2∶1(600mL)]分離該混合物后，獲得4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)(186mg，26％，m.p.194-199℃)和較大極性非對(duì)映異構(gòu)體(241mg，34％，m.p.205-209℃)，為米色固體。
4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體(149) 將4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)(146mg，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和乙醇(0.5mL)的混合物中，添加檸檬酸的乙醇(ethanolic)溶液(73mg，0.380mmol/(in)3.5mL)。溶液被濃縮至約2mL。抽吸過濾已經(jīng)沉淀出的固體并且用乙醇(2×0.5mL)洗滌。獲得Ex.149，收率為96％(174mg)，白色固體，熔點(diǎn)為220-223℃。
4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體(150) 將4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體)(150mg，0.367mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，添加檸檬酸的乙醇(ethanolic)溶液(77mg，0.401mmol/(in)10mL)。溶液被濃縮至約2mL。抽吸過濾已經(jīng)沉淀出的固體，用乙醇(2×0.5mL)和用乙醚(2×0.5mL)洗滌。獲得Ex.150，收率為74％(163mg)，熔點(diǎn)為140-143℃。
實(shí)施例151N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例152N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，極性非對(duì)映體 (±)-二甲基-[1-苯基-4-(3-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]胺 將三氟甲磺酸(3.95g，2.30mL，26mmol)添加到Ind-49(2.17g，10.4mmol)和Ket-10(2.70g，12.5mmol)/無水二氯甲烷(80mL)溶液中，同時(shí)用冰冷卻。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2天，然后添加0.5M氫氧化鈉溶液(50mL)并且在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。分離各相，用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，在減壓下濃縮。使用氯仿/甲醇(9∶1)，通過快速色譜法提純(400g，20×7.6cm)粗產(chǎn)物(6.45g)。
收率((±)-二甲基-[1-苯基-4-(3-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]胺949mg(22％)，米色油 1H-NMR(DMSO-d6)1.67-1.85(m 2H)；1.99(s，2H)；2.09(s，6H)；2.57-2.77(m，2H)；4.17(s，2H)；6.23(s，1H)；6.85-6.90(m，2H)；6.99(dt，1H，J＝7.0和1.0Hz)；7.14(ddd，1H，J＝7.4，4.8和0.8Hz)；7.18-7.40(m，5H)；7.45(d，2H，J＝7.7Hz)；7.55(dt，1H，J＝7.6和1.8Hz)；8.45(d，1H，J＝3.9Hz)；10.76(1H，s). N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，非極性的非對(duì)映體(Ex.151)和 N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，極性非對(duì)映體(Ex.152) 通過在室溫下攪拌1小時(shí)，將(±)-二甲基-[1-苯基-4-(3-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]胺(200mg，0.49mmol)溶解在33％的溴化氫/冰醋酸溶液中。然后，在30min的過程中，將錫粉(622mg)分份添加至該溶液中。其后，在室溫下攪拌該混合物過夜。將乙醇(10mL)添加到該混合物中，在減壓下濃縮混合物。將5N氫氧化鈉溶液(25mL)和二氯甲烷(30mL)添加到溶解性極差的殘余物中，分離各相，用二氯甲烷(5×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且在減壓下濃縮。使用氯仿/甲醇(4∶1)，通過快速色譜法(10g，20×2.1cm)提純粗產(chǎn)物(135mg)。有可能分離非極性和極性非對(duì)映體，由于使用氯仿其以鹽酸鹽的形式獲得。為了獲得該游離堿，在各自情況下添加碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷(3×10mL)萃取混合物。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且在減壓下濃縮。
收率25mg(12％)，淺黃色無定形固體。
1H-NMR(DMSO-d6)1.46(t，2H，J＝13.0Hz)；1.58(d，2H，J＝11.0Hz)；2.01(s，6H)；2.11(q，2H，J＝12.5Hz)；2.79(d，2H，J＝12.7Hz)；3.04(m，1H)；4.16(s，2H)；6.86(t，1H，J＝7.4Hz)；6.96(t，1H，J＝7.5Hz)；7.06-7.16(m，2H)；7.22-7.43(m，7H)；7.59(dt，1H，J＝7.7和1.8Hz)；8.44(d，1H，J＝3.9Hz)；10.77(s，1H). 收率(Ex.152)43mg(21％)，白色固體；熔點(diǎn)205-210℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.48(t，2H，J＝12.3Hz)；1.65(t，4H，J＝12.1Hz)；1.92(s，6H)；2.77(d，2H，J＝11.3Hz)；3.03(t，1H，J＝11.8Hz)；4.11(s，2H)；6.83(t，1H，J＝7.3Hz)；6.91(t，1H，J＝7.0Hz)，7.03(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.9和4.9Hz)；7.17(d，1H，J＝7.9Hz)，7.30(d，2H，J＝7.6Hz)；7.36-7.46(m，4H)；7.59(dt，1H，J＝7.6和1.8Hz)；8.45(d，1H，J＝3.8Hz)；10.45(s，1H). 實(shí)施例1533-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙酸鹽酸鹽，極性非對(duì)映體 3-[2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(較大極性的非對(duì)映體) 將酮Ket-10(1.9g，8.75mmol)和吲哚Ind-50(1.66g，8.75mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，50mL)中，在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。然后，在室溫下，在2小時(shí)的過程中，向該混合物中分份添加Sn粉末(10.5g，87.5mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(20mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(300g)；MeOH(3,000mL)]。獲得3-[2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(較大極性的非對(duì)映體)，收率為419mg(12％)，白色固體。
3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙酸鹽酸鹽，極性非對(duì)映體(153) 將3-[2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(較大極性的非對(duì)映體)(419mg，1.08mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中。在室溫下滴加Me3SiCl(276μL，1.16mmol)，攪拌該混合物16小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾出溶劑，獲得實(shí)施例153(458mg，m.p.242-245℃，100％)，白色固體。
實(shí)施例1561-芐基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，1非對(duì)映體 1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，(1非對(duì)映體) 將Ex.42(956mg，2.57mmol)溶解在甲醇(60mL)中，添加Pd/C(濃度5％；300mg)，在3巴在40℃進(jìn)行氫化3小時(shí)，同時(shí)攪拌。為進(jìn)行后處理，在硅藻土上過濾催化劑，在減壓下除去甲醇。保留的殘余物(834mg的黃色油)通過色譜法[硅膠60(70g)；環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1(450mL)，環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1(1,000mL)，乙酸乙酯(500mL)，乙酸乙酯/甲醇1∶1(300mL)]分離后，獲得米色固體(432mg)。將其懸浮在乙酸乙酯(3mL)中并隨后濾出，用乙酸乙酯(3×0.5mL)洗滌。獲得了兩種可能的非對(duì)映異構(gòu)體之一，為米色固體(208mg，22％，熔點(diǎn)232-250℃。
將1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(200mg，0.534mmol)和檸檬酸(105mg，0.547mmol)溶解在熱甲醇(6mL)中。在減壓下濃縮該透明溶液。用乙酸乙酯(5mL)攪拌殘余物過夜并隨后濾出，用乙醚(2×2mL)洗滌。這樣獲得實(shí)施例156，收率為61％(185mg)，熔點(diǎn)為250-265℃(230℃以上升華)。
實(shí)施例1571-丁基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺鹽酸鹽，1非對(duì)映體 實(shí)施例1581-丁基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，1非對(duì)映體 1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(1非對(duì)映體)和1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺鹽酸鹽，1非對(duì)映體(157) 將Pd/C(230mg，5％濃度)添加到實(shí)施例43(736mg，2.17mmol)/甲醇(50mL)溶液中，在3巴下在40℃進(jìn)行氫化3小時(shí)。為進(jìn)行后處理，過濾催化劑，在減壓下除去甲醇。保留的殘余物(769mg的黃色油)通過色譜法[硅膠60(70g)；乙酸乙酯/甲醇100∶1(500mL)，乙酸乙酯/甲醇20∶1(525mL)，乙酸乙酯/甲醇10∶1(1,100mL)，乙酸乙酯/甲醇5∶1(350mL)，乙酸乙酯/甲醇1∶1(300mL)]分離后，獲得了油和固體的黃色混合物(550mg)。將其懸浮在乙醚(10mL)中，然后過濾懸浮液。濾出固體，用乙醚(2×2mL)洗滌，從異丙醇(6mL)中重結(jié)晶。獲得實(shí)施例157，為米色固體(244mg，16％，m.p.258-272℃)。濃縮乙醚濾液，從環(huán)己烷(3mL)中重結(jié)晶殘余物。獲得白色固體(1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，1非對(duì)映體，78mg，8％，m.p.127-130℃)。
將1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(1非對(duì)映體)(73mg，0.214mmol)和檸檬酸(43mg，0.224mmol)溶解在熱甲醇(5mL)中。在減壓下濃縮透明溶液。用乙醚(15mL)攪拌殘余物過夜并隨后濾出，用乙醚(2×1mL)洗滌。獲得實(shí)施例158，白色固體，收率為71％(81mg)，熔點(diǎn)為83-90℃。
實(shí)施例159N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例160N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，極性非對(duì)映體 N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將Ex.44(1,057mg，2.948mmol)溶解在溴化氫/冰醋酸(33％HBr，70mL)中。然后，在室溫下，在1小時(shí)的過程中，向該混合物中分份添加錫粉(5.250g，44.2mmol)，再攪拌該混合物1小時(shí)。然后用二氯甲烷(250ml)稀釋混合物。添加3N氫氧化鈉溶液(750mL)，同時(shí)冷卻。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0min。在相分離后，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮(976mg的米色固體)。通過色譜法[硅膠60(100g)；乙酸乙酯/甲醇10∶1(550mL)，乙酸乙酯/甲醇20∶3(575mL)，乙酸乙酯/甲醇5∶1(1,200mL)，乙酸乙酯/甲醇3∶1(400mL)]分離該混合物后，獲得了N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體)(318mg，30％，m.p.177-181℃)和較大極性的非對(duì)映異構(gòu)體(267mg，25％，m.p.211-215℃)，分別為白色和米色固體。
N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體(159) 將N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體)(155mg，0.430mmol)溶解在熱甲醇(80mL)中，添加檸檬酸的甲醇(methanolic)溶液(85mg，0.442mmol/(in)5mL)。隨后在0-5℃攪拌該混合物2小時(shí)并隨后過濾。獲得實(shí)施例159，白色固體，收率為77％(182mg)，熔點(diǎn)為243-249℃。
N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，極性非對(duì)映體 將N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體)(248mg，0.688mmol)和檸檬酸(136mg，0.707mmol)溶解在甲醇(5mL)中。在減壓下濃縮透明溶液。用乙酸乙酯(5mL)攪拌殘余物1小時(shí)并隨后濾出，用乙醚洗滌。獲得實(shí)施例160，為米色固體，收率為60％(187mg)，熔點(diǎn)為188-192℃。
實(shí)施例1611-芐基-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 將催化劑(110mg，5％Pd/C)添加到烯烴實(shí)施例45(335mg，0.769mmol)/甲醇(40mL)溶液中，在3巴下在40℃進(jìn)行氫化4小時(shí)，同時(shí)攪拌。為進(jìn)行后處理，過濾催化劑，在減壓下除去甲醇。保留的殘余物通過色譜法[硅膠60(40g)；乙酸乙酯/甲醇(10∶1，550mL)，乙酸乙酯/甲醇(1∶1，450mL)，乙酸乙酯/甲醇(1∶2，480mL)，甲醇(750mL)]分離后，獲得了較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體(93mg，27％m.p.233-237℃)和較大極性的非對(duì)映異構(gòu)體(150mg，44％，m.p.198-203℃)，白色固體。
較小極性的非對(duì)映體 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.10-1.35(m，4H)，1.72-1.95(m，4H)，2.22-2.48(m，7H)，2.67(s，2H)，2.81-2.92(m，2H)，2.92-3.03(m，2H)，6.94-7.02(m，2H)，7.02-7.22(m，4H)，7.22-7.40(m，4H)，7.44-7.52(m，4H)，7.48(d，J＝7.81Hz，1H)，8.33(s，寬，1H)，8.39(dd，J＝4.48，1.48Hz，1H) 13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm25.1，27.0，32.3，34.8，36.4，36.8，37.0，57.7(寬)，108.4，110.6，117.8，118.9，120.9，124.1，125.9，127.9，128.0，130.9，135.3，138.9(寬)，140.2，149.4，151.2 較大極性的非對(duì)映體 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.16-1.45(m，1H)，1.45-1.69(m，5H)，1.69-1.87(m，2H)，2.22-2.50(m，6H)，2.50-2.72(m，1H)，2.78-2.96(m，4H)，)，2.96-3.10(m，2H)，7.00(d，J＝4.76Hz，1H)，7.03-7.18(m，2H)，7.18-7.37(m，5H)，7.50(d，J＝7.51Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.43(d，J＝4.79Hz，1H) 13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm25.5，28.6，31.8，34.0，36.27，36.30，37.8，57.7，108.9，110.5，117.9，119.2，121.1，124.2，126.0，127.9，128,0，130.7，135.2，139.2，139.9，149.4，151.2 將剛才制備的較小極性的非對(duì)映體(70mg，0.160mmol)溶解在甲醇(2mL)和氯仿(2mL)的混合物中，添加溶于甲醇(2mL)的檸檬酸(33mg，0.172mmol)。在減壓下濃縮透明溶液。將殘余物溶解在熱乙醇(4mL)中。在室溫下，將乙酸乙酯(4mL)和乙醚(4mL)慢慢地滴加至該溶液中。沉淀出期望的檸檬酸鹽，為白色固體。在室溫下進(jìn)一步攪拌該混合物2小時(shí)并隨后過濾，和殘余物用乙醚洗滌。獲得白色固體，收率為81％(82mg)，熔點(diǎn)為150-155℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10-1.32(m，4H)，1.71-1.90(m，2H)，1.91-2.08(m，2H)，2.40-2.53(m，7H)，2.63(dd，J＝35.78，15.32Hz，4H)，2.72-2.83(m，4H)，2.84-2.94(m，2H)，6.86-6.94(m，1H)，6.94-7.01(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)，7.19-7.46(m，7H)，8.28-8.36(m，2H)，10.3(s，1H) 實(shí)施例1621-芐基-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 在實(shí)施例161下獲得的較大極性的非對(duì)映體(135mg，0.308mmol)和檸檬酸(60mg，0.312mmol)溶解在甲醇(4mL)中。在減壓下濃縮透明溶液和將殘余物溶解在熱異丙醇(10mL)中。在5℃攪拌該混合物2小時(shí)。沉淀出期望的檸檬酸鹽，為白色固體，過濾，用乙醚洗滌。獲得產(chǎn)物，收率為61％(119mg)，熔點(diǎn)為122-150℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-

δppm1.04(d，J＝6.10Hz，3H)，1.34-1.49(m，2H)，1.53-1.72(m，2H)，1.73-1.89(m，2H)，1.89-2.06(m，2H)，2.50(m，under DMSO)，2.55(dd，J＝32.28，17.12Hz，4H)，2.82-2.92(m，2H)，2.95-3.06(m，2H)，3.23(s，)，6.91-6.99(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，)，7.11-7.19(m，2H)，7.23-7.44(m，6H)，7.48(d，J＝7.62Hz，1H)，8.40(d，J＝5.38Hz，2H)，10.74(s，1H) 實(shí)施例1631-丁基-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 將催化劑(140mg，5％Pd/C)添加到烯烴實(shí)施例46(390mg，0.971mmol)/甲醇(40mL)溶液中，在3巴下在40℃進(jìn)行氫化2小時(shí)，同時(shí)攪拌。為進(jìn)行后處理，過濾出催化劑，在減壓下除去甲醇。保留的殘余物通過色譜法[硅膠60(50g)；乙酸乙酯/甲醇(5∶1，250mL)，乙酸乙酯/甲醇(1∶1，450mL)，甲醇(1,800mL)]分離后，獲得了較小極性非對(duì)映異構(gòu)體(89mg，23％，m.p.210-250℃，200℃以上升華)和較大極性的非對(duì)映異構(gòu)體(221mg，56％，m.p.206-212℃)，白色固體。
較大極性的非對(duì)映體 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.75-0.92(m，3H)，0.97(t，J＝6.88Hz，2H)，1.11-1.65(m，15H)，1.75-1.90(m，1H)，2.08-2.36(m，1H)，2.36-2.51(m，1H)，)，2.51-2.79(m，3H)，)，2.84-2.96(m，1H)，)，2.96-3.10(m，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.00-7.16(m，2H)，7.39-7.57(m，2H)，8.39(d，J＝5.08Hz，2H)，10.59(s，寬，1H) 13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 13.9，23.4，25.6，26.1，26.6，29.7，31.1，34.2，36.4，37.2，107.6，111.5，117.5，118.4，120.8，124.4，127.3，135.9，138.8(寬)，149.3，151.5 為了制備檸檬酸鹽，將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(63mg，0.156mmol)和檸檬酸(31mg，0.161mmol)溶解在熱甲醇(20mL)中。在減壓下濃縮透明溶液，將殘余物溶解在熱乙醇(2mL)中。在室溫下，將乙酸乙酯(8mL)和乙醚(30mL)慢慢地滴加至該溶液中。沉淀出期望的檸檬酸鹽，為白色固體。在室溫下攪拌該混合物過夜并隨后過濾，和殘余物用乙醚洗滌。形成黃色粉末，收率為61％(57mg)，熔點(diǎn)為184-187℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-

ppm0.87-1.04(m，3H)，1.28-1.47(m，4H)，1.54-1.68(m，2H)，1.68-1.83(m，3H)，1.93-2.08(m，3H)，2.14-2.34(m，3H)，2.42-2.58(m)，2.61-2.80(m)，2.82-2.93(m)，6.88-6.97(m，1H)，6.97-7.06(m，1H)，7.12-7.21(m，2H)，7.21-7.28(m，1H)，7.41-7.51(m，1H)，8.36-8.46(m，2H)，11.14(s，1H) 實(shí)施例1641-丁基-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例163下獲得的較大極性的非對(duì)映體(234mg，0.580mmol)和檸檬酸(113mg，0.588mmol)溶解在熱甲醇(20mL)中。在減壓下濃縮透明溶液并且將殘余物溶解在熱乙醇(4mL)中。在室溫下，將乙酸乙酯(6mL)和乙醚(20mL)慢慢地滴加至該溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。沉淀出期望的檸檬酸鹽，黃色粉末，過濾，用乙醚洗滌。獲得產(chǎn)物，收率為76％(261mg)，熔點(diǎn)為97-103℃。
實(shí)施例165N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶4)較小極性的非對(duì)映體 將實(shí)施例47(400mg，0.95mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，25mL)中。在40min的過程中，然后向混合物中分份(in portions)添加Sn粉末(1.126g，9.49mmol)。因?yàn)楦鶕?jù)TLC，反應(yīng)沒有完成，添加額外的Sn粉末(0.57g，4.8mmol)并且再攪拌該混合物1小時(shí)。然后用二氯甲烷(250ml)稀釋混合物。然后慢慢地添加3N NaOH溶液(280mL)，同時(shí)冷卻，使得溫度不超過25℃。攪拌該混合物20min。分離各相。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。保留了黃色固體(369mg)。通過色譜法[硅膠60(50g)；氯仿/甲醇(50∶1，250mL)，氯仿/甲醇(25∶1，250mL)，乙酸乙酯/甲醇(10∶1，250mL)，乙酸乙酯/甲醇(5∶1，280mL)，乙酸乙酯/甲醇(10∶3，300mL)，乙酸乙酯/甲醇(5∶2(320mL)]分離該混合物后，獲得較小極性非對(duì)映異構(gòu)體(148mg，37％，m.p.267-270℃)和較大極性非對(duì)映異構(gòu)體(81mg，20％，m.p.228-232℃)，為白色固體。
較小極性的非對(duì)映體 1H NMR(400MHz，DMSO-d6+0.02ml 20％DCl/D2O)δppm1.51(d，J＝12.14Hz，2H)，1.75-2.05(m，2H)，2.25-2.69(m，9H)，2.86-3.33(m，6H)，6.83-7.13(m，2H)，7.24(d，J＝7.81Hz，1H)，7.38-7.63(m，4H)，7.63-7.81(m，2H)，7.90(d，J＝5.13Hz，1H)，8.75(d，J＝5.18Hz，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6+0.02ml 20％DCl/D2O)δppm24.4，26.7，30.9，32.1，36.3，37.1，38.1，66.5，107.0，110.6，117.9，118.3，120.6，127.1，127.6，128.6，128.7，129.7，134.1，135.2，140.4，140.5，163.4 較大極性的非對(duì)映體 1H NMR(400MHz，DMSO-d6+0.02ml 20％DCl/D2O)δppm1.29-1.51(m，2H)，1.51-1.71(m，2H)，2.09-2.31(m，2H)，2.31-2.59(m，7H)，2.66-2.86(m，1H)，2.86-3.23(m，5H)，6.78-7.05(m，2H)，7.05-7.26(m，1H)，7.28-7.47(m，1H)，7.47-7.65(m，3H)，7.65-7.81(m，2H)，7.81-7.99(m，2H)，8.82(d，J＝4.83Hz，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6+0.02ml 20％DCl/D2O)δppm24.4，28.6，30.4，34.8，36.8，37.2，38.9，68.5，107.2，110.8，117.6，118.3，120.4，127.3，127.6，129.2，129.6，130.4，135.1，138.7，140.5，163.2 為制備期望的檸檬酸鹽，將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(122mg，0.288mmol)和檸檬酸(57mg，0.297mmol)溶解在甲醇(200ml)中，同時(shí)加熱。溶液被濃縮至10mL，在5℃靜置過夜。已經(jīng)沉淀出的檸檬酸鹽被抽吸濾出并且用甲醇洗滌(2×0.5mL)。獲得白色固體，收率為86％(153mg)，熔點(diǎn)為198-203℃，和273-278℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.26-1.45(m，2H)，1.45-1.67(m，2H)，1.87-2.26(m，9H)，2.65(dd，J＝30.24，15.31Hz，4H)，2.77-2.92(m，4H)，2.92-3.04(m，2H)，6.88-7.05(m，2H)，7.12-7.21(m，2H)，7.26-7.36(m，2H)，7.36-7.54(m，5H)，8.39(d，J＝5.76Hz，2H)，10.51(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm25.1，27.2，32.6，34.7，36.0，37.8，43.1，72.0，107.6，110.8，117.4，118.0，119.9，124.1，126.9，127.5，127.8，135.4，140.2，149.1，150.8，166.8，171.2，175，2 實(shí)施例166N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例165下制備的較大極性的非對(duì)映體(58mg，0.137mmol)和檸檬酸(28mg，0.146mmol)溶解在甲醇(80mL)中，同時(shí)加熱。溶液被濃縮至10mL，在5℃靜置過夜。已經(jīng)沉淀出的檸檬酸鹽被抽吸過濾并且用甲醇洗滌(2×0.5mL)。獲得白色固體，收率為65％(55mg)，熔點(diǎn)為223-225℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.28-1.58(m，3H)，1.60-1.82(m，1H)，2.05-2.29(m，3H)，2.42-2.62(m)，2.62-2.74(m，1H)，2.74-2.84(m，2H)，2.84-2.94(m，2H)，6.84-6.99(m，2H)，7.06-7.20(m，3H)，7.33-7.60(m，6H)，8.42(d，J＝5.50Hz，2H)，10.33(s，1H) 實(shí)施例167(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-1H-吲哚 將吲哚(Ind-54，0.850g，3.08mmol)和酮(Ket-10；668mg，3.08mmol)溶解在無水二氯甲烷(30mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.82mL，9.24mmol)在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(15mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物60min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率777mg(53％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.74(1H，m)；2.12(8H，m)；2.37(2H，m)；2.56(1H，m)；2.98(2H，t)；3.18(2H，t)；3.49(3H，s)；6.08(1H，s)；6.88(1H，t)；7.01(1H，m)；7.22(6H，m)；7.44(4H，m)；7.61(1H，d)；10.66(1H，s). N，N-二甲基-4-(3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在30min的過程中將錫(1.92g)添加到剛才制備的烯烴(770mg，1.62mmol)在HBr/冰醋酸(40mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(40mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(20∶1→1∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率223mg(29％)，非極性的非對(duì)映體 176mg(23％)，極性非對(duì)映體 將所獲得的較小極性的非對(duì)映體(200mg 0.42mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，和添加檸檬酸(80mg，0.42mmol)/熱乙醇(5mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率152mg(54％)；熔點(diǎn)171-172℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.48(4H，m)；2.18(8H，m)；2.72(7H，m)；3.16(4H，m)；3.52(3H，s)；6.98(2H，m)；7.01(2H，m)；7.16(2H，m)；7.44(9H，m)；10.67(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇) 實(shí)施例168N，N-二甲基-4-(3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例167下制備的較大極性的非對(duì)映體(168mg，0.35mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，和添加檸檬酸(68mg，0.35mmol)/熱乙醇(3mL)溶液。在已經(jīng)添加乙醚和混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾所形成的固體，在減壓下干燥。
收率87mg(37％)；熔點(diǎn)＞270℃(分解) 1H-NMR(DMSO-d6)1.35(2H，m)；1.54(2H，m)；2.00(2H，m)；2.37(6H；s)；2.61(2H，m)；2.83(4H，m)；3.14(4H，m)；3.53(3H，s)；6.88(3H，m)；7.19(3H，m)；7.49(7H，m)；10.36(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇) 實(shí)施例169(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚 將3-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-吲哚(Ind-55，444mg，2.0mmol)和酮(Ket-10；434mg，2.0mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.54mL，6.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(10mL)和CH2Cl2(10mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物30min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率320mg(38％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.75(2H，m)；2.12(8H，m)；2.40-2.69(3H，m)；2.90(2H，m)；3.06(2H，m)；6.15(1H，bs)；6.89(1H，m)；6.98(1H，m)；7.09(1H，m)；7.22(5H，m)；7.39(1H，m)；7.49(2H，m)；7.64(1H，m)；8.52(1H，m)；10.58(1H，s). N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(0.9g)添加到剛才制備的烯烴(300mg，0.71mmol)在HBr/冰醋酸(15mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(20mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(9∶1→4∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率141mg(47％)，非極性的非對(duì)映體 58mg(19％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(116mg，0.27mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，和添加檸檬酸(53mg，0.27mmol)/熱乙醇(3mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率120mg(71％)；熔點(diǎn)139-140℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.42(2H，m)；1.56(2H，m)；2.01(2H，m)；2.15(6H，s)；2.64-2.77(6H，m)；3.04(2H，t)；3.45(2H，t)；6.93(2H，m)；7.14(2H，m)；7.42(6H，s)；7.62(1H，m)；8.49(1H，m)；10.49(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇) 實(shí)施例170N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例169下獲得的較大極性的非對(duì)映體(58mg，0.14mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，和添加檸檬酸(27mg，0.14mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾所形成的固體，在減壓下干燥。
收率40mg(47％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.40(2H，m)；1.58(2H，m)；1.88(2H，m)；2.41(6H，m)；2.54-2.66(4H，m)；2.76(1H，m)；2.99(6H，m)；6.87(2H，m)；7.04-7.23(3H，m)；7.41(1H，m)；7.61(6H，m)；10.30(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇)，多孔固體 實(shí)施例1714-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁酸鹽酸鹽，1非對(duì)映體 4-(2-(4-芐基-4-二甲氨基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丁酸 將4-(1H-吲哚-3-基)丁酸(Ind-56，813mg，4mmol)與酮Ket-3(926mg，4mmol)一起溶解在二氯甲烷(80mL)中，添加三氟甲磺酸(540μL，6mmol)。在室溫下攪拌該混合物48小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將H2O(20mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(1.39g)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(100g)；MeOH(1,000mL)]。獲得4-[2-(4-芐基-4-二甲氨基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基]丁酸，收率為1.35g(81％)，黃色泡沫。
4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁酸(1非對(duì)映體) 將作為催化劑的鈀(Pd/C，5％，120mg)添加到4-[2-(4-芐基-4-二甲氨基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基]丁酸(300mg，0.7mmol)/無水甲醇(30mL)中，在室溫下進(jìn)行氫化6小時(shí)(氫氣壓力3巴)。借助于具有1cm高的硅藻土層的玻璃料去除催化劑。使用甲醇(500mL)充分地沖洗殘余物。在減壓下蒸餾出溶劑。獲得4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁酸，收率為260mg(86％)，黃色固體(兩種可能的非對(duì)映異構(gòu)體之一)。
4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁酸鹽酸鹽，1非對(duì)映體(171) 將4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁酸(260mg，0.6mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(153μL，1.2mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。獲得實(shí)施例171(197mg，m.p.90-93℃，70％)，白色固體(純度＜95％)。
實(shí)施例1724-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁酸鹽酸鹽，1非對(duì)映體 (±)-4-[2-(4-二甲氨基-4-苯基-環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基]丁酸 將4-(吲哚-3-基)丁酸(Ind-56，1.626g，8mmol)與酮Ket-10(1.736g，8mmol)一起溶解在二氯甲烷(160mL)中，添加三氟甲磺酸(1.08mL，12mmol)。在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將H2O(40mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(2g)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(100g)；MeOH(1,000mL)]。獲得(±)-4-[2-(4-二甲氨基-4-苯基-環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基]丁酸，收率為500mg(15％)，黃色固體。
4-[2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丁酸(1非對(duì)映體) 將作為催化劑的鈀(Pd/C，5％，200mg)添加到(±)-4-[2-(-4-二甲氨基-4-苯基-環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基]丁酸(500mg，1.2mmol)/無水甲醇(50mL)中，在室溫下進(jìn)行氫化6小時(shí)(氫氣壓力3巴)。借助于具有1cm高的硅藻土層的玻璃料去除催化劑。使用甲醇(500mL)充分地沖洗殘余物。在減壓下蒸餾出溶劑。獲得4-[2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丁酸，收率為340mg(68％)，白色固體(兩種可能的非對(duì)映異構(gòu)體之一)。
4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁酸鹽酸鹽，1非對(duì)映體 將4-[(2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁酸(340mg，0.81mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(207μL，1.62mmol)，攪拌該混合物16小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾出溶劑。實(shí)施例172(370mg，m.p.227-230℃，100％)是米色固體。
實(shí)施例1734-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁醇鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 (±)-4-[2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基]丁-1-醇 將4-(1H-吲哚-3-基)丁醇(Ind-57)(797mg，4.21mmol)與酮Ket-10(914mg，4.21mmol)一起溶解在二氯甲烷(80mL)中，添加三氟甲磺酸(540μL，6mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將5N NaOH(30mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(2g)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(100g)；MeOH(1,000mL)]。獲得(±)-4-[2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基]丁-1-醇，收率為600mg(37％)，為白色泡沫。
4-[2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丁醇(非極性的非對(duì)映體) 將(±)-4-[2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基]丁-1-醇(600mg，1.54mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，10mL)中。然后，在室溫下，在2小時(shí)的過程中，向該混合物中分份添加Sn粉末(1.81g，15.4mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(10mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加5N NaOH(40mL)，使保留的殘余物堿化。使用二氯甲烷(3×30mL)，萃取所獲得的水性混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(50g)；MeOH(500mL)]。獲得4-[2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丁-1-醇(較小極性的非對(duì)映體)，收率為173mg(29％)，白色固體。
4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁醇鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 將4-[(2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁-1-醇(較小極性的非對(duì)映體)(170mg，0.43mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(108μL，0.86mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。獲得實(shí)施例173(170mg，m.p.223-226℃，91％)，白色固體。
實(shí)施例1744-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1754-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽，極性非對(duì)映體 4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯(非極性和極性非對(duì)映體) 將酮Ket-3(463mg，2mmol)和Ind-57(379mg，2mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，2mL)中，在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。在室溫下，在1小時(shí)的過程中，然后向該混合物中分份添加Sn粉末(2.4g，20mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(10mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加固體NaHCO3中和保留的殘余物，添加H2O(40mL)。使用二氯甲烷(4×20mL)，萃取所獲得的水性混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(800mg)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(50g)；MeOH(500mL)]。獲得4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丁基乙酸酯(較小極性產(chǎn)物)，收率為120mg(13％)，黃色固體。獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為87mg(10％)，白色固體。
4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 將4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯(較小極性的非對(duì)映體)(120mg，0.27mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中，在室溫下滴加Me3SiCl(68μL，0.54mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。獲得實(shí)施例174(117mg，m.p.187-191℃，90％)，白色固體 4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽，極性非對(duì)映體(175) 將4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯(較大極性的非對(duì)映體)(87mg，0.19mmol)溶解在乙酸乙酯(7mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(49μL，0.39mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。獲得實(shí)施例175(85mg，m.p.194-197℃，90％)，白色固體。
實(shí)施例1764-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽，極性非對(duì)映體 實(shí)施例1774-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 4-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯(非極性和極性非對(duì)映體) 將酮Ket-4(395mg，2mmol)和Ind-57(379mg，2mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，2mL)中，在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。然后，在室溫下，在1小時(shí)的過程中，向該混合物中分份添加Sn粉末(2.4g，20mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(10mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加固體NaHCO3中和保留的殘余物，添加40mL的H2O。使用二氯甲烷(3×30mL)，萃取所獲得的水性混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(50g)；MeOH(500mL)]。獲得4-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丁基乙酸酯(非極性的非對(duì)映體)，收率為206mg(25％)，白色固體。獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為124mg(15％)，白色固體。
4-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽，極性非對(duì)映體(176) 將4-[2-(4-丁基-4-二甲氨基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丁基乙酸酯(極性非對(duì)映體)(124mg，0.3mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(76μL，0.39mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。獲得實(shí)施例176(100mg，m.p.173-176℃，74％)，白色固體。
4-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體(177) 將4-[2-(4-丁基-4-二甲氨基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丁基乙酸酯(非極性的非對(duì)映體)(206mg，0.5mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(126μL，1mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。獲得實(shí)施例177(150mg，m.p.128-131℃，67％)，白色固體 實(shí)施例1784-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例1794-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽，極性非對(duì)映體 4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯(非極性和極性非對(duì)映體) 將酮Ket-10(434mg，2mmol)和Ind-57(379mg，2mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，1.75mL)中，在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。然后，在室溫下，在1小時(shí)的過程中，向該混合物中分份添加Sn粉末(2.4g，20mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(10mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加固體NaHCO3中和保留的殘余物，添加40mL的H2O。使用二氯甲烷(4×20mL)，萃取所獲得的水性混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(865mg)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(50g)；MeOH(800ml)]。獲得4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丁基乙酸酯(非極性的非對(duì)映體)，收率為234mg(27％)，白色固體。獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為112mg(13％)，白色固體。
4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 將4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯(非極性的非對(duì)映體)(234mg，0.54mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(136μL，1.08mmol)。攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。獲得實(shí)施例178(155mg，m.p.238-241℃，61％，NMR純度＜95％)，白色固體。
4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽，極性非對(duì)映體 將4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯(極性非對(duì)映體)(112mg，0.26mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(65μL，0.52mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。實(shí)施例179(97mg，m.p.165-169℃，80％)是白色固體。
實(shí)施例1803-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 將實(shí)施例48的游離堿(300mg，0.77mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，10mL)中。然后，在室溫下，在1小時(shí)的過程中，向該混合物中分份添加Sn粉末(906mg，7.7mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(10mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加2N NaOH(40mL)，使保留的殘余物堿化。使用二氯甲烷(4×20mL)，萃取所獲得的水性混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(250mg)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(20g)；MeOH(500mL)]。獲得3-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(較小極性的非對(duì)映體)，收率為129mg(43％)，無色油。
在沸點(diǎn)將較小極性的非對(duì)映體(129mg，0.33mmol)溶解在異丙醇(4mL)中，添加溶于熱異丙醇(2mL)的檸檬酸(64mg，0.33mmol)。在冰箱中，溶液被冷卻至5℃并且靜置16小時(shí)。借助于玻璃料分離所形成的白色沉淀物。獲得實(shí)施例180，收率為100mg(52％，熔點(diǎn)82-85℃)。
實(shí)施例1813-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽，極性非對(duì)映體 實(shí)施例1823-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 將實(shí)施例49的游離堿(300mg，0.85mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，20mL)中。然后，在室溫下，在1小時(shí)的過程中，向該混合物中分份添加Sn粉末(1g，8.5mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(10mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加2N NaOH(80mL)，使保留的殘余物堿化。使用二氯甲烷(4×20mL)，萃取所獲得的水性混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(300mg)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(20g)；MeOH(500mL)]。獲得3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(較小極性的非對(duì)映體)，收率為111mg(37％)，無色油。獲得較大極性產(chǎn)物，收率為54mg(18％)，無色油。
3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽，極性非對(duì)映體 將3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(較大極性的非對(duì)映體)(54mg，0.15mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(38μL，0.3mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×3mL)洗滌并隨后干燥。獲得實(shí)施例181(57mg，m.p.128-132℃，95％)，白色固體。
3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 將3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(較小極性的非對(duì)映體)(110mg，0.25mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(63μL，0.5mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。獲得實(shí)施例182(104mg，m.p.218-222℃，85％)，白色固體。
實(shí)施例1833-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽，極性非對(duì)映體 實(shí)施例1843-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 (±)-3-[2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基]丙-1-醇 將吲哚Ind-16(701mg，4mmol)與酮Ket-10(868mg，4mmol)一起溶解在二氯甲烷(80mL)中，添加三氟甲磺酸(540μL，6mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將5N NaOH(30mL)添加到該反應(yīng)混合物，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(1.55g)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(100g)；MeOH(500mL)]。獲得(±)-3-[2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基]丙-1-醇，收率為985mg(66％)，白色固體。
3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(非極性和極性非對(duì)映體) 將(±)-3-[2-(4-二甲氨基-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基]丙-1-醇(500mg，1.335mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，10mL)中。在室溫下，在2小時(shí)的過程中，向該混合物中分份添加Sn粉末(1.57g，13.35mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(10mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加5N NaOH(40mL)，使保留的殘余物堿化。使用二氯甲烷(4×20mL)，萃取所獲得的水性混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(50g)；MeOH(600mL)]。獲得3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丙-1-醇(非極性的非對(duì)映體)，收率為160mg(32％)，白色固體。獲得較大極性的非對(duì)映體，收率為130mg(26％)，白色固體。
3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽，極性非對(duì)映體(Ex.183) 將3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(極性非對(duì)映體)(130mg，0.35mmol)溶解在乙酸乙酯(15mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(88μL，0.7mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。實(shí)施例183(125mg，m.p.210-214℃，87％，NMR純度＜95％)是白色固體。
3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體(Ex.184) 將3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(非極性的非對(duì)映體)(160mg，0.43mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(108μL，0.86mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。獲得實(shí)施例184(159mg，m.p.248-250℃，90％，NMR純度＜95％)，白色固體。
實(shí)施例1853-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙基乙酸酯鹽酸鹽，極性非對(duì)映體 實(shí)施例1863-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙基乙酸酯鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙基乙酸酯(非極性和極性非對(duì)映體) 將酮Ket-10(434mg，2mmol)和Ind-16(350mg，2mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，2mL)中，在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。然后，在室溫下，在1小時(shí)的過程中，向該混合物中分份添加Sn粉末(2.4g，20mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(10mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加固體NaHCO3中和保留的殘余物，添加40mL的H2O。使用二氯甲烷(4×30mL)，萃取所獲得的水性混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(640mg)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠G(50g)；MeOH(600mL)]。獲得3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]丙基乙酸酯(較小極性的非對(duì)映體)，收率為190mg(25％)，白色固體。獲得較大極性的非對(duì)映體，收率為60mg(8％)，白色固體。
3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙基乙酸酯鹽酸鹽，極性非對(duì)映體(Ex.185) 將3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙基乙酸酯(較大極性的非對(duì)映體)(60mg，0.16mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(40μL，0.32mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(1x5mL)洗滌并隨后干燥。實(shí)施例185(55mg，m.p.229-232℃，84％)是白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-

