專利名稱：制備7－位上含有取代的芐氧基亞氨基的新的頭孢菌素的方法中的用作新的工業(yè)產(chǎn)品的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是發(fā)明創(chuàng)造名稱為“在7-位上含有取代的芐氧基亞氨基的新的頭孢菌素、其制備方法和中間體及其作為藥物的用途”的專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?6102391.0；申請(qǐng)日1996年8月15日)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及在側(cè)鏈的7-位上含有取代的芐氧基亞氨基的新的頭孢菌素、其制備方法和中間體、其作為藥物的用途、含有頭孢菌素的組合物以及獲得的新的中間體。
本發(fā)明的主題是內(nèi)鹽或與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或與堿的鹽形式的通式(I)產(chǎn)物，為順式異構(gòu)體 式中，R1，R2，R3和R5相同或不同，代表氫原子、鹵素原子或選自下述基團(tuán)的基團(tuán)羥基、含有1-4個(gè)碳原子的可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基、硝基、氰基、氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、含有2-8個(gè)碳原子的二烷基氨基、氨基甲酰基、含有2-5個(gè)碳原子的(烷基氨基)羰基、含有3-9個(gè)碳原子的(二烷基氨基)羰基、羧基、含有2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、含有1-8個(gè)碳原子的酰氧基和 式中，Rx和Ry相同或不同，代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，R4代表羥基基團(tuán)或含有1-8個(gè)碳原子的酰氧基基團(tuán)，R7代表氫原子或烷氧羰基基團(tuán)，其中烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子，A代表氫原子、當(dāng)量的堿金屬、堿土金屬、鎂、銨或氨基有機(jī)堿，或者A代表易分裂的酯基剩余部分，或CO2A代表CO2-，波浪線表示CH2R6基團(tuán)可以出現(xiàn)在E或Z位，R6以季銨的形式代表下列基團(tuán)之一 式中，m等于1，2或3，X代表CH2，NH，O或S；Q，J，Y，T，U，V，W和Z相同或不同，相互獨(dú)立地代表CH或N，應(yīng)當(dāng)理解為這些環(huán)狀基團(tuán)各自都含有1-5個(gè)雜原子，這些雜原子中至少有一個(gè)是氮原子并且這些環(huán)狀基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)R或R′基團(tuán)取代；R和R′相同或不同，代表氫原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)、鹵素原子、氰基基團(tuán)、下列基團(tuán)之一CO2-Q1，CO-NQ1(Q2)，NQ1(Q2)，SO2-NQ1(Q2)，CS-NH2，NH-CO-Q1，CH＝N-OH，CH＝N-O-Q1，CH2-CN，CH2-S-Q1，S-Q1，其中Q1和Q2相同或不同，代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，P1，P2和P3相同或不同，代表含有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，它可選地被上述R和R′代表的取代基之一取代，點(diǎn)劃線表示P1和P2也可以與相連的氮原子一起形成5元或6元雜環(huán)。
含有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基基團(tuán)。
含有1-3和1-4個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基以及丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基基團(tuán)。
含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基基團(tuán)是指甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基基團(tuán)。
含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基基團(tuán)是指甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基基團(tuán)。
含有2-8個(gè)碳原子的二烷基氨基基團(tuán)具體是指二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、二異丁氨基、乙基甲基氨基、丙基甲基氨、丁基甲基氨基或丙基乙基氨基基團(tuán)。
含有2-5個(gè)碳原子的(烷基氨基)羰基基團(tuán)具體是指(甲氨基)羰基、(乙氨基)羰基、(丙氨基)羰基、(異丙氨基)羰基或(丁氨基)羰基基團(tuán)。
含有3-9個(gè)碳原子的(二烷基氨基)羰基基團(tuán)具體是指(二甲氨基)羰基、(二乙氨基)羰基或(二丙氨基)羰基基團(tuán)。
含有2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基基團(tuán)具體是指甲氧羰基或乙氧羰基基團(tuán)。
具有1-8個(gè)碳原子的酰氧基基團(tuán)具體是指乙酰氧基、丙酰氧基或苯甲酰氧基基團(tuán)。
鹵原子是指氟、氯、溴或碘原子。
當(dāng)P1和P2與相連的氮原子一起形成雜環(huán)時(shí)，它具體可以是吡咯烷基、嗎啉代或哌啶子基環(huán)。
當(dāng)R4代表酰氧基基團(tuán)時(shí)，它具體是指乙酰氧基、丙酰氧基或苯甲酰氧基基團(tuán)。
對(duì)于A的值，可以提及相當(dāng)?shù)拟c、鉀、鋰、鈣、鎂或銨。還可以提及相當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿，例如甲胺、丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、N，N-二甲基乙醇胺、三[(羥基甲基)氨基]甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己胺、嗎啉、芐胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺。
式(I)產(chǎn)物也可以是純內(nèi)鹽的形式，鹽化的形式或與酸溶液結(jié)合的形式。
在可以鹽化式(I)產(chǎn)物的酸中，可以提及例如下列酸乙酸、三氟乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、磷酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸。
在可以鹽化式(I)產(chǎn)物的堿中，可以提及例如對(duì)應(yīng)于上述鹽的堿。下文中還要給出用堿鹽化的實(shí)例。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方法中，CO2A代表CO2-。
詞組“叔胺的形式”是指R6基團(tuán)是通過(guò)它所包含的氮原子或氮原子之一連接的。
本發(fā)明的特別主題是上文定義的、R6代表下述基團(tuán)之一的通式(I)的產(chǎn)物 本發(fā)明的一個(gè)更具體的主題是如上定義的通式(I)的產(chǎn)物，其中R6代表喹啉鎓、異喹啉鎓、4-(甲硫基)吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]吡啶鎓、1-甲基吡咯烷鎓、N-甲基N-乙基N-(2-氨基2-氧乙基)銨、咪唑并(1，2-a)-吡啶鎓或6，7-二氫-5H-1-吡啶鎓基團(tuán)；其中R3和R4均代表羥基基團(tuán)；其中R2和R5均代表氯或氟原子；其中R2代表氟原子；其中R2代表甲氧基基團(tuán)并且R1或R5之一代表氯原子。
本發(fā)明的一個(gè)十分具體的主題是名稱如下的產(chǎn)物-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氯3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3-(E)，6α，7β(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)6，7-二氫5H-1-吡啶鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3(E)，6α，7β(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氯3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)6，7-二氫5H-1-吡啶鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3(E)，6α，7β(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((5-氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3(E)，6α，7β(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((甲氧羰基)(3，4-二羥基5-氟苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽。
