專利名稱：：米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療糖尿病的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑及其制造方法。
背景技術(shù)：
：作為雙胍(biguanide)類糖尿病治療劑的二甲雙胍(metformin)，是主要用于治療非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin-d印endentdiabetesmellitus、NIDDM)的口服用抗高血糖藥物。二甲雙胍的血糖調(diào)節(jié)機制與胰島素分泌無關(guān)地發(fā)揮作用，抑制肝臟內(nèi)葡萄糖的新合成時，與減少空腹時的血糖濃度的效果相關(guān)聯(lián)，可以用作顯示胰島素抵抗性的非胰島素依賴型(2型)糖尿病患者的1次藥劑，但對改善觀察到的2型糖尿病患者餐后血糖急劇上升不能顯示治療效果。目前，二甲雙胍的鹽酸鹽以格華止(GLUCOPHAGE、Bristol-MyersSquibbCompany)的片劑(tablet)形態(tài)在市場上銷售。市售的格華止片劑含有500mg、850mg或IOOOmg的鹽酸二甲雙胍，考慮到療效及抗藥性兩方面，在每1天不超過2550mg的最大要求容量的范圍內(nèi)進(jìn)行給藥。最近，提出了作為口服降血糖藥的1種的那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)及米格列奈(mitiglinide)等速效型胰島素分泌促進(jìn)藥，其因為對改善餐后血糖變化顯示出顯著的治療效果而受到關(guān)注。在2型糖尿病患者中，已知糖負(fù)荷后的早期胰島素分泌的上升、特別是糖負(fù)荷后30分鐘的上升不足，胰島素分泌量顯著低于健康人。總之，如果健康人負(fù)荷葡萄糖，則經(jīng)3060分鐘血糖值緩慢上升后緩慢下降，相反，如果糖尿病患者負(fù)荷葡萄糖，則因為胰島素分泌能力低，所以觀察到在3090分鐘期間血糖值急劇上升的葡萄糖峰值(spike)的現(xiàn)象。因此，需要通過在上述餐后的早期、特別是在3060分鐘內(nèi)顯示藥效而顯示出接近健康人的血糖變化的藥物。已知作為速效型胰島素分泌促進(jìn)藥，特別是米格列奈，在改善餐后血糖變化方面顯示出顯著的效果。目前，米格列奈的鈣水合物的形態(tài)以快如妥(GLUFAST、Ch00ng-WaePharm)的片劑(tablet)形態(tài)在市場上銷售。市售的快如妥片劑含有5mg或IOmg的米格列奈鈣水合物，考慮療效及副作用兩方面，以單次給藥量在545mg的范圍內(nèi)進(jìn)行給藥。基于上述事實，嘗試組合作為抗高血糖藥物的具有減少空腹時的血糖濃度的效果的二甲雙胍(metformin)和作為速效型胰島素分泌促進(jìn)藥的對改善餐后血糖變化顯示出顯著治療效果的藥物而進(jìn)行給藥的并用療法，作為上述嘗試中的一環(huán)，實施米格列奈和二甲雙胍的復(fù)合處方。作為涉及上述并用療法的專利，例如在國際公開公報第W02007/56387號中公開了含有二甲雙胍和米格列奈的丸劑和膠囊劑。另外，在二甲雙胍和米格列奈的并用給藥中，優(yōu)選的是，米格列奈為了調(diào)節(jié)餐后急劇上升的血糖而首先快速起作用，二甲雙胍在作用機制及抑制副作用等藥物特性方面，比米格列奈晚些起作用，所以在制造用于并用給藥的米格列奈和二甲雙胍的復(fù)合劑時需要考慮了上述藥物的特性的設(shè)計。特別是作為復(fù)合劑進(jìn)行制造時，米格列奈成分含510mg，與含500IOOOmg的二甲雙胍相比，相對于復(fù)合劑整體含量，含量非常少，所以盡管米格列奈應(yīng)當(dāng)比二甲雙胍先溶出并起作用，但在大量的二甲雙胍成分之間同時少量混合米格列奈，二甲雙胍阻礙其快速溶出，顯示出與二甲雙胍類似的溶出圖。因此，必須考慮與米格列奈作為單一制劑制造時相比溶出圖不同、難以顯示出相同的效果這一點。但是，上述提及的國際公開公報第W02007/56387號中公開的發(fā)明不能解決上述問題，要求對其改善。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明用于改善現(xiàn)有技術(shù)的上述問題，其目地在于，提供作為復(fù)合制劑的主要成分的米格列奈及二甲雙胍彼此互不干擾、溶出圖被調(diào)節(jié)為不同、并且具有與它們的單一制劑形態(tài)分別相同或類似的溶出圖、同時顯示出優(yōu)良的溶出率的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑及其制造方法。另外，本發(fā)明的目的在于，提供通過如上所述地調(diào)節(jié)米格列奈和二甲雙胍的溶出圖，使米格列奈先起作用后二甲雙胍再起作用，至少與服用各自的單一劑時類似的、能夠調(diào)節(jié)餐后及空腹時的血糖的復(fù)合制劑。本發(fā)明提供一種米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，包含含有二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物的二甲雙胍層；及在上述二甲雙胍層的外表面形成的、含有米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物的米格列奈層，上述米格列奈層中的米格列奈成分的溶出率在服用后30分鐘以內(nèi)為85%以上。