專利名稱：包含酸不穩(wěn)定活性成分的混懸液形式的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物技術的領域，描述了一種包含酸不穩(wěn)定活性成分，特別是酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑的混懸液形式的新型藥物制劑。本發(fā)明還涉及制備該混懸液的方法。該混懸液特別適用于將酸不穩(wěn)定活性成分給藥于在服用固體劑型如片劑或膠囊劑時有困難的動物或人。
背景技術：
一般包衣的口服劑型是已知的，例如帶有腸包衣的包含酸不穩(wěn)定活性成分的片劑或小丸，其中所說的腸包衣在通過胃后會在腸的堿性介質(zhì)中迅速溶解。該類酸不穩(wěn)定活性成分的一個實例包括酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑(H+/K+-腺苷三磷酸酶抑制劑)，特別是吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑，例如這些在例如EP-A-0 005 129、EP-A-0 166 287、EP-A-0 174 726和EP-A-0 268 956中所公開的物質(zhì)。因為其H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制作用，它們在治療由于胃酸分泌增加而導致的疾病時是很重要的。在這類物質(zhì)中已經(jīng)可以商業(yè)獲得的活性成分的實例有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN奧美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN蘭索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞硫?；鶀-1H-苯并咪唑(INN雷貝拉唑)。
因為它們在中性、并且特別是酸性環(huán)境中十分易于分解，同時還產(chǎn)生顏色很深的分解產(chǎn)物，所以在這種情況下用于口服制劑時必須保護活性成分不受酸的作用。因為吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑非常酸不穩(wěn)定，所以其還必須以其堿鹽的形式或與堿性物質(zhì)一起在片劑核心或小丸中被進行加工，其中所說的堿鹽的形式例如鈉鹽。由于其內(nèi)部的堿性介質(zhì)，所以就產(chǎn)生了該腸包衣從其內(nèi)部部分或甚至完全溶解的問題，因為適于腸包衣的物質(zhì)是這些具有游離羧基的物質(zhì)，所以該游離羧基促進了該活性成分的分解。因此，在腸包衣和該堿性的片劑核心或小丸之間必須提供一種封閉的中間層(包底衣)。EP-A-0 244380建議在使用腸衣層前，用至少一種可溶解于水或在水中可迅速崩解的并且由非酸性的惰性可藥用物質(zhì)所組成衣層對該包含該活性物質(zhì)和堿性化合物或堿鹽的核進行包衣。該中間層或中間層們作為pH緩沖區(qū)域，在該區(qū)域中從外面擴散進來的氫離子能夠與從該堿性核向外擴散出來的氫氧根離子進行反應。為了增加該中間層的緩沖能力，建議向該中間層(中間層們)中加入緩沖物質(zhì)。通過這種處理，實際上可以獲得具有適當穩(wěn)定性的制劑。但是，為了避免在即使僅僅發(fā)生輕微分解時也會發(fā)生的不雅觀變色而需要相對較厚的中間層。此外，在生產(chǎn)過程中，必須進行相當大的努力才能避免水分的痕跡。
證明固體劑型如膠囊或片劑的給藥對吞咽有困難的動物或人如例如老年人和小孩而言尤其成問題。
WO94/25070描述了一種用于治療動物與胃酸有關的病癥的包含質(zhì)子泵抑制劑的糊劑形式的口服藥物制劑。對于這種目的而言，將包含質(zhì)子泵抑制劑的腸包衣顆粒(如片劑或球)與干膠凝劑進行混合，然后在給藥前將這種混合物立即與水進行混合，或者將該腸顆粒與鉀鹽或鈣鹽進行混合，然后在給藥前立即與一種聚合膠凝劑的低粘度溶液進行混合。一種供選擇性的建議是在給藥前將該進行了包衣的顆粒立即與溫度敏感性聚合形式的膠凝劑的低密度溶液進行混合，然后小心對對該溶液進行加熱。但是，這里所述的制劑對使用者而言有一個缺點，即該糊劑必須在給藥前立即進行制備。
US 5,708,017和WO00/50038描述了一種用于治療人和動物與胃酸有關的病癥的易于應用的并包含奧美拉辛的糊劑形式的口服藥物制劑。這種糊劑形式的制劑包含奧美拉唑、堿化劑、增稠劑和疏水的油性賦形劑。該疏水的油性賦形劑包含植物油和中鏈長度脂肪酸的甘油三酯或中鏈長度脂肪酸的丙二醇二酯。根據(jù)WO00/50038，這些制劑是穩(wěn)定的，并且可被用于填充注射器，其然后可被直接用來將活性成分給予動物。
本發(fā)明的描述本發(fā)明的目的是要提供一種用于將酸不穩(wěn)定活性成分口服給藥的可以用不太復雜的技術來進行制造的液體(在下文中也被稱為混懸液)，其是穩(wěn)定的并且對水分不敏感，同時對活性成分的傳遞表現(xiàn)出良好的控制性。應當能制造出易于應用的混懸液。本發(fā)明的另一個目的也是要提供一種用于酸不穩(wěn)定活性成分的口服給藥的混懸液，在這種情況中不必用腸衣來對該酸不穩(wěn)定活性成分進行保護。
現(xiàn)在已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，這一目的可以通過一種藥物制劑來實現(xiàn)，在這種藥物制劑中，其中多個獨立活性成分單元被分散于一種由一種或多種藥用賦形劑所組成的濃稠基質(zhì)中，其中所說的酸不穩(wěn)定活性成分存在于在由包含至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物質(zhì)的混合物所組合成的骨架中的獨立活性成分單元中。
因此，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其中多個獨立活性成分單元被分散于一種由一種或多種藥用賦形劑所組成的凝膠狀基質(zhì)中，其中所說的酸不穩(wěn)定活性成分存在于在由包含至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物質(zhì)的混合物所組合成的骨架中的獨立活性成分單元中。
