專利名稱：基于抗高血糖藥微膠囊的延時釋放藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域是能使抗高血糖藥活性成分延時釋放的口服藥物劑型。更具體地，本發(fā)明涉及一種新的可以通過口服途徑給藥并能使雙胍如二甲雙胍或丁二胍或這些化合物的任何可藥用鹽如鹽酸二甲雙胍延時釋放的藥物。
術(shù)語“延時釋放口服藥物劑型”理解為意指與相同途徑給藥的常規(guī)藥物劑型相比能減緩活性成分釋放的口服藥物劑型。此定義由歐洲藥品評價機構(gòu)在其1999年7月29日的“釋放模式改變的產(chǎn)品質(zhì)量”的注釋中給出。
此定義排除延遲釋放口服藥物劑型，即能使活性成分在給藥后延遲一般預(yù)定的時間才釋放的藥物劑型，這種釋放等同于常規(guī)藥物劑型的釋放，是由于時間滯后而沒有改變其它藥代動力學參數(shù)(1999年7月29日的“釋放模式改變的產(chǎn)品質(zhì)量”的注釋，歐洲藥品評價機構(gòu))。
現(xiàn)有技術(shù)包括許多目標為延長治療作用的持續(xù)時間和改善患者的舒適度并可觀測其劑量的生產(chǎn)延時釋放形式的藥品的技術(shù)建議。但是，極少研究專注于研制控釋抗高血糖藥劑型。
這些抗高血糖藥，特別是鹽酸二甲雙胍，在胃腸道的遠端表現(xiàn)出低的內(nèi)在滲透性。因此它的吸收基本上發(fā)生在胃腸道上部。它的口服生物利用率的數(shù)量級為40-60％，其在劑量增大時減小，這表明該吸收是可飽和的或受滲透性和轉(zhuǎn)運時間的限制。表現(xiàn)出吸收限于胃腸道上部的產(chǎn)品，稱為“具有吸收窗”，被認為不適于采取延時釋放口服劑型。這些產(chǎn)品通過常規(guī)延時釋放系統(tǒng)的給藥可能實際上表現(xiàn)為血漿濃度在治療閾以下和因此治療無效。
這些抗高血糖藥如鹽酸二甲雙胍的另一特征是它們在水中非常高的溶解度在25℃下大于300g/l。當想要獲得表現(xiàn)出釋放速率低并且完全受控而不突然釋放(崩釋效應(yīng))的制劑時這會產(chǎn)生問題。為了克服這一點，一般需要使用大量的聚合物形成能夠充分地減緩二甲雙胍釋放的基質(zhì)或屏障以產(chǎn)生目標血漿濃度曲線，在這種情況下，制劑師對促成整體劑型非常感興趣，這種劑型提供較小的活性成分擴散表面積。
此外，活性成分的日劑量可以是1克數(shù)量級。特別是對于二甲雙胍的情況。其結(jié)果是二甲雙胍的延時釋放劑型可能是大尺寸的。這種大的整體單位劑型可能經(jīng)歷隨機的胃排空，并因此可能對其停留在吸收窗上游的時間控制較差。這導致在數(shù)量和持續(xù)時間方面活性成分的吸收變得隨機和不易控制。對于抗高血糖藥，這種類型的頻繁受挫(旁路)的結(jié)果是血糖可能得不到正確的控制，這可能對糖尿病患者具有極其有害的后果。
還發(fā)現(xiàn)此大整體藥物劑型可能堵塞在胃腸道的迂曲和轉(zhuǎn)角處。于是發(fā)生大量和高度局部化的活性成分釋放(劑量傾倒)，活性成分不僅不能按照目標曲線被吸收，而且還會導致大量釋放點處的組織局部損傷。
因此，現(xiàn)有技術(shù)僅公開了能夠在胃中保留某些時間(胃停留)，從而在其吸收窗上游釋放二甲雙胍的整體劑型。
專利申請WO 98/55107公開了包含由高分子量親水聚合物(聚氧乙烯)形成的基質(zhì)的二甲雙胍片劑。一旦攝入，此基質(zhì)便膨脹至大尺寸(如7.2mm直徑×8.8mm長度)，促進其胃停留，同時限制二甲雙胍的溶出速率。
專利WO 99/47125公開了由以下物質(zhì)形成的控釋整體片劑-包含以下物質(zhì)的片芯●抗高血糖活性成分(二甲雙胍)，●不溶于水的粘合劑(聚乙烯吡咯烷酮)，●促吸收劑(膽汁鹽)，-包被片芯并穿有至少一個孔的半透膜(不溶性纖維素衍生物)。
傳統(tǒng)地，在片劑制備技術(shù)中，由通過濕造粒法(也就是說使用上述粘合劑團聚二甲雙胍微粒)制備的未包衣的顆粒而得到WO99/47125的片劑。顆粒的尺寸明顯大于原料二甲雙胍微粒。
認為這種藥物劑型的治療作用在飽食口服后能持續(xù)24小時。這種藥物劑型的一個缺點是存在吸收促進劑，此吸收促進劑可能削弱腸壁，并可能在長期給藥過程中具有不良的副作用。
