專利名稱：含有頭孢唑啉和β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及協(xié)同抗菌的藥物組合物。具體來說，該藥物組合物含有頭孢唑啉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(他佐巴坦、克拉維酸或其可藥用鹽)。也涉及制備該藥物組合物的方法和頭孢唑啉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑在制備治療感染性疾病的藥物中的用途。
已開發(fā)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦和他佐巴坦。舒巴坦是美國Pfizer公司1978年研制的一種半合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。本身的抗菌作用很弱，但對金葡菌和多數(shù)革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)而不可逆的抑制作用，與其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶抗菌素聯(lián)用時(shí)可產(chǎn)生意想不到的效果(Fu K.P，Neu H.C；Compareativeinhivision of β-lactamase by novel β-lactam compounds，AntimicrobAgents Chemother 1979；15171-176)。事實(shí)上，舒巴坦與頭孢唑啉合用(1∶4)對脆弱擬桿菌的MIC50可由單獨(dú)使用頭孢唑啉的大于32ug/ml降至8ug/ml；與頭孢唑啉合用(1∶2)可使產(chǎn)酶大腸桿菌的MIC50體明顯降低，抑菌率顯著增高，且聯(lián)用與單用在相同濃度不對產(chǎn)酶菌的積累率明顯不同，聯(lián)用者明顯高于單用者(黃永茂等β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合舒巴坦對產(chǎn)酶大腸桿菌的體外活性研究，中國抗生素雜志，199621(2)101-104)。
克拉維酸和他佐巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，在單獨(dú)使用時(shí)，抗菌活性甚差，但對很多菌的β-內(nèi)酰胺酶，則為強(qiáng)烈的抑制劑，抑酶活性均強(qiáng)于舒巴坦。前者與阿莫西林和替卡西林組成復(fù)合制劑Augmentin和Timentin，后者與哌拉西林組成復(fù)合制劑Tazocillin，在臨床上已顯示良好療效。但到目前為止，還沒有人對頭孢唑啉與克拉維酸或他佐巴坦聯(lián)用進(jìn)行研究。本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)頭孢唑啉與克拉維酸或他佐巴坦組合產(chǎn)生了很好的效果，如抗菌作用強(qiáng)、毒副作用低。這是由于克拉維酸和他佐巴坦的抑菌作用比舒巴坦強(qiáng)10倍，用量降低、毒副作用減小。
本發(fā)明的另一目的是提供所述藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供頭孢唑啉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑在制備治療感染性疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的藥物組合物含有頭孢唑啉或其藥用鹽，和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，頭孢唑啉或其藥用鹽與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的混合比率或使用比率可根據(jù)類型或患狀而改變，通常在重量比為20∶1到1∶5的范圍內(nèi)選擇，優(yōu)選為10∶1到1∶2，更優(yōu)選為8∶1到1∶1。
本發(fā)明所述的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑為克拉維酸或其藥用鹽，或者他佐巴坦或其藥用鹽。
本發(fā)明所述的藥用鹽是指頭孢唑啉、克拉維酸或他佐巴坦與堿金屬如鈉、鉀或氨和胺所形成的鹽。
本發(fā)明的藥物組合物中還含有藥物制劑中常用的可藥用賦形劑，例如溶劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、甜味劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等等。其用量也是常規(guī)的。由此，本發(fā)明的藥物組合物可制成各種適合的藥物劑型。例如，膠囊劑、片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、粉末、丸劑或者注射劑。組合物可經(jīng)口給藥，也可作非腸道給藥。
本發(fā)明的藥物組合物是通過將各組分按所述重量比混合而制備的。即，本發(fā)明的方法包括將頭孢唑啉或其藥用鹽，和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合。制備各種劑型時(shí)，可與這些劑型所需的賦形劑混合。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下一種用于防止頭孢唑啉被細(xì)菌所產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶水解滅活的酶抑制劑，其特征在于250mg-2000mg的頭孢唑啉和31.25-2000mg的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑充分混合使用。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案還包括250mg-2000mg的頭孢唑啉和一定比例的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑無菌粉，按測定的含量，扣除水分后，在攪拌機(jī)中充分混合后，在潔凈室內(nèi)于無菌條件下裝入潔凈，干燥滅菌的抗菌素小瓶中，塞上丁基膠塞，壓蓋密封。