上述式(I)產(chǎn)物的制備方法也是本發(fā)明的一個(gè)主題，其特征在于必要時(shí)將式(II)芳族醛 (式中R1，R2，R3，R4和R5定義如上述的反應(yīng)性官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)，從而將其轉(zhuǎn)變?yōu)槭?IIp)芳族醛 式中R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分別代表前面定義的R1，R2，R3，R4和R5或者代表被保護(hù)的反應(yīng)性官能團(tuán)，用還原劑處理所述式(IIp)醛以獲得式(III)醇 或者變?yōu)槭?III1)α-羥基酸同系物 將該酸酯化為式(III2)α-羥基酯 式中Alk代表含有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，將式(III2)或(III)酯或醇必要時(shí)在活化劑的存在下用N-羥基鄰苯二亞胺處理，以獲得式(IV)衍生物 將其水解為O-取代的式(V)羥胺 它與式(VI)的2-(2-氨基噻唑-4-基)2-氧代乙酸衍生物 (式中，R8代表氫原子或胺官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán))縮合，以生成式(VII)“順式”α-烷氧基亞氨基乙酸的衍生物 必要時(shí)制備其官能衍生物，用式(VIII)的7-氨基3-(3-鹵代1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽的酯將式(VII)產(chǎn)物或官能衍生物酰胺化，式(VIII)為 式中R9代表易解離酯剩余部分，產(chǎn)生式(IX)7-(N-取代氨基)3-(3-鹵代1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的衍生物 必要時(shí)將其轉(zhuǎn)變?yōu)槭?X)的3-(3-碘丙烯基)同系物 將其用式R6代表的堿處理，以獲得式(XI)產(chǎn)物 必要時(shí)從式(XI)產(chǎn)物中分離出(E)或(Z)異構(gòu)體，或者將(Z)異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)?E)異構(gòu)體，必要時(shí)使式(XI)產(chǎn)物以適當(dāng)?shù)捻樞蜻M(jìn)行下列一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)a)通過(guò)水解或硫脲的作用使全部或部分酯保護(hù)基團(tuán)和全部或部分保護(hù)氨基或羥基的基團(tuán)斷開(kāi)，b)用堿將羧基基團(tuán)酯化或皂化，c)用酸將氨基基團(tuán)皂化d)將R，S混合物形式的產(chǎn)物分離為R和S形式的產(chǎn)物。
上述方法的變異的方法也是本發(fā)明的一個(gè)主題，其特征在于使式(V)的O-取代羥胺與式(XII)產(chǎn)物 縮合，以生產(chǎn)上文定義的式(XI)產(chǎn)物。
可以用R1p，R2p，R3p，R4p和R5p代表的被保護(hù)羥基官能團(tuán)選自酰氧基例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、氯乙酰氧基、溴乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、甲氧基乙酰氧基、苯氧基乙酰氧基、苯甲酰氧基、苯甲?；柞Ｑ趸?、對(duì)硝基苯甲酰氧基。也可提及下述基團(tuán)乙氧羰基氧基、甲氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、2，2，2-三氯乙氧羰基氧基、烯丙氧羰基氧基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基氧基、芐氧羰基氧基、叔丁氧羰基氧基、1-環(huán)丙基乙氧羰基氧基、鄰苯二甲酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、草酰氧基、琥珀酰氧基和新戊酰氧基、苯基乙酰氧基、苯基丙酰氧基、1，3，5-三甲基苯氧基、氯代苯甲酰氧基、對(duì)硝基苯甲酰氧基、對(duì)叔丁基苯甲酰氧基、辛酰氧基、丙烯酰氧基、甲基氨基甲酰氧基、苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基。
它們也可以選自下述基團(tuán)苯氧基、4-氯苯氧基、甲苯氧基或叔丁基苯氧基、甲苯基磺酰氧基、四氫吡喃氧基、四氫噻喃氧基、甲氧基四氫噻喃氧基、三苯甲氧基、芐氧基、4-甲氧基芐氧基、二苯甲氧基、三氯乙氧基、1-甲基1-甲氧基乙氧基、烷氧基烷氧基-甲氧基基團(tuán)例如甲氧基乙氧基甲氧基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基或三甲基甲硅烷基乙氧基基團(tuán)。
兩個(gè)相鄰的羥基基團(tuán)也可以被保護(hù)起來(lái)，形成亞甲基二氧基、亞異丙基二氧基、1，1-環(huán)己基二(氧基)、二苯基亞甲基二氧基、碳酸酯或羥基甲硼烷(氧基)基團(tuán)。
可以用R1p，R2p，R3p，R4p和R5p代表的被護(hù)羥基基團(tuán)最好選自下述基團(tuán)甲氧基乙氧基甲氧基、丙酰氧基甲氧基、乙酰氧基甲氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、丁酰氧基甲氧基、戊酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-乙酰氧基乙氧基、2-丙酰氧基乙氧基、2-丁酰氧基乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基、丙炔氧基、芐氧基、4-甲氧基芐氧基、4-硝基芐氧基、苯基乙氧基、三苯甲氧基、二苯基甲氧基或3，4-二甲氧基苯氧基。
特別優(yōu)選2-甲氧基乙氧基甲氧基(MEM-O)基團(tuán)。
R9代表的易分裂的酯基團(tuán)的剩余部分特別可以選自下述基團(tuán)丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、α-甲氧基乙基、α-乙氧基乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、異丙硫基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、、丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、叔丁基羰基氧基甲基、十六烷酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、異戊酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、1-(叔丁基羰基氧基)乙基、1-乙酰氧基丙基、1-十六烷酰氧基乙基、1-丙酰氧基丙基、1-甲氧羰基氧基乙基、甲氧羰基氧基甲基、1-乙酰氧基丁基、1-乙酰氧基己基、1-乙酰氧基庚基、2-苯并[c]呋喃酮基、5，6-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮基、叔丁基羰基甲基、乙烯基、烯丙基、2-氯烯丙基、乙炔基、丙炔基、甲氧羰基甲基、編輯、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、苯乙基、三苯甲基、二苯基甲基、苯基、4-氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、3，4-二甲氧基苯基、甲氧基乙氧基甲基、二甲基-氨基乙基、氰基甲基、叔丁氧羰基甲基、2，2-亞乙基二氧基乙基、氰基乙基、2，2-二甲氧基乙基、2-氯乙氧基甲基、(2-羥基乙氧基)乙基、2，3-環(huán)氧丙基、3-二甲氨基2-羥基丙基、2-羥基乙基、2-甲氨基乙氧基甲基、(2-氨基乙氧基)甲基、3-甲氧基2，4-噻二唑-5-基、四氫吡喃-2-基、1-甲氧基1-甲基乙基、2-羥基1-甲基乙基、異丙基、氨基甲?；谆?、氯甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基、乙?；?、甲基、2-甲硫基乙基、氰硫基甲基、2-氯1-乙酰氧基乙基、2-甲氧基1-乙酰氧基乙基、2-甲基1-乙酰氧基丙基、1-甲基1-乙酰氧基乙基、1-(甲氧基乙酰氧基)乙基、1-乙?；驶趸一?、1-羥基乙酰氧基乙基、1-(2-噻吩基)羰基氧基乙基、1-(2-呋喃基)羰基氧基乙基、1-(5-硝基2-呋喃基)羰基氧基乙基、1-(2-吡咯基)羰基氧基乙基、1-(丙酰氧基羰基氧基)乙基、1-(丙氧羰基氧基)乙基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基、1-(甲氧基乙氧基羰基氧基)乙基、1-(烯丙氧羰基氧基)乙基、異丙氧羰基甲基、1-[(2，3-環(huán)氧丙基)氧基羰基氧基]乙基、1-[(2-呋喃基)甲氧羰基氧基]乙基、1-[(2-氟乙氧基)羰基氧基]乙基1-(甲氧羰基氧基)丙基、1-(甲氧羰基氧基)1-甲基乙基、(甲氧羰基氧基)氯甲基、1-(甲氧羰基氧基)1-甲基乙基、(甲氧羰基氧基)氯甲基、1-(甲氧羰基氧基)2-氯乙基、1-(甲氧羰基氧基)2-甲氧基乙基、1-(甲氧羰基氧基)烯丙基或5-甲基2-氧代1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基。
更特別優(yōu)選二苯基甲基基團(tuán)。
可以用R8代表的氨基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)是可以是例如氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲?；?、萘基氨基甲?；鶊F(tuán)以及相應(yīng)的硫代氨基甲?；?，取代的或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基例如優(yōu)選三氯乙基、叔丁基或叔戊基，芳烷基基團(tuán)例如芐基、4-甲氧基芐基、苯乙基、三苯甲基、3，4-二甲氧基芐基或二苯甲基，取代或未取代的脂族、芳族或雜環(huán)酰基基團(tuán)例如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；?、戊?；?、異戊?；?、氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙?；?、溴乙?；?、三氟乙?；郊柞；⒓妆郊柞；?、萘甲酰基、氯苯甲酰基、對(duì)硝基苯甲酰基、對(duì)叔丁基苯甲酰基、苯氧基乙烯基、辛?；?、癸酰基、丙烯酰基、鄰苯二甲酰基、甲磺?；⒈交阴；⒈交；⒉蒗；㈢牾；?、新戊酰基，低級(jí)烷氧羰基或環(huán)烷氧羰基基團(tuán)例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-環(huán)丙基乙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、三氯乙氧羰基，芳烷基羰基例如芐氧羰基。
優(yōu)選三苯甲基基團(tuán)。
上面所列的基團(tuán)不是限制性的，顯然也可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它胺保護(hù)基團(tuán)，特別是肽化學(xué)領(lǐng)域內(nèi)公知的基團(tuán)。
與式(IIp)醛反應(yīng)的還原劑特別是氫化物例如硼氫化鈉或氫化鋰鋁，還有氫化二異丁基銨。
式(III1)α-羥基酸的酯化可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行，特別是通過(guò)二偶氮甲烷在二氯甲烷或四氫呋喃中的溶液的作用來(lái)進(jìn)行。
