專利名稱：含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的新型藥物配方的制作方法
這是2003年9月19日提交的美國專利申請10/664,803和2002年9月20日提交的臨時專利申請60/412,180和60/412,181的部分繼續(xù)申請。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及包含抗高血糖藥物并結(jié)合噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑。更具體地，本發(fā)明涉及一種包含雙胍和噻唑烷二酮衍生物的口服藥劑，雙胍可以是例如，二甲雙胍或丁雙胍或其藥物可接受的鹽，例如二甲雙胍鹽酸鹽或在美國專利U.S.3,957,853和4,080,472中描述的二甲雙胍鹽，其在此引入作為參考，噻唑烷二酮衍生物可以是U.S.4,687,777中所公開的，在此引入作為參考.
許多技術(shù)被用來提供受控和延長釋放的藥物制劑以便維持有效的血清藥劑水平并且使缺乏患者適應性引起的藥物副作用減至最小。
例如，已經(jīng)公開了由半滲透膜包裹的具有滲透活性的藥物核心的緩釋片。這些片劑的作用機制是通過使一種流體的水性成分(例如胃或腸液)透過包衣膜并溶解活性成分因而導致藥物溶液能夠通過包衣膜中的通路而被釋放出來?；蛘?，如果活性成分在滲透液體中不可溶，那么其可以由一種膨脹劑例如水凝膠推動通過通路。這樣的滲透片系統(tǒng)的一些典型例子可在美國專利U.S.3,845,770；3,916,899；4,034,758；4,077,407和4,783,337中找到。US 3,952,741說明了一種滲透設(shè)備，其中活性劑只有在足夠的壓力下在膜內(nèi)使膜的薄弱部分破裂后才能從半透膜包裹的核心中釋放出來。
以上引用專利中公開的基礎(chǔ)滲透設(shè)備長期以來在提供更強的活性成分的釋放控制上得到改進。例如，U.S.4,777,049和4,851,229公開了一種半透壁包裹核心的滲透制劑。該核心包含一種活性成分和一種調(diào)節(jié)劑，其中調(diào)節(jié)劑使活性成分在半透膜的通路中以脈沖方式釋放。其它改進包括對包裹活性核心的半透膜進行的改性，例如改變形成膜的成分比例，例如U.S.5,178,867；4,587,117和4,522,625，或提高包裹活性核心的包衣數(shù)量，例如U.S.5,650,170和4,892,739。
特定的控制或持續(xù)釋放配方采用抗高血糖藥物(例如二甲雙胍鹽酸鹽)來限定膨脹或凝膠劑的使用以控制藥物制劑中藥物的釋放。這種有限的研究在WO 96/08243有所說明并且被GLUCOPHAGETMXR產(chǎn)品采用，其為可從Bristol-Myers Squibb Co.購得的一種控釋二甲雙胍HCl產(chǎn)品。
噻唑烷二酮衍生物也已在U.S.4,687,777中有所公開。這些化合物的組合治療的療效被U.S.5,859,037；5,952,356；5,965,584；6,150,384和6,172,090進一步公開。然而，這些專利中沒有一個公開了具有本發(fā)明優(yōu)點的藥物制劑。
含有抗高血糖藥物和噻唑烷二酮衍生物的組合物的藥物制劑已經(jīng)在本領(lǐng)域中提出。例如，EPO 0749 751(在此引入作為參考)說明了一種包含胰島素敏感性增強劑的藥物組合物，其可以是噻唑烷二酮化合物與其他抗糖尿病藥物的組合。更具體地，EPO 0 749 751說明了優(yōu)選的胰島素敏感性增強劑是吡格列酮，其可以與其它抗糖尿病藥物例如二甲雙胍，苯雙胍或丁雙胍進行組合，并且進一步地這些藥物可以與常規(guī)的賦形劑相結(jié)合(混合和/或被包衣)以提供味覺掩蔽或持續(xù)釋放的行為。抗高血糖藥物和噻唑烷二酮衍生物的組合的另一個例子是U.S.6,011,049，(在此引入作為參考)。該專利說明了一種單一藥物組合物，其包含吡格列酮或曲格列酮和二甲雙胍，以緩慢釋放的形式例如滲透泵或皮下滲透。其它抗高血糖藥物和噻唑烷二酮衍生物的組合物可以在U.S.6,524,621；6,475,521；6,451,342和6,153,632以及PCT專利申請WO 01/3594和WO 01/3594中找到，在此引入作為參考。
本領(lǐng)域中已知WO 99/47125和美國專利US 6,099,862公開了一種二甲雙胍滲透片，其采用立刻釋放的包衣，包含一種抗高血糖或一種低血糖藥物。
雖然在現(xiàn)有技術(shù)中說明了包含一種抗高血糖化合物和噻唑烷二酮衍生物的藥劑配方，但是本發(fā)明提供了大量現(xiàn)有技術(shù)不具有的優(yōu)點，這將在以下進行描述。
本發(fā)明的一個目的是提供一種包含第一活性藥物的藥物制劑，將其進行配制來提供一種受控的或持續(xù)釋放的釋藥系統(tǒng)。優(yōu)選地，第一活性藥物是一種抗高血糖化合物。本發(fā)明進一步提供第二活性藥物，其優(yōu)選為一種噻唑烷二酮衍生物。這里描述的新型藥物制劑提供了針對第一和第二活性藥物的釋藥系統(tǒng)以便這兩種活性藥物的生物可獲得性都不會因為食物的存在而降低。
本發(fā)明的另一目的是提供一種如上所述的藥物制劑，其包含作為針對抗高血糖化合物的控制或持續(xù)釋放配方的第一活性藥物的釋藥系統(tǒng)，其中所述的受控或持續(xù)釋放機制不受膨脹聚合物的控制，并且結(jié)合包含噻唑烷二酮衍生物的立刻釋放的第二活性藥的釋藥系統(tǒng)。