本發(fā)明的復(fù)合制劑的特征在于，上述米格列奈成分與二甲雙胍成分相比在30分鐘以內(nèi)的溶出率更高。另外，二甲雙胍成分的溶出率優(yōu)選在60分鐘以內(nèi)為85%以上。本發(fā)明的復(fù)合制劑的特征在于，上述二甲雙胍層是將二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物以及進(jìn)一步含有的藥劑學(xué)上能夠允許的載體顆?；⑦M(jìn)行壓片而得到的層，上述米格列奈層是將米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物以及進(jìn)一步含有的藥劑學(xué)上能夠允許的載體進(jìn)行直接壓片而得到的層。上述復(fù)合制劑優(yōu)選進(jìn)行顆?；浩玫降亩纂p胍層形成一層，進(jìn)行直接壓片而得到的米格列奈層形成一層，從而制造成2層型。另外，本發(fā)明的復(fù)合制劑的特征在于，上述二甲雙胍層以片劑形態(tài)包含二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物以及藥劑學(xué)上能夠允許的載體；上述米格列奈層含有米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物以及藥劑學(xué)上能夠允許的載體，且在上述片劑形態(tài)的外表面形成涂層。另外，本發(fā)明的復(fù)合制劑的特征在于，上述二甲雙胍層以內(nèi)核形態(tài)包含二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物以及藥劑學(xué)上能夠允許的載體；上述米格列奈層含有米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物以及藥劑學(xué)上能夠允許的載體，且在上述內(nèi)核形態(tài)的外表面形成層。另外，本發(fā)明提供一種米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑的制造方法，其包含第1步驟，將二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物與藥劑學(xué)上能夠允許的載體一同制成顆粒并進(jìn)行壓片；及第2步驟，將米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物與藥劑學(xué)上能夠允許的載體一同進(jìn)行直接壓片。在制造上述米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合劑時，因為與米格列奈相比二甲雙胍的含量為大量，所以優(yōu)選將含二甲雙胍的層顆粒化，先進(jìn)行壓片，然后將含米格列奈的層直接壓片，但并不限定于此，在上述復(fù)合制劑的制造中，也可以改變二甲雙胍和米格列奈的壓片步馬聚ο上述制造方法的特征在于，在第1階段，顆粒形態(tài)形成1層以上，在第2階段，通過直接壓片制造的形態(tài)形成1層以上，從而制成多層型。另外，更優(yōu)選在上述第1階段顆粒形態(tài)形成1層，在第2階段被直接壓片的形態(tài)形成1層，從而制成2層型。發(fā)明效果本發(fā)明的含有米格列奈及二甲雙胍的口服用組合物，因為作為主要成分的米格列奈及二甲雙胍不互相干擾、與各自的單一制劑相比顯示出相同或類似的溶出圖和優(yōu)良的溶出率，所以改善餐后發(fā)生的血糖急劇上升，將之后空腹時的血糖值維持在正常值的效果優(yōu)良ο圖1是表示本發(fā)明的實施例1-11-4的多層片復(fù)合制劑中的米格列奈的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。圖2是表示本發(fā)明的實施例1-11-4的多層片復(fù)合制劑中的二甲雙胍的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。圖3是表示本發(fā)明的實施例2-12-4的涂層片復(fù)合制劑中的米格列奈的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。圖4是表示本發(fā)明的實施例2-12-4的涂層片復(fù)合制劑中的二甲雙胍的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。圖5是表示本發(fā)明的實施例3-13-4的核片復(fù)合制劑中的米格列奈的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。圖6是表示本發(fā)明的實施例3-13-4的核片復(fù)合制劑中的二甲雙胍的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。圖7是表示本發(fā)明的實施例4-14-4的多層片復(fù)合制劑中的米格列奈的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。圖8是表示本發(fā)明的實施例4-14-4的多層片復(fù)合制劑中的二甲雙胍的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。