N-羥基對(duì)苯二甲酰亞胺反應(yīng)所要求的活化劑可以是相轉(zhuǎn)移劑。這樣的試劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
式(VI)鄰苯二甲酰亞胺的水解可通過(guò)肼(最好是水合形式的)的作用來(lái)進(jìn)行。
式(VII)酸的官能衍生物可以是例如鹵化物、對(duì)稱或混合的酐、酰胺、疊氮化物或活化的酯。
作為混合酐的例子，可以提及例如與氯甲酸異丁酯形成的和與新戊酰氯形成的酐和例如與對(duì)甲苯磺酰氯形成的羧酸-磺酸混合酐。
作為活化酯的一個(gè)例子，可以提及與2，4-二硝基苯酚形成的酯以及與羥基苯并噻唑形成的酯。
作為鹵化物的一個(gè)例子，可以提及氯化物和溴化物?？梢酝ㄟ^(guò)N，N′-二取代的碳化二亞胺例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺的作用就地生成酐。
酰化反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行。然而，也可以使用其它溶劑例如四氫呋喃、氯仿或二甲基甲酰胺。
當(dāng)使用酰氯并且在一般情況下在復(fù)印機(jī)過(guò)程中釋放出一個(gè)酸分子時(shí)，反應(yīng)最好在諸如碳酸鈉或碳酸鉀和算式碳酸鹽、乙酸鈉、三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶、嗎啉或N-甲基嗎啉之類的堿的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常低于或等于室溫。
也可以使式(VII)產(chǎn)物直接與式(VIII)產(chǎn)物在諸如二異丙基碳化二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳化二亞胺(EDC)之類的碳化二亞胺的存在下反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)部分還有給出這種制備的一個(gè)實(shí)例。
能夠引入R6基團(tuán)并且能夠產(chǎn)生式(XI)產(chǎn)物的反應(yīng)劑的反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行當(dāng)Hal代表例如氯原子時(shí)，可以就地或分別進(jìn)行在碘化鈉存在下碘原子對(duì)氯原子的取代，然后加入所需的反應(yīng)劑，可選地在諸如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、丙酮或甲基乙基酮之類的溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
也可以使適當(dāng)?shù)氖絉6試劑在四氟硼酸銀存在下直接作用于式(IX)或(X)產(chǎn)物。
式(XI)產(chǎn)物的異構(gòu)化可以與式(XI)產(chǎn)物的不同。對(duì)于分離Z異構(gòu)體的情況而言，可以按照常規(guī)方法特別是碘的作用將其轉(zhuǎn)變?yōu)镋異構(gòu)體。
根據(jù)R8，R9，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p的值，使一種或多種水解、氫解劑或硫脲對(duì)式(XI)產(chǎn)物作用的目的是消除R基團(tuán)(當(dāng)其代表氨基保護(hù)基時(shí))，以使R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分別轉(zhuǎn)變?yōu)镽1，R2，R3，R4和R5基團(tuán)(當(dāng)其帶有羥基保護(hù)基時(shí))，和/或當(dāng)R9代表希望消除的易于開(kāi)裂的酯基時(shí)消除之。
然而，當(dāng)然能夠消除R8并將R1p，R2p，R3p，R4p和R5p基團(tuán)分別轉(zhuǎn)化為R1，R2，R3，R4和R5基團(tuán)(當(dāng)它們帶有羥基保護(hù)基時(shí))，而在必須保留R9取代基時(shí)對(duì)其不產(chǎn)生影響。在這種情況下使用的試劑的性質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。關(guān)于消除不同保護(hù)劑基團(tuán)的不同的方法，可參見(jiàn)例如法國(guó)專利B.F.2499995。在實(shí)驗(yàn)部分還要進(jìn)一步給出該反應(yīng)的實(shí)例。
下面給出所用的優(yōu)選的保護(hù)基的性質(zhì)三苯甲基用于R8，2-甲氧基乙氧基甲基用來(lái)保護(hù)羥基官能團(tuán)，4-甲氧基芐基用于R9，三氟乙酸/茴香醚混合物最好在無(wú)溶劑或者在諸如二氯甲烷之類的溶劑中使用。隨后獲得與三氟乙酸的鹽。必要時(shí)，可以通過(guò)諸如碳酸酯或三乙胺之類的堿的作用而返回到游離堿。
產(chǎn)物的鹽化可以按照通常的方法進(jìn)行；例如可以通過(guò)諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或酸式碳酸鹽之類的無(wú)機(jī)堿對(duì)酸形式或該酸的溶劑化物例如乙醇化物或者水合物形式的產(chǎn)物的作用獲得。也可以使用諸如磷酸三鈉之類的無(wú)機(jī)酸鹽。也可以使用例如有機(jī)酸鹽，例如具有1-18個(gè)、優(yōu)選2-10個(gè)碳原子的飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的脂族羧酸的鈉鹽。這些酸的脂族鏈中可以插有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如氧或硫)，或者是被下列基團(tuán)取代的芳基基團(tuán)例如苯基、噻吩基或呋喃基；一個(gè)或多個(gè)羥基基團(tuán)或者一個(gè)或多個(gè)鹵原子例如氟、氯或溴，優(yōu)選氯；一個(gè)或多個(gè)羧基或低級(jí)烷氧羰基基團(tuán)，優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基；一個(gè)或多個(gè)酰氧基基團(tuán)，優(yōu)選苯甲酰氧基。
此外，還可以使用有機(jī)酸、具有足夠溶解性的芳族酸例如最好被低級(jí)烷基取代的苯甲酸。
作為這類研究所的例如，可以提及下列酸甲酸、乙酸、丙烯酸、丁酸、己二酸、異丁酸、正辛酸、異辛酸、氯丙酸、巴豆酸、苯基乙酸、(2-噻吩基)乙酸、(3-噻吩基)乙酸、(4-乙基苯基)乙酸、戊二酸、己二酸的一乙基酯、己酸、庚酸、癸酸、油酸、硬脂酸、棕櫚酸、3-羥基丙酸、3-甲氧基丙酸、3-甲基硫代丁酸、4-氯丁酸、4-苯基丁酸、3-苯氧基丁酸、4-甲基苯甲酸、1-丙基苯甲酸。
然而，優(yōu)選以乙酸鈉、2-乙基己酸鈉或二乙基乙酸鈉為鈉鹽。
鹽化也可以通過(guò)有機(jī)堿的作用來(lái)獲得，所述有機(jī)堿的例子有三乙胺、二乙胺、三甲胺、丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三[(羥甲基)氨基]甲烷、甲胺、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己胺、嗎啉和芐胺。
它也可以通過(guò)精氨酸、賴氨酸、葡氨酸、組氨酸、N-甲基谷氨酸的作用獲得。
該鹽化最好在諸如水、乙醚、甲醇、乙醇或丙酮之類的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。
根據(jù)所用的反應(yīng)條件，可以非晶態(tài)或結(jié)晶態(tài)的鹽。
結(jié)晶的鹽優(yōu)選通過(guò)使游離酸與上述的一種脂族羧酸鹽反應(yīng)制備。
用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸對(duì)產(chǎn)物的鹽化在常規(guī)條件下進(jìn)行。
產(chǎn)物的可選的酯化在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。操作條件是這樣進(jìn)行的使式(I)酸或其官能衍生物與式Z-Re衍生物反應(yīng)，式中Z代表羥基基團(tuán)或鹵原子如氯、溴、碘；Re代表待引入的酯基團(tuán)，上文給出了該基團(tuán)的一些實(shí)例。在某些情況下，在除去羥基亞氨基上的胺的保護(hù)基和反應(yīng)基的保護(hù)基之前，將羥基亞氨基上的胺和/或反應(yīng)基團(tuán)被封閉的產(chǎn)物進(jìn)行酯化可能是有利的。
式(I)產(chǎn)物含有數(shù)個(gè)對(duì)稱碳原子。在頭孢分子上含有兩個(gè)對(duì)稱碳原子，這兩個(gè)碳原子是R構(gòu)形。此外，羥基亞氨基官能團(tuán)上的基團(tuán)也含有不對(duì)稱碳原子，它可以是R或S形式或R+S的混合物形式的。這兩種非對(duì)映異構(gòu)體的分離可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如色譜法。
通式(I)的產(chǎn)物對(duì)于gram細(xì)菌例如葡萄球菌、鏈球菌、特別是對(duì)耐青霉素葡萄球菌具有很好的抗菌活性。它們對(duì)于能夠產(chǎn)生染色或血漿β-乳霉的直腸細(xì)菌的有效性特別驚人。
這些性質(zhì)使得所述產(chǎn)物及其藥學(xué)上可接受的酸鹽適宜用作藥物，用來(lái)治療由易感性病菌特別是引起的感染，特別是葡萄球菌感染，例如面部或皮膚的葡萄球菌血液中毒、惡性葡萄球菌感染，膿性皮炎，膿毒性皮炎或化膿潰瘍，炭疽，蜂窩織炎，丹毒，急性初期或后期流感葡萄球菌感染，支氣管肺炎，肺化膿，腦膜炎，以及用來(lái)治療抑制免疫系統(tǒng)疾病。
這些產(chǎn)物也可以用作藥物，用來(lái)治療大腸桿菌病及相關(guān)的感染、由變形桿菌、克雷白氏桿菌和沙門氏菌引起的感染和其它由gram細(xì)菌引起的疾病。
因此，本發(fā)明還有一個(gè)目的是將上面定義的式(I)產(chǎn)物及其藥學(xué)上可接受的鹽用作藥物、特別是抗菌藥物，在用作藥物的式(I)產(chǎn)物中R1，R2，R3，R4，R5和A定義如上，R7代表氫原子或烷氧羰基基團(tuán)，其中烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子，但叔丁基除外。
R7是含有4個(gè)碳原子的烷氧基的化合物是已知的中間體(可分裂的酯)，特別是在歐洲專利申請(qǐng)F(tuán)R.A.2684995？EP.A.0551034和EP.A.0462009中有述，它從來(lái)未被描述為藥物(叔丁基除外)。
