琥珀酸曲格列汀的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種琥珀酸曲格列汀的制備方法，該方法使用毒性低，污染小的原料，采用如下合成路線：制備了收率、純度較高的琥珀酸曲格列?。槐景l(fā)明所述的制備方法安全性高，反應(yīng)條件溫和，收率高、純度高，明顯降低了目標(biāo)產(chǎn)物中的雜質(zhì)，降低了生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
琥珀酸曲格列訂的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種琥珀酸曲格列汀的制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 曲格列汀是一種二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，是通過選擇性、持續(xù)性抑制DPP-4 來控制血糖水平。DPP-4是一種酶，能夠引發(fā)腸促胰島素(胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)和葡萄 糖依賴性促胰島素多肽(GIP))的失活，而這兩種腸降胰島素在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作 用。
[0003] 口服DPP-4抑制劑因其強(qiáng)效降血糖、同時可以保護(hù)胰島功能、安全性良好等優(yōu)勢逐 漸受到廣泛的關(guān)注。2015年3月，由武田公司和Furiex公司聯(lián)合研發(fā)的全球首個1周1次的長 效口服降糖藥琥泊酸曲格列汀(trelagliptin succinate，商品名Zafatek)宣布在日本獲 批用于2型糖尿病治療。作為一個超長效DPP-4抑制劑，琥珀酸曲格列汀通過選擇性、持續(xù)性 抑制DPP-4控制血糖水平，與目前市場上1日1次的短效產(chǎn)品相比，有望大幅改善患者的便利 性和依從性，并可潛在提高血糖控制，減少糖尿病并發(fā)癥，因此，琥珀酸曲格列汀有望成為 糖尿病治療中的廣泛使用的藥物，研究曲格列汀的化學(xué)合成具有明顯的社會和經(jīng)濟(jì)效益。
[0004] 專利CN1926128A、CN101360723A，期刊《琥珀酸曲格列汀的合成》、《曲格列汀琥珀 酸鹽的合成工藝》等公開了曲格列汀的制備合成方法。但是，這些方法使用的是高沸點(diǎn)溶 劑，后處理麻煩，殘留溶劑難以除去；并且，反應(yīng)時間長，后處理繁瑣，且因?yàn)榉爆嵉暮筇幚?工藝，導(dǎo)致收率降低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種琥珀酸曲格列汀的制備方法。該方法使用 的溶劑環(huán)保、反應(yīng)條件溫和、收率高。
[0006] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
[0007] 琥珀酸曲格列汀的制備方法，包括以下步驟：
[0008] (1)向反應(yīng)瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮、3-甲基-6-氯尿嘧啶、N，N_二異丙基乙 胺，然后在室溫條件下攪拌溶解;溶解之后，將2-氰基-5-氟芐溴溶液滴加到上述混合物中； 滴加完畢后，將體系升溫至55~75°C，反應(yīng)3~5.5h后停止反應(yīng)；向反應(yīng)體系中加入純凈 水，-15~35 °C條件下攪拌0.8~1.5h，抽濾、洗滌、干燥至恒重，得到2-[ (6-氯-3-甲基-2，4-二氧代_3,4_二氫嘧啶-1(2H)基）甲基]-4-氟芐腈;反應(yīng)式如下：
[0010] 該步驟所述3-甲基-6-氯尿嘧啶與2-氰基-5-氟芐溴的用量比為（0.8~2.2)g: (1.0~2.5)g;所述3-甲基-6-氯尿嘧啶與N-甲基吡咯烷酮的用量比為lg:(2~8)ml;所述N， N-二異丙基乙胺與N-甲基吡咯烷酮的用量比為(2.5~7.5)g:(12~35)ml;所述N-甲基吡咯 烷酮與純凈水的用量體積比為lml: (0.8~3.5)ml;
[0011] 所述琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟(1)所述2-氰基-5-氟芐溴溶液的溶劑為甲 苯、四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的任一種或任幾種，所得溶液的濃度為0.35~0.5g/ ml 〇
[0012] 所述琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟(1)所述將2-氰基-5-氟芐溴溶液滴加到混 合物中時，體系中的溫度為15~40 °C。