本發(fā)明進一步涉及一種用于酸不穩(wěn)定活性成分口服給藥的混懸液形式的藥物制劑，其中多個獨立活性成分單元被分散于由一種或多種藥用賦形劑所組成的凝膠狀基質(zhì)中，其中所說的酸不穩(wěn)定活性成分存在于i)由包含至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中的獨立活性成分單元中，ii)由包含至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中的獨立活性成分單元中或iii)由包含至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中的獨立活性成分單元中。
根據(jù)本發(fā)明，該劑型可以是粉末形式或重組物的形式，這也就是說組分可以是干混合物的形式。在使用前立即將該重組物的粉末與水進行混合，然后必須在特定的時間期限內(nèi)將其用掉。本發(fā)明的劑型優(yōu)選地是易于應用的混懸液。
本發(fā)明的藥物制劑可以用不太復雜的技術來進行制造。使用腸衣和中間層的技術復雜的方法是不必要的。此外，觀察到由該混懸液所進行的活性成分傳遞的可控性良好。令人吃驚地是，觀察到這種易于應用的混懸液具有良好的物理和化學穩(wěn)定性。
從權利要求可以明顯看出另外的主題物質(zhì)。
用于本發(fā)明目的的數(shù)目眾多的獨立活性成分單元(在下文中也被稱為制劑)包含許多個體單元，其中至少一種活性成分顆粒，優(yōu)選地是多種活性成分顆粒存在于由包含至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物質(zhì)的混合物所組成的骨架中。多種活性成分顆粒優(yōu)選地存在于i)由包含至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中，ii)由包含至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中或iii)由包含至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中。該活性成分優(yōu)選地以基本均勻分布在該骨架中的形式存在，特別是以均勻地分散或溶解于該骨架中的形式存在。該活性成分單元優(yōu)選地是微球。
本發(fā)明的活性成分單元尤其是以高穩(wěn)定性、可以通過粒度和骨架的組成來進行控制的活性物質(zhì)的釋放、良好的流動性、良好的可加工性和活性成分的均勻傳遞為特征的。特別值得一提的是，本發(fā)明的活性成分單元可以在混懸液基質(zhì)中進一步被加工成混懸液而不會喪失其所具有的功能性(如掩味、抗胃液、緩釋)。
各獨立單元的粒度有利地小于或等于2mm，優(yōu)選50-800μm，特別優(yōu)選50-700μm并且十分特別優(yōu)選50-600μm。優(yōu)選粒度為50-500μm的微球，特別優(yōu)選粒度為50-400μm的微球。尤其優(yōu)選形態(tài)單一的粒度為50-400μm的微球，特別優(yōu)選50-200μm的粒度。
本發(fā)明意義上的酸不穩(wěn)定活性成分的實例是酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑。
特別可被提及的本發(fā)明意義上的酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑(H+/K+-腺苷三磷酸酶抑制劑)是取代的吡啶-2-基甲基亞硫酰基-1H-苯并咪唑例如在EP-A-0 005 129、EP-A-0 166 287、EP-A-0 174 726、EP-A-0 184322、EP-A-0 261 478和EP-A-0 268 956中所公開的這些物質(zhì)。這些在本發(fā)明中作為優(yōu)選的物質(zhì)而被提及的有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN奧美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN蘭索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞硫酰基}-1H-苯并咪唑(INN雷貝拉唑)。
在DE-A 35 31 487、EP-A-0 434 999和EP-A-0 234 485中公開了另外的酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑，例如取代的苯基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑、環(huán)庚基吡啶-9-基亞硫?；?1H-苯并咪唑或吡啶-2-基甲基亞硫酰基噻吩并咪唑。可被提及的實例有2-[2-(N-異丁基-N-甲基氨基)芐基亞硫?；鵠苯并咪唑(INN來明拉唑)和2-(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷[b]吡啶-9-基亞硫?；?-1H-苯并咪唑(INNnepaprazole)。
該酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑是手性化合物?！八岵环€(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑”的定義還包括該酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑的純旋光對映體以及其以任何混合比例存在的混合物。可被提及的可作為實例的純旋光對映體有5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑(INNesomeprazole)和(S)-泮托拉唑[(-)-泮托拉唑]。