本發(fā)明的又一目的是提供一種如上所述的藥物制劑，其包含作為針對抗高血糖化合物的控制或持續(xù)釋放配方的第一活性藥物的釋藥系統(tǒng)，并且結(jié)合包含噻唑烷二酮衍生物的立刻釋放的第二活性藥的釋藥系統(tǒng)，其能給需要這樣治療的人體或動物提供的所述抗高血糖藥物的連續(xù)和非脈沖有效水平為8小時直至24小時。
本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物制劑，其包含作為針對抗高血糖化合物的控制或持續(xù)釋放形式的第一活性藥物釋藥系統(tǒng)，并且結(jié)合包含噻唑烷二酮衍生物的立刻釋放的第二活性藥物的釋藥系統(tǒng)，其在使用后的大約8-12小時時得到抗高血糖藥物的血漿峰值，且在服藥之后大約1-4小時時出現(xiàn)噻唑烷二酮衍生物的血漿峰值。
本發(fā)明的目的還包括提供一種藥物制劑，其包含作為針對抗高血糖化合物的控制或持續(xù)釋放藥物核心片的第一活性藥物，其具有僅僅一個同性質(zhì)的滲透核心，其中成分采用常規(guī)片劑壓制技術(shù)制成。
本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物制劑，其包含作為針對抗高血糖化合物的控制或持續(xù)釋放形式的第一活性藥物的釋藥系統(tǒng)，并且結(jié)合一種包含噻唑烷二酮衍生物的立刻釋放的第二活性藥物的釋藥系統(tǒng)，其在使用之后大約8-12小時時得到抗高血糖藥物的血漿峰值，且在服藥之后大約1-4小時時出現(xiàn)噻唑烷二酮衍生物血漿峰值。
本發(fā)明的又一目的是提供一種藥物制劑，包含作為控制或持續(xù)釋放成分的抗高血糖藥物和噻唑烷二酮衍生物作為立刻釋放的成分，其中不低于總量85％的噻唑烷二酮衍生物在45分鐘或更短時間內(nèi)從藥劑中釋放出來。
本發(fā)明的另一目的是提供一種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的藥物制劑，其包含作為受控制或持續(xù)釋放成分的抗高血糖藥物和作為立刻釋放成分的噻唑烷二酮衍生物，噻唑烷二酮相關(guān)化合物的總量或雜質(zhì)在兩年的存放之后不高于0.6％并且單獨的相關(guān)化合物或雜質(zhì)不高于0.2％。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種包括第一活性藥物，優(yōu)選抗高血糖藥物，和第二活性藥物，優(yōu)選噻唑烷二酮衍生物相結(jié)合的藥物制劑。更具體地，本發(fā)明涉及一種口服藥劑，包括第一活性藥物，其中含有雙胍例如二甲雙胍或丁雙胍或其藥物上可接受的鹽例如，二甲雙胍鹽酸鹽或二甲雙胍鹽，其與包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性藥物相結(jié)合。
前述目的通過包含第一和第二活性藥物的藥物制劑而實現(xiàn)，其中第一活性藥物作為控釋核心，優(yōu)選滲透片，帶有或不帶有凝膠或膨脹聚合物。第二活性成分是控釋核心的一部分或者可以優(yōu)選地以提供第二活性成分立刻釋放的方式與控釋核心相結(jié)合。例如，第二活性成分可以混入施加至核心的膜中或者可以將第二活性成分可以施加至被包衣或沒有被包衣的控釋核心上。
在第二活性藥物的一個實施方案中，其可以是噻唑烷二酮衍生物，在藥物制劑中作為立刻釋放的配方，而抗高血糖成分在藥物制劑中作為控釋配方。藥劑組成中的這種立刻釋放配方應該提供1-12小時，優(yōu)選1-4小時的噻唑烷二酮衍生物的血漿峰值水平(Tmax)，而藥劑配方的控釋部分可以提供8-12小時的抗高血糖成分的血漿峰值水平(Tmax)。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以一天服用一次，優(yōu)選在餐內(nèi)或之后服用，最優(yōu)選是在晚餐或之后服用。該藥物制劑能夠在一天之內(nèi)提供有效的藥物水平，抗高血糖藥的血漿峰值(Tmax)在服藥之后的8-12小時之間獲得。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種藥物配方或藥物制劑，其包括含有抗高血糖藥物的第一活性藥物，并結(jié)合了包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性藥物。優(yōu)選地，抗高血糖藥物是雙胍，例如二甲雙胍或丁雙胍或其藥物上可接受的鹽?？垢哐撬幬镆砸环N控釋方式從片劑核心釋放出來，優(yōu)選帶有或不帶有凝膠或膨脹聚合物的滲透片劑核心。片劑核心應該包括抗高血糖藥物和至少一種藥物上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的片劑核心的一個實施方案中包括抗高血糖藥物，粘合劑和吸收增強劑，并且片劑核心優(yōu)選由聚合物包衣進行包裹以形成包裹片劑的膜且進行鉆探(drill)以在膜的每個面上產(chǎn)生一個通路。第二活性藥物包含噻唑烷二酮衍生物，且優(yōu)選地施加于片劑核心的膜上并提供所述噻唑烷二酮衍生物的立客釋放或控釋。
這里所用的術(shù)語抗高血糖藥物指的是用于控制或治療非胰島素-依賴性糖尿病(NIDDM)的藥物?？垢哐撬幬锇p胍例如二甲雙胍，苯雙胍或丁雙胍或其類似物，以及藥物上可接受的鹽，同分異構(gòu)體或其衍生物。
這里所用的術(shù)語噻唑烷二酮衍生物指的是用于控制或治療NIDDM的藥物。這些包括，但不限于，曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮，噻格列酮或其類似物，以及藥物上可接受的鹽，同分異構(gòu)體或其衍生物。
