專利名稱：制備三唑類抗真菌劑的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備三唑類抗真菌劑的新方法。
背景技術：
近十年來，侵襲性真菌感染發(fā)病率持續(xù)上升，并已成為導致全球感染疾病相關疾病死亡的主要原因之一。真菌感染病原體以念珠菌、曲霉菌和隱球菌最為常見，然而臨床迄今尚無可以早期檢測這些病原體所致侵襲性感染的簡便的、非侵襲性的診斷方法。而已有抗真菌藥物則不僅數(shù)量有限，且還存在抗真菌活性譜較窄，藥動學性質(zhì)較差，有安全性和藥物相互作用等問題，致使現(xiàn)今真菌感染的治療受到人們?nèi)找鎻V泛的重視。這類新型三唑類抗真菌藥物，是目前抗真菌藥物的一大主要類別，其用于治療侵襲性真菌感染的代表性藥物包括氟康唑和伊曲康唑等。
本發(fā)明涉及通過有機金屬試劑與醛和酮制備醇的方法。通過有機金屬試劑與醛和酮制備仲醇和叔醇是本領域的方便和常用方法。許多不同的金屬和金屬衍生物據(jù)報道均可用于這類反應，包括鋰、鎂、鋁、錫和鋅及相應的有機金屬化合物。例如文獻(A.R.Gangloffet.Al J.Org.Chem.，57，4797-4799(1992)報道2-(溴甲基)-4-乙氧甲?；?1，3-惡唑與鋅粉形成有機鋅試劑，與醛和酮經(jīng)親核加成制備相應的醇。另文(Chollet et.al Synth.Comm.，19(11-12)2167-2173(1989)報道了溴代酯與醛和酮的加成反應。
本發(fā)明所制備的化合物具有潛在的抗真菌作用，可以由1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-)乙酮衍生物與相應的α-鹵代烷基嘧啶衍生物的鋅試劑反應來制備，且產(chǎn)率極佳，并且具有很高的立體選擇性，尤其適合大量制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有抗真菌藥物活性的三唑衍生物。其化學結構式如式(I)所示 式(I)式中X1和X2分別獨立地選自氫、C1-C4烷基及氯、溴、碘、氟或其它可通過還原反應除去的基團；R1和R2分別獨立的選自氫、氯、溴、碘或其它可通過還原反應選擇性除去的基團；已有文獻報道了三唑類抗真菌劑及其制備方法，但其公開的化合物三唑環(huán)上無取代基，本發(fā)明公開了一些三唑環(huán)3-位或5-位取代的新抗真菌劑，其中發(fā)現(xiàn)3-位或5-位氟取代的化合物對侵襲性曲霉菌屬等具有特別高的體外活性，值得進一步研究。
所說的制備式(I)化合物或其可藥用的鹽的方法包括(a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應，在鋅、碘和/或路易斯酸及質(zhì)子惰性有機溶劑存在下，得到式(IA)化合物 式(II) 式(III) 式(IA)式中X1和X2分別獨立地選自氫、C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟或其它可通過還原反應除去的基團，且X1和X2其中之一為氫時，另者則為C1-C4烷基、氯、溴、碘或氟；X3選自氫、氯、溴、碘或氟；Y為氯、溴或碘；R1和R2分別獨立的選自氫、氯、溴、碘、氟或其它可通過還原反應選擇性除去的基團。
按照本發(fā)明所公開的方法制備式(IA)化合物，在縮合反應中，即步驟(a)中，由于采用3-位或5-位取代的新中間體式(II)化合物，反應產(chǎn)率高達80-90％，此外反應立體選擇性明顯提高，本發(fā)明該親核加成反應中，兩對光學異構體(2R，3S/2S，3R)(2R，3R/2S，3S)比例提高到100∶1，因而降低了生產(chǎn)成本，適合規(guī)模制備。
式(II)化合物選自1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮、1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮、1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮、1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氯-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮或1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮。
式(III)化合物選自6-(1-溴乙基)-2，4-二氯-5-氟嘧啶、6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶、6-(1-溴乙基)-2-氯-5-氟嘧啶或4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶。
在上述過程中還使用鉛、銅或其它重金屬，其中優(yōu)選的重金屬為鉛，其使用量為5％當量左右，此外還需使用路易斯酸如氯化鋅、溴化鋅或碘化鋅，優(yōu)選的路易斯酸為氯化鋅。所使用的質(zhì)子惰性有機溶劑為四氫呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、甲苯或其它質(zhì)子惰性有機溶劑，這些有機溶劑使用前一般需干燥處理如與鈉絲等回流并重蒸。
(b)轉化式(IA)化合物為其酸加成鹽。其方法為本領域的工作者所熟知。所制備的酸加成鹽為氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、樟腦磺酸、R-(-)-10-樟腦磺酸、(+)-3-溴-10-樟腦磺酸、(-)-3-溴-10-樟腦磺酸、磷酸、對甲磺酸或苯磺酸鹽，優(yōu)選的是氫氯酸鹽；(c)還原式(IA)化合物或其酸加成鹽得到式(IB)化合物 式(IB)式(IB)中X1和X2其中之一為氫，另者為氫、C1-C4烷基或氟；X3選自氫或氟；R1和R2分別獨立的選自氫或氟；所述的還原反應為催化氫解或轉移催化氫解反應。具體而言，催化氫解反應使用鈀-碳催化劑，通氫氣，必需時加壓進行所述的催化氫解反應制得式(IA)化合物。式(IA)化合物也可用轉移催化氫解反應制備，例如使用鈀-碳催化劑、甲酸胺回流即可得到式(IA)化合物。