本發(fā)明的一個(gè)特別主題是上述的式(I)的優(yōu)選產(chǎn)物用作藥物，特別是式中R6是選自下述基團(tuán)的式(I)產(chǎn)物喹啉鎓、異喹啉鎓、4-(甲硫基)吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]吡啶鎓、1-甲基吡啶鎓、N-甲基N-乙基N-(2-氨基2-氧代乙基)銨、咪唑并(1，2-a)吡啶鎓和6，7-二氫5H-1-吡啶鎓。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的主題是將名稱如下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用作藥物、特別是抗菌藥物-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氯3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)6，7-二氫5H-1-吡啶鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3(E)，6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氯3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)6，7-二氫5H-1-吡啶鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3(E)，6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((5-氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽，-(6R-(3(E)，6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((甲氧羰基)(3，4-二羥基5-氟苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽。
本發(fā)明延伸至包含至少一種上文定義的藥物作為活性成分的組合物。
這些組合物可以向頰、經(jīng)腸道或腸道外，特別是肌內(nèi)途徑或局部途徑例如在皮膚和粘膜表面施用。
式(I)產(chǎn)物、特別是A代表可分裂的酯的式(I)產(chǎn)物可以經(jīng)口腔給藥。
本發(fā)明的組合物可以是固體或液體，并且可以是通常用于人藥的藥用形式，例如普通片劑或糖衣片劑、膠囊劑、粒劑、栓劑、注射劑、膏劑、乳劑、凝膠；它們可以用常規(guī)方法制備。將一種或多種活性成分與這些藥用組合物中常用的賦形劑如滑石、阿拉伯膠、蔗糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可油、水性或或非水性載體、動(dòng)物或植物來(lái)源的脂肪物質(zhì)、石蠟衍生物、乙二醇、各種潤(rùn)濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑混合。
這些組合物可以特別是粉末的形式，用來(lái)臨時(shí)溶解在適當(dāng)?shù)妮d體例如不致熱的滅菌水中。
給藥劑量可根據(jù)被治療的疾病、被治療的患者、給藥途徑和具體產(chǎn)品加以變化。例如，對(duì)于成人，使用實(shí)施例1所述的產(chǎn)物是每天0.250-4克口服，或者是0.5000-1克，每天三次經(jīng)肌內(nèi)給藥。
式(I)產(chǎn)物也可以用作外科器械的消毒劑。
最后，本發(fā)明的一個(gè)主題是上面定義的式(IV)，(V)，(VII)，(IX)，(X)和(XI)產(chǎn)物，它們是新的工業(yè)產(chǎn)品，特別是制備式(I)產(chǎn)物所必須的中間體產(chǎn)品。
式(II)產(chǎn)物是公知的并且大部分均可購(gòu)得；其它的可以按照歐洲專利0551034所述的方法，從可購(gòu)得的產(chǎn)品制備。就式(II)產(chǎn)物的制備而言，也可以采用文獻(xiàn)所述的方法，特別是所謂Rosemund還原、苯甲酸的還原或者芳環(huán)的甲?；鏥ilsmdier-Haack反應(yīng)、Gatterman-Koch反應(yīng)、Reimer-Tiemann反應(yīng)或者與甲?；鹊姆磻?yīng)(J.Am.Chem.Soc.82，2380(1960))。
式(VI)或(VIII)產(chǎn)物也是文獻(xiàn)中已知的，特別是在比利時(shí)專利申請(qǐng)BE864828和歐洲專利申請(qǐng)0333154中。
式(XII)產(chǎn)物的制備被描述在歐洲申請(qǐng)0551034中。
下述實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，然而并不限制本發(fā)明。實(shí)施例1(6R-(3-(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基噻唑基)(((2，5-二氯-3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)-2-羧基-8-氧-5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基-喹啉鎓的內(nèi)鹽。步驟A2，5-二氯-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基芐醇。
在0℃下，將1.59g氫硼化鈉分批加入16.1g 2，5-二氯-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基苯甲醛在200ml甲醇中的溶液中。在0℃下攪拌30分鐘，然后加入2.4ml乙酸，同時(shí)讓溫度返回至室溫。將反應(yīng)介質(zhì)減壓蒸發(fā)至干，將殘余物溶于80ml乙酸乙酯中，接著用鹽水溶液洗滌、干燥、過(guò)濾并減壓蒸發(fā)至干，從而收集到13.6g所需產(chǎn)物，將其直接用于下一步。I.R.譜CHCl3OH3610cm-1芳族1555cm-1N.M.R.譜CDCl33.38(m)CH3of OMEM；3.58(m)4.00(m)5.24(s)5.25(s)the CH2′s of OMEM；4.78(s)CH2，醇；7.35(s)芳族H.步驟B(2，5-二氯-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)((1，3-二氫1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)氧基)甲基。
將11.09ml偶氮二羧酸二乙酯在不超過(guò)+5℃的條件下滴加到已冷卻至0℃的18.39g三苯膦在150ml四氫呋喃中的溶液中，攪拌15分鐘，分次加入11.43g N-羥基鄰苯二酰亞胺。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至0℃，滴加13.6g上文步驟A獲得的產(chǎn)物在40ml四氫呋喃中的溶液，于0℃攪拌1小時(shí)后，使反應(yīng)介質(zhì)減壓干燥。將殘余物溶于100ml乙酸乙酯中，接著用水洗滌、干燥、過(guò)濾并減壓蒸發(fā)至干，得到50g產(chǎn)物，進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(80/20)化合物洗脫，收集到17.9g所需產(chǎn)物。
I.R.譜1790cm-11750cm-1C＝O1736cm-11610cm-1芳族1560cm-1N.M.R.譜CDCl33.38(s)CH3of OMEM；3.57-3.98-5.25-5.27the CH2′s ofOMEM7.52(s)-7.75 to 7.84(m)芳族化合物步驟C2，5-二氯-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基氧基氨基芐基。
將3.24ml水合肼加到已冷卻至0℃的、17.7g上述步驟B所得的產(chǎn)物在120ml二氯甲烷中的溶液中，然后于0℃攪拌1小時(shí)。濾除不溶部分，減壓濃縮至干，將殘余物溶于50ml乙酸乙酯中，接著用水洗滌、干燥并減壓蒸發(fā)至干。將所得產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(80/20)混合物洗脫。收集到9.6g產(chǎn)物，將其溶于80ml乙醚中，用水洗滌、干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到9.15g預(yù)期的產(chǎn)物。
I.R.譜CHCl33324cm-1CH2-ONH21583cm-1芳族1558cm-1NH2N.M.R.譜 CDCl33.38(s)CH3；3.58(m)-4.00(m)-5.25(s)the CH2′s of OMEM；4.74(s)CH2-ONH2；5.55(bs)NH2；7.28芳族.步驟D(Z)-(2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑乙酸。
將9.5g氧代-[2-[(三苯甲基)氨基]噻唑-4-基]乙酸(參見(jiàn)比利時(shí)專利申請(qǐng)No.864828)在室溫下分批加到8.34g步驟C獲得的產(chǎn)物與80ml甲醇組成的懸浮液中。攪拌1小時(shí)，接著蒸發(fā)至干。將殘余物溶于二氯甲烷中，用0.1N鹽酸洗滌、干燥、過(guò)濾然后濃縮至干。收集到20g產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。在相同條件下進(jìn)行第二次層析，得到13.51g所需產(chǎn)物。
1592cm-11577cm-1雜環(huán)1529cm-11493cm-1芳族N.M.R.譜 CDCl33.35(s)CH3of OMEM；3.55(m)-3.95(m)-5.17(s)-5.20(s)CH2′s of OMEM；5.13(bs)CH2-O-N；6.54(bs)H噻唑；7.20 to 7.28芳族.步驟E[6R(3(E)，6，6(Z))]3-(3-氯1-丙烯基)7-(((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯將4.37g7-氨基3-[3-氯1-丙基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯鹽酸鹽(描述于歐洲專利申請(qǐng)No.0333154中)加到8.1g步驟D獲得的產(chǎn)物在40ml二氯甲烷中的溶液中，將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至-5℃，引入2.33g二甲氨基丙基-乙基-碳化二亞胺，于0℃攪拌2小時(shí)30分鐘。然后先用pH7的磷酸鹽緩沖溶液(2×10ml)再用鹽水將溶液洗滌，接著干燥、過(guò)濾并減壓蒸發(fā)至干以獲得10.54g產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(90/10)混合物洗脫。收集到6.52g所需產(chǎn)物。