術(shù)語粘合劑指的是任何常規(guī)已知藥物上可接受的粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯乙醇，蠟及其類似物。也可以采用前述粘合劑的混合物。優(yōu)選的粘合劑是水溶性材料(例如重平均分子量為25,000至3,000,000)的聚乙烯吡咯烷酮。粘合劑可以構(gòu)成核心總重量的大約0至大約40％并且優(yōu)選占核心總重量的大約3％至大約15％。在一個實施方案中，在核心中粘合劑的使用是任選的。
在一個優(yōu)選實施方案中，核心可以任選地包含吸收增強劑。吸收增強劑可以是本領(lǐng)域常規(guī)已知的任何類型吸收增強劑，例如脂肪酸，表面活性劑(陰離子的，陽離子的，兩性的)，螯合劑，膽汁鹽或其混合物。一些優(yōu)選的吸收增強劑的例子是卵磷脂，脂肪酸例如癸酸，油酸和其單酸甘油酯，表面活性劑例如硫酸鈉月桂酯鈉，?；悄懰徕c和聚山梨醇酯80，螯合劑例如檸檬酸，植酸，乙二胺四乙酸(EDTA)和乙烯乙二醇-雙(β-氨乙基醚)-N，N，N，N-四乙酸(EGTA)。核心可以包括基于核心總重量的大約0至大約20％的吸收增強劑而最優(yōu)選地占核心總重量的大約2％至大約10％。
在本發(fā)明的一個實施方案中，其沒有使用凝膠或膨脹聚合物，本發(fā)明的核心優(yōu)選通過用粘合劑?；垢哐撬幬锊⑶壹尤霛櫥瑒┖臀赵鰪妱┻M行壓制以形成片劑。核心也可以通過滾軸壓縮機干燥粒化的核心成分并加入潤滑劑壓制顆粒以形成片劑。也可采用直接壓制以形成片劑。其它常規(guī)?；^程在本領(lǐng)域是已知的。另外，其它賦形劑例如潤滑劑，顏料或染料也可以用于本發(fā)明的配方。
術(shù)語凝膠或膨脹聚合物指的是在水或生物液體存在下能夠凝膠，膨脹的聚合物。凝膠或膨脹聚合物的代表性例子是高分子量羥丙基甲基纖維素(例如 METHOCELK100M，其可從Dow Chemical購得)和高分子量聚乙烯氧化物(例如 POLYOX WSR 301，WSR 303或WSRCOAGULANT)。其它凝膠或膨脹聚合物在美國專利US4,522,625中有所公開(在此引入作為參考)。
如這里所述形成的核心可以采用膜或持續(xù)釋放的包衣來進行包衣?？捎糜谛纬赡せ虺掷m(xù)釋放包衣的材料是乙基纖維素，纖維素酯，纖維素雙酯，纖維素三酯，纖維素醚，纖維素酯醚，纖維素?；铮w維素二?；?，纖維素三酰化物，醋酸纖維素，纖維素雙乙酸酯，纖維素三乙酸酯，醋酸纖維素丙酸鹽和醋酸纖維素丁酸酯。其它合適的聚合物在U.S.3,845,770；3,916,899；4,008,719；4,036,228和4,612,008中有所公開(在此引入作為參考)。最優(yōu)選的膜或持續(xù)釋放包衣的材料是醋酸纖維素，其包括39.3至40.3％的酸根濃度，且可從Eastman FineChemicals購得。
在一個可替換的實施方案中，膜或可持續(xù)釋放的包衣可以包括上述聚合物之一和助溶劑。助溶劑可以提高吸收進入核心的液體體積以使藥劑通過通路和/或多孔膜基本上分散所有的抗高血糖藥物。助溶劑可以是水溶或腸溶材料。用作助溶增強劑材料的優(yōu)選例子是氯化鈉，氯化鉀，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙烯乙二醇(PEG)，丙二醇，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽，醋酸纖維素鄰苯二甲酸鹽，聚乙烯乙醇，甲基丙烯酸共聚物，泊洛沙姆(例如LUTROLF68，LUTROLF127，LUTROLF108，其可從BASF購得)及其混合物。優(yōu)選的助溶-增強劑是PEG400。
助溶增強劑也可以是水溶性藥物例如二甲雙胍或其藥物上可接受的鹽，或者助溶增強劑可以是腸內(nèi)的條件下溶解的藥物。如果助溶增強劑是一種藥物，本發(fā)明藥物制劑的優(yōu)點是提供了一種立刻釋放的藥物，其被選來作為助溶增強劑。
助溶劑占包衣總重量的大約0至大約40％，最優(yōu)選占包衣總重量的大約2％至大約20％。從膜或持續(xù)釋放包衣溶解或濾過助溶劑以在膜或持續(xù)釋放包衣中形成通道以使得液體進入核心并溶解活性成分。
也可以使用已知的賦形劑，例如可塑劑，形成膜或持續(xù)釋放包衣。一些已知的可塑劑包括己二酸壬二酸，enzoate，檸檬酸鹽，硬脂酸鹽，isoebucate，癸二酸鹽，三乙基檸檬酸鹽，三正丁基檸檬酸鹽，醋酸三正丁基檸檬酸鹽，檸檬酸酯，以及在Encyclopedia of Polymer Scienceand Technology，Vol.10(1969)中所公開的那些(由John Wiley & Sons出版)。優(yōu)選的可塑劑是三醋酯，乙酰單酸甘油酯，葡萄籽油，橄欖油，芝麻油，醋酸三丁基檸檬酸鹽，醋酸三乙基檸檬酸鹽，甘油酸山梨醇，草酸二乙酯，蘋果酸二乙酯，富馬酸二乙酯，琥珀酸二丁酯，丙二酸二乙酯，鄰苯二甲酸二辛酯，癸二酸二丁酯，三乙基檸檬酸鹽，三丁基檸檬酸鹽，甘油三丁酸酯等。根據(jù)具體的可塑劑，可以使用(以膜或持續(xù)釋放的包衣的總重量計)大約0至大約25％，優(yōu)選大約2％至大約15％的可塑劑。
通常，包裹核心的膜或持續(xù)釋放的包衣構(gòu)成以核心和包衣總重量計的大約1％至大約10％，優(yōu)選大約2％至大約5％。
在優(yōu)選實施方案中，包裹核心的膜或持續(xù)釋放包衣進一步包含使控釋藥物從核心釋放出來的通路。這里所用的術(shù)語通路包括縫隙，口，穿孔，洞，薄弱區(qū)域或可腐蝕的元件，如被腐蝕以形成從藥物制劑釋放抗高血糖藥物的滲透通路的動物骨膠塞。根據(jù)本發(fā)明所采用的通路是已知的并且在U.S.3,845,770；3,916,899；4,034,758；4,077,407；4,783,337和5,071,607中所公開的。
