專利名稱：用于治療糖尿病的二肽基肽酶iv抑制劑和其它抗糖尿病藥劑的組合用藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療方法、特別涉及糖尿病、尤其是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的治療方法并涉及用于這類方法的組合物。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)是在包括腎、肝和腸的身體不同組織中發(fā)現(xiàn)的裂解脯氨酸/丙氨酸后的絲氨酸蛋白酶。
已知DPP-IV抑制劑可以用于治療葡萄糖耐量異常和糖尿病(國際專利申請公開號WO99/61431，Pederson RA等，Diabetes.1998，8月；47(8)1253-8和Pauly RP等，Metabolism 1999，3月；48(3)385-9)。WO99/61431中特別公開了包括氨基酸和噻唑烷或吡咯烷及其鹽例如異亮氨?；?或異亮氨酸)噻唑烷及其鹽的DPP IV抑制劑。
其它DPP-IV抑制劑包括在美國專利US 6124305和US 6107317、國際專利申請公開號WO 9819998、WO 9515309和WO 9818763中公開的那些DPP-IV抑制劑。
α葡糖苷酶抑制劑抗高血壓藥劑(或α葡糖苷酶抑制劑)和雙胍抗高血壓藥劑(或雙胍類)通常用于治療2型糖尿病。阿卡波糖、伏格列波糖、乙格列酯和米格列醇是α葡糖苷酶抑制劑的實例。1，1-二甲基雙胍(或二甲雙胍)是雙胍的特定實例。
胰島素促分泌素是促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素增加的化合物?；酋ｋ孱愂且葝u素促分泌素的眾所周知的實例。磺酰脲類作為降血糖藥劑且用于治療2型糖尿病?；酋ｋ孱惖膶嵗ǜ窳斜倦?或優(yōu)降糖)、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。
歐洲專利申請公開號0,306,228中公開了具有抗高血壓和促使血清脂質(zhì)減少活性的某些噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228中公開的一種特定的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(下文的“化合物(I)”)。WO94/05659中公開了化合物(I)的某些鹽、包括在該文獻(xiàn)實施例1中公開的馬來酸鹽。
化合物(I)是稱作“胰島素致敏物”的一類抗高血壓藥劑的實例?；衔?I)特別是噻唑烷二酮胰島素致敏物。化合物(I)還是過氧化物酶體增殖劑活化的受體(PPARγ)興奮劑胰島素致敏物。
下列文獻(xiàn)中也公開了某些噻唑烷二酮胰島素致敏物歐洲專利申請公開號0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；國際專利申請公開號92/18501、93/02079、93/22445；和美國專利US 5104888知US 5478852。
一般認(rèn)可作為具有胰島素致敏物活性的另一系列化合物以公開在國際專利申請公開號WO93/21166和WO94/01420中公開的那些化合物為典型。在本文中將這些化合物稱作“無環(huán)胰島素致敏物”。無環(huán)胰島素致敏物的其它實例是公開在美國專利US 5232945以及國際專利申請公開號WO92/03425和WO91/19702中的那些化合物。
其它胰島素致敏物的實例是那些公開在歐洲專利申請公開號0533933、日本專利申請公開號05271204和美國專利US 5264451中的那些化合物。
將上述公開文獻(xiàn)引入本文作為參考。
目前說明諸如WO99/61431中的化合物這樣的二肽基肽酶IV抑制劑與其它抗糖尿病藥劑組合為糖血控制提供了特別有益的作用且由此提示這類組合藥物特別用于治療糖尿病、尤其是2型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病。這類組合藥物對血糖調(diào)節(jié)提供了改善作用而不會誘發(fā)不可接受的副作用。
因此，本發(fā)明提供了諸如人這樣的哺乳動物糖尿病、尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的治療方法，該方法包括根據(jù)哺乳動物的需要對其給藥有效、無毒性和藥物上可接受的用量的二肽基肽酶IV抑制劑和其他抗糖尿病藥劑。
本發(fā)明在另一個方面中提供了用于糖尿病、尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的治療方法的二肽基肽酶IV抑制劑和其他抗糖尿病藥劑。
該方法包括共同給藥二肽基肽酶IV抑制劑和其他抗糖尿病藥劑或依次給藥這些藥劑。
共同給藥包括給藥包括DPP-IV抑制劑和其它抗糖尿病藥劑或基本上同時給藥各單獨藥物制劑。
本發(fā)明在另一個方面中提供了二肽基肽酶IV抑制劑和其他抗糖尿病藥劑在用于制備治療肥胖、糖尿病、尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的組合物中的應(yīng)用。
合適的情況是，所述的其它抗糖尿病藥劑包括α葡糖苷酶抑制劑、雙胍、胰島素促分泌素或胰島素致敏物中的一種或多種、一般為一種或兩種。