N.M.R.譜CDCl33.27(d，j＝18)-3.45(d，j＝18)CH2S；3.36-3.37(s)CH3ofOMEM；3.57-3.98(m)和5.15 to 5.35the CH2′s of OMEM和CH2-O-N；3.81甲氧基芐基；5.01-5.05(d)N-CH-CH-S；5.91-5.93(dd)N-CH-CH-S；3.72 和3.92(dd，j＝12&8)CH2Cl；5.73(dt，j＝11&8)和6.24(d，j＝11)-CH＝CH-CH2Cl(delta Z)；6.02(dt)和7.04(d，j＝15)-CH＝CH-CH2Cl(delta E)；7.30(m)三苯甲基；6.88 to 7.30芳族化合物；5.15 to 5.37O-CH2-Φ.步驟F[6R(3(E)，6α，7β(Z))]3-(3-碘代1-丙烯基)7-(((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)(4.2.0)-辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
將1.59g碘化鈉和碘晶體加到3.1g在上述步驟E中獲得的產(chǎn)物在12.5ml丙酮中的溶液中。于室溫?cái)嚢?0分鐘，將反應(yīng)介質(zhì)減壓蒸發(fā)至干，然后將殘余物溶于10ml二氯甲烷中，接著用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌、然后用鹽水洗滌、干燥、過(guò)濾并減壓濃縮至干。得到3.79g所需產(chǎn)物，將其直接用于下一步驟。步驟G1-(3-(7-(((((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的(6R(3(E)，6α，7β(Z)))碘化物。
將1.57ml重蒸喹啉加到步驟F所得的化合物在3-4ml二氯甲烷中的溶液中。減壓蒸除溶劑，然后在常壓下攪拌1小時(shí)。加入乙醚，將反應(yīng)介質(zhì)攪拌30分鐘，接著分離，用乙醚洗滌并減壓干燥。收集到4g產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物洗脫。收集到2.18g所需產(chǎn)物。
I.R.譜3404cm-1＝C-NH1788cm-1C＝O1721cm-11689cm-11628cm-1C＝C1613cm-1C＝N1595cm-11529cm-1芳族1517cm-11493cm-1酰胺IIN.M.R.譜CDCl33.34(s)CH3of OMEM；3.55(m)-3.96(m)和5.13 to 5.31the CH2′s of OMEM和CH2-O-N＝；6.86(d，mobile)；Co-NH；6.70(s)H噻唑；7.27(m)三苯甲基；4.97(d，j＝5)N-CH-CH-S；5.88(dd，d ap.exch.)N-CH-CH-S；6.90 to 7.27芳族4H′s；3.78(s)OCH3芐基；5.13 to 5.31CH2-Ф；3.47(d)-3.64(d)S-CH2；6.51(dt，j＝15.5&6)CH丙烯基；6.06和6.21(bdd，j＝15&6)CH2丙烯基；7.98 to 10.457H喹啉步驟H(6R(3-(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)-喹啉鎓的內(nèi)鹽。
將2.1g步驟G獲得的產(chǎn)物在20ml冷卻至0℃的三氟乙酸與10％茴香醚的溶液中的溶液于0℃攪拌10分鐘，然后將讓溫度上升，于室溫?cái)嚢?小時(shí)30分鐘。進(jìn)行過(guò)濾，接著用10ml三氟乙酸洗滌，冷卻至0℃，加入70ml乙醚。于0℃攪拌10分鐘，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。過(guò)濾并用10ml乙醚洗滌三次后，將所得產(chǎn)物與30ml乙醚一起攪拌1小時(shí)。如上文所述那樣過(guò)濾，接著減壓干燥，收集到1.076g所需產(chǎn)物。
I.R.譜Nujol吸收OH/NH1778cm-1C＝O(β-內(nèi)酰胺)1666cm-11594cm-1雜環(huán)1544cm-1芳族1532cm-1酰胺II/COO-N.M.R.譜，二甲基亞砜6.96(s)芳族1H，5.08(s)-CH2-O-N＝；9.74(d，mob.)
NH；6.76(s)噻唑H；5.17(d，j＝5)N-CH-CH-S；5.80(dd，d ap.exch.)N-CH-CH-S；3.51-3.72(d，j＝17.5))S-CH2-；6.38(dt，j＝15.5&6)丙烯基CH；7.00其它丙烯基CH；5.89(m)丙烯基CH2；8.25 to 9.597H 喹啉實(shí)施例2(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯-3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽，步驟A[6R(3(E)，6α，7β(z))]3-(3-氯1-丙基)7-(((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
從3.2g實(shí)施例1的步驟E獲得的產(chǎn)物出發(fā)，通過(guò)如實(shí)施例1的步驟F那樣操作，獲得3.55g所需產(chǎn)物，直接用于下一步驟。步驟B1-(3-(7-(((((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的(6R(3(E)，6α，7β(z)))碘化物從3.55g上述步驟A中獲得的產(chǎn)物出發(fā)，并使用0.69ml咪唑并(1，2a)吡啶，通過(guò)如實(shí)施例1的步驟G那樣操作，獲得4.05g粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(96/4))，獲得2.05g所需產(chǎn)物。
I.R.譜3404cm-1＝C-NH1787cm-1C＝O1720cm-11689cm-11648cm-1C＝C1613cm-1C＝N1600cm-11587cm-11528cm-1芳族1517cm-11493cm-1酰胺IIN.M.R.譜CDCl33.33-3.34(s)CH3of OMEM；3.56(m)-3.95(m)and 5.10 to5.50the CH2′s of OMEM and CH2-O-N＝；6.86(d，mobile)CO-NH；6.70(s)噻唑H；7.25 to 7.33(m)三苯甲基；4.99(d，j＝5)N-CH-CH-S；5.88(dd，d ap.exch.)N-CH-CH-S；6.89 to7.33芳族5H′s；3.78(s)OCH3，芐基；5.10 to5.50CH2-o；3.47(d)-3.60(d，j＝18)S-CH2-；6.27(d，j＝16&6.3)and 7.15(d，j＝16)丙烯基CH′s；5.10 to 5.50丙烯基CH2；7.44 to 9.217H咪唑并吡啶步驟C(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯-3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽。
從1.45g上述步驟B中獲得的產(chǎn)物出發(fā)，并使用14ml含有10％茴香醚的三氟乙酸溶液，通過(guò)如實(shí)施例1的步驟H那樣操作，獲得0.678g所需產(chǎn)物。
I.R.譜 Nujol吸收OH/NH1774cm-1C＝O(β-內(nèi)酰胺)1674cm-11620cm-1芳族1528cm-1酰胺II/COO-N.M.R.譜，二甲基亞砜6.96(s)芳族1H，5.08(s)-CH2-O-N＝；9.72(d，mob.)NH；6.77(s)噻唑H；5.17(d，j＝5)N-CH-CH-S；5.79(dd，dap.exch.)N-CH-CH-S；3.53-3.72(d，j＝17.5))S-CH2-；6.25(dt，j＝15.5&6)-6.88(d，j＝16)丙烯基CH′s；5.89(m)丙烯基CH2；7.57 to 8.966H咪唑并吡啶實(shí)施例3(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯-3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7二氫5H-1-吡啶鎓的內(nèi)鹽，步驟A[6R-(3-(E)，6α，7β(z))]3-(3-氯1-丙烯基)7-(((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
從3.2g實(shí)施例1的步驟E獲得的產(chǎn)物出發(fā)，通過(guò)如實(shí)施例1的步驟F那樣操作，獲得3.33g所需產(chǎn)物，直接用于下一步驟。步驟B1-(3-(7-(((((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7二氫5H-1-吡啶鎓的(6R(3(E)，6α，7β(z)))碘化物從3.33g上述步驟A中獲得的產(chǎn)物出發(fā)，并使用1.60ml(2，3)環(huán)戊烯并吡啶，通過(guò)如實(shí)施例1的步驟G那樣操作，獲得3.55g粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(96/4))，獲得2.20g所需產(chǎn)物。
I.R.譜3404cm-1＝C-NH1788cm-1C＝O1720cm-11689cm-11614cm-1C＝N/C＝C1600cm-11587cm-11527cm-1芳族1517cm-11492cm-1酰胺IIN.M.R.譜CDCl33.34-3.35(s)CH3of OMEM；3.56(m)-3.96(m)and 5.13(d)-5.33(bs)the CH2′s of OMEM and CH2-O-N＝；6.89CO-NH；6.70(s)噻唑H；7.28(m)三苯甲基；4.99N-CH-CH-S；5.89(dd，d ap.exch.)N-CH-CH-S；6.89 to 7.28芳族e(cuò) 5H′s；3.78(s)OCH3芐基；5.13 to 5.33CH2-o；3.55-3.68(d，j＝18)S-CH2；6.37(d，j＝16&6.5)and 7.02(d，j＝16)the丙烯基CH′s；5.49 to 5.60丙烯基CH2；2.41 to 9.149H吡啶鎓.步驟C(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基-噻唑基)(((2，5-二氯-3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7二氫5H-1-吡啶鎓的內(nèi)鹽。