圖9是表示本發(fā)明的實施例5-15-5的米格列奈單一制劑的溶出試驗結(jié)果的曲線圖[實施例5-1直接壓片處方、實施例5-2濕式顆粒處方-1、實施例5-3濕式顆粒處方_2、實施例5-4濕式顆粒處方_3、實施例5-5濕式顆粒處方-4]。圖10是表示目前市售的米格列奈單一片和二甲雙胍單一片各自的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。圖11是表示本發(fā)明的比較例1-11-4的將米格列奈和二甲雙胍一同顆粒化而得到的片劑形態(tài)的復(fù)合制劑中的米格列奈的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。圖12是表示本發(fā)明的比較例1-11-4的將米格列奈和二甲雙胍一同顆?；?得到的片劑形態(tài)的復(fù)合制劑中的二甲雙胍的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。圖13是表示本發(fā)明的比較例2-12-3的分別顆?；⒁煌瑝浩善瑒┑膹?fù)合制劑中的米格列奈的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。圖14是表示本發(fā)明的比較例2-12-3的分別顆?；⒁煌瑝浩善瑒┑膹?fù)合制劑中的二甲雙胍的溶出試驗結(jié)果的曲線圖。具體實施例方式本發(fā)明涉及一種米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，包含含有二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物的二甲雙胍層；及在上述二甲雙胍層的外表面形成的、含有米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物的米格列奈層，上述米格列奈層中的米格列奈成分的溶出率在服用后30分鐘以內(nèi)為85%以上。本發(fā)明的特征在于，米格列奈成分不被二甲雙胍成分干擾，顯示出與米格列奈單一制劑相同或類似的溶出圖，二甲雙胍成分也顯示出與二甲雙胍單一制劑相同或類似的溶出圖。上述米格列奈[化學(xué)名(2S)-2-芐基-3-(順-六氫-2-異二氫吲哚基羰基)丙酸]是非磺酰脲劑，是具有下述化學(xué)式1所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式的速效型胰島素分泌促進(jìn)藥。權(quán)利要求一種米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，包含含有二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物的二甲雙胍層；及在所述二甲雙胍層的外表面形成的、含有米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物的米格列奈層，所述米格列奈層中的米格列奈成分的溶出率在服用后30分鐘以內(nèi)為85％以上。2.如權(quán)利要求1所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，所述米格列奈成分與二甲雙胍成分相比在30分鐘以內(nèi)的溶出率更高。3.如權(quán)利要求1所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，所述二甲雙胍層是將二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物以及進(jìn)一步含有的藥劑學(xué)上能夠允許的載體顆粒化并進(jìn)行壓片而得到的層，所述米格列奈層是將米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物以及進(jìn)一步含有的藥劑學(xué)上能夠允許的載體進(jìn)行直接壓片而得到的層。4.如權(quán)利要求3所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，作為所述進(jìn)行顆?；浩玫降膶拥亩纂p胍層，包含二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物1098重量％及作為藥劑學(xué)上能夠允許的載體的選自賦形劑、潤滑劑、崩解劑及粘合劑的1種以上成分。5.如權(quán)利要求4所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，作為所述進(jìn)行顆?；浩玫降膶拥亩纂p胍層，包含二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物1098重量％及作為藥劑學(xué)上能夠允許的載體的選自賦形劑、潤滑劑、崩解劑及粘合劑的1種以上成分290重量％。6.如權(quán)利要求5所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，所述賦形劑包含乳糖、甘露糖醇、結(jié)晶山梨酸、a-化淀粉、微晶纖維素、纖維素衍生物、低取代羥丙基纖維素及磷酸氫鈣，潤滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、月桂酸硫酸鈉及輕質(zhì)硅酸酐，崩解劑包含乙醇酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及交聯(lián)聚維酮，粘合劑包含羥丙甲基纖維素及其衍生物、聚維酮、尤特奇、羥丙基纖維素、a-化淀粉及玉米淀粉。