獨立于抗高血糖是第二活性藥物，優(yōu)選噻唑烷二酮衍生物?？梢耘渲圃摰诙钚运幬飦硖峁┝⒖提尫诺泥邕蛲槎苌铩Ｔ诒景l(fā)明的一個實施方案中，使用粘合劑和其它藥物賦形劑，如吸收增強劑，表面活性劑，可塑劑，消泡劑及上述的結(jié)合，將噻唑烷二酮衍生物以單層形式加入至包括抗高血糖藥物的受控或持續(xù)釋放的核心中。吸收增強劑在噻唑烷二酮衍生物層中可以以噻唑烷二酮衍生物重量的大約30％w/w存在。粘合劑以噻唑烷二酮衍生物重量的大約150％w/w存在。第二活性藥物立刻釋放配方可以根據(jù)常規(guī)手段通過包衣至膜或持續(xù)釋放包衣上而加入到單一的藥物制劑中?；蛘?，其可以與第一活性藥物通過任何藥物上可接受的形式加入到單一藥物制劑中。第二活性藥物的加入可以通過但不限于選自以下的過程實現(xiàn)藥物分層，疊壓，干壓，沉積或印刷。
當噻唑烷二酮衍生物被包衣至滲透片劑核心的膜或持續(xù)釋放包衣上時，噻唑烷二酮包衣應該可以采用包衣溶液或懸浮液，該溶液使用含水溶劑，有機溶劑或兩者的混合物。典型的有機溶劑包括丙酮，異丙醇，甲醇和乙醇。如果采用含水和有機溶劑的混合物，水與有機溶劑的比例應該為98∶2至2∶98，優(yōu)選50∶50至2∶98，最優(yōu)選30∶70至20∶80，而理想的是大約25∶75至20∶80。如果采用混合溶劑系統(tǒng)，用于將噻唑烷二酮衍生物包衣至膜或持續(xù)釋放包衣上所要求的粘合劑數(shù)量可以降低。例如，從混合溶劑系統(tǒng)中已經(jīng)成功獲得了包衣，其中粘合劑與噻唑烷二酮衍生物的比例是1∶9至1∶11。雖然當噻唑烷二酮包衣直接施加至膜或持續(xù)釋放包衣上時也可得到可接受的包衣，但優(yōu)選的方法是在應用噻唑烷二酮包衣之前先采用密封包衣作為膜或持續(xù)釋放包衣的第一包衣。這里所用的密封包衣是不包含活性藥物成分并且在水中迅速分散或溶解的包衣。
噻唑烷二酮包衣溶液或懸浮液還可以包含表面活性劑和孔形成劑?？仔纬蓜﹥?yōu)選水溶性材料例如氯化鈉，氯化鉀，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙烯乙二醇(PEG)，丙二醇，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽，醋酸纖維素鄰苯二甲酸鹽，聚乙烯乙醇，甲基丙烯酸共聚物，泊洛沙姆(例如LUTROL F68，LUTROL F127，LUTROL F108，其能從BASF購得)及其混合物。在可替換的實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑還可以包括有效立釋(immediaterelease)數(shù)量的抗高血糖藥物.有效立釋數(shù)量抗高血糖藥物可以包衣至藥劑的膜或持續(xù)釋放包衣上或者其可以加入到膜或持續(xù)釋放包衣中。
此外，可以使用各種稀釋劑，賦形劑，潤滑劑，染料，顏料，分散劑等等(其在Remington′s Pharmaceutical Sciences(1995)中公開)來使本發(fā)明的上述藥劑配方最優(yōu)化。
雙胍，例如二甲雙胍在藥劑中的常規(guī)劑量為500mg，750mg，850mg，和1000mg。噻唑烷二酮衍生物，例如吡格列酮，在藥劑中常規(guī)劑量為15mg，30mg和45mg。本發(fā)明打算包含上述有效組合，不提供每種可能組合的具體實施例以及其各自的劑量數(shù)量。
一種藥物制劑的優(yōu)選實施方案將具有如下組成第一活性藥物數(shù)量(核心的％)核心藥物 50-98％ (優(yōu)選75-95％)粘合劑 0.1-40％ (優(yōu)選3-15％)吸收增強 0-20％(2優(yōu)選-10％)劑潤滑劑 0-5％ (優(yōu)選0.5-1％)包衣聚合物 50-99％ (7優(yōu)選5-95％)助溶劑 0-40％(優(yōu)選2-20％)可塑劑 0-25％(優(yōu)選2-15％)第二活性藥物數(shù)量(總藥物制劑的％)藥物0.1-20％ (優(yōu)選1-10％)粘合劑 0.1-30％ (優(yōu)選1-15％)表面活性劑 0-20％(優(yōu)選0.1-15％)孔形成劑0-25％(優(yōu)選0.1-15％)聚合物(任選)0-30％(優(yōu)選0.1-20％)根據(jù)本發(fā)明制備的藥物制劑在采用USP2型儀器在75rpm，900ml的模擬腸液中(pH7.5磷酸緩沖液)和37℃下表現(xiàn)出以下溶解特點(profile)第一活性藥物的釋放時間(小時) ％釋放2 0-25％(優(yōu)選0-15％)4 10-45％ (優(yōu)選20-40％)8 30-90％ (優(yōu)選45-90％)12 NLT 50％ (優(yōu)選NLT 60％)16 NLT 60％ (優(yōu)選NLT 70％)20 NLT 70％ (優(yōu)選NLT 80％)NLT＝不低于第二活性藥物的釋放時間(小時) ％釋放0.5 NLT 60％ (優(yōu)選NLT 75％)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在藥物制劑的噻唑烷二酮成分中所選擇的賦形劑能極大影響噻唑烷二酮的釋放特性，效力和穩(wěn)定性。因此，在本發(fā)明可替換的實施方案中，對本發(fā)明噻唑烷二酮成分的組成應該進行選擇以使不低于85％，優(yōu)選不低于90％和最優(yōu)選不低于95％的噻唑烷二酮從藥物制劑中釋放的時間在45分鐘之內(nèi)，優(yōu)選在40分鐘之內(nèi)和最優(yōu)選在30分鐘之內(nèi)，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCl-HCl緩沖液，pH2.0中檢測的。