其它合適的抗糖尿病藥劑是胰島素。
合適的α葡糖苷酶抑制劑是阿卡波糖。
其它合適的α葡糖苷酶抑制劑是乙格列酯和米格列醇。其它合適的α葡糖苷酶抑制劑是伏格列波糖。
合適的雙胍類包括二甲雙胍、丁二胍和苯乙雙胍，尤其是二甲雙胍。
合適的胰島素促分泌素包括磺酰脲類。
合適的磺酰脲類包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。其它的磺酰脲類包括醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列環(huán)脲。所述的磺酰脲還包括格列戊脲。
其它合適的胰島素促分泌素是瑞格列奈。另一種胰島素促分泌素是nateglinide。
胰島素致敏物包括PPARy興奮劑胰島素致敏物，包括WO 97/31907中公開的化合物且尤其是2-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙氨基)-苯甲酸甲酯和2(S)-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。
胰島素致敏物還包括噻唑烷二酮類胰島素致敏物。
優(yōu)選的胰島素致敏物是化合物(I)或其衍生物。
其它合適的噻唑烷二酮類胰島素致敏物包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)；或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
特定的噻唑烷二酮胰島素致敏物是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)。
特定的噻唑烷二酮胰島素致敏物是(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)。
特定的DPP-IV抑制劑包括WO099/61431中公開的特定實例，諸如L-蘇型-異亮氨酰基吡咯烷(pyrrolidide)、L-別-異亮氨?；邕蛲?thiazolidide)、L-別-異亮氨?；量┩榧捌潲}。特定的DPP-IV抑制劑是異亮氨酸噻唑烷及其鹽。
其它DPP-IV抑制劑包括美國專利US 6124305和US 6107317、國際專利申請公開號WO 9819998、WO 9515309和WO 9818763中公開的特定實例；諸如1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷和(2S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-2-吡咯烷腈。
毫無疑義，特別將上述各文獻(xiàn)中公開的實例以各個公開的化合物引入本文作為參考。
可以理解的是以藥物上可接受的形式作為相關(guān)藥物活性劑的適宜形式各自給藥所述的DPP-IV抑制劑和所述的其它抗糖尿病藥劑，包括藥物上可接受的衍生物的形式，諸如藥物上可接受的鹽、其酯類及其溶劑合物。在某些情況中，本文針對所述其它抗糖尿病藥劑的名稱可以涉及相關(guān)活性劑的特定藥物劑型可以理解的是本發(fā)明包括所述活性劑本身的所有藥物上可接受的形式。
所述其它抗糖尿病藥劑的適宜藥物上可接受的形式取決于所用的特定活性劑，但包括公知的所選擇特定活性劑的藥物上可接受的形式。已經(jīng)找到了這類衍生物或參見標(biāo)準(zhǔn)參考書，諸如英國和美國藥典、Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The ExtraPharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(例如，參見第31版，第341頁和其中引用的頁)或上述公開文獻(xiàn)。
DPP-IV抑制劑的適宜藥物上可接受的形式包括成鹽的形式和溶劑化形式，包括WO 99/61431中描述的那些形式，例如富馬酸鹽。
例如，當(dāng)所述的DPP-IV抑制劑是WO 99/61431中的化合物或其衍生物、諸如其藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的溶劑合物時，按照公開的方法制備所述的DPP-IV抑制劑，然后按照其中公開的方法制備。就美國專利US 6124305和US 6107317中的化合物以及國際專利申請公開號WO9819998、WO 9515309和WO 9818763中的那些化合物而言，制備方法類似。
本文所述的某些化合物可以含有一個或多個手性碳原子且由此可以以兩種或多種異構(gòu)體存在，它們中作為單個異構(gòu)體或作為異構(gòu)體混合物，包括外消旋物的所有形式均包括在本發(fā)明中。本文所述的某些化合物，特別是諸如化合物(I)這樣的噻唑烷二酮類可以以幾種互變異構(gòu)體之一存在，它們中作為單個互變體或作為其混合物的所有形式均包括在本發(fā)明中。
按照已知方法制備所選擇的DPP-IV抑制劑和所述的其它抗糖尿病藥劑，已經(jīng)找到了這類方法或參見標(biāo)準(zhǔn)參考書，諸如英國和美國藥典、Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale TheExtra Pharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(例如，參見第31版，第341頁和其中引用的頁)或上述公開文獻(xiàn)。