另一個缺點是這種“片劑”劑型具有可變的胃停留時間，這與微粒藥物劑型不同，其停留時間通過大量的微粒而保持平衡。
專利WO 99/47128公開一種延時釋放口服藥物劑型，此劑型能夠延長在胃中的停留。
它是一種適于在水中有高溶解度并表現(xiàn)出限于胃腸道上部的吸收窗的活性成分(二甲雙胍)的劑型。這是一種兩相系統(tǒng)，包括一種由負載有AP的單獨顆粒形成的顆粒狀內(nèi)相。這些顆粒的顯著特征是它們沒有包衣且包含一種或多種可為以下物質(zhì)的賦形劑○疏水性聚合物(甲基)丙烯酸的共聚物(Eudragit)、乙基纖維素，○和/或親水性聚合物羧甲基纖維素鈉或藻酸鈉，○和/或其它疏水性化合物蠟、脂肪醇、脂肪酸酯，和外固體連續(xù)相，其中包埋內(nèi)相顆粒，此外連續(xù)固體相包含○一種或多種親水聚合物[羧丙基甲基纖維素-HPMC-(粘度為5cps和1×105cps)、微晶纖維素]，○和/或一種或多種疏水聚合物，○和/或一種或多種其它疏水化合物(蠟、脂肪醇、脂肪酸酯)。
這種藥物劑量系統(tǒng)優(yōu)選為橢圓形片劑形式。它表現(xiàn)出通過尺寸增大效應(yīng)而在胃腸道上部(胃/小腸)的停留時間增加，但并不達到導致堵塞的上限。
這種藥物劑型的一個缺點是它表現(xiàn)出可變的胃停留時間，這與微粒藥物劑型不同，其停留時間通過大量的微粒而保持平衡。
而且，WO 99/47128的該藥物劑量系統(tǒng)(優(yōu)選片劑)可能在胃環(huán)境中具有低機械強度。在這種情況下，AP的釋放將不再受控。
這三項發(fā)明涉及必須就這樣被攝入的大整體劑型。因此○對于1g劑量的二甲雙胍專利WO 98/55107提供存在于4粒明膠膠囊中的8片10.4×6.6mm片劑；○對于1g劑量的二甲雙胍專利WO 99/47128提供2片大橢圓形片劑；○對于850mg劑量的二甲雙胍專利WO 99/47125提供直徑為12mm的片劑；這些劑型對于吞咽困難的患者可能遇到依從性問題。而且，從這些系統(tǒng)得到的血漿濃度曲線受到胃停留時間的高度制約，這可能是個體間差異大的原因。整體系統(tǒng)受到且有時突顯這些個體間差異的影響，可能導致在并非可忽略部分的受治療人群中治療無效。
最后，這些藥物劑量系統(tǒng)能導致吸收窗被繞過(旁路)的問題或活性成分局部蓄積并導致?lián)p傷的問題。
PCT申請WO 96/11675公開了用于經(jīng)口給予活性成分的藥物和/或營養(yǎng)微膠囊，除外阿司匹林且沒有任何關(guān)于特定類別的活性成分即抗高血糖藥特別是二甲雙胍的細節(jié)。這些藥物微膠囊由活性成分的微粒(不特指抗高血糖藥)構(gòu)成，各自被包含至少一種成膜聚合物P1、至少一種含氮聚合物P2、至少一種增塑劑和至少一種表面活性劑和/或潤滑劑的包衣膜覆蓋。WO 96/11675的藥物微膠囊沒有解決抗高血糖藥持續(xù)24小時的治療作用范圍和在胃腸道上部的吸收窗的具體問題，所述藥物極溶于水且每次服藥時必須攝入高劑量(每天1g)。
文獻WO 00/28989公開了包含多個顆粒囊心的明膠膠囊形式的延遲釋放組合物，所述顆粒囊心包含胰島素增敏劑和另一種抗糖尿病藥，此抗糖尿病藥可以是雙胍，如二甲雙胍。此顆粒囊心可以被腸溶組合物，特別是由成膜聚合物如Eudragit L1OO-55組成的組合物包被。但是，此文獻沒有公開以能夠延長抗高血糖活性成分釋放的微顆粒形式提供的可口服給藥的抗高血糖藥。
在現(xiàn)有技術(shù)的這種狀況下，本發(fā)明的一個基本目的是提供一種新的用于口服抗高血糖活性成分的藥物劑量系統(tǒng)，此系統(tǒng)必須能夠獲得持續(xù)24小時的有效治療范圍同時克服吸收窗旁路和活性成分大量局部釋放的問題。
本發(fā)明的一個目的是提供一種由大量(幾千數(shù)量級)的抗高血糖藥微膠囊，特別是二甲雙胍微膠囊組成的藥物劑型，這種微膠囊的多數(shù)性在統(tǒng)計學上提供了抗高血糖藥(二甲雙胍)在整個胃腸道轉(zhuǎn)運動力學的良好可重復性。這導致更好地控制其生物利用率，從而降低患者發(fā)生高血糖或低血糖的危險。
