專利名稱：一種高效清除軟性親水接觸鏡上殘留蛋白的組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高效清除軟性親水接觸鏡上殘留蛋白的組合物及其應(yīng)用。該組合物通過多種陽離子螯合劑的混合使用，增強了組合物對附著在鏡片上的殘留蛋白的洗脫能力，使用時無須擦洗鏡片，就能有效去除沉積于鏡片上的蛋白。
人的正常淚液中包含許多物質(zhì)，成份相當(dāng)復(fù)雜，大約有60余種蛋白質(zhì)和多肽以及電解質(zhì)、酶類、脂類、粘液等。比較主要的蛋白質(zhì)包括溶菌酶、白蛋白、乳鐵蛋白、IgG、IgA、粘蛋白等。Coyle等人(1nvert Ophthalmol Vis.Sci.，1989301872)測出的淚液中的總蛋白質(zhì)濃度為4.6～6.9mg/ml。Wedler(J.Biomel.Mater.Res.Vol.11，P.525～535，1997)證實角膜接觸鏡抽提物中有淚蛋白的存在。已發(fā)現(xiàn)每片使用過的鏡片基本上含有5～10μg蛋白，1.0～1.2μg碳水化合物，5～25μg磷脂。在戴鏡的早期，沉淀物主要積聚于鏡片的表面，滲入基質(zhì)中的量相對要少。而在后期，本身帶有正電荷，分子量又最小的溶菌酶在其它沉積物的協(xié)同作用下，極易滲入鏡片基質(zhì)的微孔中。所有沉積物會形成一層復(fù)雜的生物膜，吸附于鏡片上，隨著附著時間和增加，這層膜越來越厚，嚴(yán)重影響鏡片壽命并導(dǎo)致眼睛的各種不適，包括視力下降，眼睛異物感，眼發(fā)干，眼癢，嚴(yán)重的情況包括巨乳頭性結(jié)膜炎，角膜新生血管，角膜浸潤，角膜潰瘍等一系列眼部疾病。因此，科學(xué)家們及各軟性親水接觸鏡生產(chǎn)廠商也一直致力于研究鏡片的護理方法，尤其是清除鏡片上殘留蛋白的方法。
在一些專利和科技文獻中披露了各種去除鏡片上殘留蛋白的方法。這些方法中有使用陽離子螯合劑和表面活性劑或是酶的組合物外加揉搓浸泡等一系列步驟來促進對軟性親水接觸鏡的洗滌。
一般護理產(chǎn)品采用陽離子螯合劑來清除鏡片上的殘留蛋白。陽離子螯合劑能螯合大型蛋白質(zhì)復(fù)合物中的鈣離子，形成穩(wěn)定的水溶絡(luò)合物，使鏡片表面的大型蛋白質(zhì)復(fù)合物分散成小型的蛋白質(zhì)分子，再配合非離子型表面活性劑共同作用，達到清除蛋白的目的。常用的螯合劑有氨基羧酸鹽，如EDTA鹽；羥基羧酸鹽，如檸檬酸鹽；磷酸鹽，如中國專利CN1212630A中公開的膦酸化合物。需特別指出此類化合物被強調(diào)具有明顯降低溶菌酶(蛋白)向IV類鏡片沉積的能力，而未表明其清除蛋白的能力。還有一些特殊的聚合物，如中國專利CN1218503A中公開的多季胺離子聚合物，被用于抑制蛋白在鏡片上的沉積，但對于清除鏡片上已有的殘留蛋白卻無效果顯示。
而對使用酶的組合物來說，一般是采用木瓜蛋白酶、枯草桿菌蛋白酶、堿性蛋白酶等。考慮在液體中酶的活性不易控制，通常使用片劑形式溶解于適當(dāng)?shù)乃芤褐挟?dāng)場來使用。但在用完后如果沒有把含酶液體沖洗干凈，一旦戴入眼睛中，則可能會有刺激感。且這些含酶的護理產(chǎn)品須每周使用一次，步驟繁瑣及可能對眼睛有刺激，因此并不為廣大消費者接受。如美國專利US5096607和美國專利US4614549就公開了使用酶來去除鏡片上的殘留蛋白的方法，但前者需與酶清潔劑組合使用，后者需加熱使用，都無法減少護理的步驟?