7.如權(quán)利要求3所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，作為所述進(jìn)行直接壓片而得到的層的米格列奈層，包含米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物0.150重量％及作為藥劑學(xué)上能夠允許的載體的選自賦形劑、潤滑劑及崩解劑的1種以上成分。8.如權(quán)利要求7所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，作為所述進(jìn)行直接壓片而得到的層的米格列奈層，包含二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物0.150重量％及作為藥劑學(xué)上能夠允許的載體的選自賦形劑、潤滑劑及崩解劑的1種以上成分5099.90重量％。9.如權(quán)利要求8所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，所述賦形劑包含Ludipress、乳糖、甘露糖醇、結(jié)晶山梨酸、a_化淀粉、微晶纖維素、纖維素衍生物、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮及磷酸氫鈣，潤滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、月桂酸硫酸鈉及輕質(zhì)硅酸酐，崩解劑包含乙醇酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及交聯(lián)聚維酮。10.如權(quán)利要求1所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，所述二甲雙胍層以片劑形態(tài)含有二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物以及藥劑學(xué)上能夠允許的載體；所述米格列奈層含有米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物以及藥劑學(xué)上能夠允許的載體，且在所述片劑形態(tài)的外表面形成涂層。11.如權(quán)利要求1所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，所述二甲雙胍層以內(nèi)核形態(tài)含有二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物以及藥劑學(xué)上能夠允許的載體；所述米格列奈層含有米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物以及藥劑學(xué)上能夠允許的載體，且在所述內(nèi)核形態(tài)的外表面形成層。12.如權(quán)利要求1所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物為米格列奈鈣水合物。13.如權(quán)利要求1所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑，其特征在于，二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物為二甲雙胍鹽酸鹽。14.一種米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑的制造方法，其包含第1步驟，將二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物與藥劑學(xué)上能夠允許的載體一同制成顆粒，并進(jìn)行壓片；及第2步驟，將米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物與藥劑學(xué)上能夠允許的載體一同進(jìn)行直接壓片。15.如權(quán)利要求14所述的米格列奈及二甲雙胍的復(fù)合制劑的制造方法，其特征在于，在所述第1步驟中，顆粒形態(tài)形成1層以上，在第2步驟中，通過直接壓片制造的形態(tài)形成1層以上，從而制成多層型。全文摘要本發(fā)明涉及米格列奈和二甲雙胍的復(fù)合制劑及其制造方法，所述復(fù)合制劑是包含米格列奈、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物、及二甲雙胍、其藥劑學(xué)上能夠允許的鹽或水合物的復(fù)合制劑，其特征在于，上述復(fù)合制劑中，米格列奈成分不被二甲雙胍成分干擾，顯示出與米格列奈單一制劑的溶出圖相同或類似的溶出圖，二甲雙胍成分也具有與二甲雙胍單一制劑的溶出圖相同或類似的溶出圖。文檔編號A61K9/20GK101990427SQ200980112443公開日2011年3月23日申請日期2009年4月8日優(yōu)先權(quán)日2008年4月8日發(fā)明者李錫,金永薰,韓珍宇申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社