本發(fā)明的一個目的是提供一種延時釋放的抗高血糖藥特別是二甲雙胍多微膠囊藥物劑型，這種藥物劑型由可分散在液體或口中的片劑、泡騰片劑或在藥袋中的散劑構(gòu)成。
本發(fā)明的另一目的是提供一種延時釋放的抗高血糖藥特別是二甲雙胍多微膠囊劑型，它在口服之后導致在超過大約6小時以后的血漿峰。
本發(fā)明的另一目的是提供一種延時釋放的抗高血糖藥特別是二甲雙胍多微膠囊劑型，此劑型的生物利用率不因飽食服藥而降低。
本發(fā)明的另一目的是提供一種延時釋放的抗高血糖藥特別是二甲雙胍多微膠囊劑型，此劑型對于活性成分每天一次或兩次給藥可提供充足的治療有效覆蓋范圍。
本發(fā)明的另一目的是獲得一種多微膠囊系統(tǒng)，此系統(tǒng)使抗高血糖藥品在體外的釋放在8小時以上，同時避免使用大量聚合物，活性成分的含量保持相當于實際上甚至高于整體劑型。
本發(fā)明的另一目的是提供一種簡單而經(jīng)濟的制備上述多微膠囊藥物劑型的方法。
上述目的通過本發(fā)明實現(xiàn)；本發(fā)明首先提供一種基于至少一種可以通過口服途徑給藥的抗高血糖藥的藥物，其特征在于■它包含多個微膠囊，每一微膠囊由一個含有至少一種抗高血糖藥的囊心和涂敷于此囊心并能夠延長抗高血糖藥在體內(nèi)釋放的包衣膜組成，排除由腸溶組合物構(gòu)成的包衣膜和具有以下組成的包衣膜1-至少一種成膜聚合物(P1)，此聚合物不溶于胃腸道液體，存在的比例為基于包衣組合物總質(zhì)量干重的50-90％，優(yōu)選50-80％，并由至少一種不溶于水的纖維素衍生物即乙基纖維素和/或醋酸纖維素組成；2-至少一種含氮聚合物(P2)，所述聚合物存在的比例為基于包衣組合物總質(zhì)量干重的2-25％，優(yōu)選5-15％，并由至少一種聚丙烯酰胺和/或一種聚-N-乙烯酰胺和/或一種聚-N-乙烯內(nèi)酰胺，即聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮組成；3-至少一種增塑劑，所述增塑劑存在的比例為基于包衣組合物總質(zhì)量干重的2-20％，優(yōu)選4-15％，并由至少一種以下化合物組成甘油酯、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯、癸二酸酯、十六烷醇酯、蓖麻油、水楊酸和角質(zhì)素(cutin)；4-和任選地至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，其存在的比例為基于包衣組合物總質(zhì)量干重的2-20％，優(yōu)選4-15％，并選自陰離子表面活性劑，即脂肪酸(優(yōu)選硬脂酸和/或油酸)的堿金屬或堿土金屬鹽；和/或非離子型表面活性劑，即聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；和/或潤滑劑，如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，或如硬脂基富馬酸鈉和/或山萮酸甘油酯；所述表面活性劑和/或潤滑劑可以包含僅一種上述產(chǎn)品或其混合物；■這些微膠囊的粒徑為50-1000微米，優(yōu)選100-750微米，更優(yōu)選200-500微米。
術(shù)語“腸溶組合物”理解為意指賦予包衣耐酸性pH(胃pH)并可以在pH升高時釋放活性成分的組合物。
因此，本發(fā)明的藥物特別適于具有以下特征的抗高血糖活性成分具有位于胃腸道上部(胃和小腸起始處)的吸收窗，極易溶于水且其劑量的數(shù)量級為1g/天，每次服藥時需要攝入大量產(chǎn)品。
這種采取由多個微膠囊組成的“多微膠囊”藥物劑型的藥物由于統(tǒng)計學原因必定限制吸收窗被繞過的危險并消除活性成分局部蓄積的危險。這導致抗高血糖藥在吸收窗中的最佳吸收，其吸收量和持續(xù)時間可以保證治療作用覆蓋至少12小時，可實現(xiàn)所有的治療安全性(控制血糖)。這是因為大量的顆粒(如數(shù)量級為10000)使得可重復的分布成為可能，從而降低發(fā)生高血糖和低血糖的危險。
本發(fā)明更特別涉及的抗高血糖藥選自二甲雙胍及其鹽，如鹽酸二甲雙胍。