對用于藥物制劑中的噻唑烷二酮成分中的賦形劑應該進行選擇以使在最后的藥物制劑中噻唑烷二酮相關(guān)化合物或雜質(zhì)的總量不高于0.6％，優(yōu)選不高于0.5％和最優(yōu)選不高于0.25％并且每種單獨噻唑烷二酮相關(guān)化合物或雜質(zhì)在最后的藥物制劑中不高于0.25％，優(yōu)選不高于0.2％和最優(yōu)選不高于0.1％。在最后藥物制劑中的噻唑烷二酮相關(guān)化合物或雜質(zhì)通過高效液相色譜(HPLC)利用YMC-ODS-AQ，5μm，120，4.6×250mm或等體積柱，0.1M醋酸銨緩沖液∶氰甲烷∶冰醋酸(25∶25∶1)流動相，大約40ul注射體積，0.7mL/min流速，25℃柱溫度和269nmUV檢測儀的波長下進行確定。
實施例以下提供的例子僅用于說明而非表示限制。
實施例1包含850mg二甲雙胍HCl和15mg吡格列酮的控制釋放片劑的制備如下所述第一活性藥物I.核心 (％核心組成)二甲雙胍HCl 90.54％聚乙烯吡咯酮K-301，USP 4.38％三堿磷酸鈉 4.58％硬脂酸鎂0.5％1大約分子量＝50,000；動力學粘度(20℃10％w/v溶液中)＝5.5-8.5mPa-s。
(a)顆?；瘜⒍纂p胍HCI通過一個40目篩來除去結(jié)塊，然后將它收集在一個清潔的、聚乙烯系列的容器中。將聚乙烯吡咯酮、K-30和三堿磷酸鈉溶解在純水中。將除去結(jié)塊的二甲雙胍HCl加入到一個頂噴流化床造粒器中并且通過在以下條件下噴灑聚乙烯吡咯酮和三堿磷酸鈉結(jié)合溶液而形成顆粒，所述條件為進口空氣溫度50-70℃；噴霧空氣壓1-3bars及噴灑率為10-100ml/min。
一旦結(jié)合溶液用盡，將顆粒在造粒器中干燥直至干燥損失低于2％。將干燥的顆粒通過一個裝配有18目篩的粉碎機。
(b)成片將硬脂酸鎂通過一個40目不銹鋼篩并且與二甲雙胍HCl顆粒混合大約五(5)分鐘。混合后，將顆粒在裝備有15/32″環(huán)標準凹形打孔器(具有大約1mm印跡釘?shù)钠降牡状蚩灼鳎敶蚩灼?的輥軸壓縮機上壓制。
如上所述，所述的孔可通過制藥領(lǐng)域采用的任何常規(guī)方式進行。
(c)密封包衣(任選的)
可以采用歐巴代材料或其它合適的水可溶性材料通過首先將歐巴代材料(優(yōu)選為歐巴代透明)溶解在純水中來封包衣核心片。然后，將所得的歐巴代溶液在如下利用盤狀包衣器噴灑在核心片上，所述條件條件為排出空氣溫度38-42℃；噴霧壓力28-40psi和噴灑速率10-15ml/min。將核心片用密封溶液包衣直至獲得大約2-4％的理論包衣水平。
II膜(％膜組成)醋酸纖維素(398-10)2 85％三醋酯 5％PEG 400 10％2醋酸濃度39.3-40.3％(a)膜包衣過程將醋酸纖維素溶解在丙酮中，同時采用勻漿器攪拌。將聚乙烯乙二醇400和三醋酯加入到醋酸纖維素溶液中并且攪拌直至獲得澄清溶液。隨后，將所述澄清膜包衣溶液在如下條件下利用流化床包衣器噴灑至密封包衣片上，所述條件為生產(chǎn)溫度16-22℃；噴霧壓力大約為3bar和噴灑率為120-150ml/min。將所述密封的核心片采用密封溶液進行包衣直至獲得大約3％的理論包衣水平。
III.第二活性藥物層 (％第二成分組成)批格列酮HCl 43.5％Tween 802.0％丙基甲基纖維素 54.5％將Tween 80和羥丙基甲基纖維素溶解在純水中。隨后將吡格列酮HCl分散在此溶液中。將所得的懸浮液噴灑致上述膜包衣片上。
實施例2包含850mg二甲雙胍HCl和15mg吡格列酮的控制釋放片劑的制備如下所述第一活性藥物I.核心 (％核心組成)二甲雙胍HCl88.555％
聚乙烯吡咯酮K-903，USP 6.368％硫酸鈉月桂酯 4.577％硬脂酸鎂 0.5％3大約分子量＝1,000,000，動力學粘度(1O％w/v溶液)20℃下300-700mPa-s。
(a)顆?；瘜⒍纂p胍HCI和硫酸鈉月桂酯通過一個40目篩來除去結(jié)塊，然后將它收集在一個清潔的、聚乙烯系列的容器中。將聚乙烯吡咯酮、K-30和三堿磷酸鈉溶解在純水中。然后將除去結(jié)塊的二甲雙胍HCl和硫酸鈉月桂酯加入到一個頂噴流化床造粒器中，并且通過在以下條件下噴灑聚乙烯吡咯酮和三堿磷酸鈉結(jié)合溶液而形成顆粒，所述條件為進口空氣溫度50-70℃；噴霧空氣壓1-3bars和噴灑率為10-100ml/min。
一旦結(jié)合溶液用盡，就將顆粒在造粒器中干燥直至干燥損失低于2％。將干燥的顆粒通過一個裝配有18目篩的粉碎機。
(b)成片將硬脂酸鎂通過一個40目不銹鋼篩并且與二甲雙胍HCl顆粒混合大約五(5)分鐘。混合后，將顆粒在裝備有15/32″環(huán)形標準凹形打孔器(具有大約1mm印跡釘?shù)钠降牡状蚩灼?，頂打孔?的輥軸壓縮機上壓制。
如上所述，孔的形成可通過制藥領(lǐng)域采用的任何常規(guī)方式進行。
(c)密封包衣(任選的)核心片可以采用歐巴代材料或其它合適的水可溶性材料通過首先將歐巴代材料(優(yōu)選為歐巴代透明)溶解在純水中來進行密封包衣。隨后將所述的歐巴代溶液在如下條件下利用盤狀包衣器噴灑在核心片上，所述條件為排出空氣溫度為38-42℃；噴霧壓力為28-40psi和噴灑速率10-15ml/min。核心片采用密封溶液進行包衣直至獲得大約2％的理論包衣水平。
II膜(％膜組成)醋酸纖維素(398-10)4 85％三醋酯 5％PEG 400 10％