δppm1.40-1.59(m，2H)，1.71-187(m，3H)，1.87-2.02(m，1H)，2.07(s，3H)，2.19-2.33(m，2H)，2.44(d，J＝4.73，6H)，2.58-2.70(m，2H)，2.82-2.96(m，1H)，3.09(d，J＝12.32Hz，2H)，3.91(t，J＝6.36，6.36Hz，2H)，6.81-6.98(m，2H)，7.15(d，J＝7.77Hz，1H)，7.35(d，J＝7.67Hz，1H)，7.52-7.65(3H)，7.70-7.81(m，2H)，10.40(s，1H)，11.20-11.31(m，1H)， 13C NMR(101MHz，DMSO-

δppm 19.7，20.9，28.6，29.3，30.4，34.8，37.0，63.1，68.3，108.1，110.7，117.4，118.0，120.0，127.7，129.0，129.4，129.6，130.4，135.3，138.4，170.4 3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙基乙酸酯鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 將3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙基乙酸酯(較小極性的非對(duì)映體)(190mg，0.51mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(128μL，1.02mmol)。攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。實(shí)施例186(120mg，m.p.217-220℃，58％)是白色固體 1H NMR(300MHz，DMSO-

δppm1.68-2.03-(m，10H)，2.37-2.47(m，1H)，2.54-2.62(m，6H)，2.68-2.78(m，2H)，2.98-3.11(m，1H)，3.12-3.22(m，2H)，3.93(t，J＝6.50，6.50Hz，2H)，6.87-7.06(m，2H)，7.25(d，J＝7.80Hz，1H)，7.42(d，J＝7.80，1H)7.48-7.60(m，3H)，7.67-7.82-(m，2H)，10,00(s，1H)，11.34(s，1H) 實(shí)施例1871-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2.5-二酮 將吲哚(Ind-61，3.00g，12.4mmol)和氨基酮(Ket-10，2.70g，12.4mmol)溶解在二氯甲烷(160m(L))中，添加三氟甲磺酸(3.0mL)，在室溫下攪拌該混合物過夜。將3.5N NaOH(50mL)添加到該混合物中，分離水相，使用CH2Cl2萃取(兩次，140mL)，合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮。使用MeOH/乙酸乙酯(1∶1)，通過快速色譜法提純殘余物。
收率3.30g(57％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.68(2H，m)；2.18(8H，m)；2.62(6H，m)；2.85(2H，t)；3.47(2H，t)；6.30(1H，s)；6.96(2H，m)；7.21(4H，m)；7.46(2H，m)；10.69(1H，bs). 1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2.5-二酮較小極性的非對(duì)映體 將剛才制備的烯烴(1.50g，3.00mmol)溶解在33％濃度HBr/冰醋酸(50mL)中。在1小時(shí)的過程中分份添加錫粉(3.56g，30mmol)，同時(shí)用冰冷卻。在1小時(shí)后，在減壓下濃縮混合物。在添加5N NaOH(100ml)和CH2Cl2(50mL)后，分離水相和使用CH2Cl2萃取(兩次，50mL)，合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮。使用甲醇/乙酸乙酯(1∶1)，通過快速色譜法提純殘余物。獲得較大極性和較小極性的非對(duì)映體。
收率350mg(27％)較小極性的非對(duì)映體 484mg(37％)較大極性的非對(duì)映體 剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體以實(shí)施例187的形式存在。
1H-NMR(DMSO-d6)1.47(2H，m)；1.68(2H，m)；2.13(8H，m)；2.46(2H，m)；2.87(4H，m)；3.51(2H，t)；6.98(2H，m)；7.38(7H，m)；10.76(1H，bs). 實(shí)施例1881-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2.5-二酮較大極性的非對(duì)映體 在實(shí)施例187下獲得的較大極性的非對(duì)映體以實(shí)施例188的形式表現(xiàn)。
收率484mg(37％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.48(2H，m)；1.66(4H，m)；1.99(6H，s)；2.59(4H，m)；2.81(4H，m)；3.50(2H，m)；6.91(2H，m)；7.17(1H，m)；7.38(6H，m)；10.42(1H，bs). 實(shí)施例189(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)-1H-吲哚 將氨基-酮(Ket-10，2.58g，11.9mmol)與吲哚(Ind-62，3.28g，11.9mmol)一起溶解在二氯甲烷(200ml)中。然后在室溫下快速添加三氟甲磺酸(3.62mL，41.7mmol)。在室溫下攪拌混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(200ml)添加到該混合物中并且在室溫下攪拌該混合物20min。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(2×25mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，在減壓下濃縮至干燥。使用環(huán)己烷/EA(2∶1→1∶1→EA)和甲醇通過快速色譜法提純粗產(chǎn)物，僅僅使用甲醇完全獲得了產(chǎn)物。
收率2.22g(40％) 1H-NMR(CDCl3)1.80(4H，m)；2.09(8H，m)；2.64(4H，m)；2.87(2H，m)；3.09(2H；m)；6.22(1H，s)；6.48(1H，t)；6.61(1H，d)；7.02(4H，m)；7.26(4H，m)；7.45(3H，m)；10.69(1H，s). 4-(3-(2-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中將錫(5.00g)添加到剛才制備的烯烴(2.00g，4.2mmol)在HBr/冰醋酸(85mL)中的溶液中。然后隨后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，在減壓下濃縮混合物至干燥。將5N NaOH(120mL)添加到該殘余物中，用二氯甲烷(3×50mL)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相。通過快速色譜法(環(huán)己烷/EA(3∶1→1∶1)和甲醇)提純粗產(chǎn)物，使用環(huán)己烷/EA(1∶1)獲得了非極性產(chǎn)物，使用甲醇獲得了極性產(chǎn)物。
收率0.140g(7％)，非極性的非對(duì)映體 0.650g(33％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(0.140g，0.293mmol)溶解在熱乙醇(4mL)中，在室溫下添加溶于熱乙醇(2mL)的檸檬酸(0.056g，0.29mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。固體保留，其被抽吸過濾并且在減壓下干燥。
收率74mg(Ex.189，8％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.66(6H，m)；)；2.11(6H，m)；2.58(4H，m)；2.63(4H；m)；2.88(4H，m)；6.41(2H，m)；6.63(1H，m)；6.95(3H，m)；7.34(6H，m)；10.64(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例1904-(3-(2-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例189下制備的較大極性的非對(duì)映體(0.650g，1.36mmol)溶解在熱乙醇(20mL)中，在室溫下添加溶于熱乙醇(10mL)的檸檬酸(0.260g，1.36mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。因?yàn)椴豢赡苡^察到沉淀物的形成，在減壓下濃縮溶液并且使用乙醚充分地?cái)嚢铓堄辔铩９腆w保留，其被抽吸過濾并且在減壓下干燥。
收率272mg(Ex.190，30％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6))1.52(2H，m)；)；1.80(6H，m)；2.36(6H；s)；2.64(4H，m)；2.86(4H，m)；2.97(4H，m)；6.50(1H，t)；6.62(1H，d)；6.91(2H，m)；7.03(1H，m)；7.17(1H，m)；7.54(6H，m)；10.46(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例1911-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯 將3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(320mg，1.18mmol)和4-二甲氨基-4-苯基-環(huán)己酮(256mg，1.18mmol)溶解在無水二氯甲烷(15mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.21mL，2.4mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來深色油。在添加1N NaOH(10mL)和CH2Cl2(10mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物20min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率245mg(44％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.71-2.60(12H，m)；3.28(2H；m)；3.80(3H，s)；4.49(2H，m)；6.06(1H，bs)；6.92(2H，m)；7.24(4H，m)；7.44(3H，m)；8.62(1H，s)；10.72(1H，s). 13C-NMR(DMSO-d6)25.61；26.53；27.00；32.43；38.14；50.30；51.63；60.11；105.42；110.82；117.74；118.54；121.08；126.13；126.36；126.97；127.43；127.99；128.99；129.29；135.07；136.77；138.31；142.57；160.74. 1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(0.60g)添加到剛才制備的烯烴(218mg，0.46mmol)在HBr/冰醋酸(10mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，溶劑混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(20mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)。用硅藻土抽吸過濾二氯甲烷相(混濁的)，在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(20∶1→9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率70mg(32％)的非極性的非對(duì)映體 39mg(18％)的極性非對(duì)映體 將所獲得的較小極性的非對(duì)映體(66mg 0.14mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(27mg，0.14mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。沒有沉淀出檸檬酸鹽，因此除去溶劑，在減壓下干燥殘余物。
收率93mg(100％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.40(4H，m)；2.04(8H；m)；2.58(1H，m)2.72(2H，m)；3.26(2H，t)；3.79(3H，s)；4.60(2H，t)；6.94(2H，t)；7.38(6H，m)；7.47(1H，m)；8.73(1H，s)；10.73(1H，bs)，游離堿。
實(shí)施例1921-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例191下獲得的較大極性的非對(duì)映體(39mg，0.082mmol)溶解在熱乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(16mg，0.082mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。沒有沉淀出檸檬酸鹽，因此除去溶劑，在減壓下干燥殘余物。
收率55mg(100％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.39(4H，m)；1.64(2H m)；1.98(6H；m)；2.50(1H，m)；2.71(2H，m)；3.22(2H，t)；3.85(3H，s)；4.57(2H，t)；6.92(2H，t)；7.17(1H，m)；7.42(6H，m)；8.72(1H，s)；10.40(1H，bs)，游離堿。
實(shí)施例193(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲哚 將吲哚(Ind-64，1.05g，4mmol)和酮(Ket-10；868mg，4.0mmol)溶解在無水二氯甲烷(30mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(1.06mL，12.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1NNaOH(20mL)和CH2Cl2(30mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物30min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(20∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率605mg(33％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.83(1H，m)；2.16(7H，m)；2.57(1H，m)；2.72(4H，m)；2.88(2H，m)；3.80(4H，s)；6.22(1H，s)；6.98(2H，s)；7.26(8H，m)；7.47(3H，m)；10.66(1H，s). 4-(3-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在30min的過程中，將錫(1.50g)添加到剛才制備的烯烴(588mg，1.27mmol)在HBr/冰醋酸(30mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(40mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(20∶1→9∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率304mg(52％)，非極性的非對(duì)映體 108mg(18％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(264mg 0.57mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(109mg，0.57mmol)/熱乙醇(5mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率289mg(77％)；熔點(diǎn)225℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.66(4H，m)；2.08(6H，m)；2.18(2H，m)；2.57-2.66(4H，m)；2.85(2H，d)；3.04(3H，m)；3.20(2H，t)；4.36(4H，s)；6.98(2H，s)；7.32(10H，m)；7.49(1H，m)；10.75(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇) 實(shí)施例1944-(3-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例193下獲得的較大極性的非對(duì)映體(93mg，0.20mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(38mg，0.20mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率103mg(78％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.50(2H，m)；1.80(2H，m)；1.98(2H，m)；2.32(6H，s)；2.58(4H，m)；2.96(6H，m)；4.15(4H，s)；6.91(2H，s)；7.15-7.34(5H，m)；7.43-7.65(5H，m)；10.48(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇)，多孔固體 實(shí)施例195(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-吲哚 將吲哚(Ind-65，1.10g，4.0mmol)和酮(Ket-10，868mg，4.0mmol)溶解在無水二氯甲烷(30mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(1.06mL，12.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(30mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物30min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(20∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率637mg(33％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.75(2H，m)；1.94(2H，m)；2.11(6H，s)；2.55-2.89(8H，m)；3.82(1H，m)；6.22(1H，s)；6.91(13H，m)；10.62(1H，s). 4-(3-(2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在30min的過程中，將錫(1.50g)添加到剛才制備的烯烴(600mg，1.26mmol)在HBr/冰醋酸(30mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(40mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(20∶1→9∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率207mg(34％)，非極性的非對(duì)映體 128mg(21％)，極性非對(duì)映體 將所獲得的較小極性的非對(duì)映體(195mg 0.41mmol)溶解在熱乙醇(10mL)中，添加檸檬酸(78mg，0.41mmol)/熱乙醇(3mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率197mg(72％)；熔點(diǎn)153-154℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.60(4H，m)；2.08(6H，m)；2.17(2H，m)；2.57-2.61(6H，m)；3.02(8H，m)；4.14(2H，s)；6.98(2H，m)；7.16(3H，m)；7.34(6H，m)；7.49(1H，m)；10.77(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇) 實(shí)施例1964-(3-(2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例195下獲得的較大極性的非對(duì)映體(102mg，0.21mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(41mg，0.21mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率75mg(52％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.53(2H，m)；1.81(2H，m)；2.01(2H，m)；2,37(6H，s)；2.60(4H，m)；2.90(10H，m)；4.00(2H，t)；6.93(2H，m)；7.18(5H，m)；7.17-7.68(6H，m)；10.48(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇)，多孔固體 實(shí)施例197(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚 在室溫下，將吲哚(Ind-66，1.00g，4.7mmol)和酮(Ket-10，1.01g，4.7mmol)溶解在無水CH2Cl2(50mL)中，迅速地添加三氟甲磺酸。然后沉淀出黑色油。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)，添加1N NaOH(50mL)，攪拌該混合物20min。分離有機(jī)相，用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(20mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用氯仿/甲醇(9/1+1％三乙胺)，通過快速色譜法提純殘余物。
收率789mg(41％)，黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)1.75(4H，m)；2.09(8H；m)；2.62(6H，m)；2.82(4H，m)；6.19(1H，s)；6.97(2H，m)；7.21-7.48(7H，m)；10.62(1H，s). N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 將剛才制備的烯烴(666mg，1.6mmol)溶解在33％濃度HBr/冰醋酸(35mL)中，在室溫下在30min的過程中分份添加錫(2.10g)。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。添加乙醇，在減壓下除去溶劑混合物，用5NNaOH(70mL)和CH2Cl2(100ml)溶解殘余物。分離各相，用CH2Cl2(2x)萃取水相，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。使用氯仿/甲醇(20∶1→9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率544mg(82％)，非極性化合物，包含三乙胺和雜質(zhì) 259mg(39％)，極性化合物，包含三乙胺和雜質(zhì) 在剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體與摩爾量的檸檬酸/(in)乙醇的反應(yīng)中，沉淀出檸檬酸鹽，黃色固體。
收率308mg，非極性的非對(duì)映體；熔點(diǎn)209-210℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.57(4H，m)；1.94(4H，m)；2.08(8H，m)；2.58(4H，m)；2.83-3.41(10H，m)；6.99(2H，m)；7.41(6H，m)；7.51(1H，m)；10.88(1H，s). 實(shí)施例198N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 在實(shí)施例197下獲得的較大極性的非對(duì)映體與摩爾量的檸檬酸/乙醇的反應(yīng)中，僅僅沉淀出少量的沉淀物，在添加乙醚后，沉淀出檸檬酸鹽，為黃色固體。
收率204mg，極性非對(duì)映體；熔點(diǎn)無定形固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.15(2H，m)；1.44(2H，m)；1.75(2H，m)；1.94-2.06(5H，m)；2.30(4H，m)；2.58(4H，m)；3.09(6H，m)；3.43(5H，m)；6.94(2H，m)；7.18(1H，m)；7.53(6H，m)；10.55(1H，s). 實(shí)施例199N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)2種可能的非對(duì)映體之一 在20min的過程中，將Sn粉末(0.57g)添加到實(shí)施例58(0.209g，0.488mmol)在HBr/冰醋酸(10mL)中的溶液中。然后，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，在減壓下濃縮混合物至干燥。將5N NaOH(20mL)添加到該殘余物中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取該混合物，使用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮，使用氯仿/甲醇(15∶1)通過快速色譜法提純殘余物。
收率0.05g(24％) 將剛才獲得的反應(yīng)產(chǎn)物(0.050g，0.116mmol)溶解在熱乙醇(1.4mL)中，添加溶于熱乙醇(0.865mL)的檸檬酸(0.022g，0.116mmol)。在2小時(shí)后，形成沉淀物，其被過濾，用乙醇洗滌和在減壓下干燥。
收率0.055g；熔點(diǎn)214-215℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.51-1.72(10H，m)；2.05(6H，s)；2.19(6H，m)；2.56(4H，m)；2.92(4H，m)；3.04(2H，s)；6.94(3H，m)；7.29(2H，m)；7.40(3H，m)；7.48(1H，m)；10.82(1H，s). 實(shí)施例200(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚 在氬氣下，最初將吲哚(Ind-68，1.23g，5.05mmol)和酮(Ket-10，1.09g，5.05mmol)引入無水CH2Cl2(60mL)中，添加三氟甲磺酸(1.77mL，20.2mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH添加到溶液中并且攪拌該混合物30min。分離各相，用CH2Cl2(3×20mL)萃取水相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(1∶1)，通過快速色譜法提純殘余物。
收率382mg(17％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.77(2H，m)；2.10(6H，m)；2.16(3H，s)；2.06-2.44(12H，m)；2.77(2H，m)；3.27(2H，m)；6.18(1H，m)；6.96(2H，m)；7.22(6H，m)；7.46(2H，m)；1061(1H，s). 13C-NMR(DMSO-d6)22.01；26.50；27.03；32.69；38.18；45.78；52.52；54.76；59.11；60.17；108.51110.71；117.83；118.28；120.86；125.25；126.36；127.00；127.46；128.49；129.83；135.17；135.63；142.72. N，N-二甲基-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)2種可能的非對(duì)映體之一 最初將剛才獲得的烯烴(375mg，0.847mmol)引入HBr/冰醋酸(18mL)中，在30min的過程中添加錫(988mg)并且隨后在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)?；旌衔镉靡掖枷♂?，在室溫下攪拌20小時(shí)并且在減壓下濃縮。將5N NaOH添加到該殘余物中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(9∶1)通過快速色譜法提純殘余物。
收率160mg(43％) 在與摩爾量的檸檬酸/(in)乙醇的反應(yīng)中，沉淀出檸檬酸鹽，為白色固體。
收率151mg(70％)；熔點(diǎn)210-213℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.53(4H，m)；2.06(6H，m)；2.54-2.69(10H，m)；2.81(10H，m)；6.96(2H，s)；7.29(2H，m)；7.40(5H，m)；10.72(1H，s). 實(shí)施例201(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1H-吲哚 在室溫下，將吲哚(Ind-69，1.05g，4.56mmol)和酮(Ket-10，0.99g，4.56mmol)溶解在無水CH2Cl2(50mL)中，迅速地添加三氟甲磺酸(2.05g，2.2mL，13.7mmol)，然后沉淀出黑色油。在室溫下攪拌該混合物3天。在添加1N NaOH(50mL)后，攪拌該混合物20min，然后分離有機(jī)相，用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(20mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。
使用100g的硅膠和氯仿/甲醇(9∶1)，通過快速色譜法提純所獲得的殘余物。
收率644mg(33％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.78(2H，m)；2.11(6H，s)；2.37(8H，m)；2.80(4H，d)；3.59(4H，d)；6.19(1H，s)；6.94(2H，m)；7.21-7.50(7H，m)；10.64(1H，s). N，N-二甲基-4-(3-(2-嗎啉代乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 將剛才制備的烯烴(617mg，1.4mmol)溶解在33％濃度HBr/冰醋酸(30mL)中，然后在30min的過程中在室溫下分份添加錫(1.87g)。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。添加乙醇，在減壓下除去溶劑混合物，用5NNaOH(60mL)和CH2Cl2(90mL)溶解殘余物。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮溶液。
使用氯仿/甲醇(9∶1→4∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率334mg(54％)，非極性化合物 119mg(19％)，極性化合物 在剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體與摩爾量的檸檬酸/乙醇的反應(yīng)中，沉淀出檸檬酸鹽，為無色固體。
收率346mg，非極性化合物；熔點(diǎn)234-242℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.63(4H，m)；2.11(8H；m)；2.55-2.91(14H，m)；3.68(4H，m)；6.96(2H，m)；7.37(7H，m)；10.71(1H，s). 實(shí)施例202N，N-二甲基-4-(3-(2-嗎啉代乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)極性非對(duì)映體 在實(shí)施例201下獲得的較大極性的非對(duì)映體與摩爾量的檸檬酸/乙醇的反應(yīng)中，沉淀出檸檬酸鹽，為無色固體。
收率75mg，極性化合物；熔點(diǎn)224-228℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.51(2H，m)；1.83(2H，m)；2.00(2H，m)；2.36(6H；s)；2.59(8H，m)；2.78(2H，t)；3.02(3H，m)；3.65(4H，m)；6.90(2H，m)；7.16(1H，d)；7.35(1H，d)；7.56(5H，m)；10.44(1H，s). 實(shí)施例203(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚 吲哚(Ind-70，650mg，2.5mmol)和酮(Ket-10，542mg，2.5mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.66mL，7.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1NNaOH(10mL)和CH2Cl2(20mL)添加后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物30min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率454mg(39％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)2.09(10H，m)；2.41(2H，m)；3.19(2H，m)；4.29(2H，m)；5.83(1H，s)；6.89-7.28(7H，m)；7.41(6H，m)；7.65(1H，s)；10.64(1H，bs). 13C-NMR(DMSO-d6)30.41；30.91；42.48；47.93；63.48；71.61；108.19；125.46；126.90；127.96；144.23. 4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(1.20g)添加到剛才制備的烯烴(429mg，0.93mmol)在HBr/冰醋酸(20mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(40mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(20∶1→9∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率165mg(38％)，非極性的非對(duì)映體 144mg(33％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(143mg，0.31mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(59mg，0.31mmol)/熱乙醇(3mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾所形成的固體，在減壓下干燥。
收率101mg(50％)；熔點(diǎn)227-228℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.19(4H，m)；1.89(2H，m)；2.09(6H，s)；2.33(2H，t)；2.67(4H，m)；3.21(2H，t)；4.45(2H，t)；7.00(2H，m)；7.14(2H，m)；7.32-7.61(9H，m)；7.84(1H，s)；10.55(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇) 實(shí)施例2044-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 在實(shí)施例203下獲得的較大極性的非對(duì)映體(135mg，0.27mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(52mg，0.27mmol)/熱乙醇(3mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率68mg(36％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.61(2H，m)；2.33(2H，m)；2.41(6H，s)；2.63-2.83(6H，m)；3.18(2H，t)；4.43(2H，t)；6.93(3H，m)；7.20(3H，m)；7.42-7.67(7H，m)；7.83(1H，s)；10.33(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇)，多孔固體 實(shí)施例205(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚 將吲哚(Ind-71，490mg，2.32mmol)和酮(Ket-10，503mg，2.32mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.62mL，7mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1NNaOH(10mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物90min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(4∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率311mg(33％)，粘性油 1H-NMR(DMSO-d6)1.68(2H，m)；1.88(1H，m)；2.08(6H，s)；2.38(1H，d)；2.60(2H，d)；3.06(2H，m)；4.02(2H，m)；6.00(1H，s)；6.78-7.03(4H，m)；7.19-7.48(8H，m)；1070(1H，s). 13C-NMR(DMSO-d6)26.59；26.77；27.23；32.42；38.15；46.61；60.21；106.31；110.73117.92；118.45；119.15；120.99；126.00；126.40；127.07；127.43；128.11；129.41；135.09；136.64；136.88；142.29. 4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(0.90g)添加到剛才制備的烯烴(300mg，0.708mmol)在HBr/冰醋酸(15mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(20mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(20∶1→1∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率111mg(38％)，非極性的非對(duì)映體 33mg(11％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(87mg，0.21mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(40mg，0.21mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率91mg(72％)；熔點(diǎn)203℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.46(4H，m)；2.03(6H；s)；2.10(1H，m)；2.70(3H，m)；3.08(2H，t)；4.13(2H，t)；6.85(1H，s)；6.99(2H，m)；7.15(1H，s)；7.25bis 7.49(8H，m)；10.74(1H，s)，(游離堿)。
檸檬酸鹽(乙醇) 實(shí)施例2064-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例205下獲得的較大極性的非對(duì)映體(33mg，0.08mmol)溶解在熱乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(15mg，0.08mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。沒有沉淀出檸檬酸鹽，因此除去溶劑，在減壓下干燥殘余物。
收率48mg(100％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.39(2H，m)；1.51(2H，m)；1.60(2H，m)；1.99(6H；s)；2.69(3H，m)；3.04(2H，t)；4.08(2H，t)；6.91(3H，m)；7.18(2H，m)；7.42(7H，m)；10.40(1H，s)，(游離堿)。