，F(xiàn)已有多篇專利與文獻提到使用液體酶直接加強溶液清除蛋白的能力，如美國專利US5096607公開的酶清潔劑和中國專利CN1155900中提到的胰蛋白酶等，但在涉及液體中酶的活性控制這一問題上，還沒有一有效的方法來確保液體酶的穩(wěn)定性，因此該系統(tǒng)的產(chǎn)品并沒有進入主流市場。在清除沉積蛋白的效果上，市場供應(yīng)的護理產(chǎn)品與人們的期望有一定差距，其原因是使用單一的螯合劑無法有效的去除鏡片上的殘留蛋白。因此本行業(yè)的技術(shù)人員一直在致力于尋找簡便有效而又安全的護理液，來滿足廣大配戴軟性親水接觸鏡的消費者的對鏡片和眼睛護理的需要。
本發(fā)明組合物的組成及含量為螯合劑混合物， 是由EDTA鹽，檸檬酸鹽和硼酸組成的混合物，它們?nèi)叩闹亓勘葹?.01-100∶0.01-100，優(yōu)選為1∶0.1-10∶0.1-10。在組合物中含量為0.0001～30wt％，優(yōu)選為0.001～10wt％；殺菌劑，含量為其有效殺菌濃度的量；張力調(diào)節(jié)劑，用量是使組合物溶液滲透壓調(diào)節(jié)為220～350mOsm/KgH2O，優(yōu)選為270～330mOsm/KgH2O；非離子型表面活性劑，含量為0.001～20wt％，優(yōu)選為0.01～10wt％；緩沖劑，含量為0.0001～30wt％，優(yōu)選為0.001～10wt％；水 余量。
本發(fā)明組合物中采用的螯合劑，是EDTA鹽，檸檬酸鹽和硼酸的混合物。EDTA鹽是人們熟悉的常用的一種螯合劑。檸檬酸鹽也具有很強的螯合金屬離子的能力，并且無毒，易被微生物降解，安全性能也好。檸檬酸根對Ca2+有極強的螯合力。從金屬螯合物的螯合值(mg金屬/g螯合劑)來看，檸檬酸為205，EDTA為105。而從金屬螯合物的穩(wěn)定常數(shù)(logK)來看，EDTA對Ca2+的穩(wěn)定常數(shù)logK＝10.7，檸檬酸對Ca2+的穩(wěn)定常數(shù)logK＝3.5。因此單獨使用EDTA鹽或是檸檬酸鹽都無法達到最佳的清除蛋白沉積的效果，二者對破壞大型蛋白質(zhì)復(fù)合物互有所長，在溶液中聯(lián)合使用，可以引起互補的作用。螯合劑混合物中還含有硼酸。本發(fā)明人的研究發(fā)現(xiàn)，硼酸不僅具有消毒作用，能有效提高本發(fā)明組合物水溶液的抗真菌活性，還能特別增強溶液的清除沉積蛋白的能力，一般能使蛋白清除率提高10～20％。因此在本發(fā)明的螯合劑混合物中，硼酸是作為必須的組分。螯合劑混合物中EDTA鹽，檸檬酸鹽和硼酸三者的重量比例為1∶0.01-100∶0.01-100，優(yōu)選為1∶0.1-10∶0.1-10。
除上述螯合劑混合物組分外，本發(fā)明組合物中還包含張力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑等，但所選用的材料必須是無毒且不易使鏡片變形的。為了使該組合物溶液pH維持在6.5～8.5之間，可加入的緩沖劑選自硼酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、TRIS、AMP、氨丁三醇等中一種或一種以上的混合物。硼酸鹽和磷酸鹽的緩沖能力強，又能對殺菌劑增強抗微生物活性，本身也有抑菌作用，因此是優(yōu)選的緩沖劑。緩沖劑在組合物中總含量為0.0001～30wt％，優(yōu)選為0.001～10wt％。