術(shù)語“與糖尿病相關(guān)的疾病”在本文中使用時包括那些與前期糖尿病情況相關(guān)的疾病、與糖尿病本身相關(guān)的疾病和與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。
術(shù)語“與前期糖尿病情況相關(guān)的疾病”在本文中使用時包括諸如胰島素抵抗這樣的疾病，包括遺傳性胰島素抵抗、葡萄糖耐量異常和血胰島素過多癥。
術(shù)語“與糖尿病本身相關(guān)的疾病”包括包括高血糖、包括獲得性胰島素抵抗在內(nèi)的胰島素抵抗和肥胖。此外，與糖尿病本身相關(guān)的疾病包括高血壓和心血管疾病，尤其是動脈粥樣硬化和與胰島素抵抗相關(guān)的疾病。與胰島素抵抗相關(guān)的疾病包括多囊性卵巢綜合征和類固醇誘發(fā)的胰島素抵抗和妊娠糖尿病。
“與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥”包括腎臟疾病，尤其是與2型糖尿病相關(guān)的腎臟疾病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。
與2型糖尿病相關(guān)的腎臟疾病包括腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和晚期腎病。
本文所用的術(shù)語“藥物上可接受的”包括人和獸藥應(yīng)用例如術(shù)語“藥物上可接受的”包括獸藥上可接受的化合物。
糖尿病一般優(yōu)選2型糖尿病。
由本發(fā)明治療方法提供的對糖血控制的特別有益的作用是將本發(fā)明組合用藥物的治療比例與單獨使用該組合用藥物中的一種化合物和在提供與本發(fā)明聯(lián)合用藥物等同功效的劑量下的治療比例相比較得到改善。
在優(yōu)選的方面中，由本發(fā)明治療方法提供的對糖血控制的特別有益的作用被證實為相對于從各個活性劑的作用所預(yù)測的對照組而言具有協(xié)同作用。
在本發(fā)明的另一個方面中，DPP-IV抑制劑和其它活性劑的組合劑量會產(chǎn)生大于用于該組合用藥物中的單獨的活性劑在使用兩倍劑量下的有益作用。
可以使用常規(guī)方法、例如通過測定一般使用的諸如禁食血糖或糖基化血紅蛋白(Hb Alc)這樣的糖血控制指標(biāo)來表征糖血控制。使用標(biāo)準(zhǔn)方法測定這類指標(biāo)，例如描述在下列文獻(xiàn)中的那些方法Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390；和Frank P.，“Monitoring theDiabetic Patient with Glycosolated Hemoglobin Measurements”，ClinicalProducts 1988。
在優(yōu)選的方面中，當(dāng)按照本發(fā)明治療方法使用時，各活性劑的劑量水平會低于從對糖血控制的純附加作用中獲得的劑量水平。
還認(rèn)為本發(fā)明的治療方法相對于各個活性劑而言在高級糖基化終產(chǎn)物(AGEs)和包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇在內(nèi)的血清脂類的水平方面實現(xiàn)了改善，包括它們的比例的改善，特別是包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇在內(nèi)的血清脂類的改善，包括它們的比例的改善。
在本發(fā)明的治療方法中，優(yōu)選以藥物組合物的形式給藥所述的活性藥物。如上所述，這類組合物可以包括兩種藥物或僅包括所述藥物中的一種。
因此，本發(fā)明在一個方面中還提供了包括二肽基肽酶IV抑制劑和其他抗糖尿病藥劑及藥物上可接受的載體的藥物組合物。
因此，本發(fā)明在另一個方面中還提供了包括二肽基肽酶IV抑制劑、其他抗糖尿病藥劑及藥物上可接受的載體的藥物組合物的制備方法，該方法包括將二肽基肽酶IV抑制劑、其他抗糖尿病藥劑和藥物上可接受的載體進(jìn)行混合。
該組合物優(yōu)選是適用于相關(guān)每日劑量的用量的單位劑型形式。
所述DPP-IV抑制劑或所述其它抗糖尿病藥劑的適宜劑量，尤其包括具體的單位劑量，包括已知的劑量，包括如上述公開文獻(xiàn)或下列參考書中描述的這些化合物的單位劑量諸如英國和美國藥典、Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The ExtraPharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(例如，參見第31版，第341頁和其中引用的頁)。
因此，WO 99/61431中的DPP-IV抑制劑的適宜劑量包括其中公開的那些劑量，例如0.01-30mg/天或0.01-10mg/千克體重。此外，本文所述的其它DPP-IV抑制劑的適宜劑量包括上述相關(guān)公開文獻(xiàn)中所述的那些劑量。
就α葡糖苷酶抑制劑而言，阿卡波糖的適宜用量在25-600mg的范圍，包括50-600mg，例如100mg或200mg。
就雙胍而言，二甲雙胍的適宜劑量為100-3000mg，例如250mg、500mg、850mg或1000mg。