此外，該酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑還可以以該類形式存在或可以優(yōu)選地以與堿形成的鹽的形式存在?？杀惶峒暗柠}的實例有鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。如果該酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑以結晶的形式被分離出來，則其可以包含可變數(shù)量的溶劑。因此，酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑的定義根據(jù)本發(fā)明還代表該酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑及其鹽的所有的溶劑化物，特別是它們所有的水合物。這種酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑與堿形成的鹽的水合物在例如WO91/19710中進行了公開。
可被提及的特別優(yōu)選的酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑有泮托拉唑鈉倍半水合物(＝泮托拉唑鈉×1.5H2O)、(-)-泮托拉唑鈉倍半水合物、泮托拉唑鎂二水合物、奧美拉唑鎂、奧美拉唑和esomeprazo1e。
該脂肪醇優(yōu)選地是具有10-30個碳原子的直鏈的、飽和或不飽和的伯醇。優(yōu)選具有10至18個碳原子的直鏈伯醇。可被提及的脂肪醇的實例有鯨蠟醇、肉豆蔻醇、月桂醇或硬脂醇，優(yōu)選鯨蠟醇。如果需要的話，還可以使用脂肪醇的混合物。
該甘油三酯是三個羥基基團都被羧酸所酯化的甘油。該羧酸優(yōu)選地是具有8至22個碳原子的一元羧酸，優(yōu)選天然存在的酸。在這種情況中該酸酸可以是不同的羧酸或優(yōu)選地是相同的羧酸。可被提及的實例有三硬脂酸酯、三棕櫚酸酯并且特別優(yōu)選三肉豆蔻酸酯(這些甘油三酯分別可以以Dynasan 118、116和114的名稱從商業(yè)上獲得)。如果需要的話，還可使用甘油三酯的混合物。
該脂肪酸酯是醇與脂肪酸所形成的酯。在這種情況中的醇優(yōu)選地是具有10至30個碳原子的直鏈飽和或不飽和伯醇，其優(yōu)選地具有12至18個碳原子。所說脂肪酸優(yōu)選地是具有8至22個碳原子的一元羧酸，其特別優(yōu)選地具有12至18個碳原子，優(yōu)選天然存在的羧酸。本發(fā)明優(yōu)選的脂肪酸酯具有高于30℃的熔點?？杀惶峒暗闹舅狨サ膶嵗惺榛貦八狨?，其可以由商業(yè)途徑獲得，例如可以買到名稱為CutinaCP的產(chǎn)品。如果需要的話，還可以使用脂肪酸酯的混合物。
固體石蠟優(yōu)選地是石蠟(paraffinum solidum)(微晶蠟)。還可以選擇使用例如地蠟。如果需要的話，還可使用混合物。
如果需要的話，在獨立活性成分單元中的混合物可以包括一種或多種其它的適宜藥用的賦形劑?？杀蛔鳛閷嵗目商峒暗钠渌m宜賦形劑有聚合物、甾醇和堿性化合物。
可被提及的聚合物的實例有聚維酮(例如得自BASF的Kollidon17、30和90)、乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物和聚醋酸乙烯酯?？杀惶峒暗钠渌酆衔镉欣w維素醚[如，例如甲基纖維素、乙基纖維素(Ethocel)和羥丙基甲基纖維素]、纖維素酯[如鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、偏苯三酸醋酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素肽酸酯(HP50和HP55)或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)]、異丁烯酸/甲基異丁烯酸酯共聚物或異丁烯酸/乙基異丁烯酸酯共聚物(Eudragit)。該共聚物優(yōu)選地是聚維酮或乙基纖維素。如果需要的話還可使用聚合物的混合物。其可以通過例如添加適宜的聚合物來影響該獨立活性成分單元的藥學性質(zhì)(例如影響活性成分的傳遞)。
所說的甾醇優(yōu)選地是植物甾醇或動物甾醇?？杀惶峒暗闹参镧薮嫉膶嵗宣溄晴薮?、豆甾醇、谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇?？杀惶峒暗膭游镧薮嫉膶嵗心懝檀己脱蛎薮?。如果需要的話還可使用甾醇的混合物。
適宜堿性化合物的實例有無機堿鹽如碳酸銨和碳酸鈉、脂肪酸的鹽如硬脂酸鈉、胺如葡甲胺、二或三乙胺和三(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)或脂肪胺如硬脂胺。優(yōu)選硬脂胺和硬脂酸鈉。向獨立單元中的混合物中加入堿性化合物可以產(chǎn)生特別穩(wěn)定的制劑并且可防止可能發(fā)生的變色問題。
在獨立活性成分單元中活性成分的比例(以重量百分比進行表示)有利地是1-90％?；钚猿煞值谋壤齼?yōu)選地為2-70％，特別優(yōu)選5-40％，尤其優(yōu)選地為10-20％。在獨立活性成分單元中脂肪醇的比例有利地是10-70％，優(yōu)選地為20-70％，特別優(yōu)選地為20-60％并且尤其優(yōu)選地為30-60％。在獨立活性成分單元中的甘油三酯的比例有利地為10-70％，優(yōu)選地為20-70％，特別優(yōu)選地為20-60％并且尤其優(yōu)選地為30-60％。在獨立活性成分中脂肪酸酯的比例有利地是10-70％，優(yōu)選地為20-70％，特并優(yōu)選地為20-60％并且尤其優(yōu)選地為30-60％。固體石蠟的比例有利地為10-70％，優(yōu)選地為20-60％并且特別優(yōu)選地為30-60％。如果存在的話，在獨立活性成分單元中的聚合物比例得當?shù)貫?-25％，優(yōu)選地為1-10％，特別優(yōu)選地為5-10％。如果存在的話，甾醇的比例得當?shù)貫?-10％，優(yōu)選地為1-5％。如果存在的話，堿性化合物的比例為0.05-5％，優(yōu)選地為0.1-1％。
