專(zhuān)利名稱(chēng)：降低copd加重的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)給藥磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑來(lái)降低COPD加重的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的方法。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病(COPD)的特征在于呼氣氣流減少和肺用力排空緩慢，這些現(xiàn)象歷經(jīng)數(shù)月也沒(méi)有明顯的改變(1)。該疾病主要由吸煙所致，具有很高的死亡率和發(fā)病率，已有療法很難見(jiàn)效。在英國(guó)，COPD約占男性死亡的6％和占女性死亡的約4％，并且在最常見(jiàn)致死病癥中排名第三(2)。世界衛(wèi)生組織的全球疾病負(fù)荷(The World Health Organization Global Burden)試驗(yàn)顯示，COPD在1990年是世界性第六位的致死疾病，并且預(yù)計(jì)到2020年將上升為第三位。COPD往往與大量衛(wèi)生健康費(fèi)用有關(guān)，這主要是由于昂貴的治療例如長(zhǎng)期的氧療法和住院費(fèi)，以及間接的費(fèi)用包括喪失勞動(dòng)能力。最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明該疾病的流行被低估了?；卺槍?duì)美國(guó)受治療者的NHANES III(1988-1994)數(shù)據(jù)，估計(jì)4.6％的男性和3.7％的女性經(jīng)診斷患有COPD，另有24.2％的男性和16.7％的女性患有未確診的氣流阻塞(4)。COPD患者經(jīng)常會(huì)發(fā)展成疾病急性加重，這是發(fā)病率和死亡率的重要誘因，并會(huì)產(chǎn)生明顯的經(jīng)濟(jì)影響。通常，患者每年加重1或2次，這種頻率隨著疾病的進(jìn)展而增加(Anthonisen NR，Manfreda J，Warran CPW等，慢性阻塞性肺病加重的抗生素療法.Ann Intezn.Med 1987，106196-204；Fletcher C，PetoR.慢性氣流阻塞的自然病史，BMJ，1977；11645-1648)。
環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)代表一族酶，它們能將普遍存在的胞內(nèi)第二信使腺苷3′，5′-一磷酸(cAMP)和鳥(niǎo)苷3′，5′-一磷酸(cGMP)水解成其相應(yīng)失活的5′-一磷酸代謝物。確信存在至少七種不同種類(lèi)的PDE同功酶，每種均具有獨(dú)特的生理學(xué)和動(dòng)力學(xué)特性，并且每種酶都代表不同基因家族的產(chǎn)物。采用阿拉伯?dāng)?shù)字1-7以區(qū)別它們。
本發(fā)明制劑所用的靶酶是所有不同形式的PDE4同工酶，以及分布于所有細(xì)胞中的完整功能域(full domain)中的PDE4同工酶。它是較低Km(cAMPKm＝1-5μM)的cAMP-選擇性酶，其對(duì)cGMP幾乎沒(méi)有活性(Km＞100μM)。該類(lèi)酶的成員具有以?xún)蓚€(gè)或更多不可相互轉(zhuǎn)化或緩慢互相轉(zhuǎn)化的形式存在的有趣特性，所述形式以不同等級(jí)次序的效力與環(huán)戊苯吡酮和其他PDE IV抑制劑結(jié)合。因此，相同基因產(chǎn)物以一種以上的催化活性構(gòu)象狀態(tài)存在。重要的是，不同結(jié)合型的相對(duì)比例可隨著組織細(xì)胞類(lèi)型而改變。例如，炎癥細(xì)胞可包含相對(duì)較高比例的低親和力結(jié)合環(huán)戊苯吡酮形式，而腦和壁細(xì)胞可含有相對(duì)高比例的高親和力結(jié)合環(huán)戊苯吡酮的形式。目前用于治療炎癥和支氣管擴(kuò)張劑的PDE抑制劑，例如茶堿和已酮可可堿藥物，普遍抑制所有組織中的PDE同工酶。這些化合物具有副作用，這顯然是因?yàn)槠浞沁x擇性地抑制了所有組織中的所有PDE種類(lèi)同工酶。采用這類(lèi)化合物可有效治療目標(biāo)的疾病狀態(tài)，但是可能表現(xiàn)出不需要的繼發(fā)效應(yīng)，如果它們能避免或最小化這些繼發(fā)效應(yīng)，則可增加該方法對(duì)某些疾病的整體治療效果。盡管在理論上選擇性同工酶PDE抑制劑優(yōu)于非選擇性抑制劑，但是迄今為止所試驗(yàn)的選擇性抑制劑不能消除由于對(duì)不適當(dāng)或非目標(biāo)組織中同工酶的抑制作用的延伸而產(chǎn)生的副作用。