(d)將式(IB)化合物與光學活性酸反應得非對映體鹽，經(jīng)分步結晶拆分即得式(I)化合物的光學對映體，其中所說的光學活性酸為1S-(+)或1R-(-)-10-樟腦磺酸。
本發(fā)明化合物特別優(yōu)選的具體實例是
(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(1)；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(2)；(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(3)；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(4)；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(5)；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(6)；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(7)；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(8)或(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(9)。
將受試藥物溶于DMSO中，配制不同濃度樣品溶液，加入到接種受試菌株的沙堡氏葡萄糖瓊脂基，培養(yǎng)于37℃，孵育48小時，繼之檢查有無真菌生長。試驗中采用曲霉菌屬(15株)、足放線菌屬(5株)。
表1目標化合物體外抗真菌活性MIC(μg/mL)化合物 曲霉菌屬 足放線菌屬5 9.1 266 0.25 8.07 0.05 0.98 20.5 419 19 37
具體實施例方式
實施例1.(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽在2000ml的三頸圓底燒瓶中加入鋅粉116g，鉛粉4.6g，150ml四氫呋喃，回流3小時，在冰浴冷卻下，加入碘88g，控制加入速度，使內(nèi)溫不超過30℃。冷卻到-5℃以下，滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮80g和4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶96g的150ml四氫呋喃的混合溶液，控制溫度在-5℃以下。加畢，在0℃攪拌2小時。然后慢慢升溫到室溫，過濾，濾液加入60ml冰醋酸，然后加入800ml水，攪拌半小時后，再用碳酸鈉調(diào)pH6-7，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取2次，合并有機層，用5％的EDTA二鈉鹽洗2次，水洗1次，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液加入氯化氫的異丙醇飽和溶液20ml，析出白色固體，過濾，得縮合產(chǎn)物鹽酸鹽127.1g，產(chǎn)率90％。質(zhì)譜(FAB)419(M+1)，元素分析C16H13Cl3F3N5O計算值C42.24％ H2.86％ N15.40％ Cl23.43％ F12.54％；測定值C42.39％ H2.71％ N15.53％ Cl 23.56％ F12.37％。
在2000ml的三頸圓底燒瓶中加入125g(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽，300ml乙酸乙酯，200ml水，40g無水碳酸鈉調(diào)至堿性，攪拌3小時后分出有機層，水層再用乙酸乙酯萃取1次，合并有機層，有機層水洗3次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得108g油狀物，產(chǎn)率94％。質(zhì)譜(FAB)419(M+1)，元素分析C16H12Cl2F3N5O計算值C45.93％ H2.87％N16.75％ Cl 16.99％ F13.64％；測定值C45.75％ H2.64％ N16.92％ Cl 16.76％F13.48％。
同法制備了下列化合物(2R，3S/2S，3R)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S/2S，3R)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
實施例2.(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇向高壓壺中加入120g(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，350ml 95％乙醇，25g無水醋酸鈉，10g鈀/碳(10％)，在25℃ 3-5大氣壓下通入氫氣至不再吸氫為止。過濾，濾液濃縮至干，加入250ml二氯甲烷溶解，用水洗2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用異丙醇重結晶，得72.5g白色結晶，產(chǎn)率86％，m.p.120-123℃。元素分析C16H13F4N5O計算值C52.32％H3.54％ N19.07％ F20.71％；測定值C52.43％ H3.36％ N19.25％ F20.46％。質(zhì)譜(FAB)368(M+1)。氫核磁共振譜(DMSO-d6)δ9.048(d，J＝2.7 Hz，1H)，8.853(d，J＝1.8Hz，1H)，8.248(s，1H)，7.282(m，1H)，7.191(m，1H)，6.921(m，1H)，5.985(s，1H)，4.823(d，J＝14.1Hz，1H)，4.363(d，J＝14.1Hz，1H)，3.941(q，J＝6.9Hz，1H)，1.117(d，J＝6.9Hz，1H)。
同法制備了下列化合物(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