本發(fā)明優(yōu)選的獨立活性成分單元由2-70％的活性成分、10-60％的脂肪醇、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-2％的堿性化合物所組成。本發(fā)明進一步優(yōu)選的獨立活性成分單元由2-70％的活性成分、10-60％的甘油三酯、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-2％的堿性化合物所組成。本發(fā)明其它優(yōu)選的獨立活性成分單元由2-70％的活性成分、10-60％的脂肪酸酯、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-2％的堿性化合物所組成。
本發(fā)明特別優(yōu)選的獨立活性成分單元由5-40％的活性成分、20-60％的脂肪醇、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-1％的堿性化合物所組成。本發(fā)明進一步特別優(yōu)選的獨立活性成分單元由5-40％的活性成分、20-60％的甘油三酯、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-1％的堿性化合物所組成。本發(fā)明其它特別優(yōu)選的獨立活性成分單元由5-40％的活性成分、20-60％的脂肪酸酯、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-1％的堿性化合物所組成。
本發(fā)明活性成分單元的實例包含5-40％泮托拉唑鈉倍半水合物、10-40％鯨蠟醇、5-60％固體石蠟、1-5％聚合物和0.1-0.2％堿性化合物。本發(fā)明另一個活性成分單元的實例包含5-40％泮托拉唑鈉倍半水合物、10-40％甘油三棕櫚酸酯、5-60％固體石蠟、1-5％聚合物和0.1-0.2％堿性化合物。本發(fā)明其它活性成分單元的實例包含5-40％泮托拉唑鈉倍半水合物、10-40％甘油三棕櫚酸酯、5-60％固體石蠟、1-5％聚合物和0.1-0.2％堿性化合物。還是本發(fā)明優(yōu)選的活性成分單元的其它實例，其包含10-20％泮托拉唑鈉倍半水合物、20-40％甘油三酯、40-70％固體石蠟、1-5％甾醇和0.05-0.1％堿性化合物。
所說的獨立活性成分單元可以通過例如噴霧干燥或，優(yōu)選地通過噴霧固化來進行制備，并且還特別是可以通過噴霧造粒來進行制備。特別優(yōu)選通過造粒，尤其是通過振動造粒來進行制備。
對于噴霧固化或造粒而言，便利地是將脂肪醇、甘油三酯和/或脂肪酸酯與固體石蠟和如果需要的其它賦形劑一起進行液化，得到一種澄清的熔化物。將活性成分溶解或分散于這種溶液中，然后將所得的溶液或分散體進行噴霧或優(yōu)選地在適宜的裝置中進行造粒。優(yōu)選地使用在賦形劑的熔化物中的活性成分的分散體。
噴霧固化是用本身已知的方法來完成的。在P.B.Deasy，微囊包封和相關的藥物加工(1984)中對這種技術進行了詳細的描述。
所說的活性成分單元特別優(yōu)選地是通過將液相固化，在其被固化后，通過在適宜的介質(zhì)中(優(yōu)選氣體或液體)進行干燥或冷卻來進行制備的，其中所說的液相固化是通過用振動噴嘴產(chǎn)生小液滴，然后對所形成的小液滴進行固化。適宜的介質(zhì)可以是例如冷的氣體如空氣或氮氣。在DE 27 25 924、EP 0 467 221、WO99/33555和WO00/24382中公開了這種類型的方法及相關的裝置。在本文中特別優(yōu)選的是將流過噴嘴的液相維持在一個恒定的溫度上。該固化優(yōu)選地是通過在適宜介質(zhì)中立即冷卻來進行的。此外，在造粒中，優(yōu)選地將流過噴嘴的液相、振動噴嘴和由造粒而形成的小液滴都維持恒溫，直至其球形的形狀固定為止，顆粒的固化是在其穩(wěn)定后立即用氣體或液體冷卻介質(zhì)進行冷卻來進行的。適于用振動噴嘴來進行造粒的系統(tǒng)是例如由BraceGmbH，Alzenau，德國所制造的系統(tǒng)。其可通過用振動噴嘴進行造粒來獲得具有單一形態(tài)的窄粒度范圍的微球形式的獨立活性成分單元，其粒度范圍為50μm至2mm。期望用這種方法所得的形態(tài)單一的具有窄粒度范圍和均勻的球形形狀的微球來獲得一種均勻的光滑表面、一種所定義的活性成分的均勻傳遞并且在口服情況中通過胃時(由于小的粒度)可以獲得一種類似溶液的行為。本發(fā)明的微球的特點在于其特別是具有高穩(wěn)定性、可以通過粒度和骨架的組成來進行控制的活性成分的釋放、良好的流動性、良好的加工性和活性成分的均勻傳遞。特別值得一提的是，該微球可以在濃稠基質(zhì)中進一步被加工成混懸液而不會喪失所具有的功能性(如掩味、抗胃酸、緩釋)。
該微球優(yōu)選地是粒度為50-800μm的形態(tài)單一的微球，其粒度優(yōu)選地為50-500μm，特別優(yōu)選地為50-400μm，尤其優(yōu)選地為50-200μm。該微球優(yōu)選地包含一種酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑。
在噴霧干燥或噴霧固化、造粒或振動造粒中所用的活性成分的粒度有利地低于或等于100μm，特別是低于40μm。該粒度優(yōu)選地在1-20μm的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選地在3-15μm的范圍內(nèi)。這種粒度可以通過例如將活性成分在適宜的研磨機中進行研磨來獲得。