附圖1和2是本發(fā)明藥物的幾種構(gòu)成性微膠囊的照片(分別在溶出試驗之前和之后，參見以下實施例)。這些照片清楚顯示每一單獨的微膠囊包含一個包裹在包衣膜內(nèi)的囊心，所述包衣膜控制抗高血糖活性成分的延時釋放。
每一微膠囊的尺寸小于1mm，實際為200-500μm，如可從圖1的照片中明顯看出。應(yīng)該強調(diào)的是這不是抗高血糖藥微粒團聚成尺寸大于1mm的顆粒和基質(zhì)由聚合物粘合劑形成的情況。
本發(fā)明的藥物涉及干粉劑型或液體懸浮液劑型或可選擇地在口中或液體中崩解的劑型。
實際上，本發(fā)明的藥物可以歸類為新的“微膠囊”藥物劑量系統(tǒng)，其目的是易于口服并能夠延長體內(nèi)釋放，從而保證治療作用覆蓋至少12小時，優(yōu)選至少24小時。
優(yōu)選選擇微膠囊的尺寸和包衣，使得在其它條件相同的情況下，其在飽食口服期間的生物利用率至少等于其在空腹口服期間的生物利用率。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選特征，設(shè)計微膠囊的包衣膜以使得在攝入給定劑量的抗高血糖藥之后，對應(yīng)于血漿濃度對時間函數(shù)曲線上最大血漿濃度的時間(Tmax)大于或等于6小時，而由曲線下面積(AUC)確定的生物利用率大于或等于由相同劑量的即釋抗高血糖藥所得到的生物利用率的60％，優(yōu)選80％。
這種類型的曲線，其中血漿濃度作為攝入后經(jīng)過時間的函數(shù)，描述了藥物的治療覆蓋范圍和治療有效性。有理由認為它們完全滿足本發(fā)明的微膠囊和抗高血糖藥的記錄。
因此，本發(fā)明的藥物單獨或與其它抗糖尿病藥如胰島素組合在II型糖尿病的治療方面提供非常有利的前景。
令人驚奇地和意外地，本發(fā)明的口服多微膠囊藥物劑量系統(tǒng)不需要使用相對抗高血糖藥的質(zhì)量來說大量的賦形劑聚合物，這與已知的大體積整體類型的藥物劑量系統(tǒng)的情況相反。
因此，本發(fā)明有利地提供微膠囊中的抗高血糖藥物的平均質(zhì)量分數(shù)大于50％，優(yōu)選大于或等于60％。
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題更具體地是抗高血糖藥特別是選自雙胍類的抗高血糖藥優(yōu)選選自包括二甲雙胍和丁二胍及其鹽在內(nèi)的雙胍類，特別優(yōu)選二甲雙胍及其鹽所遇到的問題。
本發(fā)明的藥物還可以由通過將包衣膜溶于含水介質(zhì)所導致的抗高血糖藥的體外釋放特征來定義。其結(jié)果是，在已知根據(jù)藥典為II型溶出試驗的體外溶出試驗中，抗高血糖藥的溶出延續(xù)至少8小時，優(yōu)選至少20小時。
本發(fā)明的多微膠囊藥物可以以多種藥物劑型存在，特別包括-可以在口中崩解的片劑，-可以在液體(水)中泡騰崩解的片劑，-可以在液體(水)中崩解的片劑，-裝在藥袋中的給定劑量的粉末，-在液體(水)中的微膠囊懸浮液，-包含由微膠囊形成的粉末的明膠膠囊根據(jù)本發(fā)明的一個具體但非限定性的實施方案，多微膠囊藥物由一種藥物劑型構(gòu)成，其中抗高血糖藥的劑量為800-1200mg，優(yōu)選900-1100mg，更優(yōu)選數(shù)量級為1000mg。
根據(jù)可有助于在給藥后24小時維持血糖在可接受水平的有效劑量，這種劑量特別適于治療II型糖尿病。
這種多微膠囊藥物中抗高血糖藥劑量為800-1200mg，優(yōu)選900-1100mg，更優(yōu)選數(shù)量級為1000mg，它有利地由數(shù)千個上述的微膠囊組成，這種多數(shù)性提供抗高血糖藥胃腸轉(zhuǎn)運的良好可重復性，從而降低患者發(fā)生低血糖或高血糖的危險。
為了給出微膠囊的某些結(jié)構(gòu)細節(jié)，指定該微膠囊的囊心可以是例如包含抗高血糖藥和造粒賦形劑的顆粒和/或抗高血糖藥微粒，優(yōu)選單晶。
在微膠囊的囊心中，抗高血糖藥可以與一種或多種賦形劑組合使用。這種情況特別發(fā)生在囊心由顆粒組成時。那時使用的賦形劑為在造粒中常用的賦形劑。