從2.18g上述步驟B中獲得的產(chǎn)物出發(fā)，并使用20ml含有10％茴香醚的三氟乙酸溶液，通過(guò)如實(shí)施例1的步驟H那樣操作，獲得1.094g所需產(chǎn)物。
I.R.譜Nujol吸收OH/NH1780cm-1C＝O(β-內(nèi)酰胺)1674cm-1N.M.R.譜，二甲基亞砜6.78(s)-6.97(s)芳族1H，5.08(s)-CH2-O-N＝；9.75(d，mob.)NH；6.78(s)-6.97(s)噻H；5.19(d，j＝5)N-CH-CH-S；5.82(dd，d ap.exch.)N-CH-CH-S；3.54-3.77(d，j＝18)S-CH2-；6.25(dt)-6.88(d，j＝16)丙烯基CH′s；5.33(bd)丙烯基CH2；2.23 to 8.769H吡啶鎓.實(shí)施例4(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟-3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基-喹啉鎓的內(nèi)鹽。步驟A2，5-二氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基芐醇。
從21g2，5-二氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基苯甲醛出發(fā)，使用2.26g氫硼化鈉，通過(guò)如實(shí)施例1的步驟A那樣操作，獲得20.53g所需產(chǎn)物。N.M.R.譜CDCl33.36(s)CH3of OMEM；3.56(m)3.94(m)5.22(s)5.24(s)the CH2′s of OMEM；4.67(s)CH2，醇；5.96(s)芳族H6.步驟B(2，5-二氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)((1，3-二氫1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)氧基)甲基。
從2g上述步驟A中獲得的產(chǎn)物出發(fā)，并使用2.98g三苯膦、1.79ml偶氮二羧酸二乙酯和1.38g N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，通過(guò)如實(shí)施例1的步驟B那樣操作，獲得890mg所需產(chǎn)物。N.M.R.譜CDCl33.30(s)CH3of OMEM；3.35-3.91-5.22-5.25the CH2′s ofOMEM；5.20(AB)N-O-CH2-o；7.14(dd)H6；7.78芳族化合物.步驟C2，5-二氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基羥基氨基芐基。
從14.8g上述步驟B中獲得的產(chǎn)物和2.12ml水合肼出發(fā)，通過(guò)如實(shí)施例1的步驟C那樣操作，經(jīng)硅膠層析后(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(60/40)混合物)，獲得7.2g預(yù)期產(chǎn)物。I.R.譜CHCl33335和1585cm-1CH2-O-NH21630和1495cm-1芳族N.M.R.譜CDCl33.37O-CH3；3.57(m)-3.95(m)-5.24(s)the CH2′s of OMEM；4.68(m)CH2-O-NH2；5.49(bs)NH2；7.28芳族H6.步驟D(Z)α-(2，5-二氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑乙酸。
從4g上述步驟C獲得的產(chǎn)物出發(fā)，并使用4.92g氧代[2-[(三苯甲基)氨基]噻唑-4-基]乙酸(參見(jiàn)比利時(shí)專利申請(qǐng)No.864828)，如實(shí)施例1的步驟D那樣操作，經(jīng)硅膠層析后(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物)，獲得7.53g所需產(chǎn)物。I.R.譜CHCl33404cm-1＝C-NH1607cm-1COO-/雜環(huán)/芳族1597cm-11529cm-11495cm-1N.M.R.譜CDCl33.28(s)O-CH3of OMEM；3.50(m)-3.87(m)-5.15(s)theCH2′s of OMEM；4.93(bs)CH2-O-N；6.45(bs)噻唑H；7.10 to 7.25三苯甲基；6.88(dd)芳族H6.步驟E[6R(3(E)，6α，7β(Z))]3-(3-氯-1-丙烯基)7-(((2，5-二氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
從1.78g步驟D獲得的產(chǎn)物和780mg7β-氨基3-[3-氯-1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯鹽酸鹽(參見(jiàn)歐洲專利申請(qǐng)No.0333154)出發(fā)，如實(shí)施例1的步驟E那樣操作，經(jīng)硅膠層析后(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(80/20)混合物)，獲得1g所需產(chǎn)物。N.M.R.譜CDCl33.30-3.44(s)CH2S；3.33-3.35(s)CH3of OMEM；3.55-3.92(m)和3.74(dd)the CH2′s of OMEM，CH＝CH-CH2-X；5.15-5.21(AB)-5.31(AB)O-CH2-O of OMEM，CH2-O-N，O-CH2-Ф；3.80甲氧基芐基；7.30(m)trityl；6.88芳族化合物；5.91(dd)H7；6.75噻唑H5；6.71(d)CO-NH-CH；6.98(s)NH；for ΔZ5.09(d)H6；5.72(dt)-CH＝CH-CH2；6.74(d，j＝8.5)-CH＝CH-CH2for ΔE4.99H6；6.85-CH＝CH-CH2步驟F[6R(3(E)，6α，7β(Z))]3-(3-碘-1-丙烯基)7-(((2，5-二氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
從6g上述步驟E獲得的產(chǎn)物出發(fā)，使用3.15g碘化鈉，如實(shí)施例1的步驟F那樣操作，得到6.45g所需產(chǎn)物，將其直接用于下述步驟中。步驟G1-(3-(7-(((((2，5-二氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的(6R(3(E)，6α，7β(Z)))碘化物。
從2g步驟F獲得的化合物出發(fā)，使用0.954ml喹啉，如實(shí)施例1的步驟G那樣操作，經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(92/8)混合物)后，獲得684mg所需產(chǎn)物。步驟H(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟-3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內(nèi)鹽。
從663mg步驟G獲得的產(chǎn)物出發(fā)，使用6ml含有10％茴香醚的三氟乙酸，如實(shí)施例1的步驟H那樣操作，收集到321mg所需產(chǎn)物。N.M.R.譜，DMSO3.53-3.72(d，j＝17.5)CH2S；5.04(s)Ф-CH2-O；5.16(d，j＝5)H6； 5.78(dd，j＝5&8)H7；5.88(AB)＝CH-CH2-N；6.38(dt，j＝16&6)＝CH-CH2-N+；6.69(dd，j＝6&11)H6′′(二氟代環(huán))；6.75(s)噻唑H6.98(d，j＝16)＝C-CH＝CR-；8.06 to 9.58喹啉7H′；9.69(d j＝8，mobile)CO-NH-CH；7.30-9.60mobile H′s.實(shí)施例5(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟-3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽。步驟A1-(3-(7-(((((2，5-二氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的(6R(3(E)，6α，7β(Z)))碘化物。
從2g實(shí)施例4的步驟F獲得的產(chǎn)物出發(fā)，使用0.492ml咪唑并(1，2-a)吡啶，如實(shí)施例1的步驟G那樣操作，經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(96/4)混合物)后，獲得950mg所需產(chǎn)物。步驟B(6R-(3-(E)，6α，7β-(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟-3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽。
從940mg上述步驟A獲得的產(chǎn)物出發(fā)，使用9ml含有10％茴香醚的三氟乙酸，如實(shí)施例1的步驟H那樣操作，獲得0.351g所需產(chǎn)物。N.M.R.譜，DMSO3.53-3.72(d)CH2S；5.05(s)Ф-CH2-O；5.17(d)H6；5.78(dd)H7；5.28(m)＝CH-CH2-N；6.25(dt，j＝16&6)＝CH-CH2-N；6.70(dd，j＝6&11)H6′′(二氟代環(huán))；6.76(s)噻唑H；6.98(d，j＝16)＝C-CH＝CH-；7.57 to 8.446H′喹啉；9.48和9.70(d)CO-NH-CH；7.30-9.65mobileH′s.實(shí)施例6(6R-(3-(E)，6α，7β-(z)))1-3-(7-(((2-氨基噻唑基)(((2，5-二氟-3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫5H-1-吡啶鎓的內(nèi)鹽。步驟A1-(3-(7-(((((2，5-二氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫5H-1-吡啶鎓的(6R(3(E)，6α，7β(Z)))碘化物。
從2g實(shí)施例4的步驟F獲得的產(chǎn)物出發(fā)，使用0.595ml(2，3)環(huán)戊烯并吡啶，如實(shí)施例1的步驟G那樣操作，經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(96/4)混合物)后，獲得899mg所需產(chǎn)物。步驟B(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟-3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫5H-1-吡啶鎓的內(nèi)鹽。