然后，可以將本發(fā)明的活性成分單元(制劑)與適宜的賦形劑一起進一步加工成本發(fā)明的以重組物粉末形式存在的或易于應用的混懸液。適宜的賦形劑特別是這些通常被用來制備混懸液的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明，特別適宜的是通常被用來制備濃稠基質(zhì)的賦形劑，如增稠劑。本發(fā)明增稠劑的實例有黃原膠、取代的纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮類)、片狀硅酸鹽、海藻酸鹽或海藻酸。如果需要的話還可以使用兩種或多種不同增稠劑的混合物。增稠劑的比例取決于該易于應用的混懸液所必須具有的所需粘度或稠度。特別優(yōu)選的混懸液是具有低于500mPa粘度的混懸液(是用轉(zhuǎn)動粘度計測得的)。以該易于應用的混懸液為基礎，黃原膠的比例通常為0.1至1％重量。取代纖維素的比例取決于纖維素的粘度水平，以該易于應用的混懸液為基礎，其含量通常為0.1至10％重量?？杀惶峒暗谋景l(fā)明取代纖維素的實例有羧甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素或羥丙基纖維素。以該易于應用的混懸液為基礎，聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮類)的比例通常為0.1至10％重量。片狀硅酸鹽如鋁硅酸鎂鹽或皂土可單獨使用或可以與水溶性增稠劑結合使用。以該易于應用的混懸液為基礎，增稠劑的總比例則有利地為0.1至7％重量。以該易于應用的混懸液為基礎，海藻酸鹽和海藻酸的使用比例通常為0.1至10％重量。優(yōu)選使用的其它藥用賦形劑有不溶的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮)和微晶纖維素。在這種情況中觀察到形成了松散的沉積物并且防止了獨立活性成分單元的聚集。交聯(lián)聚維酮與獨立活性成分單元的比例有利地為1∶1至0.5∶1(以重量為基礎)。以該易于應用的混懸液為基礎，應用比例通常為0.5至5％重量的微晶纖維素同樣也適用于這一目的。根據(jù)本發(fā)明，以該易于應用的混懸液為基礎，在該易于應用的混懸液中的獨立活性成分單元的比例通常為1至20％重量，優(yōu)選地為1至15％重量，并且十分優(yōu)選地為5至10％重量。優(yōu)選地用水作為該混懸液的溶劑或分散劑。
可用于本發(fā)明混懸液的其它適宜賦形劑有，例如矯味劑(如香料或甜味劑)、緩沖劑、防腐劑或乳化劑。香料的添加比例通常為0.05至1％重量。其它矯味劑的實例有酸如枸櫞酸、甜味劑如糖精、阿司帕坦、環(huán)磺酸鈉或麥芽酚，矯味劑可以根據(jù)所需效果來進行添加。乳化劑的實例有卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、吐溫或司盤，其添加比例通常為0.01至1％重量。還可以優(yōu)選地添加一些防腐劑如苯甲酸、苯甲酸鹽、甲基4-羥基苯甲酸酯、丙基4-羥基苯甲酸酯、山梨酸或其鹽。其比例取決于所用的防腐劑并且通常以該易于移用的混懸液為基礎，為0.1至4％重量。
本發(fā)明的混懸液可以用普通技術人員所公知的技術來進行制備。如果制備重組粉末的話，優(yōu)選地制備一種獨立活性成分單元與增稠劑的混合物，并且其中可適宜的包含其它賦形劑。然后在給藥前立即將這種混合的重組物粉末與適量的水進行混合。易于應用的混懸液通常是通過將活性成分單元加入到增稠劑和在適當情況下所含添加劑在水中的分散體中來進行制備的，或可以通過將該增稠劑加入到獨立活性成分單元在水中的分散體中來進行制備。
本發(fā)明混懸液形式的藥物制劑是以一定的數(shù)量來進行給藥的，其包含常用于治療特定疾病劑量的酸不穩(wěn)定活性成分。本發(fā)明酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑可通過吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑的應用而被用于治療和預防認為可進行治療或預防的所有疾病。本發(fā)明的混懸液特別是可用于胃病。如上所述的那樣，本發(fā)明的混懸液特別適于將活性成分口服給藥于吞咽固體口服劑型有困難的人如老人或兒童。對于人的給藥而言，本發(fā)明的糊劑優(yōu)選地以包含1至500mg，優(yōu)選5至60mg酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑的數(shù)量進行給藥。可提及的實例是包含10、20、40或50mg泮托拉唑的本發(fā)明的混懸液。例如每天的給藥可以以單劑量的形式進行(例如40mg活性成分)或可以以本發(fā)明混懸液的一些分劑量的形式進行給藥(例如2×20mg活性成分)。給藥部分的混懸液總體積有利地為1至10ml。本發(fā)明的混懸液優(yōu)選地是以同時能幫助給藥的特殊包裝的形式被提供的?？杀惶峒暗膶嵗写蚱俊Ｅc固體口服制劑相比，本發(fā)明的糊劑具有的優(yōu)點是患者可以非常簡單的服用并且無論在何處都可以服用，在易于應用的混懸液的情況中，其甚至可以在沒有水的情況下被服用，例如直接從袋或瓶中服用。該混懸液還允許使用獨立劑量。
本發(fā)明的糊劑可以與其它的藥物一起進行給藥，可以以不同的組合物或混合在一起的組合物的形式一起進行給藥。包含酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑作為活性成分的與本發(fā)明的劑型有聯(lián)系的值得一提的組合是這些與抗菌的活性成分的組合以及與NSAIDs(非甾體抗炎藥)的組合。特別提及的是與抗菌劑所組成的組合，其中所說的抗菌劑如這些用于控制微生物——幽門螺旋桿菌(H.pylori)的物質(zhì)。
在EP-A-0 282 131中描述了適宜的抗菌活性成分(對抗幽門螺旋桿菌的活性成分)的實例。適用于控制微生物——幽門螺旋桿菌的通過實施例被提及的抗菌劑的實例有鉍鹽[例如堿式枸櫞酸鉍、堿式水楊酸鉍、ammonium bismuth(III)potassium citrate dihydroxide、硝酸鉍氧化物、三(四氧二鋁酸)二鉍]，但是尤其是β-內(nèi)酰胺抗生素，例如青霉素類(如芐青霉素、青霉素V鉀、苯丙西林、疊氮西林、雙氯西林、氟氯噁西林、苯唑西林、阿莫西林、巴氨西林、氨芐西林、美洛西林，哌拉西林或阿洛西林)、頭孢菌素類(如頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢氨芐、頭孢克肟、頭孢呋辛、頭孢坦酯、頭孢布坦、頭孢泊肟、頭孢替坦、頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢孟多、頭孢平、頭孢西丁、頭孢地嗪、頭孢磺啶、頭孢曲松、頭孢替安或頭孢甲肟)或其它的β-內(nèi)酰胺抗生素(例如氨曲南、氯拉卡比或美羅匹寧)；酶抑制劑，例如舒巴克坦；四環(huán)素類，例如四環(huán)素、土霉素、米諾環(huán)素或多西環(huán)素；氨基糖甙類，例如妥布霉素、慶大霉素、新霉素、鏈霉素、阿米卡星、奈替米星、巴龍霉素或壯觀霉素；amphenicols，例如氯霉素或甲砜霉素；林可霉素類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，例如克林霉素、林可霉素、紅霉素、克拉霉素、螺旋霉素、羅紅霉素或阿齊霉素；多肽類抗生素，例如粘菌素、多粘菌素B、替考拉寧或萬古霉素；回旋酶抑制劑，例如諾氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、吡哌酸、依諾沙星、萘啶酮酸、培氟沙星、氟羅沙星或氧氟沙星；硝基咪唑類，例如甲硝唑；或其它抗生素，例如磷霉素或夫地西酸。