4醋酸濃度39.3-40.3％(a)膜包衣過程將醋酸纖維素溶解在丙酮中，同時采用勻漿器攪拌。將聚乙烯乙二醇400和三醋酯加入到醋酸纖維素溶液中并且攪拌。隨后將膜包衣溶液在如下條件下利用流化床包衣器噴灑到密封包衣片上，所述條件為生產(chǎn)溫度16-22℃；噴霧壓力大約3bars和噴灑率為120-150ml/min。將密封的核心片包衣到獲得大約3％的理論包衣水平。
III.第二活性藥物層 (％第二成分組成)吡格列酮HCl 43.5％Tween 802.0％羥丙基甲基纖維素54.5％將Tween 80和羥丙基甲基纖維素溶解在純水中。然后將吡格列酮HCl分散在此溶液中。然后將所得的懸浮液噴灑致上述膜包衣的片上。
實施例3包含500mg二甲雙胍HCl和15mg吡格列酮的控制釋放片劑的制備如下所述I.第一活性藥物500mg甲雙胍膜包衣的片劑如以上實施例2所述進行制備，除了在成片過程中使用化合物杯狀工具。所述的500mg二甲雙胍膜包衣片具有如下組成核心二甲雙胍HCl 500mg/片聚乙烯吡咯酮K-90，USP35.96mg/片硫酸鈉月桂酯，NF 25.84mg/片硬脂酸鎂，NF 2.82mg/片密封包衣歐巴代透明(YS-1-7006)23.53mg/片膜包衣醋酸纖維素，398-10，NF 23.56mg/片三醋酯，USP 1.39mg/片聚乙烯乙二醇400，NF 2.77mg/片總重量615.87mg/片II.第二活性藥物層將立釋量的吡格列酮HCL施加到步驟1制備的500mg二甲雙胍HCI膜包衣上。最終片劑具有如下組成二甲雙胍HCl膜包衣 615.87mg/片吡格列酮包衣吡格列酮HCl 16.53mg/片Tween 80 2.0mg/片交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL 15.0mg/片歐巴代透明(YS-1-7006) 8.47mg/片彩色包衣歐巴代白 10.0mg/片上光包衣Candelilla蠟粉末 2.0mg/片將吡格列酮包衣直接施加至500mg二甲雙胍HCl膜包衣片上。通過采用勻漿器將0.252kg歐巴代透明、0.269kg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL和0.036kg Tween 80溶解在9.908kg純水中來制備吡格列酮包衣。一旦這些成分溶解，將0.296kg吡格列酮HCl分散入溶液中并且均質(zhì)化。隨后利用一個24″0′Hara LabcoatIII盤狀包衣器在如下條件下將均質(zhì)化的分散液直接施加至500mg二甲雙胍HCl膜包衣片上，所述條件為噴灑率15-27mL/min逸出溫度 42-47℃噴霧空氣壓25psi轉(zhuǎn)盤速度 5-9rpm進口空氣流300-400CFM一旦將吡格列酮包衣施加至500mg二甲雙胍HCl膜包衣片上，就將歐巴代白的美觀的或彩色的包衣施加到吡格列酮包衣片上。彩色的包衣通過在1.791kg純水中分散0.179kg歐巴代白來制備。利用一個24″0′Hara LabcoatIII盤狀包衣器在如下條件下將歐巴代白懸浮液直接施加至吡格列酮包衣片上，所述條件為噴灑率 20-35mL/min逸出溫度 35-45℃噴霧空氣壓 25psi轉(zhuǎn)盤速度 9rpm進口空氣流 390-500CFM一旦施加了彩色包衣，則藥片就采用0.036kg Candelilla蠟粉末進行上光。
實施例4包含500mg二甲雙胍HCl和15mg吡格列酮的控制釋放片劑的制備如下所述I.第一活性藥物500mg二甲雙胍膜包衣的片劑如以上實施例2所述進行制備，除了在成片過程中使用化合物杯狀工具。500mg二甲雙胍膜包衣的片劑具有如下組成核心二甲雙胍HCl500mg/片聚乙烯吡咯酮K-90，USP 35.96mg/片硫酸鈉月桂酯，NF 25.84mg/片硬脂酸鎂，NF 2.82mg/片密封包衣歐巴代透明(YS-1-7006) 23.53mg/片膜包衣醋酸纖維素，398-10，NF 23.56mg/片三醋酯，USP1.39mg/片聚乙烯乙二醇400，NF2.77mg/片總重量 615.87mg/片II.第二活性藥物層的形成將立即釋放量的吡格列酮HCL施加至步驟1制備的500mg二甲雙胍HCI膜包衣上。最終片劑具有如下組成
二甲雙胍HCI膜包衣片 615.87mg/片密封包衣歐巴代透明(YS-1-7006)13.8mg/片吡格列酮包衣吡格列酮HCI 16.53mg/片Tween 80 2.0mg/片氯化鈉 4.27mg/片歐巴代透明(YS-1-7006)2.0mg/片彩色包衣歐巴代白 8.10mg/片上光包衣Candelilla蠟 0.20mg/片通過在2.576kg純水中溶解0.258kg歐巴代透明來制備密封包衣的溶液，將制成的溶液利用一個24″0′Hara LabcoatIII盤狀包衣器噴灑至大約12.088kg的500mg膜包衣二甲雙胍HCl片劑核心上。密封的包衣采用如下條件施加噴灑率 20-35mL/min逸出溫度 35-45℃噴霧空氣壓 25psi轉(zhuǎn)盤速度 9rpm進口空氣流 390-500CFM將吡格列酮包衣施加至500mg密封包衣的二甲雙胍HCl膜包衣片上。通過使用勻漿器將0.040kg歐巴代透明、0.085kg氯化鈉和0.040kg Tween 80溶解在4.915kg純水中來制備吡格列酮包衣。一旦這些成分溶解，將0.328kg吡格列酮HCl分散入溶液中并且均質(zhì)化。隨后采用一個24″0′Hara LabcoatIII盤狀包衣器將均質(zhì)化的分散液在如下條件下直接施加至500mg二甲雙胍HCl膜包衣片上噴灑率 10-30mL/gun/min逸出溫度 35-45℃噴霧空氣壓 20-40psi成型空氣壓 20-40psi
轉(zhuǎn)盤速度 8-12rpm進口空氣流 250-450CFM.