張力調(diào)節(jié)劑一般選用NaCl或KCl，可單獨使用或二者混合使用。本發(fā)明組合物溶液應(yīng)調(diào)節(jié)到與正常淚液基本等滲，因為低滲和高滲溶液都會使鏡片喪失其理想的光學(xué)參數(shù)，并使眼睛刺痛，故要求溶液的滲透壓為220～350mOsm/kgH2O。優(yōu)選為270～330mOms/kgH2O。
本發(fā)明組合物中的殺菌劑選自雙氧水、聚氨丙基雙胍、EDTA鹽、碘類、山梨酸等中的一種或一種以上的混合物。用量為其有效殺菌濃度的量。優(yōu)選的為聚氨丙基雙胍(PAPB)。鏡片上的細菌和真菌如果消滅不干凈的話，也會引起眼部病變，因此殺菌劑的選用尤其重要。在美國專利US4758595中提到的聚氨丙基雙胍和其水溶性鹽有著廣譜殺菌性，在水溶液中即使只有ppm級的濃度，也對殺滅細菌和真菌都十分有效，而對細胞的損傷為最小，實屬安全無毒性物質(zhì)。
表面活性劑在組合物溶液中也十分重要。本發(fā)明選用的為非離子型的表面活性劑，如泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇(PEG)、聚山梨酯、聚硅氧烷、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、葡萄糖酯、乙氧基化苯酚甲醛聚合物、烷基糖苷等中的一種或一種以上的混合物。優(yōu)選的為poloxamer和PEG。Poloxamer是聚氧乙烯和聚氧丙烯的共嵌聚合物，其商品名為“Tetronic”，在美國專利US3954644中公開了其優(yōu)異的清潔能力和安全無刺激的特性，市場上根據(jù)其聚合度不同有不同的型號可供選擇，例如Poloxamer407，其平均分子量為9840～14600。PEG采用分子量為200到1000的低分子量的聚乙二醇。Poloxamer是易溶于水的固體，在水溶液中有較高的HLB值、良好的乳化性，對鏡片上其它殘留的雜質(zhì)，如脂質(zhì)、變性蛋白質(zhì)、微生物、無機物都有良好的洗脫力，而且本品對酸、堿水溶液穩(wěn)定，遇高溫滅菌也不會分解破壞，對眼睛安全無刺激，是一種優(yōu)秀的非離子表面活性劑。表面活性劑用量為0.001-20wt％，優(yōu)選為0.01-10wt％。
本發(fā)明高效清除軟性清水接觸鏡上殘留蛋白的組合物，使人們能采用簡便有效的方法保持鏡片表面干凈，配戴舒適。本發(fā)明提供的獨特的不用搓洗的有效清除鏡片表面沉淀物的組合物，使用時取下鏡片，用該溶液沖洗后再置于含有組合物溶液的容器中，無需揉搓，靜置6小時以上或過夜，然后取出用干凈的該溶液沖洗后再戴入眼睛。溶液在清除鏡片上蛋白的同時，也具有消毒殺菌貯存軟性親水接觸鏡的功效。如果眼睛在配戴鏡片時有干澀不適的感覺，可以直接用此溶液滴入眼睛，以緩解眼睛的不良反應(yīng)。
本發(fā)明由于采用了合理有效的配方，特別螯合劑組分是由三種陽離子螯合劑EDTA鹽，檸檬酸鹽和硼酸按一定比例組成的螯合劑混合物，有效增強了本發(fā)明組合物清除鏡片表面蛋白質(zhì)沉淀的能力，平均蛋白清除率高達76-91％。使用時無需擦洗鏡片，就能做到有效去除沉積于鏡片上的蛋白。減少了護理鏡片的步驟，又能避免因鏡片上殘留蛋白而可能引起的眼部不適甚至病變。組合物還配以有效的表面活性劑、殺菌劑、張力調(diào)節(jié)劑及緩沖劑等組分，故該組合物也同時具有清潔消毒貯存軟性親水接觸鏡的功能，且使用方便。并且試驗證實不同緩沖劑和表面活性劑對組合物的蛋白清除率無很大影響，表明所述陽離子螯合劑混合物與其組分有很好的相容性。