實際上，每一顆粒上的膜包衣沉積物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于制備延時釋放劑型的一種或多種成膜大分子組成。例如，它可以選自以下系列(非窮舉性列舉)纖維素醚、纖維素醚/酯、纖維素酯、纖維素二酯、纖維素三酯、纖維素?；?、纖維素二?；铩⒗w維素三?；铩⒍姿崂w維素和三醋酸纖維素、醋酸纖維素/丙酸纖維素，醋酸纖維素/丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯、蠟和醋酸乙烯酯共聚物。
優(yōu)選成膜大分子為乙基纖維素、EudragitRS、EudragitRL或醋酸纖維素。
更優(yōu)選使用纖維素衍生物與至少一種可藥用親水聚合物的組合。
纖維素衍生物的質(zhì)量分數(shù)有利地為30-90％，更有利地為50-80％。膜包衣還可以包含常用作增塑劑的賦形劑。它們可以選自以下非窮舉列單乙?；鶛幟仕崛□?、乙酰基檸檬酸三乙酯、乙?；视王?、蓖麻油、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、甘油、甘油一硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯(enzoate)、檸檬酸鹽(citrate)、檸檬酸酯(citric acid ester)、甘油三乙酸酯、植物油、甘油山梨醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯或甘油三丁酸酯；可以將其它常用的賦形劑引入包衣，如可溶性或不溶性填充劑(滑石、無機鹽、糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等等)、潤滑劑、染料或色素。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明針對制備上述藥物的方法。
此方法包括 使用包含抗高血糖藥和造粒賦形劑的顆?；蛘呋旧霞兊目垢哐撬幬⒘?，優(yōu)選抗高血糖藥單晶； 然后在這些顆粒和/或這些微粒上噴涂包含一種或多種選自以下產(chǎn)品的包衣溶液-成膜大分子，優(yōu)選選自纖維素醚、纖維素醚/酯、纖維素酯、纖維素二酯、纖維素三酯、纖維素酰化物、纖維素二?；?、纖維素三?；?、二乙酸纖維素和三乙酸纖維素、醋酸纖維素/丙酸纖維素、醋酸纖維素/丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯、蠟和醋酸乙烯酯共聚物；特別優(yōu)選乙基纖維素、EudragitRS、EudragitRL和醋酸纖維素；-增塑劑，優(yōu)選選自以下非窮舉列單乙?；鶛幟仕崛□ァ⒁阴；鶛幟仕崛阴ァ⒁阴；视王?、蓖麻油、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、甘油、甘油一硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯(enzoate)、檸檬酸鹽(citrate)、檸檬酸酯(citric acidester)、甘油三乙酸酯、植物油、甘油山梨醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯或甘油三丁酸酯；-和任選地其它賦形劑，選自可溶性或不溶性填充劑(滑石、無機鹽、糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、潤滑劑、染料或色素；此方法使用為此目的提供的且為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，如其中采用Glatt的Wurster系統(tǒng)或Aeromatic的Precisiocoater系統(tǒng)。
如上所述，能夠形成微膠囊囊心的顆粒通過常規(guī)的制粒技術(shù)得到。
所用的造粒賦形劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，且特別是以上例舉的賦形劑。
此方法的創(chuàng)新特征是由所用的材料和仔細選擇的物理參數(shù)的組合所產(chǎn)生的。