在這種聯(lián)系中特別值得提及的是酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑與多種抗菌活性成分一起進行的給藥，例如與鉍鹽和/或四環(huán)素與甲硝唑的組合物一起給藥或與阿莫西林或克拉霉素與甲硝唑的聯(lián)合以及阿莫西林與克拉霉素的組合物一起進行給藥。
本發(fā)明的劑型的制造以及這種制劑將在下文中用實施例進行描述。下面的實施例是對本發(fā)明進行更詳細的解釋而不是要對其進行限制。
實施例活性成分單元的制備實施例1將50g固體石蠟、34.9g鯨蠟醇和0.1g硬脂胺轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將5.0g聚維酮溶解于該澄清的熔化物中。在56-60℃的溫度下，將10.0g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液在熔化狀態(tài)變成顆粒狀，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例2將55g固體石蠟、30.9g鯨蠟醇和0.1g硬脂胺轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將4.0g聚維酮溶解于該澄清的熔化物中。在56-60℃的溫度下，將10.0g泮托拉唑鎂加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液在熔化狀態(tài)變成顆粒狀，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例3將45.0g固體石蠟、33.8g鯨蠟醇、1.0g β-谷甾醇和0.2g硬脂胺轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將1.0g聚維酮和4.0g乙基纖維素溶解于該澄清的熔化物中。在56-60℃的溫度下，將15.0g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液在熔化狀態(tài)變成顆粒狀，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例4將52.0g固體石蠟、30.3g鯨蠟醇和0.2g硬脂胺轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將5.0g聚維酮溶解于該澄清的熔化物中。在56-60℃的溫度下，將12.5g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液在熔化狀態(tài)變成顆粒狀，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例5將77.2g鯨蠟醇和0.3g硬脂胺轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將10.0g聚維酮溶解于該澄清的熔化物中。在56-60℃的溫度下，將12.5g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液在熔化狀態(tài)變成顆粒狀，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例6在100℃下，將47g固體石蠟、40g甘油三棕櫚酸酯(Dynasan 116，得自Huts)和3g谷甾醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物，然后將其冷卻至55-60℃。將10g蘭索拉唑加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液至于造粒單元(得自Brace)的給料容器中，用200μm的噴嘴在約0.1bar下進行造粒。在此期間，向噴嘴頭傳送一種頻率約390Hz的周期性振動。將所得的小液滴用空氣在冷卻區(qū)在-30℃的溫度下進行固化。
實施例7在約100℃的溫度下，將5g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、15g甘油三棕櫚酸酯(Dynasan 116)、50g固體石蠟和5g膽固醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至約55-65℃。向其中加入15g雷貝拉唑，使活性成分均勻分散，然后用與實施例6中的方法相同的方法對該均勻的混懸液進行造粒。
實施例8在約100℃的溫度下，將10g甘油三棕櫚酸酯(Dynasan 116)、20g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、52g固體石蠟和3g谷甾醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至約55-65℃。將15g奧美拉唑Mg加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液至于造粒單元(得自Brace)的給料容器中，然后用200μm的噴嘴在90mbar下進行造粒。在此期間，向噴嘴頭傳送一種頻率約400Hz的周期性振動。將所得的小液滴用空氣在冷卻區(qū)在-30℃的溫度下進行固化。