一旦將吡格列酮包衣施加至密封包衣的500mg二甲雙胍HCL膜包衣片上，就將歐巴代白的美觀的或彩色包衣施加至吡格列酮包衣片上。通過將0.159kg歐巴代白分散在1.585kg純水中來制備彩色包衣。將歐巴代白懸浮液在與前述應用于密封包衣的相似條件下施加至吡格列酮包衣片上。一旦施加彩色包衣，則藥片就采用0.004kg的Candelilla蠟粉末上光。
實施例5包含1000mg二甲雙胍HCl和30mg吡格列酮的控制釋放片劑的制備如下所述I.第一活性藥物1000mg二甲雙胍膜包衣的片劑如以上實施例3所述的進行制備。所述的1000mg二甲雙胍膜包衣的片劑具有如下組成核心二甲雙胍HCl 1000mg/片聚乙烯吡咯酮K-90，USP78.0mg/片硫酸鈉月桂酯，NF 51.69mg/片硬脂酸鎂，NF 5.66mg/片密封包衣歐巴代透明(YS-1-7006)47.05mg/片膜包衣醋酸纖維素，398-10，NF 15.77mg/片三醋酯，USP 0.92mg/片聚乙烯乙二醇400，NF 1.85mg/片總重量 1201.0mg/片II.第二活性藥物將一種立即釋放量的吡格列酮HCL施加至步驟1制備的1000mg二甲雙胍HCI膜包衣上。最終片劑具有如下組成
二甲雙胍HCl膜包衣片 1201.0mg/片密封包衣歐巴代透明(YS-1-7006)16.0mg/片吡格列酮包衣吡格列酮HCl 33.06mg/片氯化鈉 4.27mg/片歐巴代透明(YS-1-7006)3.0mg/片彩色包衣歐巴代II白(Y-22-7719)20.27mg/片上光包衣Candelilla蠟粉末 0.40mg/片通過將0.174kg歐巴代透明分散在3.478kg乙醇中來制備密封包衣溶液，并且將分散體混合15分鐘。隨后使用一個24″0′Hara LabcoatIII盤狀包衣器將溶液噴灑至大約13.174kg的100mg二甲雙胍HCl膜包衣片上。采用如下條件將密封包衣施加至1000mg二甲雙胍HCl膜包衣片上噴灑率 10-30ml/gun/min逸出溫度 25-45℃噴霧空氣壓 20-40psi轉(zhuǎn)盤速度 6-12rpms成型空氣壓 20-40psi進口空氣流 250-450CFM隨后，將吡格列酮包衣施加至1000mg密封包衣的二甲雙胍HCl膜包衣片上。通過利用一個勻漿器將0.036kg歐巴代透明和0.046kg氯化鈉溶解在5.344kg乙醇中來制備吡格列酮包衣。一旦這些成分溶解，就將0.359kg吡格列酮HCl分散入溶液中并且均質(zhì)化。均質(zhì)化的分散液隨后采用一24″0′Hara LabcoatIII盤狀包衣器在如下條件下施加至密封包衣的1000mg二甲雙胍HCl膜包衣片上噴灑率 10-30mL/gun/min逸出溫度 25-45℃噴霧空氣壓 20-40psi
轉(zhuǎn)盤速度 6-12rpm成型空氣壓 20-40psi進口空氣流 250-450CFM一旦施加了吡格列酮包衣，就將歐巴代II白的美觀的或彩色的包衣施加至吡格列酮包衣片上。通過在4.407kg乙醇中分散0.220kg歐巴代II白來制備彩色包衣。然后將歐巴代II白懸浮液在與前述應用于密封包衣的相似條件下施加至吡格列酮包衣片上。一旦施加了彩色包衣，則藥片采用0.004kg的Candelilla蠟粉末上光。
實施例6含有1000mg二甲雙胍HCl和30mg吡格列酮的控制釋放片劑的制備如下所述I.第一活性藥物1000mg二甲雙胍膜包衣的片劑如以上實施例3所述進行制備。1000mg二甲雙胍膜包衣的片劑具有如下組成核心二甲雙胍HCl1000mg/片聚乙烯吡咯酮K-90，USP 78.0mg/片硫酸鈉月桂酯，NF 51.69mg/片硬脂酸鎂，NF 5.65mg/片密封包衣歐巴代透明(YS-1-7006) 47.05mg/片膜包衣醋酸纖維素，398-10，NF 15.77mg/片三醋酯，USP0.92mg/片聚乙烯乙二醇400，NF1.85mg/片總重量1201.0mg/片II.第二活性藥物將立即釋放量的吡格列酮HCL施加至步驟1制備的1000mg二甲雙胍HCI膜包衣上。最終片劑具有如下組成二甲雙胍HCl膜包衣片1201.0mg/片密封包衣歐巴代透明(YS-1-7006)21.0mg/片吡格列酮包衣吡格列酮HCl 33.06mg/片氯化鈉 5.0mg/片歐巴代透明(YS-1-7006)3.7mg/片彩色包衣歐巴代II白(Y-22-7719)21.54mg/片上光包衣Candelilla蠟粉末 0.40mg/片將密封包衣施加至1000mg二甲雙胍HCl膜包衣片上。通過在4.573kg乙醇USP中分散0.229kg歐巴代透明來制備密封包衣，并且混合分散體15分鐘。然后，采用一個在固定床的頂端帶有4±2”系列噴嘴頭的24″0′Hara LabcoatIII盤狀包衣器將溶液噴灑至大約13.08kg的1000mg二甲雙胍HCl片劑核心上，且條件如下噴灑率 25±10mL/gun/min逸出溫度 25C±5℃噴霧空氣壓 10-40psi轉(zhuǎn)盤速度 4-9rpm提供空氣流 200±100CFM成型空氣壓 10-40psi將密封包衣分散液連續(xù)攪拌直至在包衣過程中用盡。
隨后，將吡格列酮包衣施加至密封包衣的1000mg二甲雙胍HCl膜包衣片上。通過將4.434kg乙醇USP和1.250kg純水混合(乙醇與純水比例大約為78∶22)并緩慢將0.040kg的歐巴代透明分散進入溶劑混合物中來制備吡格列酮包衣。一旦歐巴代透明被分散，就將其均質(zhì)化10分鐘。一旦歐巴代透明分散液均質(zhì)化后，就將0.054kg的氯化鈉加入到分散液中并且均質(zhì)化大約2分鐘。在氯化鈉被均質(zhì)化之后，將0.360kg吡格列酮HCI緩慢分散進入溶劑混合物中并隨后均質(zhì)化大約10分鐘。吡格列酮HCl一被均質(zhì)化，就從混合容器中取出勻漿器并以一個空氣混合器替換，再混合15分鐘。將吡格列酮懸浮液攪拌直至懸浮液在包衣過程中用盡。采用一個在固定床的頂端帶有4±2”系列噴嘴頭的24″0′Hara LabcoatIII盤狀包衣器將吡格列酮HCl懸浮液施加至密封包衣包裹的1000mg二甲雙胍HCl片劑核心上且條件如下噴灑率 25±10mL/gun/min逸出溫度 25±5℃噴霧空氣壓 10-40psi轉(zhuǎn)盤速度 4-9rpms成型空氣壓 10-40psi提供空氣流 200±100CFM一旦美觀的包衣懸浮液耗盡，就將藥片在包衣盤中干燥大約5分鐘，其中轉(zhuǎn)盤速度大約為2-8rpms，而溢出溫度為25±5℃。一旦藥片干燥，關(guān)閉排出空氣并且將轉(zhuǎn)盤速度調(diào)整至大約3-4rpms，并且將0.004kg已經(jīng)通過60目篩的Candellia蠟粉末撒布在藥片上。在藥片在蠟中滾動大約5分鐘之后，將排出空氣打開并且將藥片再滾動10分鐘。
最終上光的藥片當采用USP儀器1型在100rpm、pH2.0的HCl-0.3MKCI緩沖液中檢測時，顯示具有如下的吡格列酮HCl溶解性質(zhì)時間 ％釋放的吡格列酮10min. 42％20min79％30min95％45min102％最終上光的藥片當通過HPLC采用YMC-ODS-AQ，5μm、120、4.6×250mm柱、0.1M醋酸銨緩沖液∶氰甲烷∶冰醋酸(25∶25∶1)流動相、40μL注射體積、0.7mL/min流速、25℃柱溫度和用于UV檢測儀的269nm波長進行檢測時還包含如下吡格列酮相關(guān)化合物。

*N.D.＝未檢測的RS-1為(+/-)5-[p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基]-5-羥基-2，4-噻唑烷二酮。
RS-2為(z)-5-[p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]亞芐基]-2，4-噻唑烷二酮。
RS-3為(+/-)-5-[p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基]-3-[2-(5-乙-2-吡啶基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮。
RS-4為(+/-)乙基-2-甲氨酰基-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-]丙酸鹽。
RS-5為乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-丙酸鹽。
將最終上光的藥片裝在100cc HDPE瓶中，該瓶中其包含一個(1)2g的SORB-IT干燥劑罐，其在40℃和75％相對濕度這樣的加速穩(wěn)定條件下保持三個月。儲存之后，檢測最終上光藥片并且采用USP 1型儀器在100rpm、pH2.0的HCl-0.3MKCl緩沖液中檢測時顯示具有以下吡格列酮HCl溶解性質(zhì)時間 ％釋放的吡格列酮10min.38％20min 73％30min 92％45min 101％儲存后的最終上光的藥片通HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120、4.6×250mm柱、0.1M醋酸銨緩沖液∶氰甲烷∶冰醋酸(25∶25∶1)流動相、40μL注射體積、0.7mL/min流速、25℃柱溫度和用于UV檢測儀的269nm波長進行檢測時還包含如下吡格列酮相關(guān)化合物。