檸檬酸鹽(乙醇)多孔固體 實(shí)施例207(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚 將吲哚(Ind-72，800mg，3.77mmol)和酮(Ket-10，819mg，3.77mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(1.0mL，11.3mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物30min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率465mg(30％)，無色固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.70(2H，m)；2.11(8H，m)；2.63(2H，m)；3.17(2H，t)；4.25(2H，t)；6.08(1H，s)；6.94(2H，m)；7.32(5H，m)；7.48(2H，m)；7.99(1H，s)；8.28(1H，s)；10.74(1H，s). 4-(3-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在30min的過程中，將錫(1.3g)添加到剛才制備的烯烴(450mg，1.09mmol)在HBr/冰醋酸(25mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(40mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(20∶1→9∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率191mg(42％)，非極性的非對(duì)映體 131mg(29％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(174mg，0.42mmol)溶解在熱乙醇/二氧雜環(huán)己烷(1∶1，10mL)中，添加檸檬酸(81mg，0.42mmol)/熱乙醇(3mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率107mg(42％)；熔點(diǎn)234-236℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.47(4H，m)；2.01(2H，m)；2.36(6H，s)；2.58-2.64(6H，m)；3.12(2H，t)；4.33(2H，t)；6.92(2H，m)；7.15(1H，m)；7.39-7.64(6H，m)；8.00(1H，s)；8.21(1H，s)；10.43(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇/二氧雜環(huán)己烷) 實(shí)施例2084-(3-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例207下獲得的較大極性的非對(duì)映體(120mg，0.29mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(56mg，0.29mmol)/熱乙醇(3mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率80mg(45％)；熔點(diǎn)183-184℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.52(4H，m)；2.06(2H，m)；2.12(6H，s)；2.51-2.83(6H，m)；3.17(2H，t)；4.34(2H，t)；6.99(2H，m)；7.41(7H，m)；7.94(1H，s)；8.25(1H，s)；10.68(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇) 實(shí)施例209(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(噻唑烷-3-基)乙基)-1H-吲哚 在氬氣下，最初將吲哚(Ind-73，542mg，2.33mmol)和酮(Ket-10，503mg，2.33mmol)引入無水CH2Cl2(50mL)中，添加三氟甲磺酸(612μL，6.99mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH添加到溶液中并且攪拌該混合物30min。分離各相，用CH2Cl2(3×20mL)萃取水相，用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(1∶1)，通過快速色譜法提純殘余物。
收率417mg(42％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.77(2H，m)；2.08(8H，m)；2.10-2.68(8H，m)；2.92(2H，m)；3.17(2H，s)；6.18(1H，bs)；6.94(2H，m)；7.23(2H，m)；7.32(2H，m)；7.48(3H，m)；10.67(1H，s). N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(噻唑烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)(209；較小極性的非對(duì)映體 最初將剛才獲得的烯烴(417mg，0.96mmol)引入HBr/冰醋酸(30mL)中，在30min的過程中添加錫(1.13g)，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用乙醇稀釋，在室溫下攪拌20小時(shí)并隨后在減壓下濃縮。將5N NaOH添加到該殘余物中，用CH2Cl2(3×20mL)萃取水相，用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(4∶1→1∶1)，通過快速色譜法提純殘余物。
收率86mg(20％)的非極性的非對(duì)映體 1H-NMR(DMSO-d6)1.51(2H，m)；)；1.67(2H，m)；2.03(6H；s)；2.16(2H，m)；2.85(10H，m)；6.95(2H，m)；7.32(5H，m)；7.60(2H，m)；10.74(1H，s). 收率119mg(28％)的極性非對(duì)映體 1H-NMR(DMSO-d6))1.50(2H，m)；)；1.75(6H，m)；1.94(6H；s)；2.54-2.72(10H，m)；6.89(2H，m)；7.17(1H，m)；7.34(6H，m)；10.38(1H，s). 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(86mg，0.198mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中。將檸檬酸(37mg，0.198mmol)溶解在熱乙醇(1mL)中并且添加。將混合物冷卻至室溫，由此沉淀出沉淀物。沉淀物在減壓下干燥。
收率69mg(55％)非極性的；熔點(diǎn)185-188℃ 實(shí)施例210N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(噻唑烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例209下獲得的較大極性的非對(duì)映體(119mg，0.274mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中。將檸檬酸(51mg，0.274mmol)溶解在熱乙醇(1mL)中并且添加。將混合物冷卻至室溫，由此沉淀出沉淀物。沉淀物在減壓下干燥。
收率58mg(34％)極性；熔點(diǎn)138-141℃ 實(shí)施例211(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙基)-1H-吲哚 將吲哚(Ind-74，620mg，2.72mmol)和酮(Ket-10，592mg，2.72mmol)溶解在無水二氯甲烷(15mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.73mL，8.2mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(10mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物60min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率443mg(Ind-74，38％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.74(2H，m)；2.13(8H，m)；2.42(3H，s)；2.61(2H，m)；3.31(2H，m)；4.63(2H，t)；6.07(1H，s)；6.90(1H，m)；7.01(1H，m)；7.24(5H，m)；7.50(2H，m)；10.76(1H，s). N，N-二甲基-4-(3-(2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(1.20g)添加到剛才制備的烯烴(418mg，0.98mmol)在HBr/冰醋酸(30mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(40mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(20∶1→9∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率91mg(22％)，非極性的非對(duì)映體 139mg(33％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(91mg，0.212mmol)溶解在熱乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(41mg，0.212mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率72mg(211，54％)；熔點(diǎn)208-209℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.46(2H，m)；)；1.65(2H，m)；2.17(4H，m)；2.28(8H；s)；2.41(3H，s)；2.93(2H，m)；4.77(2H，t)；6.98(2H，m)；7.27(1H，d)；7.43(4H，m)；7.55(2H，m)；10.92(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例212N，N-二甲基-4-(3-(2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 在實(shí)施例211下制備的較大極性的非對(duì)映體(133mg，0.31mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(60mg，0.31mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率103mg(212，53％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6))1.40(4H，m)；)；1.88(2H，m)；2.41(9H；m)；2.57(4H，m)；3.01(2H，m)；3.34(2H，m)；4.73(2H，t)；6.91(2H，m)；7.13(1H，m)；7.39(1H，m)；7.53(5H，m)；10.45(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例213(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-((1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吲哚 將吲哚(Ind-75，615mg，2.9mmol)和酮(Ket-10，632mg，2.9mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.77mL，8.7mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1NNaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物60min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率233mg(20％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.74(2H，m)；2.11(9H，m)；3.13(2H，t)；3.85(1H，m)；4.18(2H，t)；6.01(1H，s)；6.19(1H，s)；6.90(1H，m)；7.01(1H，m)；7.22bis 7.49(9H，m)；10.68(1H，s). 4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(0.8g)添加到剛才制備的烯烴(230mg，0.56mmol)在HBr/冰醋酸(10mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(20mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(9∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率48mg(21％)的非極性的非對(duì)映體 47mg(20％)的極性非對(duì)映體 將所獲得的較小極性的非對(duì)映體(48mg，0.116mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(22mg，0.116mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率34mg(47％)；熔點(diǎn)130℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.51(4H，m)；2.04(2H，m)；2.17(6H，s)；2.60-2.83(7H，m)；3.18(2H，t)；4.28(2H，t)；6.15(1H，d)；6.99(2H，m)；7.31-7.55(9H，m)；10.61(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇) 實(shí)施例2144-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶2)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例213下獲得的較大極性的非對(duì)映體(47mg，0.114mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(22mg，0.114mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。沒有沉淀出檸檬酸鹽，因此除去溶劑，在減壓下干燥殘余物。
收率74mg(100％)，粘性油 1H-NMR(DMSO-d6)1.41(2H，m)；1.61(2H，m)；1.95(2H，m)；2.14(2H，m)；2.61(6H，s)；2.66-2.70(5H，m)；3.03(2H，t)；4.23(2H，t)；6.17(1H，d)；6.93(2H，m)；7.14(1H，m)；7.41-7.60(6H，m)；7.68(2H，m)；10.39(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇)，粘性油 實(shí)施例215(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚 將吲哚(Ind-76，500mg，2.35mmol)和酮(Ket-10，511mg，2.35mmol)溶解在無水二氯甲烷(20mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.62mL，7.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌該混合物60min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率327mg(34％)，無色油 1H-NMR(DMSO-d)1.70(2H，m)；2.14(6H，m)；2.37(2H，m)；2.65(2H，m)；3.23(2H，t)；4.45(2H，t)；6.04(1H，s)；6.95(2H，m)；7.21-7.51(7H，m)；7.67(1H，s)；7.94(1H，s)；10.74(1H，s). 4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(0.90g)添加到剛才制備的烯烴(300mg，0.73mmol)在HBr/冰醋酸(20mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(40mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(20∶1→9∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率96mg(32％)，非極性的非對(duì)映體 77mg(26％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(84mg，0.20mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(39mg，0.20mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率86mg(70％)；熔點(diǎn)230-232℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.47(4H，m)；2.02(2H，m)；2.12(6H，s)；2.57-2.83(6H，m)；3.21(2H，t)；4.55(2H，t)；6.97(2H，m)；7.39(7H，m)；7.65(1H，s)；8.02(1H，s)；10.70(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇) 實(shí)施例216-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 在實(shí)施例215下獲得的較大極性的非對(duì)映體(73mg，0.17mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(34mg，0.17mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率62mg(58％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.40(2H，m)；1.58(2H，m)；1.88(2H，m)；2.40(6H，m)；2.57(8H，m)；2.99(1H，m)；3.20(2H，t)；4.54(2H，t)；6.91(1H，m)；7.14(1H，m)；7.42-7.67(8H，m)；7.95(1H，s)；10.45(1H，s). 檸檬酸鹽(乙醇)，多孔固體 實(shí)施例217(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙基)-1H-吲哚 將吲哚(Ind-77，900mg，3.96mmol)和酮(Ket-10，860mg，3.96mmol)溶解在無水二氯甲烷(40mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(1.06mL，12mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜，在此期間沉淀出來暗褐色油。在添加1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(40mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物60min，分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌和干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮溶液。使用CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率700mg(41％)，多孔固體 1H-NMR(DMSO-d6)1.69(2H，m)；2.02-2.32(11H，m)；2.61(2H，m)；3.19(2H，m)；4.36(2H，m)；6.02(1H，s)；6.90(1H，m)；7.01(1H，m)；7.22(5H，m)；7.48(2H，m)；10.78(1H，s). N，N-二甲基-4-(3-(2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(1.90g)添加到剛才制備的烯烴(670mg，1.57mmol)在HBr/冰醋酸(40mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(40mL)和二氯甲烷(30mL)中。分離各相，水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用CHCl3/MeOH(9∶1→1∶1)，通過快速色譜法分離保留的殘余物。
收率107mg(16％)，非極性的非對(duì)映體 145mg(22％)，極性非對(duì)映體 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(103mg，0.24mmol)溶解在熱乙醇(2mL)中，添加檸檬酸(46mg，0.24mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率86mg(217，58％)；熔點(diǎn)198-199℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.40(2H，m)；)；1.59(2H，m)；1.97(3H，s)；2.10(2H；m)；2.25(6H，s)；2.57-2.74(4H，m)；3.31(2H，t)；4.52(2H，t)；6.96(2H，m)；7.39(7H，m)；10.86(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例218N，N-二甲基-4-(3-(2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例217下獲得的較大極性的非對(duì)映體(130mg，0.30mmol)溶解在熱乙醇(3mL)中，添加檸檬酸(58mg，0.30mmol)/熱乙醇(2mL)溶液。在混合物已經(jīng)靜置在冰箱中2小時(shí)后，抽吸過濾出所形成的固體，在減壓下干燥。
收率106mg(218，56％)；熔點(diǎn)252-253℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.41(2H，m)；1.50(2H，m)；)；1.96(3H，s)；2.05(2H；m)；2.37(6H，s)；2.61(2H，m)；3.02(2H，m)；3.17(2H，t)；4.50(2H，t)；6.93(2H，m)；7.16(1H，m)；7.29(1H，m)；7.51(3H，m)；7.68(2H，m)；10.48(1H，s)，檸檬酸鹽。
實(shí)施例2192-[2-(4-二甲氨基-4-苯基-環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]-乙醇，1非對(duì)映體(219a) 將Ex.220(1.70g，4.2mmol)懸浮在甲醇(35mL)中，添加KOH(800mg，14,4mmol)/水(7mL)溶液，在回流條件下使該混合物沸騰。16小時(shí)后，進(jìn)一步添加固體形式的KOH(2.66g，47mmol)，在室溫下攪拌該混合物72小時(shí)。抽吸過濾出沉淀物。用水洗滌沉淀物，由此將其溶解。使用CHCl3萃取水溶液6次，用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾，濃縮。
收率(219)645mg(42％，1非對(duì)映體)；熔點(diǎn)125-127℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.47(2H，m)；1.70(4H，m)；1.93(6H，s)；2.78(4H，m)；2.92(1H，t)；3.51(2H，m)；4.57(1H；s)；6.91(2H，m)；7.15(1H，m)；7.38(6H，m)；10.31(1H，bs). 13C-NMR(DMSO-d6)28.04；29.23；33.11；35.86；37.97；60.79；61.91；105.92；110.64；117.36；117.85；119.61；126.16；127.68；127.85；128.20；135.20；136.82；140.14. 實(shí)施例2202-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基乙酸酯，1非對(duì)映體 2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基乙酸酯 在氬氣下并且使用冰冷卻的同時(shí)，將2-(1H-吲哚-3-基)-乙醇(Ind-5，6.44g，40mmol)和Ket-10(8.68g，40mmol)溶解在33％濃度HBr/冰醋酸(35mL)中，在室溫下攪拌該混合物3天。
以固體形式分份添加中和HBr(93.7g，1.12mol)所需的NaHCO3的量，同時(shí)用冰冷卻，在40℃攪拌該混合物3小時(shí)直到?jīng)]有進(jìn)一步的氣體形成。在減壓下除去乙酸，將乙酸乙酯添加到該殘余物中并且在40℃使用飽和NaHCO3溶液攪拌該混合物1小時(shí)直到?jīng)]有進(jìn)一步的氣體形成。分離水相并且使用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液和水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾有機(jī)相并且在減壓下濃縮，使用500g的硅膠和氯仿/甲醇(20∶1)通過快速色譜法提純殘余物。
收率(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基乙酸酯)15.7g(98％)，黃色固體；熔點(diǎn)146-148℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.72(2H，m)；1.98(3H，s)；2.14(7H，m)；2.58(1H，m)；2.77(1H，m)；3.01(2H，m)；4.08(2H；t)；6.22(1H，bs)；6.94(2H，m)；7.31(4H，m)；7.45(3H，m)；10.7(1H，bs). 13C-NMR(DMSO-d6)20.70；24.04；26.61；27.00；32.61；37.93；60.19；63.93；105.68；110.77；117.84；118.45；120.96；125.81；126.32；127.42；128.42；129.48；135.14；136.51；142.61；170.20. 2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯，1非對(duì)映體(220) 將2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基乙酸酯(6.80g，16.9mmol)溶解在乙酸(300mL)中，添加鈀/活性碳(濃度10％，2.10g)并且使用氫氣在50℃在3巴進(jìn)行氫化16小時(shí)，然后在室溫下進(jìn)一步進(jìn)行氫化16小時(shí)并且然后在硅藻土上濾出催化劑。
在減壓下除去乙酸。所獲得的非對(duì)映體混合物(6.24g，90％)是稍微受污染的并且因此用乙醚洗滌。通過這一程序分離非對(duì)映體。
收率(220)1.70g(25％)；熔點(diǎn)164-172℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.51(2H，m)；1.70(3H，m)；1.90-1.99(10H，m)；2.79(2H，m)；2.89(3H，m)；4.08(2H；t)；6.88(2H，m)；6.95(1H，m)；7.31(6H，m)；10.44(1H，bs). 實(shí)施例221N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶2)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例222N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶2)，極性非對(duì)映體 4-(二甲氨基)-4-苯基-1-(丙-1-炔基)環(huán)己醇 在-78℃，最初將酮Ket-10(3,000mg，13.81mmol)引入到四氫呋喃(無水，50mL)中。在氬氣下滴加丙-1-炔基溴化鎂(31.8mL，15.88mmol，0.5M，在四氫呋喃中)。然后在-78℃攪拌反應(yīng)混合物15min。此后，將其升溫至室溫并且在這一溫度攪拌1小時(shí)。然后添加氯化銨溶液(50mL；1.0M)。分離各相。用四氫呋喃(3×50mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，然后在減壓下完全除去揮發(fā)性的組分。淺棕色油保留，向其中添加乙醚(20mL)。沉淀出白色固體(990mg，4-二甲氨基-4-苯基-1-(丙-1-炔基)環(huán)己醇，非極性的非對(duì)映體)。在減壓下濃縮洗液至5mL。還沉淀出白色固體(1,350mg，非對(duì)映體混合物)。慢慢地將洗液蒸發(fā)至3mL，再次沉淀出產(chǎn)物級(jí)分(410mg；兩種都是非對(duì)映體)。
收率(4-(二甲氨基)-4-苯基-1-(丙-1-炔基)環(huán)己醇)2,750mg(10.68mmol；77％，非對(duì)映體混合物) 4-二甲氨基-1-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-4-苯基環(huán)己醇 在氬氣氣氛中，在二甲基甲酰胺(無水，45mL)中合并4-氨基-3-碘吡啶(2,331mg，10.60mmol)、4-(二甲氨基)-4-苯基-1-(丙-1-炔基)環(huán)己醇(3,000mg，11.66mmol，非對(duì)映體混合物)、氯化鋰(472mg，11.13mmol)和碳酸鈉(3,369mg，31.79mmol)。然后添加催化劑([Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2]，865mg，1.06mmol)。在100℃(油浴溫度)加熱紅色溶液4小時(shí)。將黑色反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且連續(xù)地添加水(50mL；攪拌10min)、二氯甲烷(50mL)和飽和氯化鈉溶液(100mL，以便更好地相分離)。分離各相。預(yù)先在硅藻土上過濾混合物。用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(3×20mL)洗滌，使用硫酸鈉干燥，過濾，然后完全在減壓下除去揮發(fā)性組分。在硅膠上吸收殘余物并且通過色譜法(硅膠[200g]；氯仿/乙醇[9∶1，1,000mL，5∶1，500mL，3∶1，500mL，1∶1，500mL和1∶3，500ml])進(jìn)行分離。分離了800mg的4-二甲氨基-1-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-4-苯基環(huán)己醇(非極性非對(duì)映異構(gòu)體)，無色固體，分離了765mg的極性非對(duì)映異構(gòu)體，無色固體。
(±)-N，N-二甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺 將P4O10(約1g，2刮勺尖)添加到4-二甲氨基-1-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-4-苯基環(huán)己醇(600mg，1.72mmol)/甲磺酸(20mL)溶液中。在77℃(油浴溫度)攪拌微淺棕色溶液3小時(shí)。將水(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中，使用氫氧化鈉溶液(5M)使其堿化。然后添加二氯甲烷(30mL)，攪拌該混合物10min。分離各相。用二氯甲烷(3×35mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。然后，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。保留425mg(±)-N，N-二甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺(暗褐色固體，稍微受污染的)。
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，(非極性和極性非對(duì)映體) 在150min的過程中，將錫粉(3.00g，45mmol)添加到N，N-二甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡咯并[3.2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺(525mg，1.58mmol)在HBr/冰醋酸(33％濃度；30mL)中(強(qiáng)烈放出氣體)。反應(yīng)混合物變成暗褐色。在室溫下攪拌該混合物過夜。反應(yīng)混合物然后在減壓下蒸干并且將5N氫氧化鈉溶液(20mL)添加到殘余物中。將二氯甲烷(20mL)添加到淺色懸浮液中并且攪拌該混合物10min。然后濾出不可溶的灰色粉末。其后，分離該濾液的各相。用二氯甲烷(2×20ml)和三氯甲烷/乙醇(2×20mL；1∶1)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，然后在減壓下完全除去揮發(fā)性的組分。殘余物(250mg的淺黃色粉末)通過色譜法分離[硅膠60(100g)，乙酸乙酯/甲醇1∶1(500mL)；甲醇(1,000mL)]。分離了20mg(0.06mmol；4％)的N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(非極性非對(duì)映異構(gòu)體)和78mg(0.41mmol；15％)的極性非對(duì)映異構(gòu)體。
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶2)，非極性的非對(duì)映體 將二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)(20mg，0.06mmol)懸浮在乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(13mg，0.07mmol)。在沸點(diǎn)有力地?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)并隨后冷卻至室溫并且在減壓下濃縮至約3mL。在室溫下靜置溶液過夜。沉淀出無色固體。通過添加乙醚(5mL)，完成沉淀。在室溫下靜置混合物3小時(shí)。虹吸抽出上層清液溶液。固體用乙醚(10mL)洗滌，在減壓下干燥。獲得實(shí)施例221(m.p.103-105℃)，淡褐色固體(28mg，0.04mmol，89％)。
1H NMR(400MHz，RT，吡啶-

δppm1.70(psq，2H)，1.94(psd，2H)，2.60(pst，2H)2.19(s，6H)，2.29(s，3H)，2.85(psd，2H)，3.17(pst，1H)，3.67(dd，8H)，7.28(t，2H)，7.35(psd，2H)，7.39-7.46(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，8.44(psq，1H)，9.15(s，1H)，9.20-10.4(s，br，12[包括H2O])，12.38(s，1H). 13C NMR(101MHz，吡啶-D5)δppm8.3，29.3，33.0，36.2，38.0，45.0，63.3，74.3，106.3，106.9，126.6，127.6，128.0，128.5，128.7，137.0，138.9，140.7，142.9，173.7，178.1. N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶2)，極性非對(duì)映體 N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體)(78mg，0.23mmol)被懸浮在乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(49mg，0.26mmol)。在沸點(diǎn)有力地?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且在室溫下靜置過夜。沉淀出無色固體。通過添加乙醚(5mL)，完成沉淀。在室溫下靜置混合物3小時(shí)。虹吸抽出上層清液溶液。固體用乙醚(10mL)洗滌，在減壓下干燥。獲得實(shí)施例222(m.p.116-119℃)，為赭色固體(114mg，0.16mmol；93％)。
1H NMR(400MHz，RT，吡啶-

δppm1.69(pst，2H)，1.86(psd，2H)，2.32(s，br.9H)，2.64(psd，2H)，2.96(psd，2H)，3.11(pst，1H)，3.67(dd，8H)，7.42-7.59(m，6H)，8.48(s，1H)，9.16(s，1H，在頂部在以下信號(hào)上方)，8.80-10.0(s，br，10[包括H2O])，13.37(s，1H). 13C NMR(101MHz，吡啶-D5)δppm8.3，27.3，33.1，34.7，37.8，44.8，61.0(br)，74.3，106.5，107.4，126.4，127.6，127.9，128.3，137.7，141.2，144.4，173.7，178.1，在芳族區(qū)域中的2個(gè)信號(hào)(n.d.). 實(shí)施例223N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例224N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，(非極性和極性非對(duì)映體) 在90min的過程中，將錫粉(1,500mg)添加到實(shí)施例32的游離堿在HBr/冰醋酸(35％；20mL)中的懸浮液(325mg，0.98mmol)中。反應(yīng)混合物變成暗褐色。攪拌該混合物3小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下蒸干并且將5N氫氧化鈉溶液(20mL)添加到該殘余物中。用二氯甲烷(3×20mL)萃取淺色懸浮液。抽吸過濾出灰色粉末形式的不可溶的組分。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。然后，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。通過色譜法(硅膠[100g]；氯仿/乙醇[19∶1，500mL]；[9∶1，500mL]；[5∶1；1,000mL])分離殘余物(淺黃色粉末)。有可能分離85mg(0.26mmol；26％)的N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(非極性的非對(duì)映體)和137mg(0.41mmol；42％)的極性非對(duì)映異構(gòu)體，為無色粉末。
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體(223) 將N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(非極性的非對(duì)映體)(70mg，0.18mmol)懸浮在乙醇(10mL)中，添加檸檬酸(44mg，0.23mmol)。在沸點(diǎn)有力地?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且靜置過夜。從無色沉淀物中虹吸抽出上層清液溶液并且將其丟棄。分離實(shí)施例223(25mg；23％)，無色固體(熔點(diǎn)176-179℃)。
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體(224) 將N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(極性非對(duì)映體)(100mg，0.30mmol)懸浮在乙醇(10mL)中，添加檸檬酸(63mg，0.32mmol)。在沸點(diǎn)有力地?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且存儲(chǔ)過夜。沉淀出無色固體。從無色沉淀物中虹吸抽出上層清液溶液并且將其丟棄。分離114mg(0.22mmol；72％)的實(shí)施例224(熔點(diǎn)194-197℃)。
實(shí)施例225N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例240下制備的烯烴(500mg，1.9mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，20mL)中，在室溫下在30min的過程中分份添加錫粉(1.4g，12mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物14小時(shí)。為進(jìn)行后處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，濃縮混合物至干燥。通過添加5N NaOH(40mL)，使保留的殘余物堿化。將二氯甲烷添加到所獲得的溶液中，萃取混合物(4×20mL)。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。通過柱色譜法提純(流動(dòng)相1.EtOAc/EtOH 10∶1；2.EtOAc/EtOH 2∶1)所獲得的殘余物(442mg)。如此獲得了非極性非對(duì)映異構(gòu)體(156mg，31％，m.p.自128℃起，主要量136-141℃)和極性非對(duì)映異構(gòu)體(250mg，49％，m.p.136-138℃)。
在沸點(diǎn)，將剛才分離的較大極性胺非對(duì)映異構(gòu)體(157mg，0.47mmol)溶解在異丙醇(5mL)中，添加溶于熱異丙醇(5mL)的檸檬酸(96mg，0.5mmol)。溶劑體積被減小至約5mL。所保留的溶液被冷卻至5℃(冰箱)，靜置17小時(shí)。通過玻璃料分離所形成的沉淀物。這樣獲得極性胺的檸檬酸鹽，收率為135mg(54％，熔點(diǎn)169-171℃)。
實(shí)施例226N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在沸點(diǎn)將在實(shí)施例225下制備的較小極性的非對(duì)映體(146mg，0.44mmol)溶解在異丙醇(10mL)中，添加溶于熱異丙醇(1mL)的檸檬酸(96mg，0.5mmol)。溶液被冷卻至5℃(冰箱)，靜置17小時(shí)。通過玻璃料分離所形成的沉淀物。這樣獲得化合物非極性的胺的半檸檬酸鹽，收率為167mg(88％，熔點(diǎn)184-185℃)。
實(shí)施例2274-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)2種可能的非對(duì)映體之一 將1H-吲哚(351mg，3mmol)與酮(Ket-10，651mg，3mmol)一起溶解在二氯甲烷(20mL)中，添加三氟甲磺酸(0.3mL，3.4mmol)。約30min后，沉淀出沉淀物。在室溫下攪拌該混合物17小時(shí)。然后將三乙基硅烷(1mL，6.2mmol)添加至該混合物中，并且在室溫下進(jìn)一步攪拌該混合物2天。因?yàn)樵谌繒r(shí)間內(nèi)沉淀物都存在，將乙醇(10mL)添加到該混合物中直到形成透明溶液。將三乙基硅烷(1mL，6.2mmol)添加到所獲得的反應(yīng)混合物中，并且攪拌該混合物20小時(shí)(這種處理可能是多余的，因?yàn)樵谝淮螌?shí)驗(yàn)中，其中在第一次添加硅烷之前，通過乙醇已經(jīng)形成了均勻溶液，其中不可能分離期望的產(chǎn)物)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中。再攪拌該混合物10min并且添加飽和NH4Cl溶液(30mL)以便有助于相分離。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥并隨后濃縮。將乙酸乙酯(約20mL)添加到所獲得的粗產(chǎn)物(1.12g)中并且不可溶的內(nèi)容物借助于玻璃料分離。所獲得的溶液被濃縮并且通過柱色譜法提純(流動(dòng)相EtOAc)殘余物。這樣獲得兩種可能的異構(gòu)體之一，收率為140mg(11％，熔點(diǎn)210-214℃，在由2-丙醇重結(jié)晶以后)。
在沸點(diǎn)將剛才獲得的胺(120mg，0.38mmol)溶解在異丙醇(10mL)中，添加溶于熱異丙醇(4mL)中的檸檬酸(80mg，0.4mmol)。在添加酸后，立即沉淀出沉淀物。為使得沉淀完全，冷卻混合物到5℃(冰箱)并且靜置12小時(shí)。借助于玻璃料使沉淀物分離，并隨后干燥。這樣獲得期望的產(chǎn)物，收率為111mg(71％，熔點(diǎn)197-201℃)，為半檸檬酸鹽。
實(shí)施例228(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將7-氮雜吲哚(Ind-86)(637mg，5.39mmol)和酮Ket-3(1.247g，5.39mmol)溶解在2N KOH/MeOH(50ml)中并且在回流條件下使該溶液沸騰16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，蒸餾出MeOH并且將H2O(60mL)添加到該反應(yīng)混合物中。用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。從MeOH(20ml)中重結(jié)晶殘余物。獲得實(shí)施例228，收率為929mg，白色固體(52％，熔點(diǎn)222-225℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-