就胰島素促分泌素而言，格列波脲的適宜用量在2.5-20mg的范圍，例如10mg或20mg；格列吡嗪的適宜用量在2.5-40mg的范圍；格列齊特的適宜用量在40-320mg的范圍；妥拉磺脲的適宜用量在100-1000mg的范圍；甲苯磺丁脲的適宜用量在1000-3000mg的范圍；氯磺丙脲的適宜用量在100-500mg的范圍；且格列喹酮的適宜用量在15-180mg的范圍。此外，格列美脲的適宜用量在1-6mg的范圍且格列戊脲的適宜用量為2.5-20mg。
瑞格列奈的適宜用量在0.5mg-20mg的范圍，例如16mg。此外，nateglinide的適宜用量為90-360mg，例如270mg。
在一個特定的方面中，所述的組合物包括2-12mg的化合物(I)。
該組合物適宜包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)。
該組合物特別包括2-4、4-8或8-12mg的化合物(I)。
該組合物特別包括2-4mg的化合物(I)。
該組合物特別包括4-8mg的化合物(I)。
該組合物特別包括8-12mg的化合物(I)。
該組合物優(yōu)選包括2mg的化合物(I)。
該組合物優(yōu)選包括4mg的化合物(I)。
該組合物優(yōu)選包括8mg的化合物(I)。
其它胰島素致敏物的適宜單位劑量包括100-800mg的曲格列酮，諸如200、400、600或800mg；或5-50mg、包括10-40mg的吡格列酮，諸如20、30或40mg；且還包括15、30和45mg的吡格列酮。
其它PPARγ興奮劑胰島素致敏物的適宜劑量包括在上述申請中公開的相應(yīng)興奮劑的那些劑量，例如合適的是按照WO 97/31907中公開的劑量給藥2-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙基氨基)-苯甲酸甲酯和2(S)-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。
在該治療方法中，可以將所述的藥物每天給藥1-6次，但最優(yōu)選每天給藥1次或2次。
此外，在任意給定組合物中的各特定活性劑的劑量可以根據(jù)需要在相應(yīng)于該化合物可接受劑量方案所需的已知劑量范圍內(nèi)改變。如果需要，還可以考慮根據(jù)本文所述的活性劑的組合劑量的有利作用來采用各個活性劑的劑量。
可以理解的所述的DPP-IV抑制劑和所述的其它抗糖尿病藥劑是以藥物上可接受的形式以所選擇的相關(guān)藥物活性劑的適宜形式，包括藥物上可接受的衍生物的形式，諸如藥物上可接受的鹽、其酯類及其溶劑合物。在某些情況中，本文針對所述其它抗糖尿病藥的名稱可以指的是相關(guān)活性劑的特定藥物劑型可以理解的是本發(fā)明包括所述活性劑本身的所有藥物上可接受的形式。
本發(fā)明還提供了包括二肽基肽酶IV抑制劑，其他抗糖尿病藥劑及藥物上可接受的載體的藥物組合物，它用作活性治療物質(zhì)。
本發(fā)明特別提供了包括二肽基肽酶IV抑制劑，其他抗糖尿病藥劑及藥物上可接受的載體的藥物組合物，它用于治療糖尿病、尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病。
該組合物通常適合于口服給藥。然而，它們可以適合于其它給藥方式，例如非腸道給藥、舌下給藥或經(jīng)皮給藥。
該組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、顆粒、錠劑、栓劑、可再溶解粉末這樣的形式或諸如口服或無菌非腸道用溶液或混懸液這樣的液體制劑。
為了達(dá)到連續(xù)給藥的目的，優(yōu)選本發(fā)明的組合物是單位劑量形式。
用于口服給藥的單位劑型可以是片劑或膠囊劑且如果必要可以含有諸如粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑和濕潤劑這樣的常用賦形劑。
可以通過混合、填充或壓片的常規(guī)方法來制備固體口服組合物?？梢詫⒅貜?fù)的混合操作用于將所述的活性劑充分分散于那些使用大量填充劑的組合物中。這類操作當(dāng)然是本領(lǐng)域中常用的?？梢园凑粘Ｓ玫乃幬飳嵺`中眾所周知的方法給片劑包衣、特別是包腸溶衣。
口服液體制劑可以是例如乳劑、糖漿劑或酏劑這樣的形式或可以將口服液體制劑制成在使用前用水或其它適宜載體再溶解的干燥產(chǎn)品。這類液體制劑可以含有常用添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(可以包括可食用油)，例如杏仁油、分級分離的椰子油、油酯類，諸如甘油、丙二醇或乙醇的酯類；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸；且如果需要還可以含有常用調(diào)味劑或著色劑。
為了進(jìn)行非腸道給藥，使用所述化合物和無菌載體制備液體單位劑型且隨著所用濃度的不同，可以通過將所述化合物懸浮于或溶于所述載體中來制備所述的液體單位劑型。在制備溶液過程中，可以將所述的化合物溶于注射用水且在裝入合適的小瓶或安瓿且密封前進(jìn)行無菌過濾。有利的情況是可以將諸如局麻劑、防腐劑和緩沖劑這樣的佐劑溶于所述載體。為了提高穩(wěn)定性，可以在將該組合物裝入小瓶后凍干并在真空中除去水。按照基本上類似的方式制備非腸道用混懸液，但不將所述活性化合物溶于所述載體而是懸浮于所述載體且不能通過過濾來完成滅菌。可以通過使所述化合物與環(huán)氧乙烷接觸來進(jìn)行滅菌，此后將其懸浮于無菌載體。有利的是在該組合物中包括表面活性劑或濕潤劑以便有利于所述化合物的均勻分布。