*N.D.＝未檢測雖然為了公開本發(fā)明介紹了一定的優(yōu)選和可替代的實施例，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說可以對已公開的實施例進行變化。因此，權(quán)利要求書將覆蓋所有本發(fā)明的實施例和變化，并且所述變化不脫離本發(fā)明的保護范圍和精神。
權(quán)利要求
1.一種具有第一和第二活性藥物的藥物制劑，所述藥物制劑包括(a)包含一種抗高血糖藥物和至少一種藥物上可接受的賦形劑的控釋核心；和(b)立釋的噻唑烷二酮衍生物，其包含不低于85％的噻唑烷二酮的成分在45分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于90％的噻唑烷二酮在45分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于95％的噻唑烷二酮在45分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于100％的噻唑烷二酮在45分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于85％的噻唑烷二酮在40分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于90％的噻唑烷二酮在40分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于95％的噻唑烷二酮在40分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于100％的噻唑烷二酮當在40分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于85％的噻唑烷二酮在30分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于90％的噻唑烷二酮在30分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于95％的噻唑烷二酮在30分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于100％封入噻唑烷二酮在30分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3MKCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測的。
13.一種具有第一和第二活性藥物的藥物制劑，所述藥物制劑包括(a)包含一種抗高血糖藥物和至少一種藥物上可接受的賦形劑的控釋核心；以及(b)立釋的噻唑烷二酮衍生物，其包含其中在最終藥物制劑中噻唑烷二酮的相關(guān)化合物或雜質(zhì)的總量在通過高顯液相色譜檢測時不高于0.6％的成分。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其中噻唑烷二酮相關(guān)化合物的總量不高于0.5％。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其中噻唑烷二酮相關(guān)化合物的總量不高于0.5％。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其中在最終的藥物制劑中每種單獨噻唑烷二酮相關(guān)化合物或雜質(zhì)不高于0.25％。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其中在最終的藥物制劑中每種單獨噻唑烷二酮相關(guān)化合物或雜質(zhì)不高于0.20％。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物制劑，其中在最終的藥物制劑中每種單獨噻唑烷二酮相關(guān)化合物或雜質(zhì)不高于0.10％。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述的控釋核心是滲透片。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中滲透片包括a)核心，其含有(i)50-98％的所述抗高血糖藥物；(ii)0.1-40％的粘合劑；(iii)0-20％的吸收增強劑；以及(iv)0-5％的潤滑劑；b)任選的包裹核心的密封包衣；以及c)持續(xù)釋放的膜，其含有(i)50-99％的聚合物；(ii)0-40％的助溶劑；以及(iii)0-25％的可塑劑，所述膜具有在其中形成的至少一個通路來用于釋放抗高血糖藥物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述的抗高血糖藥物是雙胍。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述的噻唑烷二酮衍生物是曲格列酮，，羅格列酮，吡格列酮，噻格列酮，或其藥物上可接受的鹽，同分異構(gòu)體或其衍生物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述核心基本上不含任何凝膠或膨脹聚合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述抗高血糖藥物控釋提供的最長時間為8-12小時。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述噻唑烷二酮衍生物釋放提供的最長時間為1-12小時。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物制劑，其中所述噻唑烷二酮衍生物釋放提供的最長時間為1-4小時。
27.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其中所述控釋核心是滲透片。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物制劑，其中滲透片包括(d)核心，其含有；(i)50-98％的所述抗高血糖藥物；(ii)0.1-40％的粘合劑；(iii)0-20％的吸收增強劑；以及(iv)0-5％的潤滑劑；(e)任選的包裹核心的密封包衣；以及(f)持續(xù)釋放的膜，其含有(iv)50-99％的聚合物；(v)0-40％的助溶劑；以及(vi)0-25％的可塑劑，所述膜具有在其中形成的至少一個通路來用于釋放抗高血糖藥物。
29.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其中所述抗高血糖藥物是雙胍。
30.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其中所述噻唑烷二酮衍生物是曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮，噻格列酮或藥物上可接受的鹽，同分異構(gòu)體或其衍生物。
31.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其中所述核心基本上不含任何凝膠或膨脹聚合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其中所述抗高血糖藥物提供的最長時間為8-12小時。
33.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其中所述噻唑烷二酮衍生物釋放提供的最長時間為1-12小時。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物制劑，其中所述噻唑烷二酮衍生物釋放提供的最長時間為1-4小時。
全文摘要
本發(fā)明公開并描述了一種包括含有抗高血糖藥的控釋成分，并結(jié)合含有噻唑烷二酮衍生物的第二成分的藥物制劑。
文檔編號A61K9/22GK1852703SQ200480027110
公開日2006年10月25日 申請日期2004年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月19日
發(fā)明者U·哥西普拉帕, R·I·戈德法布, J·卡迪納爾, A·南賈 申請人:安壯奇實驗室公司