δppm1.25-1.52(m，1H)，1.84-1.99(m，1H)，1.99-2.13(m，1H)，2.30(s，6H)，2.32-2.39(m，2H)，2.39-2.46(m，1H)，)，2.75(dd，J＝13.42，6.72Hz，2H)，5.97-6.12(m，1H)，7.05(dd，J＝7.92，4.71Hz，1H)，7.10-7.22(m，1H)，7.22-7.31(m，4H)，7.42(s，1H)，8.12-8.22(m，2H)，11.54(s，1H) 實(shí)施例229(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將7-氮雜吲哚(Ind-86)(591mg，5mmol)和Ket-4(987mg，5mmol)溶解在2N KOH/MeOH(50ml)中，在回流條件下使該溶液沸騰16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，蒸餾出MeOH并且將H2O(100ml)添加到該反應(yīng)混合物中。用二氯甲烷(4×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。從MeOH(20ml)中重結(jié)晶殘余物。獲得實(shí)施例229，收率為553mg，白色固體(37％，熔點(diǎn)142-145℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-

δppm0.87(t，J＝6.91Hz，3H)，1.10-1.55(m，6H)，1.55-1.68(m，1H)，1.68-1.48(m，1H)，1.85-2.02(m，1H)，2.03-2.60(m，9H)，6.02-6.23(m，1H)，7.06(dd，J＝7.91，4.70Hz，1H)，7.45(s，1H)，8.13-8.23(m，2H)，11.54(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm14.1，23.0，25.1，25.8，28.2，29.8，31.8，37.6，55.2，115.3，115.5，116.9，119.2，122.4，128.3，130.1，142.4，149.0 實(shí)施例230(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，檸檬酸鹽(1∶2) (±)-3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將7-氮雜吲哚(Ind-86)(294mg，2.49mmol)和Ket-10(540mg，2.58mmol)溶解在2N KOH/MeOH(20ml)中并且在回流條件下使該溶液沸騰10小時(shí)。為進(jìn)行后處理，蒸餾出MeOH并且將H2O(40mL)添加到該反應(yīng)混合物中。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。獲得(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，收率為740mg(94％)，為米色固體。
(±)-N，N-二甲基-N-[1-苯基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己-3-烯基]銨檸檬酸鹽 在沸點(diǎn)，將(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(640mg，2mmol)溶解在異丙醇(20mL)中，添加溶于熱異丙醇(5mL)的檸檬酸(385mg，2mmol)。在5℃靜置混合物16小時(shí)。借助于玻璃料分離所形成的白色沉淀物。獲得實(shí)施例230，收率為670mg(65％，熔點(diǎn)107-110℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-

δppm1.78-1.90(m，1H)，2.16-2.32(m，1H)，2.42(s，6H)2.53-2.70(m，6H)，2.72-2.90(m，1H)3.05-3.19(m，1H)，6.25(m，1H)，7.08(dd，J＝7.90，4.62Hz，1H)，7.28-7.50(m，4H)，7.63(d，J＝7.49Hz，2H)，8.12-8.23(m，2H)，11.58(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm25.9，27.9，30.1，37.8，38.9，43.6，62.0，71.7，114.3，115.6，116.7，117.1，123.0，127.9，128.2，130.6，136.5，142.6，148.9，171.2，176.0 實(shí)施例231(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚 將1H-吲哚(468mg，4mmol)與酮(Ket-10，868mg，4mmol)一起溶解在二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.4mL，4.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物20小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(20mL)添加到該反應(yīng)混合物中。進(jìn)一步攪拌該混合物20min。在相分離后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。將乙酸乙酯(約10mL)添加到所獲得的粗產(chǎn)物(1.2g)，并且不可溶的內(nèi)容物借助于玻璃料分離。通過柱色譜法提純(流動(dòng)相EtOAc)所獲得的透明溶液。獲得了混合物(230mg)，其除期望的產(chǎn)品外，還包含少量的異構(gòu)體(大概在吲哚的2-位進(jìn)行取代)。通過用乙醇(約5mL)的研磨，獲得期望的產(chǎn)物，收率為173mg(13％，m.p.164-172℃)，結(jié)晶形式。
在沸點(diǎn)，將所獲得的烯烴(158mg，0.5mmol)溶解在異丙醇(20mL)中，添加溶于熱異丙醇(4mL)的檸檬酸(100mg，0.52mmol)。在添加酸后，立即沉淀出沉淀物。為使得沉淀完全，冷卻混合物至5℃(冰箱)，靜置12小時(shí)。借助于玻璃料使沉淀物分離，并隨后干燥。這樣獲得期望的產(chǎn)物，收率為109mg(52％，熔點(diǎn)98-102℃)，為半檸檬酸鹽。
實(shí)施例232(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚 將KOH(56mg，1mmol)溶解在MeOH(10mL)中。添加1H-吲哚(234mg，2mmol)和酮(Ket-10，434mg，2mmol)和在回流條件下使混合物沸騰12小時(shí)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。抽吸過濾出所形成的白色固體并且用H2O(3×5mL)漂洗。在干燥固體后，獲得期望的烯烴，收率為250mg(39％)。為制備鹽酸鹽，將該烯烴(250mg，0.785mmol)溶解在乙基甲基酮中，添加1.85N 1.85N EtOH/HCl(0.65mL)。干燥由此形成的白色固體。這樣獲得了期望的產(chǎn)物265mg(37％)，熔點(diǎn)為193-195℃。
實(shí)施例2332-(3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)苯并[b]噻吩-2-基)乙醇鹽酸鹽 在氬氣下，將酮(Ket-10，217mg，1mmol)與2-苯并[b]噻吩-2-基乙醇(Ind-89，178mg，1mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(5mL)中。然后添加甲磺酸(3mL)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將冰(30g)添加到該反應(yīng)混合物中。由此沉淀出無色固體，將其懸浮在1N氫氧化鈉溶液(10mL)和三氯甲烷(30mL)中，攪拌該混合物30min。分離有機(jī)相，用三氯甲烷(30mL)萃取水相。在干燥后，濃縮有機(jī)萃取物，在硅膠上(40g)用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)通過色譜法分離殘余物(295mg)。獲得期望的烯烴，收率為14％(45mg)，無色固體，熔點(diǎn)為151-153℃。
將所分離的烯烴(47mg，0.124mmol)溶解在乙醇(5mL)中，添加5N異丙醇鹽酸(isopropanolic hydrochloric acid)(0.04mL，0.2mmol)。1小時(shí)后，透明溶液被濃縮至3mL，添加乙醚(40mL)，攪拌該混合物1小時(shí)。獲得期望的鹽酸鹽，無色固體，收率為75％(38mg)，熔點(diǎn)為219-221℃。
實(shí)施例2342-(3-(4-(二甲氨基)-4-(吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯基)苯并[b]噻吩-2-基)乙醇鹽酸鹽 在氬氣下，將酮(Ket-11，218mg，1mmol)與2-苯并[b]噻吩-2-基乙醇(Ind-89，178mg，1mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(5mL)中。然后添加甲磺酸(3mL)。在室溫下攪拌該混合物3天。為進(jìn)行后處理，將冰(5g)和水(30mL)添加到該反應(yīng)混合物中。用NaHCO3(4.4g，52mmol)中和和添加5N NaOH(1mL)后，添加二氯甲烷(10mL)。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(2×30mL)萃取水相。在干燥后，濃縮有機(jī)萃取物，使用乙酸乙酯/甲醇(10∶1)，(4∶1)和甲醇，通過色譜法在硅膠(45g)上分離殘余物(375mg)。獲得期望的烯烴，收率為26％(100mg)，為無色油狀化合物。
將剛才分離的烯烴(100mg，0.264mmol)溶解在乙醇(5mL)中，添加5N異丙醇鹽酸(isopropanolic hydrochloric acid)(0.104mL，0.52mmol)。2.5小時(shí)后，透明溶液被濃縮至3mL，添加乙醚(30mL)，攪拌該混合物1.5小時(shí)。獲得鹽酸鹽，無色固體，收率為67％(73mg)。不可能確定熔點(diǎn)。
實(shí)施例235(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚 將1-苯磺酰-1H-吲哚(Ind-90，1.2g，4.66mmol)溶解在干燥THF中，在-5℃(冰/氯化鈉混合物)在30min的過程中添加正丁基鋰(2.2mL，在THF中2.5N溶液，5.5mmol)。在15min的過程中添加溶于干燥THF(10mL)的酮(Ket-10，986mg，4.66mmol)前，在0℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，同時(shí)維持溫度。然后在0℃再攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，在去除冷卻后，在室溫下攪拌5天。為進(jìn)行后處理，將NH4Cl溶液(30mL)添加到該混合物中，攪拌該混合物2小時(shí)。然后將水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)添加至該反應(yīng)混合物中。分離有機(jī)相，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥并隨后濃縮。因?yàn)閷?duì)于期望的產(chǎn)物來說，不可能通過從2-丙醇(10mL)中結(jié)晶由所獲得的粗產(chǎn)物(1.8g)以足夠的純度分離，通過柱色譜法進(jìn)行提純[硅膠60(100g)；EtOAc(1,000mL)]。這樣獲得期望的烯烴，收率為490mg(33％，熔點(diǎn)141-146℃)。
4-(1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將剛才分離的烯烴(450mg，1.42mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，20mL)中。然后，在2小時(shí)的過程中，在室溫下，向該混合物中分份添加Sn粉末(2g，16.95mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物60min。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(20mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加5N NaOH(60mL)，使保留的殘余物堿化。用二氯甲烷(4×20mL)萃取所獲得的水性混合物。合并的有機(jī)相用水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥并隨后濃縮。在有可能僅僅在有限程度重結(jié)晶提純出現(xiàn)以后，所獲得的粗產(chǎn)物(400mg)通過柱色譜法提純[硅膠60G(10g)；乙酸乙酯，乙酸乙酯/乙醇2∶1，甲醇(總計(jì)250mL)]。獲得較小極性產(chǎn)物，收率為106mg(23％，熔點(diǎn)159-164℃)，獲得較大極性產(chǎn)物，收率為135mg[30％，熔點(diǎn)205-211℃(由2-丙醇)]。
在沸點(diǎn)，將剛才分離的較大極性的非對(duì)映體(68mg，0.21mmol)溶解在異丙醇(5mL)中，添加溶于熱異丙醇(1mL)的檸檬酸(59mg，0.3mmol)。在添加酸后，立即沉淀出沉淀物。為完成沉淀，冷卻混合物到5℃(冰箱)，靜置17小時(shí)。借助于玻璃料，使沉淀物分離并隨后干燥。這樣獲得期望的產(chǎn)物，收率為83mg(76％，熔點(diǎn)194-197℃)，為檸檬酸鹽。
實(shí)施例2364-(1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)較小極性的非對(duì)映體 在沸點(diǎn)，將在實(shí)施例235下分離的較小極性的非對(duì)映體(100mg，0.31mmol)溶解在異丙醇(5mL)中，添加溶于熱異丙醇(2mL)的檸檬酸(60mg，0.31mmol)。在添加酸后，立即沉淀出沉淀物。為使得沉淀完全，將混合物冷卻到5℃(冰箱)，靜置17小時(shí)。借助于玻璃料，使沉淀物分離并隨后干燥。這樣獲得期望的產(chǎn)物，收率為103mg(79％，熔點(diǎn)231-233℃)，為半檸檬酸鹽。
實(shí)施例2371-芐基-N，N-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺鹽酸鹽，非對(duì)映體混合物 將鈀催化劑(Pd/C，5％，216mg)添加到Ex.228(540mg，1.63mmol)/(in)無水甲醇(100ml)中，在室溫下進(jìn)行氫化36小時(shí)(氫氣壓力3巴)。借助于具有1cm高的硅藻土層的玻璃料去除催化劑。用甲醇(1,000mL)充分地洗滌該玻璃料。在減壓下蒸餾出溶劑。獲得1-芐基-N，N-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺，收率為350mg(65％)，白色固體。它是兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
將非對(duì)映異構(gòu)體混合物(350mg，1.05mmol)溶解在乙酸乙酯(100ml)中。在室溫下滴加Me3SiCl(265μL，2.1mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。
獲得Ex.237(350mg，m.p.215-219℃，90％)，白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-

δppm1.39-1.94(m，4H)，2.01-2.316(m，4H)，2.57，2.58(2s，6H)，2.80-3.00(m，3H)，7.23-7.48(m，6H)，7.53-7.91(m，Hz，1H)，8.30-8.44(m，1H)，8.53-8.80(m，1H)，10.03，10.89(2s，1H)，12.65(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm26.5，28.8，30.0，31.4，32.4，32.6，34.5，37.3，37.4，66.02，66.1，114.6，114.8，119.8，120.5，，123.1，123.8，124.8，126.2，127.0，127.2，128.2，128.6，130.7，131.2，133.9，134.2，134.9，135.3，136.0，138.9，140.2 實(shí)施例2381-丁基-N，N-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺鹽酸鹽，1非對(duì)映體(238) 將鈀催化劑(Pd/C，5％，200mg)添加到Ex.229(500mg，1.68mmol)/無水甲醇(100ml)中，在室溫下進(jìn)行氫化36小時(shí)(氫氣壓力3巴)。借助于具有1cm高的硅藻土層的玻璃料去除催化劑。用甲醇(1,000mL)充分地洗滌玻璃料。在減壓下蒸餾出溶劑。獲得1-丁基-N，N-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺，收率為428mg(85％)，白色固體。僅僅獲得兩種可能的非對(duì)映異構(gòu)體之一。
將1-丁基-N，N-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺(425mg，1.42mmol)溶解在乙酸乙酯(100ml)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(358μL，2.84mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌并隨后干燥。實(shí)施例238(435mg，91％)為無色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-

δppm0.79-0.97(m，4H)，1.21-1.48(m，5H)，1.53-1.71(m，3H)，1.74-1.88(m，3H)，1.97(s，6H)2.69-2.96(m，3H)，7.44-7.52(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)，8.40-846(m，1H)，8.68(d，J＝7.51Hz，1H)，10.62-10.43(m，1H)，12.88(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm13.8，22.6，24.6，26.7，28.7，29.5，32.6，37.1，37.3，66.00(s，1C)，114.8，120.2，123.7，125.0，134.1，134.9，139.3 實(shí)施例2394-(苯并呋喃-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己-3-烯胺鹽酸鹽 在氬氣物流下將苯并[b]呋喃(Ind-92，612mg，5.12mmol)/干燥THF(40mL)溶液冷卻至-8℃。此后，滴加叔丁基鋰(6.22mmol，4.14ml的1.5M戊烷溶液)，使得由此不超過-5℃的反應(yīng)溫度。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在-5℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。此后，在0℃滴加酮(Ket-3，1.198g，5.18mmol)/干燥THF(10mL)溶液。在0℃攪拌該混合物1小時(shí)，并隨后在室溫下攪拌4天。用飽和氯化銨溶液(20mL)猝滅反應(yīng)混合物，分離有機(jī)相，用二氯甲烷(4×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。此后，在減壓下除去溶劑。通過快速色譜法[硅膠，環(huán)己烷/EtOAc(8∶2)]進(jìn)行提純。獲得380mg(21％)的環(huán)己醇，熔點(diǎn)為121-124℃。
在回流條件下加熱剛才分離的環(huán)己醇(250mg，0.72mmol)/氫溴酸(5mL，48％)溶液15min。用5N NaOH溶液調(diào)節(jié)冷卻的反應(yīng)混合物至pH值為9。此后，用二氯甲烷(4×10mL)萃取混合物。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。此后，在減壓下除去溶劑。通過快速色譜法[硅膠，環(huán)己烷/EtOAc(1∶1)]進(jìn)行提純。獲得170mg(71％)的期望的烯烴。
為制備鹽酸鹽，將剛才分離的烯烴(170mg，0.512mmol)溶解在乙基甲基酮(5mL)中，添加三甲基氯硅烷(105mg，0.769mol)并且在敞開反應(yīng)容器中在室溫下攪拌該混合物45min。抽吸過濾出由此形成的固體。這樣獲得鹽酸鹽，收率為160mg(61％)，白色固體，熔點(diǎn)為115-119℃。
實(shí)施例240N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯胺，檸檬酸鹽(1∶1) 將3-甲基苯并呋喃(354mg，3mmol)與酮(Ket-10，651mg，3mmol)一起溶解在二氯甲烷(25mL)中，添加三氟甲磺酸(0.3mL，3.4mmol)。在室溫下攪拌該混合物20小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中。進(jìn)一步攪拌該混合物20min。在相分離后，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(950mg)通過柱色譜法提純(流動(dòng)相EtOAc)。獲得期望的烯烴，收率為348mg(35％)，為粘性油。
在沸點(diǎn)將剛才分離的烯烴(331mg，1mmol)溶解在異丙醇(10mL)中，添加溶于熱異丙醇(5mL)的檸檬酸(192mg，1mmol)。將溶液保持在5℃達(dá)15小時(shí)。借助于玻璃料分離所形成的晶體。晶體在空氣中潮解，為此將它們快速地引入試樣管中并隨后在減壓下干燥。這樣獲得期望的檸檬酸鹽，收率為185mg(35％)，玻璃質(zhì)固體。
實(shí)施例2412-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)苯并呋喃-3-基)乙硫醇，檸檬酸鹽(1∶1) 在氬氣下，將酮(Ket-10，2.06g，9.5mmol)與2-(苯并呋喃-3-基)乙硫醇(Ind-94，1.70g)一起溶解在無水二氯甲烷(25mL)中。然后添加甲磺酸(680μL，10.45mmol)。在室溫下攪拌該混合物4天。為進(jìn)行后處理，H2O(15mL)被添加到混合物。分離水相，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有機(jī)相用2N H2SO4干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮二氯甲烷相。用乙醚(3×10mL)洗滌粘性黃色殘余物。拋棄醚洗液。然后將2N NaOH(20mL)添加到保留的殘余物。用乙醚(3×15mL)萃取所獲得的混合物。用硫酸鈉干燥醚相，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。從這樣所獲得的殘余物，通過柱色譜法[硅膠60(100g)；乙酸乙酯，乙醇(9∶1)]獲得了期望的烯烴，為粘性油，收率為381mg(10％，基于所使用的酮)。
將剛才分離的烯烴(350mg，0.928mmol)溶解在沸騰乙醇(8mL)中，添加檸檬酸(178mg，0.928mmol)/熱乙醇(2mL)溶液，攪拌該混合物10min，使其回到室溫。然后在冰箱中使混合物為5℃。由此沉淀出白色沉淀物，其稠度(consistency)在室溫下是不穩(wěn)定的。因此，在約5℃將乙醇倒出，在減壓下干燥所保留的固體殘余物。獲得了烯烴的檸檬酸鹽，為玻璃質(zhì)固體，收率為252mg(47％)，熔點(diǎn)為55-57℃。
實(shí)施例242N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯胺，檸檬酸鹽(1∶1) 將3-甲基苯并[b]噻吩(Ind-95，0.27mL，2mmol)與酮(Ket-10，434mg，2mmol)一起溶解在二氯甲烷(20mL)中，添加三氟甲磺酸(0.2mL，2.3mmol)。在室溫下攪拌該混合物2天，沉淀出棕色油。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中。進(jìn)一步攪拌該混合物20min。在相分離后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(856mg)通過柱色譜法提純(流動(dòng)相EtOAc)。這樣獲得期望的烯烴，收率為380mg，收率(54％)，為粘性油。通過用甲醇(3mL)研磨，實(shí)現(xiàn)晶體形成。所獲得的固體(295mg，m.p.49-52℃)在靜置時(shí)再次變粘。
在沸點(diǎn)，將剛才分離的烯烴(295mg，0.85mmol)溶解在甲醇(30mL)中，添加溶于熱甲醇(2mL)的檸檬酸(163mg，0.85mmol)。因?yàn)闆]有沉淀出沉淀物，脫去溶劑。并且獲得期望的檸檬酸鹽(458mg，100％)。
實(shí)施例243N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1) 將3-甲基苯并[b]噻吩(Ind-95，0.27mL，2mmol)與酮(Ket-10，434mg，2mmol)一起溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，20mL)中，在室溫下攪拌溶液50小時(shí)。然后，在室溫下，在30min的過程中，向該混合物中分份添加Sn粉末(1g，8.5mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。為進(jìn)行后處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，濃縮混合物至干燥。通過添加5N NaOH(40mL)，使保留的殘余物堿化。將二氯甲烷添加到所獲得的溶液中，萃取混合物(4×20mL)。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。通過柱色譜法提純(流動(dòng)相1.EtOAc；2.EtOAc/EtOH 2∶1)所獲得的殘余物(552mg)。除烯烴(120mg)之外，這樣還獲得兩種可能的非對(duì)映異構(gòu)體還原產(chǎn)物之一，收率為200mg(28％)。
在沸點(diǎn)，將分離的還原產(chǎn)物(224mg，0.64mmol)溶解在甲醇(5mL)中，添加溶于熱甲醇(2mL)的檸檬酸(124mg，0.64mmol)。因?yàn)闆]有沉淀出沉淀物，脫去溶劑。用二氯甲烷研碎所獲得的固體殘余物。這樣獲得期望的產(chǎn)物(271mg，78％)，為檸檬酸鹽，熔點(diǎn)為178-179℃。
實(shí)施例244N，N-二甲基-1-苯基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，1非對(duì)映體 將鈀催化劑(Pd/C，5％，120mg)添加到實(shí)施例230的游離堿(300mg，0.95mmol)/無水甲醇(40mL)中，在室溫下進(jìn)行氫化36小時(shí)(氫氣壓力3巴)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。借助于具有1cm高的硅藻土層的玻璃料去除催化劑。用甲醇(1,000mL)充分地洗滌玻璃料。在減壓下蒸餾出溶劑。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(310mg)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(20g)；MeOH(500mL)]。獲得N，N-二甲基-1-苯基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺(1非對(duì)映體)，收率為180mg(60％)，白色固體。在沸點(diǎn)將固體(180mg，0.56mmol)溶解在異丙醇(10mL)中，添加溶于熱異丙醇(3mL)的檸檬酸(108mg，0.56mmol)?；旌衔镌?℃靜置16小時(shí)。借助于玻璃料分離所形成的白色沉淀物。獲得實(shí)施例244，收率為173mg(60％，熔點(diǎn)130-133℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-

δppm1.18-1,45(m，2H)，1.84-2.15(m，4H)，2.40(s，6H)，2,52-2.67(m，4H)，2.78-3.02(m，3H)，6.82-6.96(m，1H)，7,00(S，1H)，7.39-7.59(m，3H)，7.59-7.77(m，3H)，8.03-8.18(m，1H)，11.24(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm29.2，31.1，34.1，37.5，44.0，66.6，71.4，114.5，117.6，118.1，120.9，126.6，128.6，128.7，129.2，132.2，142.2，148.7，171.21，176.5 實(shí)施例2461-(二甲氨基)-3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇，非極性的非對(duì)映體 在室溫下，將二甲胺(324mg，2.36mmol；在乙醇中33％濃度，0.76g/ml)添加到實(shí)施例247(游離堿)(115mg，0.40mmol)/乙醇(15mL)的懸浮液中。在59℃(油浴溫度)，攪拌反應(yīng)混合物9小時(shí)。然后在減壓下將反應(yīng)混合物中的揮發(fā)性組分完全除去。將乙醚(3mL)添加到該殘余物中。在0℃存儲(chǔ)該混合物3天。沉淀出沉淀物。潷析出上層清液溶液。獲得實(shí)施例244(m.p.54-57℃)，無色固體，收率為50％(64mg，0.15mmol)。
實(shí)施例247(±)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 將實(shí)施例17的游離堿(非極性的非對(duì)映體，279mg，0.84mmol)溶解在二甲基甲酰胺/四氫呋喃(20mL，1∶1)中，并且將氫化鈉(60％濃度，在礦物油中的懸浮液，70mg，1.75mmol)添加到透明淺黃色溶液中。然后從反應(yīng)混合物中沉淀出淺色固體。在57℃(油浴溫度)攪拌該混合物1小時(shí)。然后在這一溫度添加表氯醇(163mg，1.76mmol；1.183g/ml)。在57℃(油浴溫度)攪拌該混合物1小時(shí)。然后將水(30mL)和乙醚(20mL)添加至該反應(yīng)混合物中。攪拌該混合物10min。然后分離各相。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)相(乙酸乙酯和乙醚)用飽和氯化鈉溶液(3×10mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。然后，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。保留了406mg的(±)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺。粗產(chǎn)物進(jìn)一步反應(yīng)，而無需進(jìn)一步提純。
將(±)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(62mg，0.16mmol)溶解在沸騰乙醇(5mL)中。然后添加檸檬酸(34mg，0.18mmol)。在沸點(diǎn)攪拌透明溶液3小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在這一溫度靜置24小時(shí)。沉淀出無色微晶沉淀物。將其過濾，用乙醇(2×5mL)洗滌。獲得69mg(0.12mmol；75％)的實(shí)施例247(m.p.175-178℃)。
實(shí)施例2484-(1.3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，非極性的非對(duì)映體 在氬氣氣氛下，最初將實(shí)施例17的游離堿(非極性的非對(duì)映體，176mg，0.53mmol)引入干燥二甲基甲酰胺(15mL)中，添加氫化鈉(60％濃度，在礦物油中的懸浮液，21mg，0.53mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)并隨后在冰浴中冷卻至0℃。將甲基碘(150mg，0.06mL，1.06mmol，2.28g/ml)添加到該淺黃色溶液中，其后立即開始脫色作用。在2小時(shí)的過程中，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌過夜。為進(jìn)行后處理，將2N氫氧化鈉溶液(10mL)和水(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中，攪拌該混合物10min。靜置混濁的混合物過夜，第二天過濾。在減壓下干燥所獲得的無色固體。分離135mg(0.39mmol；73％)的實(shí)施例248(m.p.209-212℃)。
實(shí)施例2492-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽(1∶2)，非極性的非對(duì)映體 在攪拌的同時(shí)并且在排除水分的情況下，在室溫下，將1M的BBr3/二氯甲烷(1mL，1mmol)溶液添加到實(shí)施例125的游離堿(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，115mg，0.33mmol)/干燥二氯甲烷(20mL)溶液中。10min后，沉淀出沉淀物。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將飽和NaHCO3溶液(15mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物24小時(shí)。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。這樣獲得2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，收率為107mg(99％)。
將2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(非極性的非對(duì)映體，107mg，0.32mmol)溶解在熱異丙醇(50mL)中，添加異丙醇檸檬酸溶液(62mg，0.32mmol/2mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。抽吸過濾已經(jīng)沉淀出的白色固體，獲得實(shí)施例249，收率為47mg(27％)，熔點(diǎn)為197-208℃。
實(shí)施例2502-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 在攪拌的同時(shí)并且在排除水分的情況下，在室溫下，將1M的BBr3/二氯甲烷(0.66mL，0.66mmol)溶液添加到實(shí)施例126的游離堿(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，263mg，0.77mmol)/干燥二氯甲烷(40mL)溶液中。10min后，沉淀出沉淀物。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將飽和NaHCO3溶液(15mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物24小時(shí)。在相界處的固體(100mg)被分離。在飽和NaHCO3溶液(20mL)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)相。用乙酸乙酯(5×10mL)萃取水性殘余物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。這樣獲得2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，收率為35mg(13％)。再用二氯甲烷(4×10mL)萃取該濾液。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。獲得2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體)，總收率為135mg(53％)。
將2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體)(135mg，0.41mmol)溶解在熱異丙醇(30mL)中，添加檸檬酸的異丙醇溶液(79mg，0.41mmol/(in)3mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。抽吸過濾米色固體，獲得實(shí)施例250，收率為160mg(74％)，熔點(diǎn)為145-159℃。
實(shí)施例251(±)-2-4-(二甲氨基)-4-(噻吩-2-基)-環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 將Ind-14(667mg，3mmol)與酮Ket-12(671mg，3mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(45mL)中，添加三氟甲磺酸(0.660mL，7.43mmol)。在室溫下攪拌該混合物64小時(shí)，沉淀出棕色油。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH(30mL)和甲醇(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物60min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。通過柱色譜法提純[硅膠60(100g)；乙酸乙酯/甲醇10∶1(1,650mL)，乙酸乙酯/甲醇5∶1(600mL)]所獲得的粗產(chǎn)物(1.33g)。獲得Ex.251，為黃色固體(373mg，29％，m.p.189-193℃)。
實(shí)施例252±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 將Ind-14(667mg，3mmol)與Ket-13(706mg，3mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(45mL)中，添加三氟甲磺酸(0.660mL，7.43mmol)。在室溫下攪拌該混合物64小時(shí)，沉淀出棕色油。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH(30mL)和甲醇(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物60min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.33g)通過柱色譜法提純[硅膠60(100g)；乙酸乙酯/甲醇10∶1(1,100mL)，乙酸乙酯/甲醇5∶1(900mL)]。獲得的產(chǎn)物(425mg)從甲基乙基酮(2.5mL)中重結(jié)晶(在-5℃)，獲得實(shí)施例252，為淺黃色固體(309mg，23％，m.p.194-198℃)。
實(shí)施例253±)-2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 將Ind-14(667mg，3mmol)與Ket-14(671mg，3mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(45mL)中，添加三氟甲磺酸(0.613mL，6.9mmol)。在室溫下攪拌該混合物64小時(shí)，沉淀出棕色油。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH(30mL)和甲醇(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物60min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.35g)通過柱色譜法提純[硅膠60(90g)；乙酸乙酯/甲醇1∶1(2,400mL)]。獲得Ex.253，為米色固體(292mg，23％，m.p.187-195℃)。
實(shí)施例254±)-2-(4-(甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚(254) 將Ind-14(667mg，3mmol)與Ket-15(610mg，3mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(45mL)中，添加三氟甲磺酸(0.613mL，6.9mmol)。在室溫下攪拌該混合物64小時(shí)，沉淀出棕色油。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH(30mL)和甲醇(10mL)添加到反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物60min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.47g)通過柱色譜法提純[硅膠60(90g)；乙酸乙酯/甲醇5∶1(1,200mL)，乙酸乙酯/甲醇1∶1(1,200mL)]。獲得Ex.254，淺黃色固體(578mg，47％，m.p.168-172℃)。
實(shí)施例255(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(噻吩-2-基)-環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1) 將Ind-10(686mg，5.24mmol)與Ket-12(1.17g，5.24mmol)一起溶解在二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.5mL，5.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物20小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將H2O(20mL)添加到該反應(yīng)混合物中，沉淀出粘性沉淀物。攪拌該混合物10min，然后分離包含少量的未反應(yīng)的酮(＜100mg)的水相。將飽和NaHCO3溶液(20mL)添加到有機(jī)相和粘性固體中。在室溫下攪拌(60min)該溶劑混合物直到全部物質(zhì)已經(jīng)溶解。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。用水洗滌合并有機(jī)萃取物，用MgSO4干燥并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(2g)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60G(10g)；EtOAc(100ml)]。獲得(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(噻吩-2-基)-環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，收率為882mg(50％)，固體(熔點(diǎn)183-192℃)。
在沸點(diǎn)，將(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(噻吩-2-基)-環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚(168mg，0.5mmol)溶解在異丙醇(15mL)中，并且添加溶于熱異丙醇(2mL)的檸檬酸(102mg，0.53mmol)。在添加酸后，沉淀出沉淀物。為使得沉淀完全，冷卻混合物至5℃(冰箱)，在這一溫度靜置17小時(shí)。借助于玻璃料，使沉淀物分離，并隨后干燥。這樣獲得實(shí)施例255，收率為163mg(61％，為固體)。
實(shí)施例256N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例257N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，極性非對(duì)映體 N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將實(shí)施例255的游離堿(436mg，1.3mmol)容納在HBr/冰醋酸(33％HBr，30mL)中。在4小時(shí)的過程中在室溫下然后向混合物中分份添加Sn粉末(4g，33mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(20mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上溶劑體積被濃縮至約10mL。將保留的殘余物添加到200mL的水中。通過過濾分離已經(jīng)沉淀出的固體然后添加2N NaOH(50mL)。用二氯甲烷(4×20mL)萃取所獲得的混合物。合并的有機(jī)相用水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥并隨后濃縮。所獲得的殘余物(380mg)通過柱色譜法提純[硅膠60G(10g)；EtOAc(150ml)]。獲得N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺(較小極性的非對(duì)映體)，收率為108mg(24％)，白色固體，熔點(diǎn)為191-197℃(自甲醇)。獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為70mg(16％收率)，白色固體，熔點(diǎn)為218-225℃。
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 在沸點(diǎn)將N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺(較小極性的非對(duì)映體)(91mg，0.27mmol)溶解在異丙醇(4mL)中，添加溶于熱異丙醇(1mL)的檸檬酸(60mg，0.31mmol)。立即沉淀出沉淀物。為使得沉淀完全，將混合物冷卻至5℃(冰箱)，在這一溫度靜置2小時(shí)。借助于玻璃料，使沉淀物分離，并隨后干燥。這樣獲得實(shí)施例256，收率為81mg(68％，熔點(diǎn)196-198℃)。
N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，極性非對(duì)映體 在沸點(diǎn)將N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺(較大極性的非對(duì)映體)(64mg，0.19mmol)溶解在異丙醇(4mL)中，添加溶于熱異丙醇(1mL)的檸檬酸(52mg，0.27mmol)。除去溶劑，將殘余物容納在甲醇(10mL)中。然后向該溶液中添加水(3mL)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上脫去甲醇。借助于玻璃料分離這樣獲得的沉淀物并隨后干燥。這樣獲得實(shí)施例257，收率為62mg(75％，熔點(diǎn)，自168℃開始)。
實(shí)施例258(±)-2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚 將酮Ket-14(800mg，3.58mmol)和Ind-10(470mg，3.58mmol)溶解在無水二氯甲烷(50mL)中，添加三氟甲磺酸(0.953mL，1.61g，10.74mmol)并且在室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。將水(20mL)和1N氫氧化鈉溶液(15mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物1小時(shí)。分離各相。用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮。殘余物是棕色油(1.24g)，其通過色譜法進(jìn)行分離[硅膠60(100g)；乙酸乙酯/甲醇(4∶1(500mL)，甲醇(600mL)]。獲得實(shí)施例258，為米色固體，收率為36％(426mg)。
實(shí)施例259N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺氫溴酸鹽，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例260N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 (±)-N-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺 將3-甲基吲哚(Ind-10，393mg，3mmol)與Ket-15(609mg，3mmol)一起溶解在二氯甲烷(25mL)中，并且添加三氟甲磺酸(0.4mL，4.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(20mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。獲得粗產(chǎn)物((±)-N-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺)，收率為945mg(99％)，黃色油，在接下來的反應(yīng)中使用而無需進(jìn)一步提純。
N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺氫溴酸鹽，非極性的非對(duì)映體(259)，N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(極性非對(duì)映體) 將(±)-N-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯基]胺(900mg，2.8mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，30mL)中。然后，在20min的過程中，在室溫下，向該混合物中分份添加Sn粉末(1.66g，14mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物9天(顯著更短的反應(yīng)時(shí)間可能是足夠的)。通過這一過程形成透明溶液。為進(jìn)行后處理，該混合物用EtOH(20mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加5NNaOH(50mL)，使保留的殘余物堿化。用乙酸乙酯(4×20mL)萃取所獲得的水性混合物。合并的有機(jī)相用水(50mL)洗滌，用Na2SO4干燥并隨后濃縮。獲得粗產(chǎn)物(1g)，為堿和氫溴酸鹽的混合物，有可能通過柱色譜法[硅膠60(50g)；乙酸乙酯(250ml)，甲醇(250ml)]將其分離。獲得較小極性產(chǎn)物(259)，為氫溴酸鹽，收率為67mg(6％)，熔點(diǎn)為288-298℃。以堿的形式，分離較大極性產(chǎn)物(N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺)，收率為390mg(39％)。
1H NMR(300MHz，RT，DMSO-