實施例9將18g三硬脂酸甘油酯、60g固體石蠟和5g膽固醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至56-60℃。將10g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻分散。將該熔化狀態(tài)的混懸液在帶有振動噴嘴的造粒單元(得自Brace)中進行造粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例10將18g十六烷基棕櫚酸酯、40g固體石蠟和2g膽固醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至56-60℃。將10g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并將其進行勻化，直至獲得一種均一的混懸液將該熔化狀態(tài)的混懸液在帶有振動噴嘴的造粒單元(得自Brace)中進行造粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例11在100℃下，將50g固體石蠟和40g十六烷基棕櫚酸酯(CutinaCP)轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至約50-60℃。將10g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在帶有振動噴嘴(200μm)的造粒單元(得自Brace)中將熔化狀態(tài)的混懸液進行造粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例12在100℃下，將50g固體石蠟和40g鯨蠟醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至約50-60℃。將10g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在帶有振動噴嘴(200μm)的造粒單元(得自Brace)中將熔化狀態(tài)的混懸液進行造粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例13在100℃下，將50g固體石蠟和40g甘油三肉豆蔻酸酯轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至約50-60℃。將10g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在帶有振動噴嘴(200μm)的造粒單元(得自Brace)中將熔化狀態(tài)的混懸液進行造粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例14在100℃下，將47g固體石蠟、40g甘油三棕櫚酸酯(Dynasan 116，得自Huis)和3g谷甾醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物并將其冷卻至50-60℃。將10g蘭索拉唑加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液置于造粒單元(得自Brace)的給料容器中，然后用200μm的噴嘴在約0.1bar的條件下進行造粒。在此期間，向噴嘴頭傳送一種頻率約390Hz的周期性振動。將所得的小液滴用空氣在-30℃的溫度下在冷卻區(qū)中進行固化。
實施例15將30g三硬脂酸甘油酯、60g固體石蠟和4g谷甾醇以及0.07g硬脂胺轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至56-60℃。將15g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻分散。將該熔化狀態(tài)的混懸液在帶有振動噴嘴的造粒單元(得自Brace)中進行造粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例16
在約100℃的溫度下，將17.5g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、67.5g固體石蠟和5g膽固醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至約55-65℃。向其中加入10g泮托拉唑，使活性成分均勻分散，然后用與實施例6的方法相同的方法對該均一的混懸液進行造粒。
實施例17將56.7g鯨蠟醇、3g乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、15g固體石蠟、15g十六烷基棕櫚酸酯和0.1g硬脂酸鈉轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。在56-60℃的溫度下，將10.0g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在60℃下將該熔化態(tài)的混懸液進行造粒，然后將所制備的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例18將46.7g十六十八烷醇、4g乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、23g固體石蠟、0.3g硬脂酸鈉和1g谷甾醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。在60-65℃的溫度下，將10.0g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在60至65℃下，將熔化狀態(tài)的混懸液制備成小顆粒狀，讓將所準備的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例19將39.9g鯨蠟醇、3g乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、20g十六烷基棕櫚酸酯、2g膽固醇、17g固體石蠟和0.1g硬脂酸鈉轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。在56-60℃的溫度下，將18.0g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在60℃下將該熔化態(tài)的混懸液進行造粒，然后將所制備的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例20