從899mg上述步驟A獲得的產(chǎn)物出發(fā)，使用8ml含有10％茴香醚的三氟乙酸，如實(shí)施例1的步驟H那樣操作，獲得420mg所需產(chǎn)物。N.M.R.譜，二甲基亞砜2.24(m)-3，14(t)-3.37(t)吡啶鎓；3.55-3.78(d)CH2S；5.06(s)Ф-CH2-O；5.19(d)H6；5.81(dd)H7；5.34(m)＝CH-CH2-N；6.29(dt)-6.87(d，j＝16)CH＝CH(E)；6.72(dd，j＝6.9&18)H6′′(二氟代環(huán))；6.78(s)噻唑H；7.92(dd)-8.42(d)-8.77(d)H′5，H′4和H′6；9.74(d)CO-NH-CH.實(shí)施例7(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)(((3，4-二羥基-5-氟苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基-喹啉鎓的內(nèi)鹽。步驟A5-氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基芐醇。
從9.2g(5-氟-3，4-二羥基苯基)甲氧基苯甲醛出發(fā)，使用1.02g氫硼化鈉，通過(guò)如實(shí)施例1的步驟A那樣操作，獲得7.7g所需產(chǎn)物，直接用于下一步驟。步驟B(5-氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)((1，3-二氫1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)氧基)甲基。
從1.9g上述步驟A獲得的產(chǎn)物出發(fā)，用2.98g三苯膦、1.79ml偶氮二羧酸二乙酯、138g N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，通過(guò)如實(shí)施例1的步驟B那樣操作，收集到1.87g所需產(chǎn)物。
I.R.譜1794cm-11737cm-1C＝O1620cm-11601cm-1芳族1510cm-1N.M.R.譜CDCl33.36(s)-3.38(s)CH3of OMEM；3.56-3.89-3.96-5.12theCH2′s of OMEM7.01(s)to 7.75芳族化合物.步驟C5-氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基羥基氨基芐基。
從1.3g上述步驟B中獲得的產(chǎn)物出發(fā)，并使用0.2ml水合肼，通過(guò)如實(shí)施例1的步驟C那樣操作，經(jīng)硅膠層析后(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(60/40)混合物)，獲得710mg所需產(chǎn)物。I.R.譜CHCl33330cm-1CH2-ONH21618，1594，1583和1509cm-1芳族+def.NH2N.M.R.譜CDCl33.37(s) and 3.38(s)CH3；3.57(m)-3.84(m)-3.98(m)-5.21(s)-5.30(s)the CH2′s of OMEM；4.59(s)CH2-ONH2；5.45(bs)NH2；6.81(dd)-6.98(m)芳族.步驟D(Z)α-(5-氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑乙酸。
從745mg步驟C獲得的產(chǎn)物出發(fā)，并使用650mg氧代[2-[(三苯甲基)氨基]噻唑-4-基]乙酸(參見(jiàn)比利時(shí)專利申請(qǐng)No.864828)，如實(shí)施例1的步驟D那樣操作，獲得1.18g所需產(chǎn)物。I.R.譜CHCl33404cm-1＝C-NH1593，1577，1530和1510共軛體系+芳香體系N.M.R.譜CDCl33.36(s)-3.38(s)CH3of OMEM；3.58(m)-3.80(m)-3.95(m)the CH2′s of OMEM；5.18(s)-5.19(s)-5.25(s)CH2-O-N和O-CH2O；6.62(s)噻唑H；6.78 to 7.31芳族；10.35mobile HCO2H.步驟E[6R(3(E)，6α，6β(Z))]3-(3-氯-1-丙烯基)7-(((5-氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
從1.1g步驟D獲得的產(chǎn)物，并使用699mg7β-氨基3-[3-氯-1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯鹽酸鹽(參見(jiàn)歐洲專利申請(qǐng)No.0333154)和336mg二甲氨基丙基乙基碳化二亞胺出發(fā)，如實(shí)施例1的步驟E那樣操作，經(jīng)硅膠層析后(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(85/15)混合物)，收集到860mg所需產(chǎn)物，將其直接用于下一步中。步驟F[6R(3(E)，6α，7β(Z))]3-(3-碘-1-丙烯基)7-(((5-氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
從720mg上述步驟E獲得的產(chǎn)物出發(fā)，使用286mg碘化鈉和碘晶體，如實(shí)施例1的步驟F那樣操作，得到770mg所需產(chǎn)物，將其直接用于下述步驟中。步驟G1-(3-(7-(((((5-氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的(6R(3(E)，6α，7β(Z)))碘化物。
將770mg上述步驟F獲得的產(chǎn)物與0.43ml重蒸喹啉一起于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚進(jìn)行沉淀，分離出沉淀物，用乙醚洗滌并減壓干燥。收集到820mg產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(96/4)混合物)后，收集到231mg所需產(chǎn)物。N.M.R.譜CDCl33.78-3.93(s)CH3of OMEM；3.42(m)-3.54(m)和3.72 to5.22the CH2′s of OMEM和CH2-O-N＝；6.86(d，mobile)CO-NH；6.48(s)噻唑H；7.28三苯甲基；4.98(d)N-CH-CH-S；5.84(d)N-CH-CH-S；6.70 to 6.97芳族H′s；5.28CH2-Ф；3.52(d)-3.61(d)S-CH2-；6.42(dt)丙烯基CH；6.03(dd)和6.17(dd)丙烯基CH2；8.14 to 10.4(d)7H喹啉.步驟H(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((3，4-二羥基-5-氟苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內(nèi)鹽。
從120mg步驟G獲得的產(chǎn)物出發(fā)，使用1.2ml含有10％茴香醚的三氟乙酸，如實(shí)施例1的步驟H那樣操作，收集到31mg所需產(chǎn)物。N.M.R.譜，DMSO6.59(m)芳族H，4,92(s)-CH2-O-N＝；9.66(d，mob.)NH；6.72(s)噻唑H；5.17(d，)N-CH-CH-S；5.78(m)N-CH-CH-S；3.52-3.74 (AB)S-CH2；6.98(d，j＝15.5)丙烯基CH；6.38其它丙烯基CH；5.90(m)丙烯基CH2；8.27to 9.577H喹啉.實(shí)施例8(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((甲氧基羰基)-3，4-二羥基-5-氟苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽。步驟A[3-氟4，5-二[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基]羥基乙酸甲酯將5.3g[3-氟4，5-二[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基]羥基乙酸(參見(jiàn)歐洲專利申請(qǐng)No.551034)在20℃和惰性氣氛中溶于66cm3四氫呋喃中，然后在15℃下加入78cm315g/l重氮甲烷(2當(dāng)量重氮甲烷)的乙醚溶液，使整個(gè)混合物保持?jǐn)嚢?6小時(shí)。加入水，加入乙酸進(jìn)行酸化。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。獲得5.5g粗預(yù)期產(chǎn)物，直接用于下一步驟。步驟B[3-氟4，5-二[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基]鄰苯二甲酰亞胺氧基乙酸甲酯將2.25g N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和7g三苯膦加到5.5g步驟A獲得的產(chǎn)物在60cm3四氫呋喃中的溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，然后加入4.1cm3偶氮二羧酸二乙酯，然后使整個(gè)反應(yīng)在0℃下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。濃縮至干后，將粗產(chǎn)物用異丙醚洗滌然后干燥。獲得6.5g預(yù)期的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)吸收峰1745，1759，1739cm-1C＝O，1615，1597，1509，1490cm-1芳族C＝C′s.步驟C羥基氨基[3-氟4，5-二[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基]乙酸甲酯在20℃下，將2g步驟B獲得的產(chǎn)物、40ml乙醇和4ml水合肼在乙醇中的1M溶液攪拌2小時(shí)。濾除形成的不溶物，隨后用二氯甲烷漂洗，將20ml硫酸鹽緩沖液加到濾液中，接著攪拌5分鐘并用二氯甲烷提取，用水洗滌、干燥并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物溶于5ml二氯甲烷中，于0℃攪拌30分鐘，接著過(guò)濾并用二氯甲烷漂洗，并將濾液減壓濃縮至干。收集到1.6g所需產(chǎn)物。