[0013]所述琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟（1)所述洗滌采用的溶劑為異丙醇、乙酸乙 酯、石油醚中的任一種或任幾種;所述干燥采用的設(shè)備為真空干燥箱，20~60°C條件下干燥 至恒重。（2)另取反應(yīng)瓶，依次加入異丙醇、步驟（1)制備的2-[(6_氯-3-甲基_2,4_二氧代-3,4_二氫嘧啶-1(2H)基）甲基]-4-氟芐腈、碳酸鈉、（R)-3-胺基哌啶二鹽酸鹽、碘化鉀、純凈 水混合均勻，加熱至55~75°C反應(yīng)16~22h，停止反應(yīng);在50~70°C條件下熱過濾，然后用熱 溶劑洗滌濾餅，洗滌完成后在30~50°C條件下旋蒸，得到粗產(chǎn)品；對粗產(chǎn)品進(jìn)行二次結(jié)晶， 然后冷卻至常溫進(jìn)行抽濾，洗滌、干燥至丨旦重，得到2-({6-[ (3R) _3_胺基-1-哌啶-1-基]_3_ 甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1 (2H)-基}甲基)-4-氟芐腈;反應(yīng)式如下：
[0015] 該步驟中，所述步驟（1)制備的2-[(6_氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟芐腈與（R)-3-胺基哌啶二鹽酸鹽的用量比為（1.2~3)g:lg;所述異丙 醇與步驟(1)制備的2_[(6_氯-3-甲基_2,4_二氧代_3,4_二氫嘧啶-1(2H)基）甲基]-4-氟芐 腈的用量比為（10.5~14. l)ml: (1.0~4.0)g;所述異丙醇與碳酸鈉、碘化鉀和純凈水的用 量比為（150~185)ml:(15.0~45.0)g :lg:(0.8~2.0)ml;
[0016] 所述琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟(2)所述洗滌濾餅的熱溶劑為異丙醇、二氯 甲烷、乙酸乙酯、乙醇和甲醇中的任一種或任幾種。
[0017] 所述琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟(2)所述的重結(jié)晶所用的溶劑為乙醇、石油 醚和乙酸乙酯的混合溶劑，所述乙醇、石油醚與乙酸乙酯的體積比為3~7:1~5:1~4，每次 結(jié)晶所用溶劑的量與該步驟加入的原料異丙醇的體積比為1:1.0~1.6。
[0018] 所述琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟(2)所述對粗產(chǎn)品進(jìn)行二次重結(jié)晶、過濾之 后，所述的洗滌采用的溶劑為乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，所述乙醇、石油醚與乙 酸乙酯的體積比為3~7:1~5:1~4;所述的干燥在真空干燥箱中、20~60 °C條件下干燥至 恒重。
[0019] ⑶再取反應(yīng)瓶，加入四氫呋喃和步驟⑵制備的2-({6-[(3R)-3-胺基-卜哌啶-卜 基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1 (2H)-基}甲基)-4-氟芐腈加入反應(yīng)瓶中，加熱至45~ 65°C至加入的反應(yīng)物完全溶解，加入丁二酸反應(yīng)0.3~lh，然后再撤去加熱裝置，室溫下繼 續(xù)攪拌反應(yīng)9~13h，抽濾，打漿，抽濾，洗滌，干燥至恒重，得到產(chǎn)品琥珀酸曲格列汀;反應(yīng)式 如下：
[0021] 該步驟中所述的四氫呋喃與步驟(2)制備的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]_ 3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1 (2H)-基}甲基)-4_氟芐腈的用量比為(45~60)ml: (4.5~ 1〇.〇)8;所述四氫呋喃與丁二酸的用量比為(45~60)1111:(1.5~3.5)8。
[0022] 所述琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟(3)所述的打漿為采用質(zhì)量濃度為85%~ 100 %的乙醇水溶液在45~78 °C條件下打漿0.4~0.9h，打漿過程中所用乙醇水溶液與該步 驟加入的原料四氫呋喃的體積比為1:0.8~2.2;所述洗滌采用的洗滌液為采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 85%~100%的乙醇水溶液。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下積極有益效果