例如，用選擇性PDE4抑制劑環(huán)戊苯吡酮(在被開(kāi)發(fā)為抗抑郁劑)的臨床試驗(yàn)顯示，它具有治療精神病的活性并產(chǎn)生胃腸效應(yīng)，例如胃灼熱、惡心和嘔吐。適應(yīng)證是那些登布茶堿和其他靶向治療多發(fā)性腦梗塞性癡呆的PDE4抑制劑的副作用，也包括胃灼熱、惡心和嘔吐。據(jù)信這些副作用是因?yàn)橐种屏薈NS和胃腸系統(tǒng)的特定區(qū)域中PDE4的結(jié)果。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，和那些更有力地與LPDE4(低親和力環(huán)戊苯吡酮結(jié)合型)競(jìng)爭(zhēng)的化合物相比，對(duì)環(huán)戊苯吡酮高親和力結(jié)合型(HPDE4)有力競(jìng)爭(zhēng)的某些化合物具有更多副作用或更強(qiáng)的副作用。目前得到的數(shù)據(jù)表明，化合物能靶向作用于低親和力結(jié)合型的PDE4，并且該類(lèi)型不同于以環(huán)戊苯吡酮為高親和力結(jié)合物的結(jié)合型?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，作用于高親和力環(huán)戊苯吡酮結(jié)合型的抑制劑與低親和力環(huán)戊苯吡酮結(jié)合型的抑制劑之間存在著不同的SARs。另外，這兩種類(lèi)型具有不同的功能作用。因此，作用于低親和力環(huán)戊苯吡酮結(jié)合型的化合物表現(xiàn)出抗炎藥活性，而那些作用于高親和力環(huán)戊苯吡酮結(jié)合型的化合物產(chǎn)生副作用或表現(xiàn)出更強(qiáng)的副作用。
這些發(fā)現(xiàn)的有用結(jié)果在于，目前有可能鑒定出優(yōu)先抑制cAMP催化活性的化合物，其中所述酶是低親和力結(jié)合環(huán)戊苯吡酮型從而降低了副作用，這些副作用顯然與抑制高親和力結(jié)合環(huán)戊苯吡酮型相關(guān)。本發(fā)明提供良好的治療指數(shù)(即消炎劑和/或支氣管擴(kuò)張劑活性相對(duì)于副作用)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，其中以治療COPD本身的劑量水平給藥或以相同或較低的劑量給藥時(shí)未產(chǎn)生不可接受的不需要不利反應(yīng)的某些抑制劑，降低時(shí)常侵襲COPD患者的疾病加重的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性。
發(fā)明概要本發(fā)明一方面涉及用于降低患有COPD的哺乳動(dòng)物的COPD加重的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的方法，該方法包括將有效量的PDE4抑制劑給藥于患有COPD的患者。
本發(fā)明另一方面涉及PDE4抑制劑在制造用于降低COPD加重發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的藥物中的用途。


圖1臨床試驗(yàn)A中未加重-ITT患者百分比的Kaplan-Meier評(píng)估。
圖2臨床試驗(yàn)B中未加重-ITT患者百分比的Kaplan-Meier評(píng)估。
圖3臨床試驗(yàn)C中未加重-ITT患者百分比的Kaplan-Meier評(píng)估。
圖4主要試驗(yàn)中COPD加重的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95％CI)。
發(fā)明詳述COPD急性加重可定義為治療中需要變化的COPD癥狀出現(xiàn)惡化，所述治療包括抗微生物治療、短療程口服皮質(zhì)類(lèi)固醇或其他支氣管擴(kuò)張劑治療。所述加重分為三個(gè)級(jí)別1級(jí)患者可在家中使用治療COPD的常用藥物治療而自我管理。
2級(jí)需要家庭或初級(jí)治療醫(yī)師的處方的附加治療或門(mén)診患者就診(包括到急診室)治療。
3級(jí)患者需入院治療。
在某些臨床試驗(yàn)A和B中，與接受安慰劑的患者相比，接受Ariflo(順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊烷氧基)-4-甲氧苯基]環(huán)己烷-1-羧酸)(15mg速釋片，BID)的患者，其所有類(lèi)型加重和需要醫(yī)師或入院治療治療的更嚴(yán)重加重(2和3級(jí))的發(fā)病率相對(duì)較低。
COPD患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以試驗(yàn)15mg速釋片Ariflo的BID的效力。該試驗(yàn)是設(shè)計(jì)的為期6個(gè)月的安慰劑對(duì)照的、平行組、雙盲試驗(yàn)，以證實(shí)Ariflo 15mg BID在治療COPD方面的效力和安全性。