δppm1.80(psd，2H)，2.03(pst，2H)，2.19(s，3H)，2.21(s，3H)，2.36-2.70(m，4H，[在DMSO-D5-共振上方])，3.05(pst，1H)，4.43(d，1H)，6.94(t，1H)，7.02(t，1H)，7.32-7.58(m，4H)，7.68(psd，1H)，9.37(s，vbr，2H)，11.10(s，1H). 13C NMR(101MHz，RT，DMSO-

δppm8.3，26.3，26.8，32.1，32.4，61.2，103.8，110.3，117.6，117.9，120.2，126.2，128.4，128.6，128.9，135.1，139.1，139.2[br]. N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 將N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺(較大極性的非對(duì)映體)(390mg，1.22mmol)溶解在熱異丙醇(250ml)中，添加檸檬酸的乙醇(ethanolic)溶液(234mg，1.22mmol/5mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。抽吸過濾出已經(jīng)沉淀出的固體。獲得實(shí)施例260，收率為270mg(43％，白色固體)，熔點(diǎn)起自189℃。
1H NMR(300MHz，RT，DMSO-

δppm1.54(psq，2H)，1.83(psd，2H)，2.05-2.20(m，8H)，2.76-3.03(m，3H)，3.38(s，br，3H[水下])，6.91(dqu，2H)，7.15(dd，1H)，7.32(psd，1H)，7.40-7.65(m，4H)，7.71(psd，1H)，10.41(s，1H). 13C NMR(101MHz，RT，DMSO-D6)(ppm8.3，25.8，27.8，32.2，35.2，61.7，104.0，110.5，117.3，117.9，119.9，128.3，128.6，128.8，129.0，134.4，135.0，138.1. 實(shí)施例2611-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例2621-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，極性非對(duì)映體 1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將Ex.263(450mg，1.3mmol)懸浮在HBr/冰醋酸(33％HBr，15mL)中。然后，在10min的過程中，在室溫下，向該混合物中分份添加Sn粉末(771mg，6.5mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。通過這一過程形成透明溶液。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(20mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加5N NaOH(30mL)，使保留的殘余物堿化。使用二氯甲烷(4×20mL)，萃取所獲得的水性混合物。合并的有機(jī)相用水(50mL)洗滌，用Na2SO4干燥并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(300mg)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(30g)；1.乙酸乙酯(150ml)，2.甲醇(150ml)]。獲得1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為130mg(29％)。分離較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為130mg(29％)。
1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體(261) 將1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)(120mg，0.34mmol)溶解在熱異丙醇(110mL)中，并且添加檸檬酸的乙醇(ethanolic)溶液(66mg，0.34mmol/3mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。抽吸過濾已經(jīng)沉淀出的固體。獲得實(shí)施例261，收率為90mg(59％，白色固體)，熔點(diǎn)為228-237℃。
1H NMR(300MHz，RT，DMSO-

δppm1.4-1.72(m，4H)，2.02-2.24(m，9H)，2.66(dd，2H)，2.78(psd，2H)，2.93(pst，1H)，6.90(dqu，2H)，7.14(psd，1H)，7.27-7.43(m，2H)，7.46-7.69(m，3H)，10.38(s，1H). 13C NMR(101MHz，RT，DMSO-D6)δppm8.4，29.9，32.8，34.9，37.7，59.1(br)，72.09，103.7，110.6，113.4(d)，113.7(d)，117.2，117.8，119.7，122.7(d)，128.8，129.1(d)，135.1，139.5，142.1(br)，162.0(d)，172.2，175.1. 1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，極性非對(duì)映體(262) 將1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體)(120mg，0.34mmol)溶解在熱異丙醇(50mL)中，添加檸檬酸的乙醇(ethanolic)溶液(66mg，0.34mmol/3mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。抽吸過濾出已經(jīng)沉淀出的固體，獲得實(shí)施例262，收率為64mg(42％)，熔點(diǎn)為276-285℃。
1H NMR(300MHz，RT，DMSO-D6)δppm1.45(psq，2H)，1.81(psd，2H)，2.06-2.25(m，5H)，2.35(s，br，6H)，2.91(pst，1H)，2.99(psd，2H)，6.90(dqu，2H)，7.14(psd，1H)，7.27-7.43(m，2H)，7.46-7.69(m，3H)，10.38(s，1H). 13C NMR(101MHz，RT，DMSO-D6)δppm8.3，28.1，30.9，34.8，37.3，66.4(br)，104.0，110.5，115.7(d)，116.5(d)，117.3，117.9，119.9，125.5，128.6，130.6(d)，135.0，138.1，162.6(d)，a Cipso(n.d.). 實(shí)施例263(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚 將3-甲基吲哚(Ind-10，393mg，3mmol)與Ket-13(705mg，3mmol)一起溶解在二氯甲烷(25mL)中，添加三氟甲磺酸(0.4mL，4.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(20mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。獲得粗產(chǎn)物，收率為1g(100％)，為黃色油。將油溶解在熱甲醇(10mL)中。使混合物到達(dá)室溫，放入冰箱中17小時(shí)以使結(jié)晶完全。過濾分離實(shí)施例263，收率為480mg(48％)，淺黃色固體，熔點(diǎn)為157-163℃。
1H NMR(300MHz，RT，DMSO-

δppm1.74(pst，1H)，2.05-2.15s在m，8H上方)，2.23(s，3H)，2.46(m[在DMSO-D5下方]，br，1H)，2.67(psq，2H)，6.17(s，1H)，6.88-7.10(m，3H)，7.18-7.42(m，5H)，10.56(s，1H). 實(shí)施例2642-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 實(shí)施例2652-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 將(±)-N-[1-芐基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-N，N-二甲胺5-甲氧基糞臭素(Ind-9，806mg，5mmol)與Ket-3(1.15g，5mmol)一起溶解在二氯甲烷(40mL)中，添加三氟甲磺酸(0.65mL，7.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2NNaOH(20mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。獲得粗產(chǎn)物，收率為2g(98％)，黃色油，用于接下來的反應(yīng)而無需進(jìn)一步提純。
1-芐基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(非極性和極性非對(duì)映體) 將(±)-N-[1-芐基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]-N，N-二甲胺(1.97g，5.26mmol)懸浮在HBr/冰醋酸(33％HBr，30mL)中。在30min的過程中，然后向該混合物中分份添加Sn粉末(3.12g，26.3mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌該反應(yīng)混合物48小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(20mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加5N NaOH(100ml)，使保留的殘余物堿化。使用二氯甲烷(4×20mL)，萃取所獲得的水性混合物。合并的有機(jī)相用水(50mL)洗滌，用Na2SO4干燥并隨后濃縮。將所獲得的殘余物(1.7g)溶解在乙酸乙酯(10mL)中?；旌衔镏糜诒渲?小時(shí)以進(jìn)行結(jié)晶。過濾分離1-芐基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為500mg(25％)，為米色固體。濃縮母液，殘余物通過柱色譜法提純[硅膠60G(150g)；EtOAc(1,000mL)]。獲得極性產(chǎn)物，收率為134mg(7％)，棕色油。
2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體(264) 在攪拌的同時(shí)并且在排除水分的情況下，在室溫下，將1M的BBr3/二氯甲烷(1.03mL，1.03mmol)溶液添加到1-芐基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，130mg，0.345mmol)/干燥二氯甲烷(20mL)溶液中。10min后，沉淀出沉淀物。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將飽和NaHCO3溶液(15mL)添加到該混合物中，并且攪拌該混合物48小時(shí)。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。這樣獲得2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(極性非對(duì)映體)，收率為63mg(50％)。
將2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(極性非對(duì)映體)(63mg，0.173mmol)溶解在熱異丙醇(10mL)中，添加檸檬酸的異丙醇(isopropanolic)溶液(34mg，0.173mmol/2mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。抽吸過濾出白色固體。獲得實(shí)施例264，收率為55mg(57％)，熔點(diǎn)為165-173℃。
1H NMR(300MHz，RT，DMSO-D6)δppm1.64-2.08(m，10H)，2.10(s，3H)，2.30-2.40(m，2H)，2.54(dd，8H)，2.62-2.90(m，3H)，3.24(s，br，2H)，4.33(s，br，1H)，6.52(dd，1H)，6.68(d，1H)，7.05(d，1H)，7.30-7.45(m，5H)，8.47(s，br，1H)，10.40(s，1H)，10.50-12.00(s，vbr，2H). 2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體(265) 在攪拌的同時(shí)并且在排除水分的情況下，在室溫下，將1M的BBr3/二氯甲烷(3.48mL，3.48mmol)溶液添加到1-芐基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，437mg，1.16mmol)/干燥二氯甲烷(50mL)溶液中。10min后，沉淀出沉淀物。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，飽和NaHCO3溶液(20mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物48小時(shí)。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。這樣獲得2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為291mg(69％)。
將N-[1-芐基-4-(5-羥基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己基]-N，N-二甲胺(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體)(291mg，0.8mmol)溶解在熱異丙醇(30mL)中，添加檸檬酸的異丙醇溶液(154mg，0.8mmol/2mL)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。抽吸過濾出白色固體。獲得實(shí)施例265，收率為300mg(67％)，熔點(diǎn)為224-239℃。
1H NMR(300MHz，RT，DMSO-D6)δppm1.25(t，2H)，1.47(d，2H)，1.75-2.20(m，br，7H)，2.53(s，br，6H)，2.64(dd，4H)，2.71-2.89(m，3H)，6.47(dd，1H)，6.63(d，1H)，7.05(d，1H)，7.19-7.38(m，5H)，8.82(s，br，1H)，10.05(s，1H)，10.20-11.80(s，vbr，4H). 13C NMR(101MHz，RT，DMSO-D6)δppm8.3，25.9，31.4，34.7，36.4，36.9，43.8，59.7(br)，71.7，101.6，102.9，109.8，110.8，126.0，127.9，129.4，129.5，130.8，137.7，139.9，150.0，171.4，176.3. 實(shí)施例2662-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例2672-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體 2-[4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基]-3-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吲哚(非極性和極性非對(duì)映體) 將Ex.253(228mg，0.533mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，10mL)中。然后，在40min的過程中，向該混合物中分份添加Sn粉末(0.633g，5.33mmol)。進(jìn)一步攪拌該混合物20min。然后用二氯甲烷(100ml)稀釋該混合物。然后慢慢地添加5N NaOH溶液(60mL)，同時(shí)冷卻使得溫度不超過25℃。攪拌該混合物30min。分離各相。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾，在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。保留了油(230mg)。通過色譜法[硅膠60(20g)；乙酸乙酯/甲醇10∶1(550mL)，乙酸乙酯/甲醇1∶1(500mL)，甲醇(800ml)]分離該混合物后，獲得2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，106mg，白色固體，46％，m.p.176-179℃)和較大極性非對(duì)映異構(gòu)體(46mg，20％，m.p.165-175℃)，為米色固體。
2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1)，非極性的非對(duì)映體(266) 將2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚(較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，80mg，0.186mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，添加溶于乙酸乙酯(6mL)的檸檬酸(40mg，0.208mmo1)。在添加酸期間，沉淀出沉淀物。在23℃隨后攪拌該混合物2小時(shí)并隨后過濾。用乙酸乙酯(2×0.5mL)洗滌沉淀物。獲得實(shí)施例266，白色固體，收率為94％(109mg)，熔點(diǎn)為132-139℃。
1H NMR(400MHz，

δppm1.01(t，J＝6.94，3H)，1.14-1.49(m，6H)，1.49-1.64(m，2H)，1.62-1.85(m，4H)，1.85-2.23(m，6H)，2.42-2.63(m，1H)，2.71-2.93(m，4H)，2.93-3.01(m，2H)，3.01-3.13(m，2H)，3.16-3.62(m，4H)，6.91-7.07(m，2H)，7.12(d，J＝5.05Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.45(d，J＝7.59Hz，1H)，8.30(d，J＝4.83Hz，2H) 13C NMR(101MHz，CD3OD)δppm14.3，24.3，25.6，26.3，27.2，27.5，32.4，32.9，35.0，37.4，45.0，49.3，67.3，74.5，109.1，112.2，118.7，119.6，121.9，126.3，129.2，137.3，140.2，149.2，154.8，175.2，179.4 2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1)，極性非對(duì)映體(267) 將2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚(較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，44mg，0.102mmol)溶解在二氯甲烷(0.5mL)中，并且添加溶于乙酸乙酯(4mL)的檸檬酸(22mg，0.114mmol)。在添加酸期間，沉淀出沉淀物。隨后在23℃攪拌該混合物2小時(shí)，并隨后過濾，用乙酸乙酯(2×0.5mL)洗滌沉淀物。獲得實(shí)施例267，為米色固體，收率為93％(59mg)，熔點(diǎn)為105-112℃。
1H NMR(400MHz，

δppm1.04(t，J＝7.05Hz，3H)，1.28-1.56(m，6H)，1.62-1.81(m，4H)，1.81-1.93(m，2H)，1.93-2.02(m，2H)，2.02-2.15(m，4H)，2.46-2.66(m，1H)，2.80(dd，J＝35.74，15.44Hz，4H)，2.93-3.04(m，2H)，3.04-3.15(m，2H)，3.34-3.50(m，4H)，6.92-7.01(m，1H)，7.01-7.08(m，1H)，7.13(d，J＝5.15Hz，2H)，7.26(d，J＝7.94Hz，1H)，7.46(d，J＝7.81Hz，1H)，8.26-8.42(m，2H) 13C NMR(101MHz，CD3OD)δppm14.3，24.1，24.7，25.6，26.3，29.3，31.2，32.2，35.7，37.3，44.7，48.4，49.1，67.6，74.1，109.2，111.7，118.8，119.6，121.8，126.3，129.2，137.5，139.8，149.2，154.8，174.7，179.0 實(shí)施例268(±)-2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚 將吲哚(Ind-10，525mg，4mmol)與酮(Ket-16，917mg，4mmol)一起溶解在二氯甲烷(80mL)中，添加三氟甲磺酸(0.54mL，6mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將5N NaOH(40mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用二氯甲烷(2×30mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法提純[硅膠60(50g)；甲醇(500mL)]。然而，它仍然包含進(jìn)料物(educt)酮(約40％)。獲得730mg(53％)的烯烴-酮混合物。將其用于下一個(gè)反應(yīng)，而無需進(jìn)一步提純。
2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 將剛才制備的烯烴(730mg，2.11mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，20mL)中。然后，在40min的過程中，在室溫下，向該混合物中分份添加Sn粉末(2.5g，21mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。通過這一過程形成透明溶液。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(20mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加5N NaOH，使保留的殘余物堿化。使用二氯甲烷(4×30mL)，萃取所獲得的水性混合物。合并的有機(jī)相用水(50mL)洗滌，用Na2SO4干燥并隨后濃縮。粗產(chǎn)物(0.6g)有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(50g)；甲醇(500mL)]。獲得較小極性的非對(duì)映體，收率為220mg(30％)。獲得較大極性的非對(duì)映體，收率為165mg(22％)。
為了制備檸檬酸鹽，將剛才制備的較大極性的非對(duì)映體(165mg，0.48mmol)溶解在熱甲醇(100ml)中，添加檸檬酸(185mg，0.96mmol)。在4℃靜置透明溶液16小時(shí)。抽吸過濾出已經(jīng)沉淀出的白色檸檬酸鹽，并干燥。獲得檸檬酸鹽(實(shí)施例268)，收率為180mg(67％)，熔點(diǎn)為150-155℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.34-1.59(m，2H)，1.65-2.02(m，6H)，2.11(s，3H)，2.55(dd，J＝25.02，15.10Hz，2H)，2.59-2.74(m，2H)，2.86-3.06(m，1H)，3.40-3.62(m，4H)，6.80-7.00(m，2H)，7.10-7.21(m，1H)，7.08-7.19(m，1H)，7.41-7.51(m，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.59-7.71(m，2H)，10.34(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm8.3，15.4，27.7，29.5，35.2，44.3，47.1，62.4，71.3，103.8，110.5，117.2，117.9，119.8，128.3，128.6，128.8，134.1，135.0，138.5，171.3，176.8 實(shí)施例2692-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 為了制備檸檬酸鹽，將在實(shí)施例268下制備的較小極性的非對(duì)映體(220mg，0.68mmol)溶解在熱甲醇(150ml)中，添加檸檬酸(243mg，1.26mmol)。在4℃靜置透明溶液16小時(shí)。抽吸過濾出已經(jīng)沉淀出的白色檸檬酸鹽，并干燥。獲得檸檬酸鹽(實(shí)施例269)，收率為183mg(54％)，熔點(diǎn)為165-167℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-

δppm1.51-1.74(m，4H)，1.74-1.92(m，2H)，2.05-2.34(m，6H)，2.34-2.49(m，1H)，2.65(dd，J＝29.23，15.25Hz，2H)，2.78-2.99(m，1H)，3.02-3.58(m，4H)，6.82-7.09(m，2H)，7.22-7.34(m，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.44-7.62(m，4H)，10.68(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm8.4，15.3，27.1，30.8，30.8，34.1，43.3，46.9，58.5，71.9，103.7，110.6，117.3，117.8，119.8，125.9，127.2，127，4127.9，128.7，135.1，139.5，171.2，175.5 實(shí)施例270(±)-2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚 將吲哚(Ind-14，667mg，3mmol)與酮(Ket-16，688mg，2mmol)一起溶解在無水二氯甲烷(45mL)中，添加三氟甲磺酸(0.613mL，6.9mmol)。在室溫下攪拌該混合物64小時(shí)，沉淀出棕色油。為進(jìn)行后處理，將1N NaOH(30mL)和甲醇(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物60min。在相分離后，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(1.42g)通過柱色譜法提純[硅膠60(90g)；乙酸乙酯/甲醇5∶1(1,800mL)，乙酸乙酯/甲醇2∶1(600mL)]。分離烯烴，為米色固體(315mg，24％，m.p.213-219℃)。
2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚鹽酸鹽較大極性的非對(duì)映體 將制備的烯烴(288mg，0.66mmol)懸浮在HBr/冰醋酸(33％HBr，10mL)中。然后，在30min的過程中，在室溫下，向該混合物中分份添加Sn粉末(797mg，6.6mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(20mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加5N NaOH(75mL)使保留的殘余物堿化，并且添加二氯甲烷(70mL)。在室溫?cái)嚢柽@一混合物2小時(shí)。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。對(duì)于所獲得的粗產(chǎn)物(196mg)來說，有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(20g)；甲醇(150ml)]。獲得較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為100mg(35％)。分離較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為36mg(12％)。
將制備的較大極性的非對(duì)映體(36mg，0.08mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(20μL，0.16mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。因?yàn)橐呀?jīng)沉淀出的固體是吸濕的，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。較大極性鹽酸鹽(實(shí)施例270)(39mg，m.p.250-254℃，收率100％)是白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-

δppm1.33-1.51(m，2H)，1.52-1.67(m，2H)，1.72-1.89(m，1H)，1.94-2.12(m，2H)，2.14-2.32(m，1H)，2.68-2.88(m，3H)，2.94-3.03(m，2H)，3.03-3.12(m，2H)，3.58-3.73(m，2H)，3.81-4.00(m，2H)，6.83-6.99(m，2H)，7.11-7.19(d，1H)，)，7.37-7.46(d，1H)，7.50-7.65(m，3H)，7.01-7.81(m，4H)，8.76(d，J＝6.42Hz，2H)，10.44(s，1H)，11.53-11.70(m，1H) 實(shí)施例271-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚鹽酸鹽較小極性的非對(duì)映體 將在實(shí)施例270下制備的較小極性的非對(duì)映體(100mg，0.23mmol)溶解在二氯甲烷(150ml)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(50μL，0.4mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。因?yàn)橐呀?jīng)沉淀出的固體是吸濕的，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。較小極性鹽酸鹽(實(shí)施例271)(108mg，m.p.242-245℃，收率100％)是白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-

δppm6.89-6.99(m，1H)，6.99-7.08(m，1H)，7.21-7.29(d，1H)，7.44-7.53(d，2H)，7.53-7.66(m，2H)，7.71-7.88(m，4H)，8.65-8.74(d，2H)，10.64-10.86(m，1H)，11.29(s，1H) 實(shí)施例272(±)-2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚 將酮(Ket-17，800mg，3.58mmol)和糞臭素(Ind-10，470mg，3.58mmol)溶解在無水二氯甲烷(50mL)中，添加三氟甲磺酸(0.953mL，1.61g，10.74mmol)，在室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。將水(20mL)和1N氫氧化鈉溶液(15mL)添加到該混合物中并且攪拌該混合物1小時(shí)。分離各相。用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮。殘余物是棕色油(1.24g)，其通過色譜法進(jìn)行分離[硅膠60(100g)；乙酸乙酯/甲醇4∶1(500mL)，甲醇(600mL)]。獲得烯烴，為米色固體，收率為36％(426mg)。不可能確定熔點(diǎn)。
2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 變體1將剛才制備的烯烴(211mg，0.627mmol)溶解在甲醇(30mL)中，添加鈀/炭(濃度5％，50mg)。在3巴下氫化該反應(yīng)混合物3.5小時(shí)。在硅藻土上分離催化劑，濃縮濾液。殘余物(200mg，淺棕色油)通過色譜法分離[硅膠60(20g)；乙酸乙酯/甲醇(10∶1(200ml)，乙酸乙酯/甲醇4∶1，(200ml)，甲醇(200ml)]。獲得較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為10％(20mg)，并且獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為67％(143mg)。在色譜分離后，兩非對(duì)映異構(gòu)體均為無色鹽形式。
變體2在室溫下在1小時(shí)的過程中用HBr/冰醋酸(33％HBr，10mL)溶解剛才制備的烯烴(180mg，0.535mmol)。在10min的過程中然后向混合物中分份添加錫粉(64mg，0.535mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，再攪拌反應(yīng)混合物30min。將水(20mL)添加到該混合物中，同時(shí)用冰冷卻，并且在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5min。抽吸過濾出已經(jīng)沉淀出的米色固體，用水(4×5mL)和用二氯甲烷(2×5mL)洗滌。獲得非對(duì)映異構(gòu)體混合物的氫溴酸鹽，收率為69％(155mg)。將鹽容納在二氯甲烷(30mL)、水(30mL)和1N氫氧化鈉溶液(20mL)的混合物中，并且在室溫下攪拌該混合物30min。分離各相。用二氯甲烷(20mL)萃取水相。合并有機(jī)相、用硫酸鈉干燥和濃縮。殘余物(107mg，米色油)通過色譜法分離[硅膠60(20g)；乙酸乙酯/甲醇10∶1(200ml)，乙酸乙酯/甲醇4∶1，(200ml)，甲醇(200ml)]。獲得較小極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為31％(56mg)和獲得較大極性非對(duì)映異構(gòu)體，收率為17％(31mg)。在色譜分離后，兩非對(duì)映異構(gòu)體均為無色鹽形式。
將剛才制備的較大極性的非對(duì)映體(105mg，0.29mmol)溶解在乙醇(5mL)中，并且添加檸檬酸(63mg，0.326mmol)的乙醇(ethanolic)溶液(2mL)。在室溫下在16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，過濾分離檸檬酸鹽(實(shí)施例272)，無色固體，用乙醚(2×2mL)洗滌。獲得鹽，收率為51％(80mg)，熔點(diǎn)為239-240℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-