本發(fā)明還提供對于在本說明書開始處提到的問題的解決方案，所述問題即吸收窗被繞過(旁路)、抗高血糖藥大量和局部釋放，可以容易吞咽的藥物劑型，從持續(xù)至少12小時的有效和特定治療作用覆蓋范圍(控制血糖)角度出發(fā)的一切要求，本發(fā)明使用多個微膠囊◆每個膠囊由一個含有至少一種抗高血糖藥的囊心和涂敷于此囊心并能夠延長抗高血糖藥在體內(nèi)釋放的包衣膜組成，◆其粒徑為50-1000微米，優(yōu)選100-750微米，更優(yōu)選200-500微米；用于制備基于至少一種可以通過口服途徑給藥的抗高血糖藥的藥物，所述藥物可以容易地吞咽并有助于以可靠的方式持續(xù)至少12小時控制血糖(低血糖或高血糖危險降低)，同時限制旁路、抗高血糖藥蓄積以及局部和大量釋放的問題。
本發(fā)明的另一主題涉及一種用于治療II型糖尿病的方法，其中此方法求助于以上定義的藥物(產(chǎn)品本身或由上述方法得到的產(chǎn)品)。
以下的實施例可以用于更好地理解本發(fā)明和所有這些優(yōu)點與所有可供選擇的實施方案。
實施例


-圖1和2分別是在以下實施例中所采用和定義的溶出試驗之前和之后的微膠囊的照片。
-圖3是實施例1的二甲雙胍微膠囊的溶出百分率(溶出試驗)對時間的函數(shù)的曲線。
-圖4是實施例2的二甲雙胍微膠囊的溶出百分率(溶出試驗)對時間的函數(shù)的曲線。
實施例1將159.5g硬脂酸和159.5g乙基纖維素溶于保持在50℃的2870g異丙醇。將此溶液噴涂于裝到Glatt GPCG1噴霧包衣器中的平均直徑為100-200μm的700g二甲雙胍·鹽酸晶體上。膜包衣條件為產(chǎn)品溫度38-42℃，噴霧速率10g/min，霧化壓力2巴。
根據(jù)藥典的II型溶出試驗，在pH 6.8保持在37℃并以10轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的KH2PO4/NaOH緩沖介質(zhì)中測試所得的微膠囊。
結(jié)果是溶出試驗沒有改變微膠囊外形。這證明它們實際上包含包衣，二甲雙胍在溶出試驗期間通過此包衣擴散，而且此包衣不受溶出影響。
所得的溶出曲線如下表1

圖3顯示了在此實施例中制備的產(chǎn)品的溶出曲線。
實施例2將51.13g乙基纖維素和5.73g蓖麻油溶于393g丙酮與262g異丙醇的混合物。將該溶液噴涂于裝到Niro CCl噴霧包衣器中的平均直徑為200-500μm的200g二甲雙胍·鹽酸晶體上。膜包衣的條件為產(chǎn)品溫度38-42℃，噴霧速率4g/min，霧化壓力1巴。
根據(jù)藥典的II型溶出試驗，在pH 6.8保持在37℃并以10轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的KH2PO4/NaOH緩沖介質(zhì)中測試所得的微膠囊。
所得的溶出曲線如下表2

圖4顯示了在此實施例中制備的產(chǎn)品的溶出曲線。
實施例312名健康受試者在250ml飲食之后服用兩顆尺寸為00的明膠膠囊(每顆包含500mg在實施例2中所述微膠囊中的包衣的二甲雙胍)或者4片Glucophage片劑(每片包含250mg二甲雙胍)。
在給藥后0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24和36小時取血樣以分析二甲雙胍濃度。
平均血漿濃度曲線表明對應(yīng)于血漿濃度最大值的時間有所增加，這是在沒有非常明顯地降低生物利用率(由基點和36小時之間的血漿濃度曲線下面積評價)的情況下實現(xiàn)的。
主要藥代動力學參數(shù)列在下表3中。
表3

因此在通過口服途徑施用二甲雙胍治療糖尿病的領(lǐng)域中本發(fā)明的微膠囊代表顯著的進步。
權(quán)利要求