在臨床試驗(yàn)A中，以Kaplan-Meier評(píng)估為基礎(chǔ)，用Ariflo(15mg速釋片，BID)治療使加重的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于安慰劑降低了39％(P＝0.002)，并且使需要醫(yī)師或住院治療的加重風(fēng)險(xiǎn)降低了45％(P＝0.001)(附圖1)。同樣地，在第二試驗(yàn)B中，用Ariflo治療26周，使加重的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于安慰劑降低了30％(P＝0.005)，并使需要醫(yī)師或住院治療(2和3級(jí))的加重風(fēng)險(xiǎn)降低了32％(P＝0.004)(附圖2)。在臨床試驗(yàn)C中，用Ariflo(15mg BID)治療6個(gè)月的結(jié)果(治療COPD的效力)不明確。在該項(xiàng)試驗(yàn)中，Ariflo對(duì)加重的作用在邊緣上(marginal)(附圖3)。
以Kaplan-Meier評(píng)估(以時(shí)間對(duì)最初加重)為基礎(chǔ)測(cè)定的未加重率(Exacerbation-free survival rate)，見(jiàn)表1。
表1試驗(yàn)24周的未加重率概況未加重率*治療組患者總數(shù)未加重的測(cè)定的未加重 下95％CI 上95％CI P值患者數(shù) 的百分比(％) (％)試驗(yàn)A所有加重安慰劑 216 141 62.4 55.5 69.3SB207499431 336 74.0 69.3 78.6 0.0082和3級(jí)加重安慰劑 157 69.7 63.1 76.3SB207499364 81.7 77.5 85.8 0.003試驗(yàn)C所有加重安慰劑 226 143 56.0 47.8 64.2SB207499474 299 58.3 53.5 63.1 0.6622和3級(jí)加重安慰劑 16471.0 64.7 77.3SB20749935470.9 66.5 75.3 0.793試驗(yàn)B所有加重安慰劑 24213551.1 44.4 57.8SB207499 46931863.9 59.1 58.6 0.0042和3級(jí)加重安慰劑 16564.3 57.9 70.8SB20749936775.5 71.2 79.7 0.009為意向治療人群的結(jié)果*采用Kaplan-Meier評(píng)估(時(shí)間對(duì)初次加重)測(cè)定未加重率。基于log-rank試驗(yàn)得到P值。
在兩個(gè)臨床試驗(yàn)A和B中，Ariflo(15mg IR，BID)在治療COPD中顯示出了效力，與接受安慰劑的患者相比，接受Ariflo(15mg IR片，BID)的患者測(cè)定的其未加重百分率明顯提高(分別為P＝0.008和P＝0.004)(附圖4)。
Ariflo在兩項(xiàng)試驗(yàn)中所表現(xiàn)出的降低COPD加重風(fēng)險(xiǎn)方面的益處是一個(gè)重要的臨床發(fā)現(xiàn)，因?yàn)榧又乜偸桥c較差的長(zhǎng)期不良臨床結(jié)果有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)健康護(hù)理費(fèi)用具有重要意義。
優(yōu)選抑制劑的IC50比(高/低結(jié)合)約為0.1或更大(例如按US5,998,428中描述的IC50比測(cè)定法，其全部公開(kāi)內(nèi)容在此引入作為參考)。本發(fā)明所用PDE4-具體抑制劑的優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)是該化合物的IC50比約為0.1或更大；所述比是與1nM的[3H]R-環(huán)戊苯吡酮和PDE4(高親合力結(jié)合環(huán)戊苯比酮形式)結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)的IC50值與抑制用1μM[3H]-cAMP作為反應(yīng)物的PDE4(低親和力結(jié)合環(huán)戊苯吡酮形式)的催化活性的IC50值之比。