最佳實施方式下面的實施例將進一步說明本發(fā)明組合物的制備及使用效果，但并限制本發(fā)明的范圍。
實施例1本發(fā)明組合物溶液的制備制備方法按表1配方，先用加熱到80℃的40％重量的去離子水將緩沖劑磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉組分預(yù)先溶解，再在溶液中加入EDTA-2Na，檸檬酸鈉和硼酸的螯合劑混合物，表面活性劑Poloxamer407(平均分子量為9840-14600，BASF公司產(chǎn)品)，待溫度下降到室溫，加入殺菌劑聚氨丙基雙胍和張力調(diào)節(jié)劑NaCl，用去離子水加至100wt％。最后用NaOH或HCl調(diào)節(jié)pH，測試溶液的滲透壓和酸堿度，滲透壓為296，酸堿度pH值為7.26，符合要求，進行裝瓶。從裝瓶的成品中抽取樣品檢驗殺菌率和蛋白清除率，蛋白清除率為88％，殺菌率合格。
表1

實施例2不同比例的陽離子螯合劑混合物對蛋白清除能力的影響在此實驗中，為考察不同比例的陽離子螯合劑混合物對鏡片上殘留蛋白質(zhì)清除率的影響，參照實施例1的編號A配方(見表1)，采用不同比例的螯合劑組合物，其他組分含量不變，制備方法同實施例1，制備成編號B→J的組合物溶液進行檢測。
下列實驗參閱文獻進行(劉毅等，眼視光學(xué)雜志，Vol.3，NO.3，P160～161，2001)。先將未戴過的軟性親水接觸鏡鏡片(FDA分類第1類)浸入模擬人工淚液中，在37℃下靜置72小時，隨后取出浸入本實施例中的各編號溶液中浸泡6小時，檢測其結(jié)果。分別在裂隙燈下觀察蛋白質(zhì)洗脫情況，以及用紫外分光光度計在波長為280nm處檢測溶液中的洗脫蛋白含量，相對對照液計算出溶液的蛋白清除率。表2列出了平均蛋白清除率的檢測結(jié)果。
表2

在裂隙燈下觀察可以明顯看出，使用具有硼酸、EDTA-2Na和檸檬酸鈉陽離子螯合劑混合物的組合物溶液與僅含有其中一種或兩種物質(zhì)的溶液相比，在前者溶液中浸泡鏡片表面殘留的蛋白要少。表2中的平均蛋白清除率清晰的顯示出，單獨使用一種陽離子螯合劑的溶液中，平均蛋白清除率都低于50％，而使用二種陽離子螯合劑的溶液，清除蛋白的能力都大大增加，平均蛋白清除率能超過50％，但低于70％。而使用三種陽離子螯合劑混合物則能得到更強的蛋白清除率，其平均蛋白清除率能達到76～88％。這樣才能在使用時無需搓洗鏡片，就能做到有效去除沉積于鏡片上的蛋白。
實施例3不同緩沖劑對本發(fā)明組合物的蛋白清除能力的影響表3

在此實驗中，以表3所述配方按實施例1方法制備編號K、M、N的組合物溶液，為考察不同緩沖劑對本發(fā)明組合物清除鏡片上蛋白能力的影響。平均蛋白清除率見表3。實驗結(jié)果顯示不同的緩沖劑對組合物溶液的蛋白清除能力無很大的影響。本實驗是選用硼酸鈉和磷酸鈉為緩沖劑，在其它實驗中選用其他緩沖劑也沒有對溶液蛋白清除率造成很大影響。
實施例4不同表面活性劑對本發(fā)明組合物的蛋白清除能力的影響以表4所述配方按實施例1方法制備編號O、P、Q、R的組合物溶液。在本實施例中PEG-200是平均分子量為190～210的液體聚乙二醇(BASF公司)。Poloxamer407是平均分子量為9840～14600的固體物質(zhì)(BASF公司)。
