一種曲格列汀包合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種曲格列汀，具體來說是一種曲格列汀包合物 及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]二肽基肽酶IV(DPP-4)又被稱為T細(xì)胞表面抗原⑶26,是一種細(xì)胞表面的絲氨酸氨 基二肽酶，可引發(fā)腸促胰島素（胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (GIP))的失活，而GLP-1和GIP在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。抑制DPP-4,可增加血糖水平 依賴性胰島素分泌，從而控制血糖水平。DPP-4抑制劑是首類可通過提高機(jī)體自身能力控制 血糖水平的新型2型糖尿病藥物，可用作單藥，也可與其它降糖藥聯(lián)用。其作用機(jī)制獨(dú)特，具 有不產(chǎn)生低血糖、不引起體重增加以及副作用小等獨(dú)特優(yōu)勢，引起胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生 率亦很低。目前已上市的該類藥物包括西格列?。⊿i taglipt in)、維格列汀 (乂;[1(13 811。1:;[11)、沙格列?。?313 811。1:;[11)、阿格列汀（410811。1:;[11)和利格列汀 (linagliptin)0
[0003] 曲格列?。═relagliptin)為日本武田（Takeda)公司研發(fā)的DPP-4新型長效抑制 劑，CAS 號為865759-25-7，分子式 C18H2〇FN5〇2，分子量357 ? 38，化學(xué)名稱為 2-[ [6-[ (3R)-3-氨 基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1 (2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈;參考武 田公司申請的相關(guān)專利，其藥用形式為琥珀酸鹽，CAS號為1029877-94-8,分子式 C 18H2〇FN5〇2 ? C4H6〇4，分子量475.47，其在85 %乙腈水溶液中易溶，在水、二甲基甲酰胺中溶 解，在甲醇中略溶，在乙醇、丙酮中微溶。根據(jù)在日本2型糖尿病患者中完成的數(shù)個III期臨 床試驗(yàn)結(jié)果：曲格列汀每周給藥1次，通過選擇性、持續(xù)性地抑制DPP-4可有效控制血糖水 平，具有良好的安全性和耐受性。武田公司于2014年03月在日本提交NDA上市申請，2015年3 月獲得上市批準(zhǔn)。
[0004] 藥物多晶型(Drug polymorphism)是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì) 狀態(tài)。固體化學(xué)藥物，由于其分子的排列形式及對稱規(guī)律不同，同一種藥物可以形成多種不 同的晶型固體物質(zhì)狀態(tài)，這種同一物質(zhì)的不同晶型固體狀態(tài)通常稱為"多晶型現(xiàn)象" (polymorphism)或"同質(zhì)異晶現(xiàn)象"。專利文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示：武田公司申請的專利（CN 200780049086.5)報(bào)道了曲格列汀琥珀酸鹽的8種多晶型形式（即晶型A、B、C、D、E、F、G和無 定形)及其用途，所述多晶型形式通過采用不同的精制溶劑制備而得，而其組合物包括了只 存在一種形式、存在兩種形式以及存在三種、四種或更多種形式(所有的組合)的組合物。四 川海思科制藥有限公司申請的專利(CN 201310056368.5)報(bào)道了曲格列汀游離堿的6種固 態(tài)形式（即晶型A、B、C、D、E和無定形）、其制備方法及其用途，所述多晶型固態(tài)形式通過采用 不同的精制溶劑制備而得，并限定單一晶型(A至E)固態(tài)形式的質(zhì)量含量大于70%。該藥物 無化合物專利，因此曲格列汀的研究開發(fā)及推廣應(yīng)用主要受其晶型專利的限制；而且，上述 曲格列汀晶型的制備，有的方法較為繁瑣如研磨、冷凍干燥、高溫?zé)崛鄣?，有的需要多種溶 劑系統(tǒng)反復(fù)重結(jié)晶，這可能造成產(chǎn)品得率降低，增大工業(yè)化生產(chǎn)的難度和成本;有的方法重 現(xiàn)性不好，存在不確定因素，易導(dǎo)致混晶問題。還有，藥物多晶型在穩(wěn)定性方面，可分為穩(wěn)定 型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型。通常，穩(wěn)定型晶型藥物的熔點(diǎn)高，化學(xué)穩(wěn)定性較好;不穩(wěn)定型的剛 好相反;亞穩(wěn)定型則介于兩者之間，但貯存過程中會向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。如曲格列汀琥珀酸鹽晶 型B暴露于環(huán)境條件下較易轉(zhuǎn)變?yōu)榫虯。這些對于控制藥物質(zhì)量穩(wěn)定是不利的。