[0024] (1)本發(fā)明在開始的制備過程中，使用N-甲基吡咯烷酮(匪P)和甲苯的混合溶劑， 代替二甲基亞砜(DMS0)，由于N-甲基吡咯烷酮(NMP)易水洗除去，而且溶劑中有甲苯，可以 在后處理洗滌的過程中，更易除去過量的2-氰基-5-氟芐溴，使得后處理更加簡便，有效減 少了殘留溶劑的含量;使用N，N-二異丙基乙胺代替三乙胺，使產(chǎn)率更高，且雜質(zhì)含量低;所 用反應(yīng)體系的溫度、時間及后處理的析晶等處理?xiàng)l件增加了安全性，提高了初步所制備的 中間體的產(chǎn)率（由70%提高到90%)、降低了生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；
[0025] (2)本發(fā)明在中間的制備過程中，我們使用碳酸鈉代替碳酸氫鈉，使副產(chǎn)物更少； 使用異丙醇和水的混合溶劑代替無水乙醇，使得反應(yīng)物更易溶解反應(yīng)、收率更高;反應(yīng)體系 中碘化鉀的加入，提高了該過程中所制備中間體的純度及收率（由65%提高到75%);在該 制備過程中打漿的處理方法，在保證純度和收率的基礎(chǔ)上減少了工藝程序，使生產(chǎn)工藝更 加簡單易行；
[0026] (3)本發(fā)明在曲格列汀最后的制備步驟中，大大縮短了反應(yīng)時間，且明顯提高了最 終產(chǎn)品的收率（由80%提高到88%)，對于原料成本較高的曲格列汀來說，明顯降低了生產(chǎn) 成本，提高了社會收益;最終產(chǎn)品的純度由99.3%提高到99.8%，明顯降低了目標(biāo)產(chǎn)物中的 雜質(zhì)，達(dá)到原料藥的要求。
[0027] (4)本發(fā)明的合成制備方法，采用的反應(yīng)條件溫和，收率高、純度高。
【附圖說明】
[0028] 圖1一1為實(shí)施例1步驟(1)制備產(chǎn)品的液相檢測結(jié)果圖；
[0029]圖1一2為圖1一1的放大圖；
[0030]圖2-1為實(shí)施例1步驟(2)制備產(chǎn)品的液相檢測結(jié)果圖；
[0031]圖2-2為圖2-1的放大圖；
[0032]圖3-1為實(shí)施例1步驟(3)制備曲格列汀產(chǎn)品的液相檢測結(jié)果圖；
[0033]圖3-2為圖3-1的放大圖；
[0034]圖4一 1為實(shí)施例2步驟(1)制備產(chǎn)品的液相檢測結(jié)果圖；
[0035]圖4-2為圖4 -1的放大圖；
[0036]圖5-1為實(shí)施例2步驟(2)制備產(chǎn)品的液相檢測結(jié)果圖；
[0037]圖5-2為圖5-1的放大圖；
[0038]圖6-1為實(shí)施例2步驟(3)制備曲格列汀產(chǎn)品的液相檢測結(jié)果圖；
[0039]圖6-2為圖6-1的放大圖；
[0040]圖7-1為實(shí)施例3步驟(1)制備產(chǎn)品的液相檢測結(jié)果圖；
[0041] 圖7一2為圖7-1的放大圖；
[0042] 圖8-1為實(shí)施例3步驟(2)制備產(chǎn)品的液相檢測結(jié)果圖；
[0043] 圖8-2為圖8-1的放大圖；
[0044]圖9一 1為實(shí)施例3步驟(3)制備曲格列汀產(chǎn)品的液相檢測結(jié)果圖；
[0045] 圖9-2為圖9-1的放大圖；
[0046] 圖10為實(shí)施例1~3制備的曲格列汀產(chǎn)品的核磁檢測結(jié)果圖。 具體實(shí)施例
[0047] 下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)的說明，但是并不限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。
[0048] 實(shí)施例1
[0049] 琥珀酸曲格列汀的制備方法，包括以下步驟：
[0050] (1)向反應(yīng)瓶中依次加入100ml N-甲基吡咯烷酮、25g 3-甲基-6-氯尿嘧啶、21.9g N，N-二異丙基乙胺，然后在室溫條件下攪拌溶解;溶解之后，在20°C條件下將2-氰基-5-氟 芐溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完畢后，將體系升溫至55°C，反應(yīng)3h后停止反應(yīng)；向反 應(yīng)體系中加入150ml純凈水，-15°C條件下攪拌lh，抽濾，抽濾完成后使用乙酸乙酯洗滌3次、 每次乙酸乙酯的用量為30ml，然后在真空干燥箱中，40 °C條件下干燥至恒重，得到2-[(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟芐腈44.8g，產(chǎn)率為98.0 %，由 液相色譜儀進(jìn)行檢測得到其純度為98.9%，結(jié)果如圖1一1、圖1一2所示；