表面活性劑的主要功能是增加溶液對沉淀的洗脫和對鏡片的潤滑能力，本實驗中選用非離子型的表面活性劑Poloxamer和PEG為例來進行試驗。表面活性劑含量的多少與溶液對鏡片的潤滑作用有直接的關(guān)系。溶液中表面活性劑的含量高，能增加溶液與其它化合物的互溶性，尤其是有機類物質(zhì)。從蛋白清除實驗的結(jié)果來看(見表4)，表面活性劑含量的改變對溶液平均蛋白清除率的影響約為±5％。但由于表面活性劑溶解過程中的起泡性，因此對于實際使用中則以有效經(jīng)濟為原則選用合適的表面活性劑含量。
表4

權(quán)利要求
1.一種高效清除軟性親水接觸鏡片上殘留蛋白質(zhì)組合物，其特征在于該組合物的組成及含量為組成含量(重量％)螯合劑混合物 含量0.0001-30，是由EDTA鹽、檸檬酸鹽和硼酸組成的混合物，它們?nèi)叩闹亓勘葹?∶0.01-100∶0.01-100；殺菌劑 為其有效殺菌濃度的量張力調(diào)節(jié)劑 使組合物滲透壓調(diào)節(jié)為220-350mOsm/KgH2O的量非離子型表面活性劑 0.001-20；緩沖劑 0.0001-30；水 余量。
2.如權(quán)利要求書1所述的組合物，其特征在于該組合物的組成及含量為組成含量(重量％)螯合劑組合物 含量為0.001-10，是由EDTA鹽、檸檬酸鹽和硼酸組成的混合物，它們?nèi)叩闹亓勘葹?∶0.1-10∶0.1-10；殺菌劑 為其有效殺菌濃度的量；張力調(diào)節(jié)劑 使組合物滲透壓調(diào)節(jié)為270-330mOsm/KgH2O的量；非離子型表面活性劑0.01-10緩沖劑0.001-10；水 余量。
3.如權(quán)利要求書1或2所述的組合物，其特征在于所述殺菌劑選自雙氧水、聚氨丙基雙胍、EDTA鹽、碘類、山梨酸中的一種或一種以上的混合物；所述張力調(diào)節(jié)劑選自NaCl、KCl中的一種或它們的混合物；所述非離子型表面活性劑選自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯、聚硅氧烷、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、葡萄糖酯、乙氧基化苯酚甲醛聚合物、烷基糖苷中的一種或一種以上的混合物；所述緩沖劑選自硼酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、TRIS、AMP、氨丁三醇中一種或一種以上的混合物。
4.權(quán)利要求1所述組合物的應(yīng)用，其特征在于使用組合物溶液清洗軟性親水接觸鏡無需擦洗鏡片，同時應(yīng)用于消毒貯存軟性親水接觸鏡。
5.權(quán)利要求1所述組合物的應(yīng)用，其特征在于該組合物溶液可直接滴入配戴軟性親水接觸鏡的眼內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高效清除軟性親水接觸鏡片上殘留蛋白的組合物及其應(yīng)用。該組合物采用由三種陽離子螯合劑EDTA鹽、檸檬酸鹽和硼酸按一定比例組成的螯合劑混合物,有效增強了對附著在鏡片上的殘留蛋白的洗脫能力。使用時無須搓洗鏡片,就能做到有效去除沉積于鏡片上的蛋白,同時具有清潔消毒貯存軟性親水接觸鏡的功能,且使用方便。實驗也證實,陽離子螯合劑混合物與緩沖劑和表面活性劑等其它組分有很好的相容性。
文檔編號A61L12/00GK1387919SQ02112140
公開日2003年1月1日 申請日期2002年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月20日
發(fā)明者徐新辰 申請人:上海衛(wèi)康光學(xué)有限公司