組合物可以含有0.1％-99％重量、優(yōu)選10-60％重量的所述活性物質(zhì)，這取決于給藥方法。
粘合劑的實例包括阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、dextrates、糊精、右旋糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜耳膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯類、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝淀粉、藻酸鈉、山梨醇、淀粉、糖漿、黃蓍膠。
填充劑的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、特細(xì)精糖粉、dextrates、糊精、右旋糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸氫鈣、果糖、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、甘氨酸、氫化植物油-1型、高嶺土、乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯類、氯化鉀、粉狀纖維素、預(yù)凝膠淀粉、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石、磷酸鈣、木糖醇。
潤滑劑的實例包括硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、硬脂酸鎂、微晶纖維素、苯甲酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、滑石、硬脂酸鋅。
助流劑的實例包括膠態(tài)二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、二氧化硅、滑石。
崩解劑的實例包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、瓜耳膠、硅酸鋁鎂、微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、polacrilin potassium、預(yù)凝膠淀粉、藻酸鈉、十二烷基硫酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉。
藥物上可接受的濕潤劑的實例是十二烷基硫酸鈉。
按照諸如下列標(biāo)準(zhǔn)參考書中公開的那些常用方法來制備和配制所述的組合物例如英國和美國藥典、Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)，Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，ThePharmaceutical Press)(例如，參見第31版，第341頁和其中引用的頁)和Harry′sCosmeticology(Leonard Hill Books)或上述公開文獻(xiàn)。。
例如，可以通過混合、填充或壓片的常規(guī)方法來制備固體口服組合物。可以將重復(fù)的混合操作用于將所述的活性劑充分分散于那些使用大量填充劑的組合物中。這類操作當(dāng)然是本領(lǐng)域中常用的?？梢园凑粘Ｓ玫乃幬飳嵺`中眾所周知的方法給片劑包衣。
如果需要，組合物可以是附帶有書寫或印刷的應(yīng)用說明書的藥包的形式。
就處于上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明組合物或方法而言，沒有預(yù)測到不良毒理作用。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)將年齡和體重相近的雄性ZDFfa/fa大鼠(Genetic Models，Inc.，Indianapolis，IN)各自寄養(yǎng)在72°F和50％相對濕度下12小時光照/黑暗周期并飼喂PMI 5008配方飲食(Formulab Diet)(PMI Nutrition International，SaintLouis，MO)。
在黑暗周期過程中通過口腔管飼法對動物每天給藥兩次載體(0.5％羥丙基甲基纖維素(HPMC)+0.1％Tween80)，100mg/kg異亮氨酸噻唑烷(化合物(II))，5mg/kg化合物(I)的載體溶液或5mg/kg化合物(I)+100m/kg化合物(II)的載體溶液，持續(xù)1周。
為了進(jìn)行葡萄糖耐量測定，用測試化合物將大鼠治療7天并在給藥最后劑量的測試化合物后30分鐘經(jīng)腹膜內(nèi)注射給藥葡萄糖鹽水溶液。
用異氟醚麻醉大鼠以便在給藥所述葡萄糖溶液后30分鐘從心臟采血。使用自動化學(xué)分析儀(ILab600，Instrument Laboratory，Lexington，MA)獲得血清化學(xué)測定值。