1.基于至少一種可以通過口服途徑給藥的抗高血糖藥的藥物，其特征在于*它包含多個微膠囊，每一個微膠囊由含有至少一種抗高血糖藥的囊心和涂敷于該囊心并能使該抗高血糖藥在體內(nèi)延時釋放的包衣膜組成，排除由腸溶組合物構(gòu)成的包衣膜和具有以下組成的包衣膜1-至少一種不溶于胃腸道液體的成膜聚合物(P1)，其存在比例為基于該包衣組合物總質(zhì)量干重的50-90％，優(yōu)選50-80％，并由至少一種不溶于水的纖維素衍生物即乙基纖維素和/或醋酸纖維素組成；2-至少一種含氮聚合物(P2)，其存在比例為基于該包衣組合物總質(zhì)量干重的2-25％，優(yōu)選5-15％，并由至少一種聚丙烯酰胺和/或一種聚-N-乙烯酰胺和/或一種聚-N-乙烯內(nèi)酰胺，即聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮組成；3-至少一種增塑劑，其存在比例為基于該包衣組合物總質(zhì)量干重的2-20％，優(yōu)選4-15％，并由至少一種以下化合物組成甘油酯、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯、癸二酸酯、十六烷醇酯、十六烷醇酯、蓖麻油、水楊酸和角質(zhì)素；4-及任選地至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，其存在比例為基于該包衣組合物總質(zhì)量干重的2-20％，優(yōu)選4-15％，并選自陰離子表面活性劑，即脂肪酸優(yōu)選硬脂酸和/或油酸的堿金屬或堿土金屬鹽；和/或選自非離子型表面活性劑，即聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；和/或選自潤滑劑，如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，或者如硬脂基富馬酸鈉和/或山萮酸甘油酯；所述表面活性劑和/或潤滑劑可能包含僅一種上述產(chǎn)品或包含上述產(chǎn)品的混合物；*這些微膠囊的粒徑為50-1000微米，優(yōu)選100-750微米，更優(yōu)選200-500微米。
2.權(quán)利要求1的藥物，其特征在于選擇微膠囊的大小和包衣使得在其它條件相同時，所述藥物在飽食口服期間的生物利用率至少等于其在空腹口服期間的生物利用率。
3.權(quán)利要求1或2的藥物，其特征在于微膠囊中抗高血糖藥的平均質(zhì)量分數(shù)大于50％，優(yōu)選大于或等于60％。
4.權(quán)利要求1-3之任一項的藥物，其特征在于所述抗高血糖藥選自雙胍類，優(yōu)選包括二甲雙胍和丁二胍及其鹽的雙胍類，特別優(yōu)選二甲雙胍及其鹽。
5.權(quán)利要求1-4之任一項的藥物，其特征在于在已知為根據(jù)藥典的II型溶出試驗的體外溶出試驗中，抗高血糖藥的溶出延續(xù)至少8小時，優(yōu)選至少20小時。
6.權(quán)利要求1-5之任一項的藥物，其特征在于它以片劑、散劑、懸浮液或明膠膠囊的形式存在，其中片劑可以在口中崩解，或者在液體中通過泡騰或不通過泡騰而崩解。
7.權(quán)利要求1-6之任一項的藥物，其特征在于它由一種藥物劑型構(gòu)成，該劑型中抗高血糖藥的劑量為800-1200mg，優(yōu)選900-1100mg，更優(yōu)選數(shù)量級為1000mg。
8.權(quán)利要求1-7之任一項的藥物，其特征在于此多微膠囊藥物由幾千個前述權(quán)利要求所定義的微膠囊組成，這種多數(shù)性提供抗高血糖藥胃腸轉(zhuǎn)運的良好可重復性，從而降低患者發(fā)生低血糖或高血糖的危險。
9.權(quán)利要求1-8之任一項的藥物，其特征在于該微膠囊的囊心是包含抗高血糖藥和造粒賦形劑的顆粒和/或基本上純的抗高血糖藥微粒，優(yōu)選抗高血糖藥單晶。
10.權(quán)利要求1-9之任一項的藥物，其特征在于所述包衣膜包含一種或多種選自以下的產(chǎn)品-成膜大分子，優(yōu)選選自纖維素醚、纖維素醚/酯、纖維素酯、纖維素二酯、纖維素三酯、纖維素酰化物、纖維素二?；?、纖維素三?；铩⒍姿崂w維素和三醋酸纖維素、醋酸纖維素/丙酸纖維素、醋酸纖維素/丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯、蠟和醋酸乙烯酯共聚物；特別優(yōu)選乙基纖維素、EudragitRS、EudragitRL和醋酸纖維素；-增塑劑，優(yōu)選選自以下非窮舉性清單乙?；鶛幟仕崛□?、乙酰基檸檬酸三乙酯、乙?；视王ァ⒈吐橛?