[0005] 已有的文獻(xiàn)報(bào)道，差示掃描量熱法(DSC) -般可用于藥物多晶型的定性研究。藥物 的多晶型在加熱過程中，由于晶型不同，吸熱峰（或放熱峰）會出現(xiàn)差異，因而具有不同的 DSC圖譜特征。如曲格列汀琥珀酸鹽晶型A在195°C處有吸熱峰，晶型B在100 °C、138°C、163°C 和193°C處有吸熱峰，晶型D在88°C、107°C和192°C處有吸熱峰，晶型E在59°C、75°C、110°C、 114 °C和192 °C處有吸熱峰，無定形在130 °C處有放熱峰、在194 °C處有吸熱峰。由此可見:DSC 吸熱峰或放熱峰可用于曲格列汀各種晶型的鑒別。
[0006] 環(huán)糊精是來源于淀粉的低聚糖化合物，具有穩(wěn)定的圓柱形三維空間結(jié)構(gòu)，外部表 層是親水的氫氧基團(tuán)，內(nèi)孔表層是不親水的糖苷基團(tuán)，這種分子結(jié)構(gòu)使其具有分子容器的 功能，能夠誘捕客分子進(jìn)入到其內(nèi)孔中。低生物利用率的藥物水溶性較差，更趨向于高的結(jié) 晶狀，環(huán)糊精是水溶性的，其與非極性的藥物分子或功能基團(tuán)形成復(fù)合物后，復(fù)合物在內(nèi)孔 中掩飾更多的不親水的功能，而暴露在外界環(huán)境中的環(huán)糊精外表是親水的氫氧基，實(shí)際效 果是環(huán)糊精和藥物的復(fù)合物是可溶的。除了改善溶解度，環(huán)糊精還可預(yù)防復(fù)合物中分子的 結(jié)晶，因而分子不再自己聚集成晶格。因此，環(huán)糊精與藥物制成復(fù)合物，得到一種與藥物原 有晶型完全不同的新的固體形態(tài)，對于有晶型專利保護(hù)的藥物的開發(fā)應(yīng)用是一種很好的思 路與方法。同時，環(huán)糊精與藥物制成復(fù)合物可以增大微溶藥物的水溶性進(jìn)而改善藥品的生 物利用度，無須使用有機(jī)溶劑、表面活性劑和脂類等，對藥物的粒徑亦無須特別限定。另外， 環(huán)糊精與藥物制成復(fù)合物還可以增強(qiáng)藥品對光、熱、氧化等的穩(wěn)定性，環(huán)糊精還可用于掩飾 不良?xì)馕?，減輕皮膚、腸胃、眼睛的不適等等。利用環(huán)糊精或其衍生物與藥物的配合作用增 加藥物的水溶性，是經(jīng)多年和廣泛研究的方法，特別是以羥丙基-0-環(huán)糊精(HP-P-CD)為代 表的環(huán)糊精的衍生物以安全劑量大、與血液相溶性好、不改變藥效、增加藥物的水溶性、 穩(wěn)定性等特點(diǎn)，可用于制備口服、靜脈注射等各種劑型，是一種比較有前途的藥物載體材 料。
[0007] 本發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)研究，采用環(huán)糊精或其衍生物對曲格列汀進(jìn)行包合，得到的曲 格列汀包合物是一種新的曲格列汀固體形態(tài)，可以有效解決曲格列汀的多晶型或混晶問 題，從而簡化生產(chǎn)工藝，且該包合物兼具水溶性增大和穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)。另外，環(huán)糊精包合 物常用的制備方法包括:飽和水溶液法(共沉淀法）、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法等;經(jīng) 研究比較，本發(fā)明的制備方法具有操作簡便、物料損耗少、成本較低的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)一步地，曲格 列汀包合物可以與藥用輔料制成各種藥學(xué)上可接受的藥物制劑。因此，本發(fā)明對于曲格列 汀的開發(fā)應(yīng)用極具實(shí)用價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種曲格列汀包合物及其制備方 法和應(yīng)用，所述的這種曲格列汀包合物及其制備方法和應(yīng)用解決了現(xiàn)有技術(shù)中的曲格列汀 藥物中晶型復(fù)雜、影響藥物溶解性和穩(wěn)定性的技術(shù)問題。
[0009] 本發(fā)明一種曲格列汀包合物，由曲格列汀與環(huán)糊精或其衍生物組成，所述的曲格 列汀與環(huán)糊精或其衍生物的重量比為1:1-1:30。
[0010] 進(jìn)一步的，所述的曲格列汀與環(huán)糊精或其衍生物的重量比為1:5-1:10。
[0011] 進(jìn)一步的，所述的曲格列汀包合物不具有曲格列汀的DSC特征峰。
[0012] 進(jìn)一步的，所述的曲格列汀包括但不限于其游離堿、藥學(xué)上可接受的鹽。
[0013] 進(jìn)一步的，所述的環(huán)糊精或其衍生物選自a-環(huán)糊精、環(huán)糊精、y-環(huán)糊精，或者以 羥丙基、甲基、乙基、羥乙基、磺烷基、乙醚基中任一種或兩種以上取代基取代環(huán)糊精而形 成的環(huán)糊精衍生物。優(yōu)選羥丙基-0-環(huán)糊精。
[0014] 本發(fā)明還提供了上述的一種曲格列汀包合物的制備方法，以環(huán)糊精或其衍生物為 主體，以曲格列汀為客體，在溶劑的存在下通過包合作用，將曲格列汀包含或嵌入環(huán)糊精或 其衍生物內(nèi)，形成包合物。
[0015] 進(jìn)一步的，上述的一種曲格列汀包合物的制備方法，包括下列步驟：
[0016] a、在一定量的環(huán)糊精或其衍生物中加入溶劑，在常溫或加熱條件下使得環(huán)糊精或 其衍生物完全溶解，獲得環(huán)糊精或其衍生物溶液；
[0017] b、按照重量比，在a步驟得到的溶液中加入曲格列汀，分散乳化，然后包合，包合時 間為1小時至5小時;優(yōu)選2小時-3小時。
[0018] c、將包合物溶液在40-80 °C的溫度下干燥，獲得曲格列汀包合物。<