使用熒光底物Gly-Pro-AMC(50mM)、按照制造商的說明書(EnzymeSystem Products，Livermore CA)測定DPP-IV活性。將底物與50mM Tris，pH7.8在血漿中混合(20％終濃度v/v)并在30℃下將樣品保溫5-20分鐘。通過使用帶有設(shè)定在360nm激發(fā)波長和460nm發(fā)射波長的濾器的細(xì)胞熒光分光光度計測定熒光來測定DPP-IV活性。
對來自各組(n＝6)的結(jié)果求平均值并與載體治療的大鼠進(jìn)行比較以便確定顯著性且結(jié)果如表I中所示。
下列數(shù)據(jù)說明本發(fā)明而不以任何方式限定本發(fā)明。
表IZDF大鼠、BID治療7天血漿DPP-IV活性％HbAlC 血糖(7天改變值)(30分鐘GTT)對照組 5544±485 1.63±1.12 695±24化合物(I) 4104±399*0.79±0.54*665±40(5mg/kg)化合物(II) 962±53*1.81±1.24 684±60(100mg/kg)聯(lián)合用藥物 703±16*0.41±0.28*454±52**P.0.0權(quán)利要求
1.用于諸如人的哺乳動物糖尿病、尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的治療方法，該方法包括根據(jù)哺乳動物的需要對其給藥有效、無毒性和藥物上可接受的用量的二肽基肽酶IV抑制劑和其他抗糖尿病藥劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的二肽基肽酶IV選自L-蘇型-異亮氨?；量┩?、L-別-異亮氨?；邕蛲椤-別-異亮氨?；量┩椋捌潲}或1[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙氨基]乙?；?2-氰基-(S)-吡咯烷和(2S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-2-吡咯烷腈。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述的其他抗糖尿病藥劑包括α葡糖苷酶抑制劑、雙胍、胰島素促分泌素或胰島素致敏物中的一種或多種。
3.權(quán)利要求3的方法，其中所述的α葡糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖、乙格列酯、米格列醇和伏格列波糖。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的雙胍選自二甲雙胍、丁二胍和苯乙雙胍。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述的胰島素促分泌素是選自下列的磺酰脲格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲、醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、格列環(huán)脲和格列戊脲。
6.權(quán)利要求3的方法，其中所述的胰島素促分泌素是瑞格列奈或nateglinide。
7.權(quán)利要求3的方法，其中所述的胰島素致敏物是噻唑烷二酮。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的噻唑烷二酮選自(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)；或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)；或其藥物上可接受的衍生物。
10.包括二肽基肽酶IV抑制劑和其他抗糖尿病藥劑及其藥物上可接受的載體的藥物組合物。
11.包括二肽基肽酶IV抑制劑，其他抗糖尿病藥劑及其藥物上可接受的載體的藥物組合物的制備方法，該方法包括將所述的二肽基肽酶IV抑制劑，其他抗糖尿病藥劑和藥物上可接受的載體進(jìn)行混合。
12.用作活性治療物質(zhì)的包括二肽基肽酶IV抑制劑，其他抗糖尿病藥劑及藥物上可接受的載體的藥物組合物。
13.用于治療糖尿病、尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的包括二肽基肽酶IV抑制劑，其他抗糖尿病藥劑及藥物上可接受的載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及諸如人的哺乳動物糖尿病、尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病的治療方法，該方法包括根據(jù)哺乳動物的需要對其給藥有效、無毒性和藥物上可接受的用量的二肽基肽酶IV抑制劑和其他抗糖尿病藥劑。
文檔編號A61K31/427GK1443068SQ0181312
公開日2003年9月17日 申請日期2001年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月19日
發(fā)明者喬納森·R·S·阿奇, 詹姆斯·M·倫哈德 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司, 史密絲克萊恩比徹姆公司