實施例3.(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽在3000ml的三頸圓底燒瓶中加入78.0g(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，1575ml丙酮，525m甲醇，待固體完全溶解后快速加入49.3g左旋樟腦磺酸，有大量的白色固體析出，攪拌2小時后，抽濾，用丙酮/甲醇(3∶1)溶液洗滌，干燥得白色結晶49.6g，產(chǎn)率39.0％，m.p.168-169℃，[a]D25-43°(2mg/ml甲醇)。元素分析C26H29F1N5O5S 計算值C52.09％ H4.84％N11.69％ S5.34％ F12.69％；測定值C52.27％ H4.68％ N11.74％ S5.29％ F12.85％。質(zhì)譜(FAB)368(M+1)。
同法制備了下列化合物(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；
(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽。
實施例4.(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇在1000ml的三頸圓底燒瓶中，加入50g(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽，100ml水，100ml二氯甲烷，攪拌至固體完全溶解后，加入4N氫氧化鈉溶液調(diào)pH11，繼續(xù)攪拌1小時，然后取出分出有機層，水層再用二氯甲烷萃取1次，合并有機層，水洗3次，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，異丙醇重結晶，得27.3g白色結晶，產(chǎn)率89％，m.p.120-123℃。[a]D25-71°(1mg/ml甲醇)。元素分析C16H13F4N5O計算值C52.32％ H3.54％ N19.07％F20.71％；測定值C52.51％ H3.43％ N19.16％ F20.93％。質(zhì)譜(FAB)368(M+1)。氫核磁共振譜(DMSO-d6)δ 9.0547(d，J＝2.7Hz，1H)，8.858(d，J＝2.0Hz，1H)，8.246(s，1H)，7.285(m，1H)，7.186(m，1H)，6.925(m，1H)，5.997(s，1H)，4.819(d，J＝14.1Hz，1H)，4.357(d，J＝14.1Hz，1H)，3.945(q，J＝6.9Hz，1H)，1.128(d，J＝6.9Hz，1H)。
同法制備了下列化合物(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
權利要求
1.制備式(I)化合物及式(I)化合物藥學上可接受的鹽的方法。 式(I)式中X1和X2分別獨立地選自氫、C1-C4烷基及氯、溴、碘、氟或其它可通過還原反應除去的基團；X3選自氫、氯、溴、碘或氟；R1和R2分別獨立的選自氫、氯、溴、碘或其它可通過還原反應選擇性除去的基團；所說的制備式(I)化合物或其可藥用的鹽的方法包括(a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應，在鋅、碘和/或路易斯酸及質(zhì)子惰性有機溶劑存在下，得到式(IA)化合物 式(II) 式(III) 式(IV)式中X1和X2分別獨立地選自C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟或其它可通過還原反應除去的基團，且X1和X2其中之一為氫時，另者則為C1-C4烷基、鹵素氯、溴、碘或氟；X3選自氫、氯、溴、碘或氟；Y為氯、溴或碘；R1和R2分別獨立的選自氫、氯、溴、碘、氟或其它可通過還原反應選擇性除去的基團；(b)轉化式(IA)化合物為其酸加成鹽；(c)還原式(IA)化合物或其酸加成鹽得到式(IB)化合物； 式(IB)式中X1和X2分別其中之一為氫，另者為氫、C1-C4烷基或氟；X3選自氫、氯、溴、碘或氟；R1和R2分別獨立的選自氫、氟；(d)轉化式(IB)化合物為其酸加成鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中反應過程(a)中使用鉛、銅或其它重金屬。
3.根據(jù)權利要求1所述方法，其中反應過程(a)中使用碘。
4.根據(jù)權利要求1所述方法，其中反應過程(a)中使用的路易斯酸是氯化鋅、溴化鋅、或碘化鋅。
5.根據(jù)權利要求1所述方法，其中反應過程(a)中使用的質(zhì)子惰性有機溶劑為四氫呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、甲苯或其它質(zhì)子惰性有機溶劑。
6.根據(jù)權利要求1所述方法，其中反應過程(b)中所制備的酸加成鹽為氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、樟腦磺酸、S-(+)-10-樟腦磺酸鹽、R-(-)-10-樟腦磺酸、(+)-3-溴-10-樟腦磺酸、(-)-3-溴-10-樟腦磺酸、磷酸、對甲磺酸或苯磺酸鹽，優(yōu)選的鹽為氫氯酸鹽。
7.根據(jù)權利要求1所述方法，其中反應過程(c)中所述的還原反應為催化氫解或轉移催化氫解反應。
8.根據(jù)權利要求7所述方法，其中所述的催化氫解使用鈀-碳催化劑或重金屬催化劑，通過氫解法進行所述的還原反應。
9.根據(jù)權利要求8所述方法，其中還存在乙酸鈉。
10.根據(jù)權利要求7所述方法，其中所述的轉移催化氫解使用鈀-碳催化劑或重金屬催化劑，甲酸胺進行所述的還原反應。
11.根據(jù)權利要求1所述方法，其中反應過程(d)中制得的酸加成鹽是S-(+)-或R-(-)-10-樟腦磺酸鹽。
12.根據(jù)權利要求1所述方法，其中化合物制備方法制得的化合物或其可藥用鹽為(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇或(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
全文摘要
制備式(I)化合物及式(I)化合物藥學上可接受的鹽。
文檔編號A61P31/10GK1488630SQ0213136
公開日2004年4月14日 申請日期2002年10月8日 優(yōu)先權日2002年10月8日
發(fā)明者張文更 申請人:張文更