可包含在這些制劑中的特定PDE4抑制劑包括US5,552,438(1996年9月3日公布)披露的那些，該專(zhuān)利及其公開(kāi)的化合物全部在此引入作為參考。US5,552,438中披露的特別有有益的化合物是順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊烷氧基)4-甲氧苯基]環(huán)己烷-1-羧酸及其鹽、酯、前藥或物理(physical)形式。這里通過(guò)其IUPAC名稱(chēng)，其注冊(cè)商標(biāo)Ariflo、其通用名cilomilast和字母數(shù)字編號(hào)SB207499來(lái)定義該化合物。其他有關(guān)的PDE4抑制劑包括Astra公司的AWD-12-281(Hofgen，N.等。15th EFMC Int Symp Med Chem(9月6-10，愛(ài)丁堡)1998，摘要98頁(yè))；名為NCS-613的9-芐腺嘌呤衍生物(INSERM)；來(lái)自Chiroscience and Schering-Plough的D-4418；定義為CI-1018的苯并二吖庚因PDE4抑制劑(PD-168787；Parke-Davis/Warner-Lambert)；Kyowa Hakko在WO 9916766披露的苯并間二氧雜環(huán)戊烯衍生物；來(lái)自Napp的V-11294A(Landells，L.J.等.Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(9月19-23，日內(nèi)瓦)1998]1998，12(增刊28)摘要2393頁(yè))；來(lái)自Byk-Gulden的roflumilast(CAS索引號(hào)162401-32-3)和pthalazinone(WO 9947505)；以及定義為T(mén)-440的化合物(Tanabe Seiyaku；Fujii，K.等.J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)162)。本發(fā)明優(yōu)選化合物是那些IC50比大于0.5的化合物，和尤其是那些IC50比大于1.0的化合物。最優(yōu)選的化合物是roflumilast和順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊烷氧基)-4-甲氧苯基]環(huán)己烷-1-羧酸。
其他可用于治療PDE4相關(guān)疾病方面的藥物在此也引入該治療中。按藥物所治療的疾病分類(lèi)，其他示例藥物包括治療炎性呼吸疾病的藥物，例如支氣管擴(kuò)張劑、白三烯受體拮抗藥和白三烯生物合成抑制劑；治療非呼吸性炎癥疾病，例如過(guò)敏性腸疾(IBD)的藥物；免疫調(diào)節(jié)藥物，認(rèn)知增強(qiáng)劑；治療風(fēng)濕病性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)炎疾病的藥物；治療敗血癥；膿毒性休克；內(nèi)毒素性休克；革蘭氏陰性膿毒癥；中毒性休克綜合征；成人呼吸窘迫綜合征；腦型瘧；矽肺；肺結(jié)節(jié)病的藥物；治療骨吸收疾病的藥物；治療再灌注損傷；移植物抗宿主反應(yīng)；同種移植物排斥；感染所致發(fā)熱和肌痛，所述感染例如流感、感染或腫瘤繼發(fā)惡病質(zhì)、人獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、AIDS、ARC(AIDS有關(guān)復(fù)征)繼發(fā)惡病質(zhì)；瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、Crohn?。粷冃越Y(jié)腸炎；pyresis；自身免疫疾病，例如多發(fā)性硬化癥、自身免疫糖尿病和系統(tǒng)紅斑狼瘡的藥物；治療病毒性感染，例如巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹病毒的藥物，和治療酵母菌和真菌感染的藥物。
用于治療呼吸疾病的示例性化合物是白三烯拮抗劑；粘液溶解劑；鎮(zhèn)咳劑和祛痰劑；抗生素；口服或吸入性β激動(dòng)劑；磷酸二酯酶抑制劑(非PDE4-特異性抑制劑)；鼻減充血?jiǎng)?；彈性酶抑制劑；蛋白治療劑例如IL4、IL5、IL8和IL13單克隆抗體，抗IgE；或口服或吸入性皮質(zhì)類(lèi)固醇。尤其優(yōu)選的組合療法是使用治療量的皮質(zhì)類(lèi)固醇、β激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、吸入性cromone、白三烯拮抗劑或抗生素，用于治療繼發(fā)性感染。
在治療方法中，抑制劑的有效量為100μg-100mg/劑量，視需要每日給藥1-4次。優(yōu)選的范圍為1-60mg/劑量，每日給藥1或2次。更優(yōu)選為5-30mg劑量，每日給藥1或2次。最優(yōu)選為10-20或10-15mg劑量，每日給藥1或2次，例如，每日2次，15mg劑量，或每日1次30或60mg劑量。用于降低加重和/或嚴(yán)重性的劑量要低于治療COPD本身的用量。
可采用常規(guī)方法給藥所述抑制劑。例如，可經(jīng)口服或者以吸入粉末或氣霧劑形式給藥。也可以將這些抑制劑配制成外用貼劑、緩釋注射劑或栓劑形式，據(jù)信口服制劑或吸入給藥的制劑是較好的給藥劑型。
對(duì)于本發(fā)明的目的，制劑優(yōu)選為速釋或控釋口服片劑，其中含有約1mg-200mg的Ariflo、更優(yōu)選5-100mg和最優(yōu)選5或10-60mg的活性組分。在這些范圍中，優(yōu)選劑量用量為10、15、20、30、40、50、60、70、80或90mg/制劑。