[00511其中所述的2-氰基-5-氟芐溴溶液為將35.0g 2-氰基-5-氟芐溴溶解在85ml四氫 呋喃中形成的溶液；
[0052] (2)另取反應(yīng)瓶，依次加入315ml異丙醇、44.8g步驟（1)制備的2-[ (6-氯-3-甲基- 2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(210基）甲基]-4-氟芐腈、64.78碳酸鈉、29.18(1〇-3-胺基哌 啶二鹽酸鹽、1.8g碘化鉀、2.5ml純凈水混合均勻，加熱至55°C反應(yīng)16h，停止反應(yīng);在55 °C條 件下熱過濾得到濾餅，然后用75°C的乙酸乙酯洗滌濾餅，洗滌完成后在40°C條件下旋蒸，得 到粗產(chǎn)品；用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑對粗產(chǎn)品進(jìn)行二次重結(jié)晶，每次重結(jié)晶所 用混合溶劑的量為250ml，結(jié)晶完成后冷卻至常溫進(jìn)行抽濾，抽濾完成后使用乙醇、石油醚 和乙酸乙酯的混合溶劑洗滌三次，每次所用混合溶劑的量為40ml，在真空干燥箱中、45 °C條 件下干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二 氫-1(211)-基}甲基）-4-氟芐腈40.38，產(chǎn)率73.9%，由液相色譜儀進(jìn)行檢測得到其純度 99.4 %，結(jié)果如圖2-1、圖2-2所示；
[0053]步驟(2)所述的二次重結(jié)晶以及洗滌所用的溶劑均為乙醇、石油醚和乙酸乙酯的 混合溶液，所述乙醇、石油醚與乙酸乙酯的體積比為6:2:3;
[0054] (3)再取反應(yīng)瓶，取280ml四氫呋喃和40.3g步驟（2)制備的2-({6-[(3R)-3-胺基- 1-哌啶-1-基]-3-甲基_2,4_二氧代_3,4_二氫-1(2H)_基}甲基)-4_氟芐腈加入反應(yīng)瓶中， 加熱至45°C至加入的反應(yīng)物完全溶解，加入14.0g 丁二酸反應(yīng)0.6h，然后再撤去加熱裝置， 室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h，抽濾，抽濾完成后用200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %的乙醇進(jìn)行在55°C條 件下打漿〇. 5h，抽濾，抽濾完成后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %的乙醇洗滌3次、每次用量為40ml，然后 在真空干燥箱中、50 °C條件下干燥至恒重，得到產(chǎn)品琥珀酸曲格列汀44.8g，產(chǎn)率83.5 %，由 高效液相色譜儀進(jìn)行檢測得到其純度為99.8%，結(jié)果如圖3-1、圖3-2、表1所示。
[0055] 表1實(shí)施例1制備曲格列汀產(chǎn)品的高效液相檢測結(jié)果
[0056] 信號：VWD1 A，Wavelength = 230nm
[0058] 實(shí)施例2
[0059] 琥珀酸曲格列汀的制備方法，包括以下步驟：
[0060] (1)向反應(yīng)瓶中依次加入280ml N-甲基吡咯烷酮、75g 3-甲基-6-氯尿嘧啶、65.7g N，N-二異丙基乙胺，然后在室溫條件下攪拌溶解;溶解之后，在40°C條件下將2-氰基-5-氟 芐溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完畢后，將體系升溫至55°C，反應(yīng)4h后停止反應(yīng)；向反 應(yīng)體系中加入480ml純凈水，0 °C條件下攪拌lh，抽濾，抽濾完成后使用異丙醇洗滌3次、每次 用量為90ml，然后在真空干燥箱中、40°C條件下干燥至恒重，得到2-[(6_氯-3-甲基_2,4_二 氧代-3，4_二氫嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟芐腈135.7g，產(chǎn)率98.9%，由液相色譜儀進(jìn)行檢 測得到其純度為98.9%，結(jié)果如圖4一1、圖4一2所示；
[00611其中所述的2-氰基-5-氟芐溴溶液為將105.0g 2-氰基-5-氟芐溴溶解在255ml甲 苯中形成的溶液；