δppm0.98(t，3H)，1.25-1.48(m，4H)，1.60-1.90(m，14H)，2.17(s，3H)，2.50(dd，4H)，2.85(t，1H)，2.90-3.08(m，4H)，6.88-6.95(m，1H)，6.95-7.02(m，1H)，7.26(d，1H)，7.36(d，1H)，10.61(s，1H) 實(shí)施例2734-(二甲氨基)-4-苯基-1-(5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)戊1-炔基)環(huán)己醇 在氬氣氣氛下將2-(4-戊炔基氧基)四氫-2H-吡喃(2,394mg，13.81mmol；97％)溶解在無水四氫呋喃(50mL)中，該溶液被冷卻至-78℃。然后慢慢地滴加二異丙基氨基化鋰溶液(17.95mmol，9.9mL，1.8M)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在此期間(15min)將目前微紅的溶液升溫至室溫，溶液顏色變淺。將酮(Ket-10，3,000mg，13.81mmol)溶解在四氫呋喃(15mL)中，在-78℃將該溶液慢慢地滴加至原位制備的有機(jī)鋰化合物中。10min后，移去冷卻，攪拌淺棕色溶液17小時(shí)。為進(jìn)行反應(yīng)混合物的后處理，添加飽和氯化銨溶液(50mL)，同時(shí)用冰冷卻。由此形成白色固體，其用少量水(10mL)溶解。分離各相。用乙醚(3×50mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，然后在減壓下完全除去揮發(fā)性的組分。保留得紅棕色油。將其通過色譜法提純[硅膠60(200g)，環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1，(100ml)，氯仿/乙醇(19∶1(1,000mL)]。有可能獲得期望的醇，收率為50％(2,643mg，6.86mmol)，為紅棕色膏。
4-(二甲氨基)-4-苯基-1-(3-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)環(huán)己醇 在氬氣氣氛下，將4-(二甲氨基)-4-苯基-1-(5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)戊1-炔基)環(huán)己醇(700mg，1.82mmol)、2-氨基-3-碘代吡啶(363mg，1.65mmol)、氯化鋰(74mg，1.73mmol)和碳酸鈉(525mg，4.95mmol)溶解在二甲基甲酰胺(20mL)中。隨后使氬氣流過該溶液達(dá)10min，然后添加催化劑([Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2]，135mg，0.17mmol)。在105℃(油浴溫度)加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)。TLC表明起始物質(zhì)已經(jīng)完全用完。將黑色反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且連續(xù)地添加水(50mL；攪拌10min)，二氯甲烷(50mL)和飽和氯化鈉溶液(為了進(jìn)行相分離，80mL)。分離各相，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(20mL)和用飽和氯化鈉溶液(3×20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。殘余物通過色譜法分離[硅膠60(200g)；氯仿/乙醇19∶1(500mL)，9∶1(500mL)，4∶1(500mL)，甲醇(1,000mL)]。有可能獲得醇的非對(duì)映異構(gòu)體(4-(二甲氨基)-4-苯基-1-(3-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)環(huán)己醇)(m.p.238℃)，收率為28％(221mg，0.46mmol)，為白色粉末。
3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-1-醇 將剛才制備的醇(662mg，1.39mmol)溶解在甲磺酸(45mL)中，并且添加P4O10(約2g)。在73℃(油浴溫度)攪拌紅色反應(yīng)混合物3小時(shí)。反應(yīng)混合物的顏色沒有變化。將5N氫氧化鈉溶液(130mL)，水(70mL)和二氯甲烷(40mL)添加到該反應(yīng)溶液中，同時(shí)用冰冷卻，并且攪拌該混合物10min。然后分離各相。用二氯甲烷(2×30mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過濾，然后在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。保留了橙色泡沫(478mg)。將乙醚(10mL)添加到該殘余物中，混合物置于超聲浴5min，虹吸抽出醚相，在減壓下干燥保留的殘余物。有可能獲得期望的烯烴，收率為74％(386mg，1.03mmol)，為黃色粉末。
3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-1-醇，檸檬酸鹽(1∶1)兩種可能的非對(duì)映異構(gòu)體之一 在60min的過程中，將錫(1,430mg，12.05mmol)添加到剛才獲得的烯烴(341mg，0.91mmol)在HBr/冰醋酸(20mL，35％)中的懸浮液中(放出氣體)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0小時(shí)。反應(yīng)混合物變成淺棕色。反應(yīng)混合物在減壓下蒸干并且將5N氫氧化鈉溶液(20mL)和二氯甲烷(20mL)添加到該淺棕色殘余物中。過濾混合物，將所獲得的固體溶解在甲醇(5mL)中，將溶液與有機(jī)相合并。分離水相，用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并隨后在減壓下濃縮至約5mL。從溶液中沉淀出結(jié)晶黃色固體過夜。用玻璃料除去固體。完全蒸發(fā)黃色濾液(706mg)，殘余物通過色譜法分離[硅膠60(200g)；氯仿/乙醇19∶1(500mL)，9∶1(1,000mL)，4∶1，(1,000mL)，甲醇(500mL)]。有可能獲得期望的醇的非對(duì)映異構(gòu)體，收率為24％(83mg，0.22mmol)，為黃色粉末。
最初將剛才制備的醇(76mg，0.20mmol)引入乙醇(5mL)中，將混濁、微黃色溶液加熱到沸點(diǎn)。添加檸檬酸(39mg，0.20mmol)，反應(yīng)溶液在沸點(diǎn)攪拌30min。溶液在冰箱中被冷卻至5℃，靜置16小時(shí)。沉淀出無色沉淀物。虹吸抽出上層清液溶液，在減壓下干燥殘余物。有可能分離67mg(0.12mmol；59％)的目標(biāo)化合物(m.p.220-223℃)。
1H NMR(400MHz，RT，DMSO-

δppm1.64(pst，br，2H)，1.80(psd，br，2H)，1.86-2.20(m，4H)，2.46(s，br，6H)，2.63(dd，4H)，2.67-2.78(m，br，2H)，2.88-3.13(m，br，2H)，2.46(t，2H)，4.16(t，1H)，6.93(dd，1H)，7.51-7.63(m，3H)，7.71(psd，2H)，7.79(dd，1H)，8.04(dd，1H)，11.22(s，1H)，另外自1.5-4.5(非常br). 13C NMR(101MHz，RT，DMSO-D6)δppm20.4，28.2，30.8，33.3，35.0，37.4，43.444.9，68.1，71.9，106.6，114.7，120.0，125.3，128.9，129.3，129.5，139.6，141.4，148.1，171.4，175.7. 實(shí)施例2741-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲氨基)丙-2-醇，檸檬酸鹽較大極性的非對(duì)映體 在室溫下，將甲胺(49mg，1.59mmol；2M，在四氫呋喃中，0.79mL)添加到較大極性環(huán)氧化物(220mg，0.57mmol)/乙醇(15mL)的懸浮液中。因?yàn)樵谑覝貨]有開始反應(yīng)，在59℃(油浴溫度)攪拌該反應(yīng)混合物5小時(shí)。然后，在減壓下，濃縮反應(yīng)混合物至約5mL。沉淀出無色固體。添加乙醚(3mL)。在0℃存儲(chǔ)混合物3天。潷析出上層清液溶液。有可能定量地獲得極性產(chǎn)物(234mg，0.57mmol)。
最初將剛才制備的極性氨基醇(298mg，0.71mmol)引入沸騰乙醇(15mL)中。然后添加檸檬酸(150mg，0.78mmol)，在沸點(diǎn)攪拌透明溶液3小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在這一溫度靜置24小時(shí)。沉淀出無色微晶沉淀物。過濾出沉淀物，用乙醇洗滌。有可能獲得期望的產(chǎn)物(實(shí)施例274)，無色固體(m.p.173-180℃)，收率為60％(260mg，0.43mmol)。
1H NMR(400MHz，RT，DMSO-

δppm1.50-2.00(m，9H)，2.25(s，6H)，2.46(s，br，3H)2.53(dd，4H)，2.80-3.10(m，4H)，3.90-4.25(m，3H)，6.89(t，1H)，6.99(t，1H)，7.23(d，1H)，7.31(d，1H)，7.41(pst，1H)，7.50(pst，2H)，7.55(pst，2H)，8.00-11.00(s，br，6H). 13C NMR(101MHz，RT，DMSO-D6)δppm8.7，26.8，27.1，31.4，31.5，32.9，33.7，37.6，44.4，46.4，51.3，64.9，66.1，71.5，104.5，109.5，117.1，118.4，120.3，127.9，128.4，128.8，129.1，133.4，135.3，139.5，171.6，177.1. 實(shí)施例275±)-1-芐基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-脲 將吲哚(Ind-100，820mg，2.8mmol)和酮(Ket-10，608mg，2.8mmol)溶解在無水二氯甲烷(30mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(1.00mL，11.2mmol)。在室溫下攪拌該混合物3天，在此期間沉淀出來暗棕色油。在添加1N NaOH(50mL)和CH2Cl2(20mL)后，隨后攪拌該混合物1小時(shí)直到油已經(jīng)溶解。分離各相，用CH2Cl2萃取水相3次，合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮溶液。使用50g的硅膠和CHCl3/MeOH(9∶1→1∶1)通過快速色譜法提純保留的殘余物。收率647mg(47％) 1-芐基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-脲，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(2.27g)添加到剛才制備的烯烴(871mg，1.77mmol)在HBr/冰醋酸(35mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(100ml)和二氯甲烷(150ml)中。分離各相，用CH2Cl2萃取水相3次，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用50g的硅膠和CHCl3/MeOH(20∶1→9∶1→4∶1→1∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。根據(jù)NMR，兩非對(duì)映體均為鹽的形式，因此在各自情況下添加1N NaOH(10mL)并且用CH2Cl2萃取混合物7次，在每種情況下干燥(Na2SO4)有機(jī)相，在減壓下濃縮。
收率126mg(14％)，非極性的非對(duì)映體 189mg(22％)，極性非對(duì)映體 非極性的檸檬酸鹽 將剛才制備的較小極性的非對(duì)映體(108mg，0.22mmol)加熱溶解于乙醇(10mL)中，并且添加檸檬酸(42mg，0.22mmol)/乙醇(0.5mL)溶液。因?yàn)閹缀鯖]有沉淀出沉淀物，在減壓下溶液被濃縮至一半，在冰箱中靜置過夜。已經(jīng)沉淀出的沉淀物被抽吸濾出并且用乙醚漂洗。收率85mg(57％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.64-1.71(4H，m)；2.20(8H，s)；2.59-2.75(4H，m)；2.74-2.86(6H，m)；2.91-2.99(1H，m)；3.17-3.23(2H，m)；4.19(2H，d)；5.94(1H，t)；6.32(1H，t)；6.90-7.01(2H，m)；7.17-7.49(12H，m)；10.62(1H，s)；11.10(4H，bs). 實(shí)施例2761-芐基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-脲，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 極性的檸檬酸鹽 將在實(shí)施例275下制備的較大極性的非對(duì)映體(175mg，0.35mmol)加熱溶解在乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(68mg，0.35mmol)/乙醇(0.5mL)溶液。因?yàn)閹缀鯖]有沉淀物沉淀出來，在減壓下溶液被濃縮至一半，在冰箱中靜置過夜。抽吸過濾出沉淀物，用乙醚漂洗。收率108mg(44％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.44-1.54(2H，m)；1.79-1.92(4H，m)；2.30(6H，s)；2.49-2.61(4H，m)；2.76(2H，s)；2.93-2.96(3H，m)；3.17-3.18(2H，m)；4.24(2H，d)；5.93(1H，t)；6.34(1H，t)；6.87-6.94(2H，m)；7.14-7.34(6H，m)；7.41-7.61(6H，m)；10.37(1H，s)；11.10(4H，bs). 實(shí)施例277(±)-1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯脲 將吲哚(Ind-101，600mg，2.15mmol)和酮(Ket-10，467mg，2.15mmol)溶解在無水二氯甲烷(30mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.76mL，8.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物3天，在此期間沉淀出來深棕色油。在添加1N NaOH(40mL)和CH2Cl2(30mL)后，隨后進(jìn)一步攪拌混合物2小時(shí)直到油已經(jīng)溶解。分離各相，用CH2Cl2(3x40mL)萃取水相，合并的有機(jī)相用水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮溶液。使用100g的硅膠和CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。收率927mg(90％) 1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯脲，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(1.50g)添加到剛才制備的烯烴(638mg，1.33mmol)在HBr/冰醋酸(25mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(75mL)和氯仿(175mL)中。在2小時(shí)后分離各相，用CHCl3(3x100mL)萃取水相，合并的有機(jī)相用水(30mL)洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用50g的硅膠和CHCl3/MeOH(20∶1→9∶1→4∶1→1∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。根據(jù)NMR，兩種非對(duì)映體均為鹽的形式。將1N NaOH(10mL)添加到非極性的非對(duì)映體中，用CH2Cl2萃取該混合物7次。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，在減壓下濃縮。獲得28mg的非晶態(tài)固體，其不作進(jìn)一步研究。將乙酸乙酯(40mL)添加到水相中，但各相隨后沒有再分離。在減壓下濃縮時(shí)，沉淀出非極性的非對(duì)映體，為白色固體，將其抽吸過濾，用水漂洗，在減壓下干燥。將1N NaOH(10mL)添加到極性非對(duì)映體中，用CHCl3(4x20mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。
收率62mg(10％)，非極性的非對(duì)映體 261mg(41％)，極性非對(duì)映體 非極性的檸檬酸鹽 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(61mg，0.13mmol)加熱溶解于乙醇(10mL)和甲醇(2mL)的混合物中，添加檸檬酸(24mg，0.13mmol)，再加熱混合物。通過添加檸檬酸，顯然地改進(jìn)了物質(zhì)的溶解度，因此在減壓下除去溶劑，直到溶液變混濁。在隨后冰箱中靜置后，通過抽吸過濾出已經(jīng)沉淀出的沉淀物，用乙醚漂洗。收率51mg(60％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.44-1.53(2H，m)；1.64-1.68(2H，m)；2.09(8H，s)；2.56-2.71(4H，m)；2.71-2.91(5H，m)；3.26-3.32(2H，m)；6.08(1H，t)；6.84-7.01(3H，m)；7.18(2H，t)；7.28-7.37(8H，m)；7.49(1H，d)；8.37(1H，s)；10.64(1H，s)；11.10(4H，bs). 實(shí)施例2781-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯脲，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性非對(duì)映體 極性的檸檬酸鹽 將在實(shí)施例277下制備的較大極性非對(duì)映體(236mg，0.49mmol)加熱溶解在乙醇(5mL)中，并且添加檸檬酸(94mg，0.49mmol)。簡(jiǎn)短地再次加熱溶液。因?yàn)閹缀鯖]有沉淀物沉淀出，在減壓下溶液被濃縮至一半，將其放入冰箱中過夜。已經(jīng)沉淀出的沉淀物被抽吸濾出并且用乙醚漂洗。收率71mg(21％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.44-1.53(2H，m)；1.79-1.87(4H，m)；2.25(6H，s)；2.49-2.62(4H，m)；2.78-2.96(5H，m)；3.23-3.28(2H，m)；6.11(1H，t)；6.87-6.95(3H，m)；7.15-7.25(3H，m)；7.41-7.59(8H，m)；8.42(1H，s)；10.39(1H，s)；11.10(4H，bs). 實(shí)施例279(±)-1-環(huán)戊基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-脲 將吲哚(Ind-102，1.21g，4.5mmol)和酮(Ket-10，968mg，4.5mmol)溶解在無水二氯甲烷(50mL)中，并且快速地添加三氟甲磺酸(1.58mL，17.8mmol)。在室溫下攪拌該混合物3天，在此期間沉淀出來暗棕色油。在添加1N NaOH(80mL)和CH2Cl2(120mL)后，隨后攪拌混合物3小時(shí)直到油已經(jīng)溶解。分離各相，用CH2Cl2(3x80mL)萃取水相，合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮溶液。使用100g的硅膠和CHCl3/MeOH(9∶1→1∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。
收率1.39mg(66％) 1-環(huán)戊基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-脲，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(3.28g)添加到剛才制備的烯烴(1.37g，2.91mmol)在HBr/冰醋酸(50mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(80mL)和二氯甲烷(170mL)中。分離各相，用CH2Cl2(3x80mL)萃取水相，合并的有機(jī)相用水(20mL)洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用100g的硅膠和CHCl3/MeOH(20∶1→9∶1→4∶1→1∶1)，通過快速色譜法分離保留的殘余物。根據(jù)NMR，兩非對(duì)映體均為鹽的形式，因此在各自情況下添加1NNaOH(10mL)并且用CHCl3萃取混合物7次，在每種情況下干燥(Na2SO4)有機(jī)相，在減壓下濃縮。
收率125mg(9％)，非極性的非對(duì)映體 293mg(21％)，極性的非對(duì)映體 非極性的檸檬酸鹽 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(109mg，0.23mmol)加熱溶解于乙醇(10mL)和甲醇(5mL)中，添加檸檬酸(44mg，0.23mmol)，簡(jiǎn)短地將混合物加熱至沸點(diǎn)。因?yàn)閹缀鯖]有沉淀物沉淀出，在減壓下溶液被濃縮至一半，在冰箱中靜置。已經(jīng)沉淀出的沉淀物被抽吸濾出并且用乙醚漂洗。收率95mg(62％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.20-1.28(2H，m)；1.43-1.57(4H，m)；2.14-2.17(2H，m)；2.23(6H，s)；2.60-2.74(4H，m)；2.74-2.95(5H，m)；3.13-3.18(2H，m)；3.82(1H，qu)；5.66(1H，t)；5.77(1H，d)；6.90-7.00(2H，m)；7.31-7.50(7H，m)；10.63(1H，s)；11.10(4H，bs). 實(shí)施例2801-環(huán)戊基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-脲，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 極性的檸檬酸鹽 將在實(shí)施例279下獲得的較大極性非對(duì)映體(274mg，0.58mmol)加熱溶解在乙醇(5mL)和甲醇(2mL)中，添加檸檬酸(111mg，0.58mmol)，簡(jiǎn)短地將混合物加熱至沸點(diǎn)。因?yàn)閹缀鯖]有沉淀物沉淀出，在減壓下溶液被濃縮至一半并隨后在冰箱中靜置。已經(jīng)沉淀出的沉淀物被抽吸濾出并且用乙醚漂洗。收率230mg(60％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.25-1.32(2H，m)；1.44-1.61(6H，m)；1.77-1.83(4H，m)；1.91-1.97(2H，m)；2.36(6H，s)；2.52-2.64(4H，m)；2.72(2H，t)；2.90-3.00(3H，m)；3.11-3.16(2H，m)；3.87-3.92(1H，m)；5.67(1H，t)；5.80(1H，d)；6.86-6.94(2H，m)；7.15(1H，d)；7.41(1H，d)；7.54-7.66(5H，m)；10.36(1H，s)；11.10(4H，bs). 實(shí)施例281N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)環(huán)戊烷磺酰胺 將吲哚(Ind-103，736mg，2.5mmol)和酮(Ket-10，547mg，2.5mmol)溶解在無水二氯甲烷(30mL)中，快速地添加三氟甲磺酸(0.89mL，10.1mmol)。在室溫下攪拌該混合物3天，在此期間沉淀出來暗棕色油。在添加1N NaOH(40mL)和CH2Cl2(30mL)后，攪拌該混合物2小時(shí)直到油已經(jīng)溶解。分離備相，用CH2Cl2(3x40mL)萃取水相，合并的有機(jī)相用水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮溶液。使用100g的硅膠和CHCl3/MeOH(9∶1)，通過快速色譜法提純保留的殘余物。收率1.04g(84％) N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)環(huán)戊烷磺酰胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性非對(duì)映體 在20min的過程中，將錫(1.07g)添加到剛才分離的烯烴(464mg，0.94mmol)在HBr/冰醋酸(20mL)中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，反應(yīng)混合物被濃縮至干燥，將殘余物溶解在5N NaOH(50mL)和二氯甲烷(150ml)中。分離各相，用CH2Cl2(3x50mL)萃取水相，合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。使用25g的硅膠和CHCl3/MeOH(100∶1→1∶1)通過快速色譜法分離保留的殘余物。根據(jù)NMR，兩非對(duì)映體均為鹽的形式，因此在各自情況下添加1N NaOH(10mL)并且用CHCl3萃取混合物7次，在每種情況下干燥(Na2SO4)有機(jī)相，在減壓下濃縮。
收率177mg(38％)，非極性的非對(duì)映體 203mg(44％)，極性非對(duì)映體 非極性的檸檬酸鹽 將剛才分離的較小極性非對(duì)映體(155mg，0.31mmol)加熱溶解于乙醇(5mL)和甲醇(15mL)的混合物中，添加檸檬酸(60mg，0.31mmol)和再次加熱混合物。在隨后在冰箱中靜置后，抽吸過濾出已經(jīng)沉淀出的沉淀物，用乙醚漂洗。
收率126mg(72％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.47-1.71(8H，m)；1.78-1.82(4H，m)；2.15(6H，s)；2.58-2.73(4H，m)；2.83-3.00(5H，m)；3.06-3.13(2H，m)；3.38-3.49(1H，m)；6.91-7.02(2H，m)；7.08(1H，t)；7.31-7.47(7H，m)；10.69(1H，s)；11.10(4H，bs). 實(shí)施例282N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)環(huán)戊烷磺酰胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性非對(duì)映體 極性的檸檬酸鹽 將在實(shí)施例281下分離的較大極性非對(duì)映體(176mg，0.36mmol)加熱溶解在乙醇(5mL)和甲醇(15mL)中，添加檸檬酸(68mg，0.36mmol)，簡(jiǎn)短地加熱混合物至沸點(diǎn)，將其放入冰箱。因?yàn)閹缀鯖]有沉淀物沉淀出，在減壓下溶液被濃縮至一半，在冰箱中靜置過夜。已經(jīng)沉淀出的沉淀物被抽吸濾出并且用乙醚漂洗。收率63mg(26％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.42-1.68(6H，m)；1.80-1.92(8H，m)；2.29(6H，s)；2.48-2.61(4H，m)；2.82-3.08(7H，m)；3.40-3.47(1H，m)；6.87-6.95(2H，m)；7.07-7.16(2H，m)；7.35-7.62(6H，m)；10.42(1H，s)；11.10(4H，bs). 實(shí)施例283(±)-N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯磺酰胺 在氬氣下，將酮(Ket-10，1.33g，6.15mmol)和吲哚(Ind-104，1.85g，6.15mmol)溶解在無水二氯甲烷(40mL)中。然后快速地添加三氟甲磺酸(1.07mL，12.3mmol)，在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，用1N NaOH將混合物堿化，隨后在室溫下攪拌15min。分離各相。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。將CHCl3/MeOH(9∶1，10mL)添加到殘余物中和由此沉淀出不溶性固體。抽吸過濾出該固體，在減壓下干燥。收率1.14g(37％) N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯磺酰胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性非對(duì)映體 將獲得的烯烴(1.14g/2.28mmol)溶解在HBr/冰醋酸(55mL)中。在30min的過程中，添加錫(2.64g/2.28mmol)，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中并且在室溫下攪拌該混合物過夜。(然而，20min實(shí)際上是足夠的)。然后在減壓下將混合物濃縮至干燥，添加5NNaOH，用二氯甲烷(3×20mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。通過快速色譜法EA/EtOH(2∶1)提純殘余物。
收率45mg(4％)非極性的 285mg(25％)極性的 極性的檸檬酸鹽 將剛才分離的較大極性的非對(duì)映體(280mg/0.558mmol)溶解在熱乙醇(5mL)中。將檸檬酸(106mg/0.558mmol)溶解在熱乙醇(1mL)中并且添加。將混合物冷卻至室溫，由此沉淀出沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，在減壓下干燥。
收率154mg(40％)；熔點(diǎn)145-149℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.40-1.49(2H，m)；1.72(2H，d)；1.85(2H，t)；2.22(6H，s)；2.40-2.59(4H，m)；2.70-2.74(2H，m)；2.82-2.93(5H，m)；6.83-6.92(2H.m)；7.12-7.23(2H，dd)；7.42(1H，t)；7.49-7.64(7H，m)；7.80(2H，d)；10.38(1H，s)；11.42(4H，bs). 實(shí)施例284(±)-N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)噻吩-2-磺酰胺 在氬氣下，將酮(Ket-10，975mg，4.5mmol)和吲哚(Ind-105，1.38g，4.5mmol)溶解在無水二氯甲烷(40mL)中。然后快速地添加三氟甲磺酸(781μL，9.0mmol)和在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，用1N NaOH將混合物堿化，隨后在室溫下攪拌15min。分離各相。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。殘余物通過快速色譜法CHCl3/MeOH(15∶1，1∶1，MeOH+1％TEA)提純。
收率1.26g(55％) N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)噻吩-2-磺酰胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性非對(duì)映體 將剛才分離的烯烴(1.26g，2.49mmol)溶解在HBr/冰醋酸(50mL)中。在30min的過程中，添加錫(2.88g，2.49mmol)，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，在室溫下攪拌該混合物10min。然后在減壓下將混合物濃縮至干燥，添加5N NaOH，用二氯甲烷(3×20mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。通過快速色譜法CHCl3/MeOH(20∶1，4∶1，MeOH+1％TEA)分離殘余物。
收率268mg(22％)的較小極性的非對(duì)映體 262mg(20％)的較大極性的非對(duì)映體 非極性的檸檬酸鹽 將剛才獲得的較小極性非對(duì)映體(268mg/0.528mmol)溶解在熱乙醇(15mL)和甲醇(5mL)中。將檸檬酸(101mg/0.528mmol)溶解在熱乙醇(1mL)中并且添加。將混合物冷卻至室溫，由此沉淀出沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，在減壓下干燥。
收率232mg(62％)；熔點(diǎn)233-235℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.51-1.64(4H，m)；2.11(8H，s)；2.57-2.72(4H，m)；2.80-2.97(7H，m)；6.88-7.00(2H.m)；7.13-7.15(1H，m)；7.29-7.45(7H，m)；7.55-7-56(1H，m)；7.87-7.94(2H，m)10.65(1H，s)；11.1(4H，bs). 實(shí)施例285N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)噻吩-2-磺酰胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 極性的檸檬酸鹽 將在實(shí)施例284下獲得的較大極性非對(duì)映體(262mg/0.516mmol)溶解在熱乙醇(15mL)和甲醇(5mL)中。將檸檬酸(98mg/0.516mmol)溶解在熱乙醇(1mL)中并且添加。將混合物冷卻至室溫，由此沉淀出沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，在減壓下干燥。
收率229mg(63％)；熔點(diǎn)143-145℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.40-1.52(2H，m)；1.71-1.86(4H，m)；2.21(6H，s)；2.47-2.60(4H，m)；2.74-2.94(7H，m)；6.84-6.94(2H，m)；7.13-7.28(3H，m)；7.42-7.59(6H，m)；7.92-7.94(2H，m)10.41(1H，s)；11.1(4H，bs). 實(shí)施例286(±)-N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)煙酰胺 在氬氣下將酮(Ket-10，392mg，1.81mmol)和吲哚(Ind-106，482mg，1.81mmol)溶解在無水二氯甲烷(40mL)中。然后快速地添加三氟甲磺酸(471μL，5.43mmol)，在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。為進(jìn)行后處理，用1N NaOH將混合物堿化，隨后在室溫下攪拌15min。分離各相。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。殘余物通過快速色譜法CHCl3/MeOH(20∶1，1∶1，MeOH)提純。
收率277mg(33％) N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)煙酰胺，檸檬酸鹽(1∶1)較小極性的非對(duì)映體 將剛才分離的烯烴(333mg/0.716mmol)溶解在HBr/冰醋酸(25mL)中。在30min的過程中，添加錫(828mg/0.716mmol)，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將乙醇添加到該混合物中，在室溫下攪拌該混合物10min。然后在減壓下將混合物濃縮至干燥，添加5N NaOH，用二氯甲烷(3×20mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。通過快速色譜法CHCl3/MeOH(50∶1)提純殘余物。
收率91mg(27％)的較小極性的非對(duì)映體 248mg(74％)的較大極性的非對(duì)映體，略受污染 非極性的檸檬酸鹽 將剛才獲得的較小極性的非對(duì)映體(86mg/0.184mmol)溶解在熱乙醇(8mL)中。將檸檬酸(35mg/0.184mmol)溶解在熱乙醇(1mL)中并且添加。在減壓下混合物被濃縮至干燥并且添加乙醚。已經(jīng)沉淀出的沉淀物被抽吸濾出，在減壓下干燥。
收率59mg(48％)；熔點(diǎn)263-265℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.67-1.71(4H，m)；2.33(8H，s)；2.92-2.97(5H，m)；3.44(2H，qu)；6.91-7.03(2H，m)；7.28(1H，d)；7.44-7.54(7H，m)；8.14-8.18(1H，m)；8.67-8.69(1H，m)；8.82(1H，t)；8.98(1H，d)；11.1(1H，s). 實(shí)施例287N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)煙酰胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 極性的檸檬酸鹽 將在實(shí)施例286下獲得的較大極性的非對(duì)映體(248mg/0.531mmol)溶解在熱乙醇(10mL)和甲醇(5mL)中。將檸檬酸(101mg/0.531mmol)溶解在熱乙醇(1mL)中并且添加。將混合物冷卻至室溫，由此沉淀出沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，在減壓下干燥。
收率49mg(14％)；熔點(diǎn)205-210℃ 1H-NMR(DMSO-d6)1.41-1.54(2H，m)；1.78-1.83(2H，m)；2.08-2.20(2H，m)；2.38(6H，s)；2.49-2.62(4H，m)；2.86-3.16(5H，m)；3.40-3.45(2H，m)6.88-6.93(2H，m)；7.14-16(1H，m)；7.48-7.59(5H，m)；7.72(2H，d)；8.24-8.27(1H，m)；8.69-8.71(1H，m)；8.99-9.03(2H，m)；10.42(1H，s)；11.45(4H，bs). 實(shí)施例2884-(3-(2-溴甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺 在室溫下，將2-[2-(4-二甲氨基-4-苯基-環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基]-乙醇(實(shí)施例219，3.20g，8.8mmol)溶解在無水CH2Cl2(50mL)中，添加四溴甲烷(4.39g，13.2mmol)。然后在室溫下添加三苯基膦(3.61g，12.6mmol)。在室溫下攪拌溶液2.5小時(shí)并隨后在減壓下濃縮。使用300g的硅膠和乙酸乙酯/乙醇(1∶2)對(duì)殘余物進(jìn)行快速色譜分離，得到1.98g的受污染的產(chǎn)物，將1N NaOH添加到其中并且用CHCl3萃取混合物3次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。收率1.57g(42％) 4-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺 將剛才制備的溴化物(868mg，2.0mmol)溶解在2N NH3/乙醇溶液(15mL)中，在壓力容器中在100℃攪拌該溶液7小時(shí)。在減壓下濃縮該溶液。用乙醇洗滌所獲得的殘余物并隨后在減壓下干燥。
收率924mg(＞100％)，非對(duì)映體混合物 1H-NMR(DMSO-d6)1.43-1.52(2H，m)；1.76-1.79(2H，m)；2.17(6H，s)；2.89-3-06(7H，m)；6.91-6.95(2H，m)；7.17(1H，d)；7.39-7.62(6H，m)；8.08(2H，bs)；10.48/10.49(1H，2s). N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺，檸檬酸鹽(1∶1)兩種可能的非對(duì)映體之一 將剛才制備的4-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺(200mg，0.55mmol)懸浮在無水CH2Cl2(5mL)中。然后在室溫下添加三乙胺(78μL、0.63mmol)和苯甲酰氯(73μL、0.63mmol)，在室溫下攪拌該混合物1天。將水添加到該混合物中并且使用CH2Cl2萃取該混合物3次。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。使用50g的硅膠和乙酸乙酯/乙醇(1∶1→1∶2→1∶4)通過快速色譜法提純所獲得的殘余物。
收率129mg(50％)，非對(duì)映體混合物 檸檬酸鹽 因?yàn)閯偛胖苽涞幕衔锏淖V圖顯示出鹽，將1N NaOH添加到其中(119mg，0.26mmol)，使用CH2Cl2萃取該混合物若干次，然后用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。將所獲得的純化合物(52mg，0.11mmol)加熱溶解在乙醇(1mL)中，添加溶于乙醇(0.5mL)的檸檬酸(22mg，0.11mmol)。2小時(shí)后，已經(jīng)沉淀出的沉淀物被抽吸濾出，用乙醚漂洗。
收率15mg(20％) 1H-NMR(DMSO-d6)1.40-1.55(2H，m)；1.74-1.84(4H，m)；2.31(6H，s)；2.49-2.63(4H，m)；2.89-2.93(5H，m)；3.36-3.42(2H，m)；6.87-6.95(2H，m)；7.14-7.16(1H，m)；7.45-7.61(9H，m)；7.86-7.89(2H，m)；8，61(1H，t)；10.40(1H，s)；11.10(4H，bs). 實(shí)施例2891-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例2901-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性的非對(duì)映體 1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(極性的非對(duì)映體)，和 1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，非極性的非對(duì)映體(289) 將Ex.252(257mg，0.58mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，15mL)中。然后，在60min的過程中，在室溫下向該混合物中分份添加Sn粉末(2g，16.8mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜(18小時(shí))。借助于玻璃料分離已經(jīng)沉淀出的黃色固體。濾餅用冰醋酸(10mL)洗滌，在乙醇(10mL)中將其加熱到沸點(diǎn)并隨后通過過濾分離。將2N NaOH(10mL)和乙酸乙酯(20mL)添加到該固體中，和攪拌該混合物20min。在相界處的固體(1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，極性的非對(duì)映體)借助于玻璃料進(jìn)行分離并且將其干燥(158mg，熔點(diǎn)301-314℃，61％收率)，其用于檸檬酸鹽形成(參見Ex.290)。冰醋酸/HBr溶液，乙酸乙酯相和乙醇(ethanolic)溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上被濃縮至干燥并且合并特定的殘余物。使用5N NaOH(10mL)使這樣獲得混合物堿化，用乙酸乙酯(5×20mL)萃取。合并的有機(jī)相用水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥并隨后濃縮。殘余物通過柱色譜法提純[硅膠60G(10g)；EtOAc/EtOH 1∶1(150ml)]。這樣獲得實(shí)施例289(較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為30mg(11％)，白色固體，熔點(diǎn)為211-218℃。1H NMR(300MHz，