具體實(shí)施例按以下描述實(shí)施臨床試驗(yàn)方案符合條件的患者具有一定的臨床診斷的COPD(按照國(guó)際治療指導(dǎo)方針)，他們的％預(yù)計(jì)FEV1≥30％和支氣管擴(kuò)張劑后≤70％，F(xiàn)EV1/FVC≤0.7，固定的氣道阻塞定義為給藥β2-激動(dòng)劑后≤15％可逆性。在每一試驗(yàn)中，對(duì)患有COPD的患者進(jìn)行4周的安慰劑試驗(yàn)(run-in)期，然后以2∶1的比例隨機(jī)地每日2次給藥15mg Ariflo或安慰劑。治療后的1、2和4周監(jiān)控患者，然后以4周的間隔進(jìn)行監(jiān)控。在試驗(yàn)期間，可允許患者接受伴隨的沙丁胺醇(prn)和/或穩(wěn)定劑量的短效抗膽堿能藥物療法。
試驗(yàn)B包括2周的隨機(jī)、雙盲、耗盡(run-out)期，以檢測(cè)治療中止的影響。為了進(jìn)行耗盡期的試驗(yàn)，將在最初24周中接受Ariflo的患者隨機(jī)(1∶1比例)分成Ariflo(15mg BID)組或安慰劑組；在耗盡期間，已在最初24周中接受安慰劑的患者繼續(xù)給藥安慰劑。
測(cè)定每一受試者的肺功能(除第1周外)。在基線(xiàn)和12、24周(或在停藥時(shí))給予St.George氏呼吸調(diào)查表(SGRQ)。對(duì)每一受試者進(jìn)行日常順應(yīng)性、生命體征和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。這些試驗(yàn)包括頻繁的ECG評(píng)估以及對(duì)患者報(bào)告的與臨床潛在相關(guān)的胃腸不利體驗(yàn)進(jìn)行廣泛性監(jiān)控，以評(píng)價(jià)SB207499對(duì)心血管和胃腸身體系統(tǒng)的可能效應(yīng)。在篩選期(基線(xiàn)期給藥之前)和雙盲治療期對(duì)每一受試者給藥之前，進(jìn)行12-導(dǎo)聯(lián)(lead)ECG評(píng)估。另外，在首日和最后日給藥后，進(jìn)行3小時(shí)的12-導(dǎo)聯(lián)ECGs。在試驗(yàn)期和1、20周，對(duì)患者進(jìn)行24小時(shí)的Holter ECG監(jiān)控。測(cè)定所有患者的直立性生命體征和排泄物潛血，以獲得該患者總體中異常評(píng)估的總發(fā)生率。在篩選、基線(xiàn)和雙盲治療結(jié)束時(shí)，測(cè)定直立性生命體征。在篩查和基線(xiàn)之間以及20周和雙盲治療結(jié)束(24周)之間，進(jìn)行排泄物潛血試驗(yàn)。
對(duì)意向治療總體(ITT)的所有效力測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，所述ITT定義為所有接受隨機(jī)試驗(yàn)藥物治療的患者，對(duì)其進(jìn)行了基線(xiàn)評(píng)價(jià)并在雙盲期進(jìn)行了至少一項(xiàng)治療效力評(píng)價(jià)。對(duì)每一方案總體(PP)(定義為未明顯違反方案的患者)的效力分析限于最低(trough)FEV1和SGRQ總評(píng)分(效力的綜合(co-primary)測(cè)量)，和次級(jí)參數(shù)，運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)、運(yùn)動(dòng)后呼吸困難、綜合性癥狀評(píng)分，和最低FVC。
權(quán)利要求
1.用于降低患有COPD哺乳動(dòng)物的COPD加重的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的方法，該方法包括將有效量的PDE4抑制劑給藥于患有COPD的患者。
2.PDE4抑制劑在制造用于降低COPD加重的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)給藥磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑來(lái)降低COPD加重的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的方法。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1444476SQ01813330
公開(kāi)日2003年9月24日 申請(qǐng)日期2001年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月27日
發(fā)明者杰弗里·D·埃德?tīng)柹?申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司