[0062] (2)另取反應(yīng)瓶，依次加入940ml異丙醇、135.7g步驟（1)制備的2-[ (6-氯-3-甲基- 2，4_二氧代-3，4_二氫嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟芐腈、155.2g碳酸鈉、86.7g(R)-3-胺基哌 啶二鹽酸鹽、6.2g碘化鉀、7.5ml純凈水混合均勻，加熱至65°C反應(yīng)20h，停止反應(yīng);在60°C條 件下熱過濾得到濾餅，然后用80°C的異丙醇洗滌濾餅3次、每次所用異丙醇的量為115ml，洗 滌完成后45°C條件下旋蒸，得到粗產(chǎn)品；用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑對粗產(chǎn)品進(jìn) 行二次重結(jié)晶、每次所用混合溶劑的量為700ml，結(jié)晶完成后冷卻至常溫進(jìn)行抽濾，抽濾完 成后使用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑洗滌3次、每次所用混合溶劑的量為120ml，在 真空干燥箱中、55°C條件下干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1 (2H)-基}甲基)-4-氟芐腈126.9g，產(chǎn)率76.9%，由液相色譜儀檢測 得到其純度為98.7 %，結(jié)果如圖5-1、5-2所示；
[0063] 該步驟所述乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑中，乙醇、石油醚和乙酸乙酯的體 積比為5:3:1;
[0064] (3)再取反應(yīng)瓶，取900ml四氫呋喃和126.9g步驟(2)制備的2-({6-[(3R)-3-胺基- 1-哌啶-1-基]-3-甲基_2,4_二氧代_3,4_二氫-1(2H)_基}甲基)-4_氟芐腈加入反應(yīng)瓶中， 加熱至55 °C至加入的反應(yīng)物完全溶解，加入41.9g丁二酸反應(yīng)0.5h，然后再撤去加熱裝置， 室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)l〇h，抽濾，抽濾完成后用600ml無水乙醇在50°C條件下打漿0.5h，抽 濾，抽濾完成后用無水乙醇洗滌，然后在真空干燥箱中、50°C條件下干燥至恒重，得到產(chǎn)品 琥珀酸曲格列汀145.2g，產(chǎn)率86.0%，由高效液相色譜儀進(jìn)行檢測得到其純度為99.1 %，結(jié) 果如圖6-1、圖6-2、表2所不。
[0065] 表2實(shí)施例2制備曲格列汀產(chǎn)品的高效液相檢測結(jié)果
[0066] 信號：VWD1 A，Wavelength = 23〇nm
[0068] 實(shí)施例3
[0069] 琥珀酸曲格列汀的制備方法，包括以下步驟：
[0070] (1)向反應(yīng)瓶中依次加入220ml N-甲基吡咯烷酮、50g 3-甲基-6-氯尿嘧啶、45.6g N，N-二異丙基乙胺，然后在室溫條件下攪拌溶解;溶解之后，在35°C條件下將2-氰基-5-氟 芐溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完畢后，將體系升溫至65°C，反應(yīng)3.5h后停止反應(yīng)；向 反應(yīng)體系中加入300ml純凈水，35 °C條件下攪拌lh，抽濾，抽濾完成后使用異丙醇洗滌，然后 在真空干燥箱中、30°C條件下干燥至恒重，得到2-[(6_氯-3-甲基_2,4_二氧代_3,4_二氫嘧 啶_1(2H)基）甲基]-4-氟芐腈89.6g，產(chǎn)率為98.0%，由液相色譜儀進(jìn)行檢測得到其純度 98.5 %，結(jié)果如圖7-1、圖7-2所示；
[0071]其中所述的2-氰基-5-氟芐溴溶液為將70.0g 2-氰基-5-氟芐溴溶解在170ml甲苯 中形成的溶液；
[0072] (2)另取反應(yīng)瓶，依次加入580ml異丙醇、89.6g步驟（1)制備的2-[ (6-氯-3-甲基- 2，4_二氧代-3，4_二氫嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟芐腈、103.5g碳酸鈉、58. lg(R)-3-胺基哌 啶二鹽酸鹽、3.6g碘化鉀、5ml純凈水混合均勻，加熱至75°C反應(yīng)16h，停止反應(yīng)，在70°C條件 下熱過濾得到濾餅，然后用80°C的異丙醇洗滌濾餅3次、每次異丙醇用量為80ml，洗滌完成 后在45°C條件下旋蒸，得到粗產(chǎn)品；用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑對粗產(chǎn)品進(jìn)行二 次重結(jié)晶、每次所用混合溶劑的量為480ml，結(jié)晶完成后冷卻至常溫進(jìn)行抽濾，抽濾完成后 使用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑洗滌三次、每次所用混合溶液的量為80ml，在真空 干燥箱中、45°C條件下干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基_2,4_ 二氧代-3，4-二氫-1 (2H)_基}甲基)-4_氟芐腈80.6g，產(chǎn)率為73.9%，由液相色譜儀檢測得 到其純度為98.9%，結(jié)果如圖8-1、圖8-2所示；