、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、甘油、甘油一硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、檸檬酸鹽、檸檬酸酯、甘油三乙酸酯、植物油、甘油山梨醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯或甘油三丁酸酯；-和任選地選自以下的其它賦形劑可溶性或不溶性填充劑(滑石、無機鹽、糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、潤滑劑、染料或色素。
11.權(quán)利要求10的藥物，其特征在于構(gòu)成膜包衣的成膜大分子是纖維素衍生物和至少一種可藥用親水聚合物的組合，其中纖維素衍生物的質(zhì)量分數(shù)優(yōu)選為30-90％，更優(yōu)選為50-80％。
12.制備權(quán)利要求1-9之任一項的藥物的方法，其特征在于所述方法包括 采用包含抗高血糖藥和造粒賦形劑的顆粒或者基本上純的抗高血糖藥微粒，優(yōu)選抗高血糖藥單晶； 然后在這些顆粒和/或這些微粒上噴涂包含一種或多種選自以下產(chǎn)品的包衣溶液-成膜大分子，優(yōu)選選自纖維素醚、纖維素醚/酯、纖維素酯、纖維素二酯、纖維素三酯、纖維素酰化物、纖維素二?；?、纖維素三酰化物、二乙酸纖維素和三乙酸纖維素、醋酸纖維素/丙酸纖維素、醋酸纖維素/丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯、蠟和醋酸乙烯酯共聚物；特別優(yōu)選乙基纖維素、EudragitRS、EudragitRL和醋酸纖維素；-增塑劑，優(yōu)選選自以下非窮舉性清單乙?；鶛幟仕崛□ァ⒁阴；鶛幟仕崛阴?、乙酰化甘油酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、甘油、甘油一硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、檸檬酸鹽、檸檬酸酯、甘油三乙酸酯、植物油、甘油山梨醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯或甘油三丁酸酯；-和任選地選自以下的其它賦形劑可溶性或不溶性填充劑(滑石、無機鹽、糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、潤滑劑、染料或色素。
13.多個微膠囊的用途◆每個微膠囊由含有至少一種抗高血糖藥的囊心和涂敷于該囊心并能夠延長該抗高血糖藥在體內(nèi)釋放的包衣膜組成，◆且其粒徑為50-1000微米，優(yōu)選100-750微米，更優(yōu)選200-500微米；用于制備基于至少一種可以通過口服途徑給藥的抗高血糖藥的藥物，所述藥物可以容易地吞咽并有助于以可靠的方式持續(xù)至少12小時控制血糖，同時限制旁路、抗高血糖藥蓄積和局部與大量釋放的問題。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于延時釋放抗高血糖藥(二甲雙胍)活性成分的口服蓋侖制劑形式。該藥物能夠通過克服吸收窗旁路和活性成分大量局部化釋放問題而獲得持續(xù)24小時的有效治療保護。因此，該藥物包含幾千個抗高血糖藥(二甲雙胍)微膠囊，每個微膠囊由包含至少一種抗高血糖藥的囊心和涂敷于該囊心并使該抗高血糖藥在體內(nèi)延時釋放的包衣膜組成。該微膠囊的粒徑分布范圍為50－100微米。轉(zhuǎn)運動力學的可重復性和因此的生物利用率是非常高的。這導致患者發(fā)生高血糖或低血糖的危險較小。本發(fā)明還涉及該藥物的制備和多個所述微膠囊用于制備抗高血糖藥物的用途。本發(fā)明可應(yīng)用于II型糖尿病的治療。
文檔編號A61K47/32GK1474687SQ0181904
公開日2004年2月11日 申請日期2001年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月17日
發(fā)明者C·卡斯唐, R·梅呂埃, G·蘇拉, C 卡斯唐, 臘 申請人:弗拉梅技術(shù)公司