I.R.譜(Nujol)吸收OH/NHC＝O 1751，1722cm-1芳族化合物 1615，1590，1507cm-1步驟D(Z)α-((甲氧羰基)-5-氟-3，4-二(((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)羧基甲基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑乙酸。
從710mg步驟C獲得的產(chǎn)物出發(fā)，并使用747mg氧代[2-[(三苯甲基)氨基]噻唑-4-基]乙酸(參見(jiàn)比利時(shí)專利申請(qǐng)No.864828)，如實(shí)施例1的步驟D那樣操作，獲得1.14g所需產(chǎn)物。
N.M.R.譜CDCl33.36(s)-3.42(s)CH3of OMEM；3.56(m)-3.64(m)-3.82(m)-3.965(m)the CH2′s of OMEM；3.79(s)CO2CH3；5.21(s)5.20to 5.28(m)O-CH2-O；5.80(s)CH-O-N；6.78(s)噻唑H；6.88 to 7.32芳族.步驟E[6R(3(E)，6α，6β(Z))]3-(3-氯-1-丙烯基)7-(((甲氧羰基)-5-氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
從1.14mg步驟D獲得的產(chǎn)物出發(fā)，并使用786mg7β-氨基3-[3-氯-1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯鹽酸鹽(參見(jiàn)歐洲專利申請(qǐng)No.0333154)和378mg二甲氨基丙基乙基碳化二亞胺出發(fā)，如實(shí)施例1的步驟E那樣操作，經(jīng)硅膠層析后(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(85/15)混合物)，收集到1.01g所需產(chǎn)物，將其直接用于下一步中。步驟F[6R(3(E)，6α，7β(Z))]3-(3-碘-1-丙烯基)7-(((甲氧羰基)-5-氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；?氨基)8-氧代5-硫代1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
從1g上述步驟E獲得的產(chǎn)物出發(fā)，使用380mg碘化鈉和碘晶體，如實(shí)施例1的步驟F那樣操作，得到1.05g所需產(chǎn)物，將其直接用于下述步驟中。步驟G1-(3-(7-(((((甲氧羰基)-5-氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亞氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙?；被?2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的(6R(3(E)，6α，7β(Z)))碘化物(ΔZ)異構(gòu)體和(ΔE)異構(gòu)體。
從1g上述步驟F獲得的產(chǎn)物出發(fā)，使用0.5ml重蒸喹啉，如實(shí)施例7的步驟G那樣操作，收集到0.99g預(yù)期產(chǎn)物。
N.M.R.譜CDCl3(delta Z異構(gòu)體)3.32-3.35-3.36(s)CH3of OMEM；3.30(m)to 4.05(m)和5.24 to 5.35the CH2′s of OMEM；5.86(s)5.87(s)CH-O-N＝；8.48(d)NH；6.76 to 7.35(m)噻唑和三苯甲基H；5.42-5.47(d)N-CH-CH-S；5.97(dd)N-CH-CH-S；6.76 to 7.35芳族H′s；5.24 to 5.35CH2-o；3.30(m)-4.05(m)S-CH2-；6.51(bd，j＝11)丙烯基CH；5.90其它丙烯基CH；5.69(dm，j＝16)-6.07(bdd，j＝16 and 7.5)丙烯基CH2；7.87(m)，8.01 to 8.22(m)，8.99(bd)，10.30(bd).80/20R/S混合物與ΔZ和順式肟N.M.R.譜CDCl3(delta E異構(gòu)體)3.28-3.34-3.35(s)CH3of OMEM；3.42(m)to 4.00(m)和5.10 to 5.32the CH2′s of OHEM；5.81(s)5.84(s)CH-O-N＝；8.55(d)NH；6.78 to 6.80(s)噻唑H；6.85 to 7.40trityl；4.97-5.04(d)N-CH-CH-S；5.88-5.94(dd)N-CH-CH-S；6.85 to 7.40(m)芳族H′s；3.69-3.73-3.80-3,82Ф-OCH3和CO2CH3；3.40(m)-4.00(m)S-CH2；6.38 to 6.63(m)丙烯基CH；6.00-6.15(m)丙烯基CH2；7.94(m)，8.15(m)，8.26(m)，8.43(bd)，9.00(d)，10.36(m)喹啉.35/65R/S混合物與ΔE和順式肟步驟H(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基-噻唑基)(((甲氧羰基)-3，4-二羥基-5-氟苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內(nèi)鹽。
從300mg步驟G獲得的產(chǎn)物出發(fā)，使用3ml三氟乙酸和0.3ml茴香醚，如實(shí)施例1的步驟H那樣操作，獲得112mg所需產(chǎn)物。I.R.譜(Nujol)一般吸收OH/NHC＝O1770，1742和.1670cm-1共軛體系，COO-和仲酰胺1627，1590和1525cm-1.N.M.R.譜，DMSO3.64-3.65(s)CO2CH3；6.69(m)to 6.78(m)芳族H和噻唑H；5.46(s)-CH-O-N＝；5.12-5.16(d)N-CH-CH-S；5.82(m)N-CH-CH-S；3.52-3.70S-CH2；6.96(dd ed.)丙烯基CH；5.88(m)丙烯基CH2；8.07 to 9.587H喹啉除了實(shí)施例中所述的上述產(chǎn)物之外，對(duì)應(yīng)于下式的產(chǎn)物和將下表所列的不同值的取代基的獲得的產(chǎn)物也是本發(fā)明可獲得的產(chǎn)物。
實(shí)施例9用下述配方制備了注射制劑-實(shí)施例1的產(chǎn)物………………………………500mg-無(wú)菌水性賦形劑…………………………加至5cm3本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究體外活性、在固體介質(zhì)中的稀釋方法。
將等量的無(wú)菌營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)分配到一系列培養(yǎng)皿中，使其含有遞增量的被研究產(chǎn)物，然后給每個(gè)培養(yǎng)皿中接種幾種菌株。
在37℃的溫室中培養(yǎng)24小時(shí)后，通過(guò)不存在任何細(xì)菌發(fā)育來(lái)評(píng)定生長(zhǎng)抑制，這樣便可測(cè)定最小抑制濃度(MIC)，表達(dá)為微克/cm3。
對(duì)于具體的菌株類別，結(jié)果表達(dá)為所有獲得的MIC值的幾何平均值。
權(quán)利要求
1.用作新的工業(yè)產(chǎn)品的式(IV)，(V)，(VII)，(IX)，(X)，(XI)的化合物 其中，R7代表氫原子，R8代表氫原子或胺官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，R9代表易解離酯的剩余部分，和其中，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分別代表R1，R2，R3，R4和R5或者代表保護(hù)的反應(yīng)性官能團(tuán)，R1，R2，R3和R5相同或不同，代表氫原子、鹵素原子或選自下述基團(tuán)的基團(tuán)羥基、含有1-4個(gè)碳原子的未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基、硝基、氰基、氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、含有2-8個(gè)碳原子的二烷基氨基、氨基甲?；⒑?-5個(gè)碳原子的(烷基氨基)羰基、含有3-9個(gè)碳原子的(二烷基氨基)羰基、含有1-8個(gè)碳原子的酰氧基和 式中，Rx和Ry相同或不同，代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，R4代表羥基基團(tuán)或含有1-8個(gè)碳原子的酰氧基基團(tuán)，Hal代表氟、氯、溴或碘原子，R6以季銨的形式代表下列基團(tuán)之一 式中，m等于1，2或3，X代表CH2，NH，O或S；Q，J，Y，T，U，V，W和Z相同或不同，相互獨(dú)立地代表CH或N，應(yīng)當(dāng)理解為這些環(huán)狀基團(tuán)各自都含有1-5個(gè)雜原子，這些雜原子中至少有一個(gè)是氮原子并且這些環(huán)狀基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)R或R′基團(tuán)取代；R和R′相同或不同，代表氫原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)、鹵素原子、氰基基團(tuán)、下列基團(tuán)之一CO2-Q1，CO-NQ1(Q2)，NQ1(Q2)，SO2-NQ1(Q2)，CS-NH2，NH-CO-Q1，CH＝N-OH，CH＝N-O-Q1，CH2-CN，CH2-S-Q1，S-Q1，其中Q1和Q2相同或不同，代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，P1，P2和P3相同或不同，代表含有1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，它未被取代或可被上述R和R′代表的取代基之一取代，點(diǎn)劃線表示P1和P2也可以與相連的氮原子一起形成5元或6元雜環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及內(nèi)鹽或酸或堿的鹽形式的式(I)產(chǎn)物,為順式異構(gòu)體。這些產(chǎn)物具有有用的藥理性能,從而使它可用作藥物,其制備方法及其作為新的工業(yè)產(chǎn)品的中間體。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1388120SQ02118149
公開(kāi)日2003年1月1日 申請(qǐng)日期2002年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月16日
發(fā)明者J·阿佐迪, P·發(fā)沃, D·亨伯特 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司