[0073] 該步驟所述乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑中，乙醇、石油醚和乙酸乙酯的體 積比為5:1:4;
[0074] (3)再取反應(yīng)瓶，取560ml四氫呋喃和80.6g步驟（2)制備的2-({6-[(3R)-3-胺基- 1-哌啶-1-基]-3-甲基_2,4_二氧代_3,4_二氫-1(2H)_基}甲基)-4_氟芐腈加入反應(yīng)瓶中， 加熱至50 °C至加入的反應(yīng)物完全溶解，加入28.0g 丁二酸反應(yīng)0.6h，然后再撤去加熱裝置， 室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 lh，抽濾，抽濾完成后用400ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %的乙醇溶液在65°C條 件下打漿〇 . 8h，抽濾，抽濾完成后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇溶液洗滌3次、每次乙醇溶液的 用量為8 0 m 1，然后在真空干燥箱中、4 5 °C條件下干燥至恒重，得到產(chǎn)品琥珀酸曲格列汀 89.3g，產(chǎn)率為83.3 %，由高效液相色譜儀檢測得到其純度為99.2 %，結(jié)果如圖9一1、圖9一 2、表3所示。
[0075]表3實(shí)施例3制備曲格列汀產(chǎn)品的高效液相檢測結(jié)果
[0076]信號：VWD1 A，Wavelength = 230nm
[0078] 對上述實(shí)施例1~3制備的曲格列汀產(chǎn)品進(jìn)行核磁檢測，結(jié)果如下：
[0079] 咕匪R(400MHz，DMS0)S8.37(d，J = 312.9Hz，4H)，7.96(dd，J = 8.6,5.5Hz，lH)， 7.35(td ,J = 8.5,2.5Hz,lH),7.18(dd ,J = 9.6,2.3Hz,lH),5.39(s,lH),5.16(dd ,J = 38.0, 16.1Hz,2H) ,3.16(d,J=11.4Hz,lH) ,3.09(s,4H) ,2.90(d,J = 8.3Hz,lH) ,2.66(s,2H), 2.54-2.47(m, lH)，2.30(s，4H), 1.93-1.68(m，2H), 1.56-1.27(m，2H).(核磁圖見圖10)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 琥珀酸曲格列汀的制備方法，包括以下步驟： (1) 向反應(yīng)瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮、3-甲基-6-氯尿嘧啶、N，N-二異丙基乙胺，然 后在室溫條件下攪拌溶解;溶解之后，將2-氰基-5-氟芐溴溶液滴加到上述混合物中；滴加 完畢后，將體系升溫至55~75°C，反應(yīng)3~5.5h后停止反應(yīng)；向反應(yīng)體系中加入純凈水，-15 °C~35 °C條件下攪拌0.8~1.5h，抽濾、洗滌、干燥至恒重，得到2- [ (6-氯-3-甲基-2，4-二氧 代-3，4-二氫嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟芐腈； 該步驟所述3-甲基-6-氯尿嘧啶與2-氰基-5-氟芐溴的用量比為(0.8~2.2)g: (1.0~ 2.5)g;所述3-甲基-6-氯尿嘧啶與N-甲基吡咯烷酮的用量比為lg:(2~8)ml;所述N，N-二異 丙基乙胺與N-甲基吡咯烷酮的用量比為(2.5~7.5)g: (12~35)ml;所述N-甲基吡咯烷酮與 純凈水的用量比為lml :(0.8~3.5)ml; (2) 另取反應(yīng)瓶，依次加入異丙醇、步驟（1)制備的2-[(6_氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟芐腈、碳酸鈉、（R)-3-胺基哌啶二鹽酸鹽、碘化鉀、純凈水混 合均勻，加熱至55~75°C反應(yīng)16~22h，停止反應(yīng);在50~70 °C條件下熱過濾得到濾餅，然后 使用熱溶劑洗滌濾餅，洗滌完成后在30-55Γ條件下旋蒸，得到粗產(chǎn)品；對粗產(chǎn)品進(jìn)行二次 重結(jié)晶，冷卻至常溫進(jìn)行抽濾，洗滌、干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1 (2H)-基}甲基)-4-氟芐腈； 該步驟中，所述步驟（1)制備的2-[(6_氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2!1) 基）甲基]-4-氟芐腈與(R)-3-胺基哌啶二鹽酸鹽的用量比為（1.2~3)g:lg;所述異丙醇與 步驟(1)制備的2-[(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟芐腈的 用量比為（10.5~14.1 )ml: (1.0~4.0)g;所述異丙醇與碳酸鈉、碘化鉀和純凈水的用量比 為（150~185)ml:(15.0~45.0)g :lg:(0.8~2.0)ml; (3) 再取反應(yīng)瓶，加入四氫呋喃和步驟(2)制備的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]_ 3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1 (2H)-基}甲基)-4-氟芐腈加入反應(yīng)瓶中，加熱至45~65°C 至加入的反應(yīng)物完全溶解，加入丁二酸反應(yīng)0.3~lh，然后再撤去加熱裝置，室溫下繼續(xù)攪 拌反應(yīng)9~13h，抽濾，打漿，抽濾，洗滌，干燥至恒重，得到產(chǎn)品琥珀酸曲格列汀； 該步驟中所述的四氫呋喃與步驟(2)制備的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲 基-2，4_二氧代-3,4-二氫-1(2H)_基}甲基）-4-氟芐腈的用量比為（45~60)ml :(4.5~ l〇.〇)g;所述四氫呋喃與丁二酸的用量比為(45~60)ml:(1.5~3.5)g。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟（1)所述2-氰基-5-氟芐溴 溶液的溶劑為甲苯、四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的任一種或任幾種，所得溶液的濃度 為0·35~0·5g/ml。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟（1)所述將2-氰基-5-氟芐 溴溶液滴加到混合物中時，體系中的溫度為15~40 °C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟（1)所述洗滌采用的溶劑為 異丙醇、乙酸乙酯、石油醚中的任一種或任幾種;所述干燥采用的設(shè)備為真空干燥箱，20~ 60 °C條件下干燥至恒重。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟(2)所述洗滌濾餅的熱溶劑 為異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇和甲醇中的任一種或任幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟(2)所述的重結(jié)晶所用的溶 劑為乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，所述乙醇、石油醚與乙酸乙酯的體積比為3~7:1 ~5:1~4,每次結(jié)晶所用溶劑的量與該步驟加入的原料異丙醇的體積比為1:1.0~1.6。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟(2)所述對粗產(chǎn)品進(jìn)行二次 重結(jié)晶、過濾之后，所述的洗滌采用的溶劑為乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，所述乙 醇、石油醚與乙酸乙酯的體積比為3~7:1~5:1~4;所述的干燥在真空干燥箱中、20~60°C 條件下干燥至恒重。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制備方法，步驟(3)所述的打漿為采用質(zhì)量 濃度為85 %~100 %的乙醇水溶液在45~78 °C條件下打漿0.4~0.9h，打漿過程中所用乙醇 水溶液與該步驟加入的原料四氫呋喃的體積比為1:0.8~2.2;所述洗滌采用的洗滌液為質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為85 %~100 %的乙醇水溶液。
【文檔編號】C07D401/04GK105968093SQ201610509291
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年6月29日
【發(fā)明人】郭海波, 張鳳, 張東陽, 徐培明
【申請人】鄭州明澤醫(yī)藥科技有限公司