δppm1.18-1.36(m，2H)，1.39-1.52(m，2H)，1.58-1.74(m，2H)，2.08(s，6H)，2.46-2.50(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，2.86-3.08(m，4H)，6.90-7.15-(m，6H)，7.18-7.32(m，1H)，7.34-7.45(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)，8.43(dd，J＝4.44，1.57Hz，2H) 13C NMR(101MHz，

)δppm25.5，29.4，33.5，35.7，36.2，38.1，61.5，108.9，110.5，113.7，113.9，115.0，115.2，117.9，119.2，121.2，123.8，124.2，128.1，129.4，129.5，135.1，139.0，149.37，151.2，161.8，164.3 1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性的非對(duì)映體(290) 在異丙醇(100ml)中將1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較大極性的非對(duì)映體，140mg，0.36mmol)加熱到沸點(diǎn)。借助于玻璃料分離了仍不溶的顆粒。將溶于熱異丙醇(3mL)的檸檬酸(160mg，0.83mmol)添加到所獲得的溶液中。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，將溶劑體積減小至約20mL，然后將混合物冷卻至5℃(冰箱)，在這一溫度靜置2小時(shí)。借助于玻璃料分離所形成的沉淀物并隨后在高真空中干燥。這樣獲得了實(shí)施例290，收率為84mg(41％)，熔點(diǎn)為143-151℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-

δppm1.29-1.49(m，4H)，2.02(s，6H)，2.52-2.67(m，6H)，2.67-2.78(m，3H)，2.79-3.03(m，4H)，6.86-7.03(m，2H)，7.05-7.26(m，5H)，7.26-7.33(m 1H)，7.36-7.50(m，2H)，8.39(dd，J＝4.53，1.36Hz，2H)，10.60(s，1H) 實(shí)施例291-甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例292-甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性的非對(duì)映體 N-甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(非極性和極性的非對(duì)映體) 將Ex.254(350mg，0.86mmol)溶解在溴化氫/冰醋酸(33％HBr，18mL)中。然后在室溫下，在40min的過程中，向該混合物中分份添加錫粉(1.02g，8.6mmol)。形成黃色懸浮液。再攪拌該混合物20小時(shí)。然后用二氯甲烷(50mL)稀釋該混合物，使用5N氫氧化鈉溶液(50mL)將其堿化，同時(shí)用冰冷卻。分離各相。用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并隨后過濾。在減壓下完全除去該濾液的揮發(fā)性組分。保留了淺黃色固體(534mg)。這通過色譜法分離[硅膠60(50g)；乙酸乙酯/甲醇4∶1(500mL)；甲醇/乙酸乙酯3∶2(500mL)；4∶1(500mL)]。這樣有可能獲得N-甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體)(178mg，50％，m.p.251-256℃)和較大極性的非對(duì)映異構(gòu)體(97mg，28％，m.p.224-227℃)。
N-甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 將N-甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體)(178mg，0.43mmol)溶解在乙醇(20mL)中，同時(shí)加熱，添加溶于熱乙醇(4mL)的檸檬酸(100mg，0.52mmol)。攪拌該溶液17小時(shí)并隨后濃縮至約3mL，添加乙醚(5mL)直到晶體出現(xiàn)。抽吸過濾出已經(jīng)沉淀出的無色沉淀物，用乙醚(5mL)洗滌。這樣獲得實(shí)施例291，收率為53％(115mg)，熔點(diǎn)為267-277℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30-1.48(m，2H)，1.80-1.99(m，2H)，2.18(s，3H)，2.21-2.38(m，2H)，2.38-2.49(m，2H)，2.60(dd，J＝33.53，15.20Hz，2H)，2.72-2.93(m，3H)，2.93-3.08(m，2H)，6.90-6.99(m，1H)，6.99-7.08(m，1H)，7.11-7.20(m，2H)，7.23-7.31(m，1H)，7.37-7.45(m，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.59-7.69(m，2H)，8.39(d，J＝5.09Hz，2H)，10.98(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm24.8，26.4，26.9，32.3，32.5，36.0，43.7，60.8，71.6，107.6，110.5，117.7，118.1，120.2，124.2，126.1，127.4，128.4，128.8，135.2，139.8，149.1，150.7，171.2，176.1 N-甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)，極性的非對(duì)映體(292) 在加熱的同時(shí)，將N-甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(較大極性的非對(duì)映異構(gòu)體)(97mg，0.284mmol)溶解在乙醇(10mL)中，添加溶于熱乙醇(2mL)的檸檬酸(55mg，0.284mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，開始沉淀出無色固體。將其過濾出并且用乙醚(5mL)洗滌。獲得實(shí)施例292，收率為52％(74mg)，熔點(diǎn)為243-245℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.33-1.58(m，4H)，1.62-1.87(m，2H)，2.01(s，3H)，2.51(dd，J＝24.19，15.02Hz，+DMSO)，2.60-2.75(m，3H)，2.75-2.86(m，2H)，2.86-2.99(m，2H)，6.84-7.01(m，2H)，7.06-7.13(m，2H)，7.13-7.22(m，1H)，7.33-7.54(m，4H)，7.54-7.66(m，2H)，8.37-8.48(m，2H)，10.41(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm25.1，26.9，28.5，33.8，35.7，36.0，44.6，59.9，71.1，107.7，110.7，117.4，118.0，120.0，124.0，127.7，127.8，128.7，135.2，137.8，139.2，149.2，150.7，171.5，177.2 實(shí)施例293-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體 2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚(非極性和極性的非對(duì)映體) 變體1將實(shí)施例258(211mg，0.627mmol)溶解在甲醇(30mL)中，添加鈀/炭(濃度5％，50mg)。在3巴下氫化反應(yīng)混合物3.5小時(shí)。在硅藻土上分離催化劑，濃縮濾液。殘余物(200mg，淺棕色油)通過色譜法分離[硅膠60(20g)；乙酸乙酯/甲醇(10∶1(200ml)，乙酸乙酯/甲醇4∶1(200ml)，甲醇(200ml)]。獲得2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚(較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為10％(20mg)，獲得較大極性的非對(duì)映異構(gòu)體，收率為67％(143mg)。在色譜分離后，兩非對(duì)映異構(gòu)體均為無色鹽形式。
變體2在1小時(shí)的過程中，在室溫下，使用HBr/冰醋酸(33％HBr，10mL)，溶解實(shí)施例258(180mg，0.535mmol)。然后在10min的過程中向該混合物中分份添加錫粉(64mg，0.535mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，再攪拌反應(yīng)混合物30min。將水(20mL)添加到該混合物中，同時(shí)用冰冷卻，并且在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5min。抽吸過濾出已經(jīng)沉淀出的米色固體，用水(4×5mL)和用二氯甲烷(2×5mL)洗滌。獲得非對(duì)映異構(gòu)體混合物的氫溴酸鹽，收率為69％(155mg)。將鹽容納在二氯甲烷(30mL)、水(20mL)和1N氫氧化鈉溶液(2mL)的混合物中，并且在室溫下攪拌該混合物30min。分離各相。用二氯甲烷(20mL)萃取水相。合并有機(jī)相、用硫酸鈉干燥和濃縮。殘余物(107mg，米色油)通過色譜法分離[硅膠60(20g)；乙酸乙酯/甲醇(10∶1(200ml)，乙酸乙酯/甲醇4∶1(200ml)，甲醇(200ml)]。獲得較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體，收率為31％(56mg)和獲得較大極性的非對(duì)映異構(gòu)體，收率為17％(31mg)。在色譜分離后，兩非對(duì)映異構(gòu)體均為無色鹽形式。
2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽(2∶1)，非極性的非對(duì)映體(293) 將較小極性的非對(duì)映體的鹽(76mg)容納在二氯甲烷(30mL)、水(20mL)和1N氫氧化鈉溶液(1mL)的混合物中，并且在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。分離各相。用二氯甲烷(20mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且濃縮。殘余物(米色油，75mg，0.221mmol)被溶解在乙醇(5mL)中，添加檸檬酸(46mg，0.24mmol)的乙醇(ethanolic)溶液(1.5mL)。沉淀立即可見。在30min后添加乙醚(15mL)。在1小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，在室溫下，通過過濾分離無色固體，用乙醚(2×mL)洗滌。獲得實(shí)施例293，收率為70％(67mg)，熔點(diǎn)為214-216℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-

δppm0.94(t，3H)，1.12，-1.37(m，5H)，1.37-1.70(m，7H)，1.70-2.03(m，8H)，2.18(s，3H)，2.54(dd，2H)，2.63-3.11(m，3H)，6.88-7.02(m，2H)，7.30(d，1H)，7.36(d，1H)，10.32(s，1H) 實(shí)施例294(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚) 將1-苯磺酰基-1H-吲哚(504mg，2mmol)與酮(Ket-10，434mg，2mmol)一起溶解在二氯甲烷(20mL)中，添加三氟甲磺酸(0.2mL，2.3mmol)。在室溫下攪拌該混合物15小時(shí)。因?yàn)楦鶕?jù)TLC，反應(yīng)沒有完成，再攪拌該混合物3天。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(10mL)添加到該反應(yīng)溶液中。進(jìn)一步攪拌該混合物20min。在相分離后，用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物(917mg)通過柱色譜法提純(流動(dòng)相EtOAc)。除雙吲哚化合物(178mg，m.p.237-242℃)外，還獲得期望的烯烴，收率為440mg(48％，m.p.165-167℃)，結(jié)晶形式。
N，N-二甲基-1-苯基-4-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺較小極性的非對(duì)映體 將剛才獲得的烯烴(300mg，0.66mmol)溶解在HBr/冰醋酸(33％HBr，10mL)中(并非全部物質(zhì)都被溶解，較大量的HBr因此似乎是適當(dāng)?shù)?。然后在40min的過程中，在室溫下向該混合物中分份添加Sn粉末(0.8g，7mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，再攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)。為進(jìn)行后處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，濃縮混合物至干燥。通過添加5N NaOH(20mL)，使保留的殘余物堿化。將二氯甲烷添加到所獲得的溶液中，萃取混合物(4×20mL)。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相并隨后濃縮。所獲得的殘余物(290mg)通過柱色譜法提純(流動(dòng)相1)EtOAc；2)EtOAc/EtOH 2∶1；3)EtOH)。這樣獲得了較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體，當(dāng)使用EtOAc時(shí)，其在薄層色譜中的溶劑峰附近運(yùn)行，收率為29mg(9％)，為淺黃色油的形式。獲得較大極性的非對(duì)映異構(gòu)體，當(dāng)使用EtOAc時(shí)，其保留在薄層色譜中的起始斑點(diǎn)的附近，收率為132mg(43％)，白色固體(m.p.139-142℃)。起始物質(zhì)回收至40％的程度。
1H NMR(300MHz，

δppm1.54-1.78(m，2H)，1.82-1.96(m，2H)，1.99-2.17(m，8H)，2.65-2.90(m，3H)，7.17-7.64(m，12H)，7.82-8.03(m，3H) 13C NMR(101MHz，

)δppm27.7，33.3，34.7，37.8，58.8，113.8，119.9，121.7，122.9，124.5，126.8，127.5，129.0，129.2，130.6，133.5，135.4，138.5，139.8 實(shí)施例295，N-二甲基-1-苯基-4-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺較大極性的非對(duì)映異構(gòu)體 在實(shí)施例294下獲得的較大極性的非對(duì)映體以下文中呈現(xiàn)為實(shí)施例295。
1H NMR(300MHz，

δppm1.30-1.51(m，2H)，1.87-2.07(m，4H)，2.19(s，6H)，2.75-2.94(m，3H)，7.09(s，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.31-7.52(m，9H)，7.33-7.81(m，2H)，7.91(d，J＝8.21Hz，1H) 13C NMR(101MHz，

δppm29.1，33.0，34.7，38.1，63.1，113.7，119.7，121.2，122.9，124.5，126.6，127.3，127.8，128.3，129.1，130.2，133.5，134.8，135.4，138.2 實(shí)施例296(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(甲基)-(1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚)非對(duì)映體混合物 最初將實(shí)施例16的游離堿(350mg，1.06mmol)引入二甲基甲酰胺/四氫呋喃(20mL，1∶1)中。在室溫下，將氫化鈉(60％濃度，在礦物油中的懸浮液，110mg，2.75mmol)添加到透明淺黃色溶液中。反應(yīng)混合物首先排氣。然后從反應(yīng)混合物中沉淀出淺色固體。在57℃(油浴溫度)攪拌該混合物1小時(shí)。然后在這一溫度添加表氯醇(255mg，0.22mL，2.75mmol；1.183g/ml)。反應(yīng)混合物開始沸騰。在57℃(油浴溫度)攪拌該混合物1小時(shí)。然后將水(30mL)和乙醚(20mL)添加至反應(yīng)混合物中。攪拌該混合物10min。然后分離各相。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用飽和水性NaCl溶液(3×10mL)洗滌，用硫酸鈉干燥和過濾。然后在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。保留了仍含有二甲基甲酰胺的淺黃色油。從油中結(jié)晶出無色固體過夜。其不溶于甲醇。過濾固體，在減壓下干燥(100mg，0.26mmol；兩種非對(duì)映異構(gòu)體的24％)。濾液吸收在粗硅膠上并且通過色譜法分離[硅膠60(150g)；乙酸乙酯(500mL)；乙酸乙酯/甲醇5∶1(500mL)，2∶1(500mL)]。分離進(jìn)一步的環(huán)氧化物(200mg，0.52mmol；49％；兩種非對(duì)映異構(gòu)體，m.p.147-150℃)。
1H NMR(400MHz，RT，DMSO-D6)δppm1.56(s，br，1H)，1.88-2.25(m，br，12H)，2.36(psd，1H)，2.53-3.03(m，4H)，3.77-3.83(m，1H)，3.90-4.14(m，1H)，5.96(s，br，1H)，6.97(pst，1H)，7.06(pst，1H)，7.27(pst，1H)，7.36和7.51(pst和psd，6H). 13C NMR(101MHz，RT，DMSO-D6)δppm8.66，8.68，26.93，26.99，28.96，29.01，32.71，32.75，44.66，44.84，44.94，45.19，50.71，50.75，60.18，60.20，106.12，106.16，110.08，110.09，117.94，117.95，118.66，118.67，120.84，120.86，126.45，127.17，127.19，127.47，127.49，127.95，127.96，129.23，129.25，131.00，135.99，136.02，138.42，138.49，142.26，142.27. 實(shí)施例297N，N-二甲基-4-(3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 最初將較大極性的糞臭素衍生物實(shí)施例18的游離堿(500mg，1.50mmol)引入二甲基甲酰胺/四氫呋喃(20mL，1∶1)中，將氫化鈉(60％濃度，在礦物油中的懸浮液，210mg，3.13mmol)添加到該透明淺黃色溶液中。反應(yīng)混合物排氣。然后從反應(yīng)混合物中沉淀出淺色固體。在57℃(油浴溫度)攪拌該混合物1小時(shí)。然后在這一溫度添加表氯醇(290mg，0.122mL，3.13mmol；1.183g/ml)。反應(yīng)混合物開始沸騰。在57℃(油浴溫度)攪拌該混合物1小時(shí)。然后將水(30mL)和乙醚(20mL)添加至反應(yīng)混合物中。攪拌該混合物10min。然后分離各相。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。嘗試用二氯甲烷萃取水相。然而，這是不成功的。不可能萃取環(huán)氧化物。合并的有機(jī)相(乙酸乙酯和乙醚)用飽和NaCl水溶液(3×10mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。然后在減壓下完全除去揮發(fā)性組分。嘗試通過色譜法[硅膠60(150g)，乙酸乙酯/甲醇1∶1(1,500mL)]分離殘余物。有可能分離215mg(0.55mmol；37％)的極性目標(biāo)化合物，為無色粉末。
極性的檸檬酸鹽 將剛才獲得的較大極性糞臭素衍生物(50mg，0.129mmol)溶解在沸騰乙醇(3mL)中。然后添加檸檬酸(27mg，0.14mmol)。在沸點(diǎn)攪拌透明溶液30min。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在這一溫度靜置24小時(shí)。沉淀出無色微晶沉淀物。將其過濾，用乙醇(2×5mL)洗滌。獲得52mg(0.090mmol；69％)的極性檸檬酸鹽(m.p.182-184℃)。
實(shí)施例2981-(二甲氨基)-3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇，檸檬酸鹽(1∶1)外消旋物 將實(shí)施例296(150mg，0.39mmol)懸浮在乙醇(15mL)中。在室溫下，將二甲胺(35mg，0.78mmol，在乙醇中33％濃度，0.14mL；0.76g/ml)添加到該懸浮液中。因?yàn)樵谑覝貨]有開始反應(yīng)，在59℃(油浴溫度)攪拌該反應(yīng)混合物10小時(shí)。在減壓下然后濃縮反應(yīng)混合物至干燥。以稍受污染的形式分離氨基醇，為淺黃色油(120mg，0.26mmol；67％)，并且使用這種形式用于檸檬酸鹽形成。
將檸檬酸(54mL，0.28mmol)添加到剛才制備的氨基醇(110mg，0.26mmol)/沸騰乙醇(3mL)溶液中。在沸點(diǎn)攪拌透明溶液30min。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。沉淀出淺黃色固體。將其過濾，用乙醇(3×1mL)洗滌。分離48mg(0.08mmol；30％)的檸檬酸鹽(實(shí)施例298)(m.p.170-173℃)。
實(shí)施例2991-(二甲氨基)-3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇，檸檬酸鹽(1∶1)較大極性的非對(duì)映體 在室溫下，將二甲胺(37mg，0.82mmol；33％濃度，在乙醇中，0.15mL；0.76g/ml)添加到極性環(huán)氧化物實(shí)施例297的游離堿(160mg，0.41mmol)/乙醇(15mL)中。因?yàn)樵谑覝貨]有開始反應(yīng)，在59℃(油浴溫度)攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)并且在室溫下過夜。然后在減壓下，濃縮反應(yīng)混合物至約5mL。沉淀出無色固體。將其過濾。分離了132mg(0.30mmol；74％)的極性氨基醇。
極性的檸檬酸鹽 將檸檬酸(55mg，0.284mmol)添加到剛才分離的極性氨基醇(112mg，0.26mmol)/沸騰乙醇(3mL)溶液中。在沸點(diǎn)攪拌該透明溶液30min。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在這一溫度靜置24小時(shí)。從溫乙醇中已經(jīng)沉淀出無色微晶沉淀物。過濾這種沉淀物并且在減壓下干燥。分離128mg(0.21mmol；79％)的極性檸檬酸鹽(實(shí)施例299)。
實(shí)施例300(±)-2-(3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-1-基)乙醇鹽酸鹽 在惰性氣體下，最初將酮(Ket-10，217mg，1mmol)與2-吲哚-1-基-乙醇(Ind-107，161mg，1mmol)-起引入無水二氯甲烷(10mL)中。然后添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.2mL，1.03mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將1N氫氧化鈉溶液(10mL)添加到透明淡紫色溶液中，其后發(fā)生脫色作用。攪拌該混合物30min。分離各相。用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4干燥和濃縮。在硅膠60[40g；甲醇/NH3(500∶1)]上通過色譜法提純產(chǎn)物。獲得期望的烯烴，淡棕色油，收率為30％(104mg)。
檸檬酸鹽 將三甲基氯硅烷(0.06mL，0.45mmol)添加到剛才分離的烯烴(104mg，0.3mmol)/乙基甲基酮(5mL)溶液中，并且在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。反應(yīng)混合物變成微紅色。獲得鹽酸鹽(實(shí)施例300)，為鮭肉色固體，收率為68％(81mg)，熔點(diǎn)為217-219℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.84-2.04(m，1H)，2.34-2.27(m)，2.80-2.94(m，1H)，2.94-3.08(m，1H)，3.36-3.49(m，1H)，3.64(t，J＝5.53Hz，2H)，4.01-4.20(m，2H)，4.81(s，1H)，6.10-6.21(m，1H)，6.98-7.07(m，1H)，7.07-7.17(m，1H)，7.26(s，1H)，7.35-7.56(m，4H)，7.69-7.75(m，1H)，7.75-7.85(m，2H)，10.64-10.88(m，1H) 實(shí)施例301(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚)鹽酸鹽，檸檬酸鹽(1∶1) 在沸點(diǎn)，將在實(shí)施例294下制備的烯烴N，N-二甲基-1-苯基-4-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯胺(150mg，0.33mmol)溶解在乙醇(20mL)中，添加溶于熱乙醇(3mL)的檸檬酸(65mg，0.34mmol)。因?yàn)榧词乖诶鋮s混合物后，也沒有沉淀物沉淀出來，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮溶劑。在沸點(diǎn)將殘余物溶解在異丙醇(12mL)中。冷卻后，沉淀出粘性沉淀物，其在研磨并且延時(shí)靜置后變?yōu)榫w。借助于玻璃料分離固體并隨后干燥。這樣獲得期望的產(chǎn)物，收率為171mg(63％，熔點(diǎn)198-200℃)，為檸檬酸鹽(實(shí)施例301)。
1H NMR(400MHz，DMSO-

δppm1.68-1.88(m，1H)，2.13-2.41(m，9H)，2.45-2.76(m，4H)，2.67-2.76(m，1H)，2.93-3.06(m，1H)，6.37(s，1H)，7.21-7.45(m，5H)，7.49-7.61(m，4H)，7.61-7.69(m，2H)，7.72-7.80(m，1H)，7.89-8.01(m，3H) 13C NMR(101MHz，DMSO)

ppm26.4，27.8，30.8，38.0，62.7，71.6(s，1C)，113.3，121.2，122.6，123.0，123.3，123.7，124.9，126.6，127.5，127.9，128.1，128.9，129.8，134.6，134.7，136.8，138.5，171.2，176.2 實(shí)施例302(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚鹽酸鹽 4-芐基-4-二甲氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己醇 在氬氣物流下，將2-甲基吲哚(500mg，3.81mmol)/干燥THF(20mL)溶液冷卻至-5℃。其后，小心地滴加叔丁基鋰(4.19mmol，2.47ml的1.7M戊烷溶液)使得由此不超過0℃的反應(yīng)溫度。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在0℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。其后，在0℃滴加4-芐基-4-二甲氨基環(huán)己酮(Ket-3，880mg，3.81mmol)/干燥THF(7mL)溶液。在0℃攪拌該混合物15min，并隨后在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。用飽和氯化銨溶液(20mL)猝滅反應(yīng)混合物，分離有機(jī)相，用二氯甲烷(20mL)萃取水相4次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，其后在減壓下除去溶劑。通過快速色譜法(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc 8∶2)進(jìn)行提純。獲得了456mg(33％)的期望的環(huán)己醇，熔點(diǎn)為m.p.＝105-107℃。形成了2種可能的非對(duì)映異構(gòu)體中的僅僅1種。
[1-芐基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]二甲胺 在回流條件下加熱剛才制備的環(huán)己醇(500mg，1.53mmol)/氫溴酸(5mL，48％)溶液15min。用5N NaOH溶液調(diào)節(jié)冷卻的反應(yīng)混合物至pH值為9。其后，用二氯甲烷(4→10mL)萃取混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，其后在減壓下除去溶劑。通過快速色譜法[硅膠，環(huán)己烷/EtOAc(1∶1)]進(jìn)行提純。獲得230mg(44％)的期望的烯烴。
[1-芐基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯基]二甲胺鹽酸鹽(302) 為制備鹽酸鹽，將剛才獲得的烯烴(220mg，0.638mmol)溶解在乙基甲基酮(5mL)中，添加三甲基氯硅烷(105mg，0.96mol)并且在敞開反應(yīng)容器中在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。抽吸過濾由此形成的固體。這樣獲得鹽酸鹽(302)，收率為160mg(66％)，白色固體，熔點(diǎn)為244-246℃。
實(shí)施例303N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 實(shí)施例304N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺鹽酸鹽，極性的非對(duì)映體 N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺(非極性和極性的非對(duì)映體) 將Ex.251(316mg，0.74mmol)懸浮在HBr/冰醋酸(33％HBr，10mL)中。然后，在10min的過程中，在室溫下向該混合物中分份添加Sn粉末(439mg，3.7mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。通過這一過程形成透明溶液。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(20mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加5N NaOH(75mL)使保留的殘余物堿化，并且添加乙酸乙酯(70mL)。在室溫?cái)嚢柽@一混合物24小時(shí)。分離有機(jī)相，用乙酸乙酯(4×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(50mL)洗滌，用Na2SO4干燥并隨后濃縮。有可能通過柱色譜法提純[硅膠60(30g)；甲醇(300mL)]所獲得的粗產(chǎn)物(220mg)。獲得N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺(較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體)，收率為60mg(19％)。分離較大極性的非對(duì)映異構(gòu)體，收率為43mg(13％)。
N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺鹽酸鹽，非極性的非對(duì)映體 將N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺(較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體)(60mg，0.13mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(25μL，0.2mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。實(shí)施例303(59mg，m.p.199-204℃，收率90％)是白色固體。
1H NMR(400MHz，RT，DMSO-

δppm1.49(psd，2H)，2.08(pst，1H)，2.38(psq，2H)，2.65(psd，6H)，2.90(psd，2H)，2.99(psqt，1H)，3.08(pst，4H)，6.94(pst，1H)，7.02(pst，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.48(psd，1H)，7.51(psd，1H)，7.76(d，2H)，7.82(psd，1H)，8.69(d，2H)，10.19(s，br，1H)，11.36(s，1H). N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺鹽酸鹽，極性的非對(duì)映體(304) 將N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺(較大極性的非對(duì)映異構(gòu)體)(43mg，0.1mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中。然后在室溫下滴加Me3SiCl(19μL，0.15mmol)，攪拌該混合物1小時(shí)。沉淀出白色沉淀物。抽吸過濾出沉淀物，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌并隨后干燥。實(shí)施例304(40mg，m.p.188-191℃，收率87％)為白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.47-1.67-(m，4H)，2.17-2.37-(m，2H)，2.51-2.57(m，6H)，2.57-2.65(m，1H)，2.70-2.83(m，2H)，2.95-3.14(m，4)，6.83-7.04(m，2H)，7.12-7.21(m，1H)，7.25-7.33(m，1H)，7.38-7.48-(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.71-7.81(m，2H)，7.86-7.93(m，1H)，8.78(d，J＝6.43Hz，2H)，10.57(s，1H)，11.33(s，1H) 實(shí)施例305N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)環(huán)己胺，極性的非對(duì)映體 實(shí)施例306N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)環(huán)己胺，非極性的非對(duì)映體 (±)-2-(4-(甲氨基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚 將3-甲基吲哚(Ind-10，367mg，2.8mmol)與酮Ket-18(750mg，3.3mmol)一起溶解在二氯甲烷(25mL)中，添加三氟甲磺酸(0.4mL，4.5mmol)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將2N NaOH(20mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物20min。在有機(jī)相已經(jīng)分離后，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥并隨后濃縮。獲得粗產(chǎn)物((±)-2-(4-(甲氨基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚)，收率為940mg(99％)，黃色油，將其用于接下來的反應(yīng)而無需進(jìn)一步提純。
N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)環(huán)己胺，極性的非對(duì)映體(305)和N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)環(huán)己胺，非極性的非對(duì)映體(306) 將(±)-2-(4-(甲氨基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚(935mg，2.7mmol)懸浮在HBr/冰醋酸(33％HBr，40mL)中。然后在30min的過程中，在室溫下向該混合物中分份添加Sn粉末(1.6g，13.8mmol)。當(dāng)添加已經(jīng)結(jié)束時(shí)，在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。為進(jìn)行后處理，混合物用EtOH(20mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干燥。通過添加5N NaOH(100ml)使保留的殘余物堿化，用乙酸乙酯(30mL)在室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。分離各相。用乙酸乙酯(4×20mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(30mL)洗滌，用Na2SO4干燥并隨后濃縮。所獲得的殘余物(1g)通過柱色譜法提純[硅膠60(70g)；EtOAc(400mL)，甲醇(400mL)]。獲得實(shí)施例305，收率為416mg(30％)，黃色油。獲得實(shí)施例306，收率為249mg(18％)，黃色油。
1H NMR(300MHz，DMSO-

ppm1.66-1.87(m，3H)，1.89-2.01(m，3H)，2.15(s，3H)，2.17(s，3H)，2.31-2.39(m，1H)，2.42-2.47(m，3H)，2.56-2.72(m，2H)，2.82-2.98-(m，1H)，6.83-7.01(m，2H)，7.08-7.24(m，1H)，7.34(d，J＝7.22Hz，1H)，7.47(s，1H)，10.45(s，1H) 1H NMR(400MHz，DMSO-