將47.9g十六十八烷醇、2g乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、25g十六烷基棕櫚酸酯、1g谷甾醇、15g固體石蠟和0.1g硬脂酸鈉轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。在56-60℃的溫度下，將15.0g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在60℃下將該熔化態(tài)的混懸液進行造粒，然后將所制備的小液滴在冷卻區(qū)進行固化。
實施例1-20中所得的制劑的具有50-700μm的粒度范圍?？梢酝ㄟ^改變例如加工條件來獲得更大的粒度。
本發(fā)明溶液的制備實施例A將0.1g環(huán)磺酸鈉和0.1g苯甲酸鈉相繼加入并溶解于100ml凈化水中。然后，將4.0g得自實施例1的制劑攪拌到用這種方法所得的溶液中。向其中加入0.2g黃原膠，然后對該混合物進行攪拌，直至獲得均勻溶脹為止。如果需要的話，還可以向其中加入香料。
實施例B將0.1g環(huán)磺酸鈉和0.15g苯甲酸鈉相繼加入并溶解于100ml凈化水中。然后，將4.0g得自實施例8的制劑攪拌到用這種方法所獲得的溶液中。向其中加入0.2g黃原膠和0.5g 15cps的羥丙基甲基纖維素，然后將該混合物進行攪拌直至獲得均勻的溶脹為止。如果需要的話，還可以向其中加入香料。
實施例C將0.1g環(huán)磺酸鈉和0.15g苯甲酸鈉相繼加入并溶解于100ml凈化水中。然后，用攪拌器將3.0g交聯(lián)聚維酮分散于用這種方法所獲得的溶液中。將6.0g得自實施例6的制劑攪拌到該分散體中。向其中加入1.5g 15cps的羥丙基甲基纖維素，然后將該混合物進行攪拌直至獲得均勻的溶脹為止。如果需要的話，還可以向其中加入香料。
實施例D將0.1g環(huán)磺酸鈉和0.2g山梨酸相繼加入并溶解于100ml凈化水中。然后，用攪拌器將3.0g交聯(lián)聚維酮分散于用這種方法所獲得的溶液中。將4.0g得自實施例2的制劑攪拌到該分散體中。向其中加入2.0g 15cps的羥丙基甲基纖維素，然后將該混合物進行攪拌直至獲得均勻的溶脹為止。如果需要的話，還可以向其中加入香料。
實施例E將0.1g環(huán)磺酸鈉和0.15g山梨酸相繼加入并溶解于100ml凈化水中。然后，用攪拌器將2.0g微晶纖維素分散于用這種方法所獲得的溶液中。將8.0g得自實施例9的制劑攪拌到該分散體中。向其中加入2.0g Polyvidone 30，然后將該混合物進行攪拌直至獲得均勻的溶脹為止。如果需要的話，還可以向其中加入香料。
權利要求
1.一種用于酸不穩(wěn)定活性成分口服給藥的液體形式的藥物制劑(混懸液)，其中多個獨立活性成分單元被分散于一種由一種或多種藥用賦形劑所組成的濃稠基質(zhì)中，其中所說的酸不穩(wěn)定活性成分存在于在由包含至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物質(zhì)的混合物所組成的骨架中的獨立活性成分單元中。
2.一種用于酸不穩(wěn)定活性成分口服給藥的液體形式的藥物制劑(混懸液)，其中多個獨立活性成分單元被分散于一種由一種或多種藥用賦形劑所組成的濃稠基質(zhì)中，其中所說的酸不穩(wěn)定活性成分存在于i)由包含至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中的獨立活性成分單元中，ii)由包含至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中的獨立活性成分單元中或iii)由包含至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中的獨立活性成分單元中。
3.如權利要求1所述的藥物制劑，其是一種易于應用的混懸液。
4.如權利要求1所述的藥物制劑，其中所說的基質(zhì)是水性的并且存在至少一種作為選自黃原膠、取代的纖維素、聚乙烯吡咯烷酮[聚維酮類]、片狀硅酸鹽、海藻酸鹽或海藻酸的作為賦形劑的增稠劑。
5.如權利要求1所述的藥物制劑，其中存在兩種或多種不同增稠劑的混合物。
6.如權利要求1所述的藥物制劑，其中以該易于應用的制劑為基礎，增稠劑的比例為0.1至10％重量。
7.如權利要求4所述的藥物制劑，其中還存在選自香料、矯味劑、緩沖劑、防腐劑或乳化劑的賦形劑。
8.如權利要求1所述的藥物制劑，其中存在作為活性成分的酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑。
9.如權利要求8所述的藥物制劑，其中存在作為酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑的泮托拉唑、泮托拉唑的鹽、泮托拉唑的溶劑化物或其鹽。
10.一種包含如權利要求1所述的制劑的用于將酸不穩(wěn)定活性成分進行口服給藥的劑型，其中該制劑存在于一種適于口服給藥的容器中。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物技術的領域，描述了一種包含酸不穩(wěn)定活性成分，特別是酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑的混懸液形式的藥物制劑。本發(fā)明還涉及該混懸液的制備方法。該混懸液特別適用于將酸不穩(wěn)定活性成分給藥于服用固體劑型如片劑或膠囊時有困難的人。
文檔編號A61K9/10GK1541091SQ01820221
公開日2004年10月27日 申請日期2001年12月5日 優(yōu)先權日2000年12月7日
發(fā)明者R·迪特里希, R·林德, R 迪特里希 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司