δppm1.60-1.67(m，2H)，1.91-2.05(m，6H)，2.19(S，3H)，2.20(s，3H)，2.34(s，3H)，2.52-2.62(m，1H)，2.85-297(m，1H)，6.89-6.95(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)10.55(s，1H) 13C NMR(101MHz，DMSO)

ppm8.3，17.0，26.9，28.9，34.1，35.1，58.6，103.6，110.4，113.8，117.4，117.8，119.9，128.6，135.1，139.8，151.2，180.2 實(shí)施例3072-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，非對(duì)映體混合物 2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，非對(duì)映體混合物(219b) 在0℃，最初將Ket-10(8.8g，40.48mmol)和Ind-5(6.52g，40.48mmol)引入無水二氯甲烷(250ml)中。然后快速地添加三氟甲磺酸甲硅烷基酯(8.76mL，44.52mmol)/無水二氯甲烷(10mL)，攪拌該混合物20min，同時(shí)用冰冷卻。在室溫下攪拌該混合物過夜。為進(jìn)行后處理，將1NNaOH(120mL)添加到該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該混合物10min，混合物變成黃色，沉淀出沉淀物。進(jìn)一步攪拌該混合物20min，已經(jīng)沉淀出的沉淀物被抽吸濾出，再將其懸浮在乙醇中，抽吸濾出，在減壓下干燥。
使用該混合物用于進(jìn)一步的合成。
收率8.63g(59％，2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇和N，N-二甲基-4-苯基-4′，9′-二氫-3′H-螺[環(huán)己烷-1，1′-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺的1∶1混合物)最初將該混合物(8.63g，23.88mmol)引入濃HCl(730mL)中，在室溫下攪拌該混合物過夜。然后在2小時(shí)的過程中分份添加錫(35.1g，303.33mmol)，(沉淀物總是由此沉淀出，在延時(shí)攪拌后再次溶解，在添加結(jié)束時(shí)，顏色從紅色/橙色變到灰色)，隨后在室溫下攪拌該混合物2.5小時(shí)。為進(jìn)行后處理，將5N NaOH(約1,500mL)添加到該混合物中，同時(shí)用冰冷卻，在室溫下攪拌該混合物10min，沉淀出白色沉淀物。在硅藻土上抽吸過濾沉淀物，用CH2Cl2(2×50mL)漂洗。分離各相。用CH2Cl2(3×100mL)萃取水相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。(僅僅分離412g的產(chǎn)物)。用CH2Cl2(2×100mL)和乙醇(3×100mL)使硅藻土充分地沸騰，并隨后濾出。在減壓下濃縮濾液。從甲苯中重結(jié)晶固體殘余物。
收率(307)4.29g(49％，非對(duì)映體混合物)；熔點(diǎn)205-210℃ 非對(duì)映體1 1H-NMR(DMSO-d6)1.49(2H，m)；1.62(2H，m)；2.03(6H，s)；2.15(2H，m)；2.81(4H；m)；3.49(2H，m)；4.57(1H，t，OH)；6.90(2H，m)；7.28(2H，m)；7.38(5H，m)；10.64(1H，s). 非對(duì)映體2 1H-NMR(DMSO-d6)1.48(2H，m)；1.80(2H，m)；1.96(2H，m)；2.38(6H，s)；2.56-2.64(4H，m)；2.81(2H；m)；2.96(2H，m)；3.49(2H，m)；6.89(2H，m)；7.14(1H，m)；7.35(1H，m)；7.51(5H，m)；10.35(1H，s)，檸檬酸鹽。
通過HPLC-MS分析標(biāo)識(shí)以下實(shí)施例 藥理學(xué)研究 ORL1結(jié)合的測(cè)量 使用來自重組體CHO-ORL1細(xì)胞的膜，在與3H-孤啡肽/痛敏肽FQ(3H-nociceptin/orphanin FQ)的受體結(jié)合分析中研究了本發(fā)明的化合物。這種測(cè)試系統(tǒng)是根據(jù)以下文獻(xiàn)所述的方法進(jìn)行的Ardati等人(Mol.Pharmacol.，51，1997，第816-824頁)。在這些實(shí)驗(yàn)中3H-孤啡肽/痛敏肽FQ(3H-nociceptin/orphanin FQ)的濃度為0.5nM。結(jié)合分析是在以下條件下進(jìn)行的在每一情況下，在50mM hepes，pH 7.4，10mM MgCl2和1mM EDTA中，每200μL批料，20μg的膜蛋白。結(jié)合到ORL1受體是這樣測(cè)定的在每一情況下，使用1mg的WGA-SPA粒(Amersham-Pharmacia，F(xiàn)reiburg)，通過在室溫培養(yǎng)該批料1小時(shí)并且隨后在Trilux閃爍計(jì)數(shù)器(Wallac，F(xiàn)inland)中測(cè)量。親合性在表1中表示為以納摩爾為單位的Ki值或者在c＝1μM下的抑制％。
μ結(jié)合的測(cè)量 人μ阿片受體的受體親合性是在微滴定板中在均勻配備(set-up)中測(cè)定。為此，在每一情況下，待測(cè)試的化合物的稀釋系列，在室溫下在250μL的總體積中在1nmol/L的放射性配體[3H]-納洛酮(NET719，NEN，Zaventem，Belgium)和1mg的WGA-SPA-粒(小麥胚芽凝集素SPA珠粒，獲自Amersham/Pharmacia，F(xiàn)reiburg，Germany)的存在下用表達(dá)人μ阿片受體的CHO-K1細(xì)胞的受體膜制劑(15-40μg的蛋白質(zhì)，每250μL的培養(yǎng)批料)(RB-HOM受體膜制劑，獲自NEN，Zaventem，Belgium)培養(yǎng)90分鐘。補(bǔ)充有0.05wt％的疊氮化鈉和0.06wt％的牛血清白蛋白的50mmol/L的Tris-HCl用作培養(yǎng)緩沖液。另外添加25μmol/L的納洛酮以便測(cè)定非特異性結(jié)合。在90分鐘的培養(yǎng)時(shí)間結(jié)束后，在1,000g下使微滴定板進(jìn)行離心處理20分鐘并且在β計(jì)數(shù)器(Microbeta-Trilux，PerkinElmerWallac，F(xiàn)reiburg，Germany)中測(cè)量放射性。在1μmol/L的測(cè)試物質(zhì)濃度下測(cè)定放射性配體距其結(jié)合到人μ阿片受體的百分比位移并且將其記作特異性結(jié)合的百分比抑制率(抑制％)。從通過待測(cè)試的通式I的物質(zhì)的各種濃度的百分比位移出發(fā)，在一些情況下計(jì)算了引起放射性配體的50％位移的IC50抑制濃度。通過利用Cheng-Prusoff關(guān)系進(jìn)行轉(zhuǎn)化，獲得了測(cè)試物質(zhì)的Ki值。
在小鼠中的甩尾測(cè)試中的痛覺喪失的測(cè)試 在每一情況中分別地將小鼠關(guān)在測(cè)試籠中，尾巴根部遭受電燈的聚焦熱射線(甩尾型50/08/1.bc，Labtec，Dr Hess)。調(diào)節(jié)燈的強(qiáng)度使得在未經(jīng)處理的小鼠的情況下，燈打開到尾巴突然脫開(pulling away)之間的時(shí)間(疼痛潛伏期)為3-5秒。在給藥含本發(fā)明的化合物的溶液或者特別的比較溶液前，在5分鐘的過程中預(yù)先檢驗(yàn)小鼠兩次，這些測(cè)量的平均值計(jì)算作為預(yù)先檢驗(yàn)的平均值。
然后靜脈給藥本發(fā)明的通式I的化合物的溶液和比較溶液。在每種情況下，在靜脈給藥后的10、20、40和60分鐘后，測(cè)量疼痛。止痛作用被確定為根據(jù)下式的疼痛潛伏期(pain latency)的增加(最大可能的鎮(zhèn)痛作用％) [(T1-T0)/(T2-T0)]x100 在該式中，時(shí)間T0是給藥前的潛伏期，時(shí)間T1是給藥活性化合物組合后的潛伏期，時(shí)間T2是最大暴露時(shí)間(12秒)。
在大鼠中的甩尾測(cè)試中的痛覺喪失的測(cè)試 根據(jù)以下文獻(xiàn)的方法，在大鼠中在聚焦射線(甩尾)測(cè)試中研究了測(cè)試化合物的止痛活性D′Amour和Smith(J.Pharm.Exp.Ther.72，7479(1941).。為此，使用重量為134-189g的雌性Sprague-Dawley。分別將所述動(dòng)物關(guān)在特定的測(cè)試籠中，尾巴根部遭受燈的聚焦熱射線(甩尾型50/08/1.bc，Labtec，Dr Hess)。調(diào)節(jié)燈的強(qiáng)度使得在未經(jīng)處理的動(dòng)物的情況下，燈打開到尾巴突然脫開(pulling away)之間的時(shí)間(疼痛潛伏期)為2.5-5秒。在給藥測(cè)試化合物前，在30分鐘的過程中預(yù)先檢驗(yàn)所述動(dòng)物兩次，這些測(cè)量的平均值計(jì)算作為預(yù)先檢驗(yàn)的平均值。在靜脈給藥后的20、40和60min后，測(cè)量疼痛。止痛作用被確定為根據(jù)下式的疼痛潛伏期的增加(MPE％) [(T1-T0)/(T2-T0)]x100 在該式中，T0是給藥物質(zhì)前的潛伏期，T1是給藥物質(zhì)后的潛伏期，T2是最大暴露時(shí)間(12秒)。
為測(cè)定劑量相關(guān)性，特定的測(cè)試化合物以3-5對(duì)數(shù)性增長(zhǎng)的劑量給藥，在所有情況下其包括閾值和最大有效劑量，借助于回歸分析測(cè)定ED50值。在靜脈給藥物質(zhì)后的20分鐘，在作用最大值下進(jìn)行ED50計(jì)算。
例如，測(cè)定了以下值 本發(fā)明的螺環(huán)衍生物的腸胃外溶液 在室溫下，3g的根據(jù)本發(fā)明的被取代的吲哚衍生物之一，這里實(shí)施例1，被溶解在1L的注射用水中，然后通過添加注射用無水葡萄糖將該溶液調(diào)整到等滲狀況。
權(quán)利要求
1.通式I的被取代的雜芳基衍生物
其中
A表示N或CR7-10，其中A至多兩次表示N
W表示O，S或NR4
前提是如果W表示O或S，則A表示CR7-10；
基團(tuán)B或C之一表示H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-8-烷基，COR12；SO2R12；通過C1-3-烷基鍵合的并且在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基、C3-8-環(huán)烷基或雜芳基，在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基、或雜芳基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的C3-8-環(huán)烷基；和另一個(gè)特定的基團(tuán)B或C表示
其中
表示單鍵或雙鍵，
R1和R2彼此獨(dú)立地表示H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-5-烷基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的C3-8-環(huán)烷基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基、C3-8-環(huán)烷基或雜芳基；
或者基團(tuán)R1和R2合起來表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2或者(CH2)3-6，
其中R11表示H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-5-烷基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的C3-8-環(huán)烷基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基、或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基、C3-8-環(huán)烷基或雜芳基；在各自情況下取代的或未被取代的C(O)苯基、C(O)雜芳基、C(O)C1-5-烷基；
和
R3表示在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-8-烷基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的C3-8-環(huán)烷基；在各自情況下未被取代的或者單或多取代的芳基或雜芳基；通過C1-3-烷基鍵合的和在各自情況下未被取代的或者單或多取代的芳基，雜芳基或C3-8-環(huán)烷基；
R4表示H；飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，未被取代的或者單或多取代的C1-5-烷基；在各自情況下取代的或未被取代的芳基，或雜芳基；通過C1-3-烷基鍵合的和在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基，雜芳基或環(huán)烷基；COR12；SO2R12，
其中R12表示H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-5-烷基；在各自情況下飽和或不飽和的，單或多取代的或者未被取代的C3-8-環(huán)烷基；在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基-，或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和在各自情況下單或多取代的或者未被取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基；OR13；NR14R15；
R7，R8，R9和R10彼此獨(dú)立地表示
H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15、NHC(O)NHR13、NHC(O)R13、NH(CNR13)NHR13、SO2NHR13；未被取代的或者單或多取代的C1-5-烷基，C3-8-環(huán)烷基；未被取代的或者單或多取代的芳基-，或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和未被取代的或者單或多取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基；
其中R13表示H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，未被取代的或者單或多取代的C1-5-烷基；在各自情況下飽和或不飽和的，未被取代的或者單或多取代的C3-8-環(huán)烷基；未被取代的或者單或多取代的芳基-，或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和未被取代的或者單或多取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基；
或者R7，R8和R9具有上述含義并且R10與B一起表示-CH2CH2CH2-，因此R10和B形成六元環(huán)，
R14和R15彼此獨(dú)立地表示H；在各自情況下飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，未被取代的或者單或多取代的C1-5-烷基；或者在各自情況下飽和或不飽和的，未被取代的或者單或多取代的C3-8-環(huán)烷基；未被取代的或者單或多取代的芳基-，或雜芳基；或者通過C1-3-烷基鍵合的和未被取代的或者單或多取代的芳基，C3-8-環(huán)烷基或雜芳基；
或者R14和R15合起來形成CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR16CH2CH2或者(CH2)3-6，
其中R16表示H；飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，未被取代的或者單或多取代的C1-5-烷基；
形式是外消旋物；對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映體，對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體的混合物或者單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映體；堿和/或生理學(xué)可接受的酸的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的被取代的雜芳基衍生物，其中
上述的C1-8-烷基、C1-5-烷基、C1-3-烷基或C1-3-亞烷基或C3-8-環(huán)烷基基團(tuán)在各自情況下可以是被F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、S-芐基、OCF3、O-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基-OH、＝O、C1-6-烷基、芐基、O-芐基、O-苯基、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、NHC(＝O)C1-6-烷基、OC(＝O)C1-6-烷基、CO2-C1-6-烷基單或多取代的，
上述的芳基或雜芳基基團(tuán)在各自情況下可以是被F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、OCF3、C1-6-烷基或苯氧基單或多取代的，
形式是外消旋物；對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映體，對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體的混合物或單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映體；堿和/或生理學(xué)可接受的酸的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2之一的雜芳基衍生物，其中
R1和R2彼此獨(dú)立地表示H；飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-5-烷基；
或基團(tuán)R1和R2合起來形成環(huán)并且表示CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6，
其中R11表示H；飽和或不飽和的，支鏈的或者無支鏈的，單或多取代的或者未被取代的C1-5-烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的雜芳基衍生物，其中R1和R2彼此獨(dú)立地是CH3或H，其中R1和R2不同時(shí)表示H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2之一的被取代的雜芳基衍生物，其中R3表示在各自情況下未被取代的或者單或多取代的丁基、苯基、苯硫基、噻唑基、環(huán)戊基、環(huán)己基、萘基、芐基、苯并呋喃基、1，2，4-三唑基、苯并咪唑基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧戊環(huán)基、吡啶基或苯并苯硫基；通過飽和、無支鏈的C1-3-烷基鍵合的并且在各自情況下未被取代的或者單或多取代的苯基，呋喃基或苯硫基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的被取代的雜芳基衍生物，其中R3表示苯基，4-氟苯基，芐基，丁基或苯并苯硫基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的被取代的雜芳基衍生物，其中B或C表示(CH2)1-4-R21，其中R21表示H、OH、SH、COOC1-6-烷基、COOH、OC(＝O)C1-6-烷基、NH2、NHC(＝O)C1-6-烷基；或者在各自情況下未被取代的或者單或多取代的C3-8-環(huán)烷基，芳基或雜芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的被取代的雜芳基衍生物，其中R21表示OH、SH、COOCH3、COOH、OC(＝O)CH3、NH2、NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CH2C(CH3)2；或者在各自情況下未被取代的或被COOCH3，CH3取代的苯并咪唑、吡啶基、三唑基、苯基、吡唑基、四唑基或咪唑基；或者在各自情況下未被取代的或被＝O或CH3取代的環(huán)丙基、環(huán)己基、吡咯烷基四氫喹啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫異喹啉基、異二氫吲哚基、哌嗪基、嗎啉基或噻唑啉基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2之一的被取代的雜芳基衍生物，其中R7、R8、R9和R10彼此獨(dú)立地表示H；甲基；乙基；丙基；丁基；吡啶基，O-芐基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的被取代的雜芳基衍生物，其中R7、R8、R9和R10彼此獨(dú)立地表示H、F、Cl、NO2、CN、CF3、OCH3、OCF3或OH。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的被取代的雜芳基衍生物，選自
(1)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽
(3)(±)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基乙酸酯鹽酸鹽
(4)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(3-氨基丙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(6)(±)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽
(7)(±)2-(5，6-二氯-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽
(8)(±)2-(2-(4-嗎啉代-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽
(9)(±)2-(4，6-二氯-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽
(10)(±)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽
(11)(±)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽
(13)(±)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽
(14)(±)2-(2-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽
(15)(±)2-(2-(4-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽
(16)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(17)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(18)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(19)2-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮，檸檬酸鹽
(20)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺，檸檬酸鹽
(21)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺，檸檬酸鹽
(22)(±)-2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈
(23)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈
(24)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚
(25)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(26)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(27)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(28)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-氟-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(29)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(30)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(31)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(32)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，檸檬酸鹽
(33)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-環(huán)丙基-1H-吲哚鹽酸鹽
(34)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-環(huán)丙基-1H-吲哚
(35)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-環(huán)丙基-1H-吲哚
(36)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚
(37)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-芐基-1H-吲哚鹽酸鹽
(38)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽
(39)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-芐基-1H-吲哚
(40)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽
(41)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-芐基-1H-吲哚鹽酸鹽
(42)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-丙基-1H-吲哚
(43)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-丙基-1H-吲哚
(44)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-丙基-1H-吲哚
(45)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚
(46)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚
(47)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚
(48)(±)-3-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇，檸檬酸鹽
(49)(±)-3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇，檸檬酸鹽
(51)(±)2-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮
(52)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚
(53)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚
(54)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚
(55)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚
(56)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚
(57)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚
(58)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(59)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚
(60)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚
(61)(±)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚
(62)N-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3，3-二甲基丁酰胺，檸檬酸鹽
(63)(±)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺
(64)(±)N-(2-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3，3-二甲基丁酰胺
(65)(±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醇，檸檬酸鹽
(66)(±)-2-(2-(4-芐基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己-1-烯基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇
(67)(±)-2-(5-氟-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-3-基)乙醇
(68)2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽
(69)2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽
(70)2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽
(71)2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽
(72)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-腈，檸檬酸鹽
(73)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(74)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(75)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(76)N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(77)1-芐基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(78)1-芐基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(79)1-丁基-4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽
(80)4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(81)4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(82)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(83)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(84)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(85)1-芐基-4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(86)1-芐基-4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(87)1-丁基-4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(88)1-丁基-4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(89)4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(90)4-(5-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(91)1-芐基-4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(92)1-芐基-4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)
(93)1-丁基-4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3)
(94)1-丁基-4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(95)4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(96)4-(5-氟-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(97)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)
(98)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(99)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(100)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(101)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(102)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(103)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(104)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(105)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)
(106)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(107)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(108)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)
(109)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3)
(110)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)
(111)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)
(112)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶1)
(113)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(114)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(115)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(116)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(117)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(118)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
(119)2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇
(120)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(121)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(122)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(123)N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(124)N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(125)1-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(126)1-丁基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(127)4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(128)4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3)
(129)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(130)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(131)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(132)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(133)1-芐基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(134)1-芐基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(135)1-丁基-4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽
(136)4-(3-環(huán)丙基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(137)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯，檸檬酸鹽
(138)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯，檸檬酸鹽
(139)1-芐基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(140)1-芐基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(141)1-芐基-4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(142)1-芐基-4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(143)1-丁基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(144)1-丁基-4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽
(145)4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(146)4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-1-丁基-N，N-二甲基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(147)4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(148)4-(3-(環(huán)己基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(149)4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(150)4-(3-芐基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(151)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺
(152)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺
(153)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙酸鹽酸鹽
(156)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(157)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺鹽酸鹽
(158)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(159)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(160)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-丙基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(161)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(162)1-芐基-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(163)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(164)1-丁基-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(165)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(1∶4)
(166)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(167)N，N-二甲基-4-(3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(168)N，N-二甲基-4-(3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(169)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(170)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)
(171)4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁酸鹽酸鹽
(172)4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁酸鹽酸鹽
(173)4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁-1-醇鹽酸鹽
(174)4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽
(175)4-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽
(176)4-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽
(177)4-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽
(178)4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽
(179)4-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丁基乙酸酯鹽酸鹽
(180)3-(2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇，檸檬酸鹽
(181)3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽
(182)3-(2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽
(183)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽
(184)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇鹽酸鹽
(185)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙基乙酸酯鹽酸鹽
(186)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)丙基乙酸酯鹽酸鹽
(187)1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮
(188)1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮
(189)4-(3-(2-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(4∶3)
(190)4-(3-(2-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(191)1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯，檸檬酸鹽
(192)1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯，檸檬酸鹽
(193)4-(3-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(194)4-(3-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(195)4-(3-(2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(196)4-(3-(2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽(2∶3)
(197)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(198)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(199)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(200)N，N-二甲基-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(201)N，N-二甲基-4-(3-(2-嗎啉代乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(202)N，N-二甲基-4-(3-(2-嗎啉代乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(203)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(204)4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(205)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(206)4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(207)4-(3-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(208)4-(3-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(209)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(噻唑烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(210)N，N-二甲基-1-苯基-4-(3-(2-(噻唑烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(211)N，N-二甲基-4-(3-(2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(212)N，N-二甲基-4-(3-(2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(213)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(214)4-(3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(215)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(216)4-(3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(217)N，N-二甲基-4-(3-(2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(218)N，N-二甲基-4-(3-(2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(219)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙醇
(220)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基乙酸酯
(221)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(222)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(223)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(224)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(225)N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(226)N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(227)4-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(228)(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-芐基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
(229)(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-丁基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
(230)(±)-3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，檸檬酸鹽
(231)(±)-4-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己-3-烯胺，檸檬酸鹽
(232)(±)-4-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己-3-烯胺
(233)(±)-2-(3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)苯并[b]噻吩-2-基)乙醇鹽酸鹽
(234)(±)-2-(3-(4-(二甲氨基)-4-(吡啶-2-基)環(huán)己-1-烯基)苯并[b]噻吩-2-基)乙醇鹽酸鹽
(235)4-(1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(236)4-(1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(237)1-芐基-N，N-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺鹽酸鹽
(238)1-丁基-N，N-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺鹽酸鹽
(239)(±)-4-(苯并呋喃-2-基)-1-芐基-N，N-二甲基環(huán)己-3-烯胺鹽酸鹽
(240)(±)-N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯胺，檸檬酸鹽
(241)(±)-2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)苯并呋喃-3-基)乙硫醇，檸檬酸鹽
(242)(±)-N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯胺，檸檬酸鹽
(243)N，N-二甲基-4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(244)N，N-二甲基-1-苯基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(246)1-(二甲氨基)-3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇
(247)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺
(248)4-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺
(249)2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽
(250)2-(4-丁基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽
(251)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(噻吩-2-基)-環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚
(252)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚
(253)(±)-2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚
(254)(±)-2-(4-(甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚
(255)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(噻吩-2-基)-環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(256)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(257)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(258)2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚
(259)N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺氫溴酸鹽
(260)N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(261)1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(262)1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(263)(±)-2-(4-(二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚
(264)2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽
(265)2-(4-芐基-4-(二甲氨基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇，檸檬酸鹽
(266)2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(267)2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(268)2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(269)2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(270)2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚鹽酸鹽
(271)2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-苯基環(huán)己基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚鹽酸鹽
(272)2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(273)3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-1-醇，檸檬酸鹽
(274)1-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲氨基)丙-2-醇，檸檬酸鹽
(275)1-芐基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)脲，檸檬酸鹽
(276)1-芐基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)脲，檸檬酸鹽
(277)1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基脲，檸檬酸鹽
(278)1-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基脲，檸檬酸鹽
(279)1-環(huán)戊基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)脲，檸檬酸鹽
(280)1-環(huán)戊基-3-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)脲，檸檬酸鹽
(281)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-環(huán)戊烷磺酰胺，檸檬酸鹽
(282)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)環(huán)戊烷磺酰胺，檸檬酸鹽
(283)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯磺酰胺，檸檬酸鹽
(284)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)噻吩-2-磺酰胺，檸檬酸鹽
(285)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)噻吩-2-磺酰胺，檸檬酸鹽
(286)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)煙酰胺，檸檬酸鹽
(287)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)煙酰胺，檸檬酸鹽
(288)N-(2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺，檸檬酸鹽
(289)1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺
(290)1-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(291)N-甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(292)N-甲基-1-苯基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(293)2-(4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚，檸檬酸鹽
(294)N，N-二甲基-1-苯基-4-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺
(295)N，N-二甲基-1-苯基-4-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺
(296)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己-3-烯胺
(297)N，N-二甲基-4-(3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-苯基環(huán)己胺，檸檬酸鹽
(298)1-(二甲氨基)-3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇，檸檬酸鹽
(299)1-(二甲氨基)-3-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇，檸檬酸鹽
(300)2-(3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-1H-吲哚-1-基)乙醇鹽酸鹽
(301)(±)3-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己-1-烯基)-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚)鹽酸鹽
(302)1-芐基-N，N-二甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己-3-烯胺；鹽酸鹽
(303)N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺鹽酸鹽
(304)N，N-二甲基-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-(噻吩-2-基)環(huán)己胺鹽酸鹽
(305)N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)環(huán)己胺
(306)N-甲基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)環(huán)己胺
(307)2-(2-(4-(二甲氨基)-4-苯基環(huán)己基)-1H-吲哚-3-基)乙醇
形式是外消旋物；對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映體，對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體的混合物或者單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映體；堿和/或生理學(xué)可接受的酸的鹽。
12.用于制備式Ic的被取代的雜芳基衍生物的方法
其中，在有機(jī)溶劑或溶劑混合物例如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷(MC)、二氯乙烷(DCE)、乙醚(Et2O)、乙腈(MeCN)或硝基甲烷中、在添加有機(jī)或無機(jī)酸例如HCl、HBr、三氟甲磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸的情況下，或者在沒有溶劑的情況下在有機(jī)或無機(jī)酸或者酸混合物中，在0℃-150℃的溫度，任選地使用微波輻射，使通式B的酮與通式A的雜芳族化合物反應(yīng)，然后在添加有機(jī)或無機(jī)還原劑，例如三乙基硅烷或錫粉的情況下，在0℃-150℃的溫度，任選地使用微波輻射，進(jìn)行反應(yīng)。
13.用于制備通式Id或Ie的被取代的雜芳基衍生物的方法
其中，通式A或A′的雜芳族化合物與通式B的環(huán)己酮類化合物在有機(jī)溶劑或溶劑混合物例如氯仿，二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷(DCE)，乙醚(Et2O)，乙腈(MeCN)或硝基甲烷中，在添加有機(jī)或無機(jī)酸，例如HCl，HBr，三氟甲磺酸，甲磺酸，乙酸，三氟乙酸的情況下，在0℃-150℃的溫度，任選地使用微波輻射，進(jìn)行反應(yīng)，
或者，通式A或A′的雜芳族化合物與通式B的環(huán)己酮類化合物，在添加堿例如KOH或NaOH的情況下，在有機(jī)溶劑例如甲醇中，在20-100℃的溫度，進(jìn)行反應(yīng)。
14.用于制備通式Ic或If的被取代的雜芳基衍生物的方法
通過如下方式進(jìn)行借助于處于HBr/冰醋酸/Sn或HCl/Sn的形式的氫(初生態(tài)氫)或H2，在金屬催化劑例如鈀/炭、鉑/炭、氧化鉑、阮內(nèi)鎳、銠或釕絡(luò)合物存在下，在合適的溶劑或溶劑混合物例如甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯，HBr或乙酸中，在0℃-150℃的溫度來還原化合物Id或Ie。
15.一種藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11之一的至少一種被取代的雜芳基衍生物，任選地以其外消旋物的形式、純的立體異構(gòu)體的形式，特別地對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映體的形式，以任何期望的混合比；其酸或其堿的形式或者其鹽的形式，特別地生理學(xué)可接受的鹽或生理學(xué)可接受的酸或陽離子的鹽的形式；或者以其溶劑化物的形式，特別地水合物，和任選地包含合適的添加劑和/或輔助物質(zhì)和/或任選的其它活性化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-11之一的被取代的雜芳基衍生物，任選地以其外消旋物的形式、純的立體異構(gòu)體的形式，特別地對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映體的形式，以任何期望的混合比；以其酸或其堿或者其鹽的形式，特別地生理學(xué)可接受的鹽或生理學(xué)可接受的酸或陽離子的鹽的形式；或者以其溶劑化物的形式，特別地水合物；用于制備用以治療疼痛，特別地急性、神經(jīng)性、慢性疼痛或炎癥疼痛的藥物的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-11之一的被取代的雜芳基衍生物制備用于治療焦慮狀態(tài)、緊張和與緊張有關(guān)的綜合征、抑郁癥、癲癇癥、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、全身僵硬癥、普遍認(rèn)知功能障礙、學(xué)習(xí)和記憶紊亂(作為益智藥)、戒斷癥狀、酒精和/或毒品和/或藥劑濫用和/或依賴性、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、瘙癢、偏頭痛、聽力損傷、腸能動(dòng)性缺乏、食物攝入不良、厭食、肥胖、運(yùn)動(dòng)紊亂、腹瀉、惡病質(zhì)、尿失禁用的藥物或者作為肌肉松弛藥、抗驚厥藥或麻醉劑，或者在用鴉片樣物質(zhì)止痛藥或麻醉劑治療中的共同給藥，用于多尿或尿鈉排泄抑制、抗焦慮，用于運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)，用于神經(jīng)遞質(zhì)分泌物的調(diào)節(jié)和治療與此相關(guān)的神經(jīng)變性疾病，用于戒斷癥狀的治療和/或用于降低鴉片樣物質(zhì)成癮潛在性的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及被取代的雜芳基衍生物，制備其的方法，含這些化合物的藥物和被取代的雜芳基衍生物用于制備藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D409/12GK101516844SQ200780034449
公開日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月18日
發(fā)明者S·澤莫爾卡, S·舒恩克, W·恩格爾伯格, B·-Y·科格爾, K·林茨, H·希克, H·桑男謝因, H·格勞鮑姆, C·欣澤 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司