本發(fā)明的藥物組合物具有協(xié)同抗菌作用，該組合物可用于治療哺乳動物的細(xì)菌感染。該組合物中所含的頭孢唑啉或其藥用鹽因與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合用產(chǎn)生協(xié)同作用，其對革蘭氏陽性球菌和革蘭氏陰性桿菌的活性大為增強(qiáng)，同時(shí)擴(kuò)展了抗菌譜，有效地解決了頭孢唑啉的耐藥問題，擴(kuò)大了臨床應(yīng)用范圍。
根據(jù)本發(fā)明的協(xié)同藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)可概括如下1.本發(fā)明組合物中，用作抗菌素的是頭孢唑啉，其對革蘭氏隆球菌和部分革蘭氏陰性桿菌具有高度活性，且與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑一起對病原體的不同部分同時(shí)作用，因此能有效地阻止了病原體的抵抗作用，大大減緩了抗藥性的發(fā)展。
2.由于同時(shí)協(xié)同抗菌作用，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有效地增強(qiáng)了頭孢唑啉抗菌活性，同時(shí)抗菌范圍得到擴(kuò)展。
按本發(fā)明的協(xié)同藥物組合的藥物組成也可用于獸藥，即通過與飼料混合或以溶液的形式或作為注射的形式給藥。
試驗(yàn)實(shí)施例2 最低抑菌濃度(MIC)測定采用平皿二倍稀釋法用頭孢唑啉、克拉維酸鉀、他佐巴坦鈉、頭孢唑啉/克拉維酸鉀、頭孢唑啉/他佐巴坦鈉為試樣對臨床分離的株革蘭氏陽性、陰性及產(chǎn)酶菌株，分別測定其最小抑菌濃度(MIC)結(jié)果見表2。表2 頭孢唑啉與克拉維酸或他佐巴坦聯(lián)合的抗菌活性
試驗(yàn)實(shí)施例3 體內(nèi)抗菌作用用小白鼠作實(shí)驗(yàn)動物，臨床分離的產(chǎn)酶細(xì)菌金黃色葡萄球菌、埃希氏大腸桿菌、綠膿桿菌為受試菌株。將菌株定量接種于營養(yǎng)肉湯中，37℃培養(yǎng)溫孵6小時(shí)，取菌液0.1ml轉(zhuǎn)種于10ml營養(yǎng)肉湯中，37℃培養(yǎng)孵育18小時(shí)，制成動物感染菌，于小鼠腹腔注射致死量的試驗(yàn)菌液感染后，即刻在感染6小時(shí)后分別給予頭孢唑啉、克拉維酸鉀、他佐巴坦鈉、頭孢唑啉/克拉維酸鉀、頭孢唑啉/他佐巴坦鈉受試藥品，連續(xù)觀察7天，記錄各組動物死亡情況，計(jì)算半數(shù)有效劑量(ED50)，結(jié)果見表3。
表3頭孢唑啉克拉維酸和頭孢唑啉他佐坦鈉對感染小鼠體內(nèi)的抗菌作用
試驗(yàn)實(shí)施例4 動物急性毒性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)用動物為小白鼠，分別口服給與頭孢唑啉鈉克拉維酸鉀(2∶1)和頭孢唑啉鈉他佐巴坦鈉(4∶1)，觀察并測定LD50.結(jié)果表明，兩藥LD50的均超過10000mgkg-1。
試驗(yàn)實(shí)施例5 溶血性試驗(yàn)用雄性家兔，按常規(guī)溶血性試驗(yàn)要求和方法進(jìn)行頭孢唑啉克拉維酸(2∶1和頭孢唑啉鈉他佐巴坦(4∶1)的溶血性試驗(yàn)。結(jié)果見表4。表4 頭孢唑啉克拉維酸(2∶1)和頭孢唑啉他佐巴坦(4∶1)的溶血性試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)液 1 2 3 4 5 6 7頭孢唑啉克拉維酸 0.1 0.20.30.40.5-- --生理鹽水 2.4 2.32.22.12.02.5蒸餾水紅細(xì)胞懸浮液 2.5 2.52.52.52.52.52.5結(jié)果 -- -- -- -- -- -- +頭孢唑啉他佐巴坦 0.1 0.20.30.40.5-- --生理鹽水 2.4 2.32.22.12.02.5蒸餾水紅細(xì)胞懸浮液 2.5 2.52.52.52.52.52.5結(jié)果 -- -- ---- -- -- +注“--”表示不溶血；“+”表示溶血。
試驗(yàn)實(shí)施例6 局部刺激性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動物為家兔，按常規(guī)方法將藥物頭孢唑啉鈉克拉維酸鉀(2∶1)和頭孢唑啉鈉他佐巴坦鈉(4∶1)分別通過耳靜脈滴注和股四頭肌注射。結(jié)果，兩藥物靜脈注射100ml，股四頭肌注射2ml，24小時(shí)后未能觀察到注射部分充血和水腫現(xiàn)象；組織切片未見有明顯改變。
試驗(yàn)實(shí)施例7 全身過敏性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動物為豚鼠，按常方法將藥物頭孢唑啉鈉克拉維酸鉀(2∶1)和頭孢唑啉鈉他佐巴坦鈉(4∶1)，用雞蛋清作陽性對照，分別經(jīng)腹腔注射。試驗(yàn)結(jié)果表明，給藥組的豚鼠在給藥攻擊后，均無明顯過敏反應(yīng)，而對照組過敏反應(yīng)明顯。
從試驗(yàn)的結(jié)果可知，聯(lián)合應(yīng)用頭孢唑啉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對多種革蘭氏陽性菌和陰性感染菌有協(xié)同作用。
因此，本發(fā)明的抗菌組合物不僅可用于預(yù)防或治療由各種感染菌單獨(dú)引起的感染，而且可用于預(yù)防或治療由多個(gè)菌引起的漲合感染，尤其是對革蘭氏陽性菌和上述其他菌屬引起的感染。
本發(fā)明的實(shí)施例如下實(shí)施例1將250mg頭孢唑啉和250mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例2將250mg頭孢唑啉和125mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例3將250mg頭孢唑啉和62.5mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例4將250mg頭孢唑啉和50.0mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例5將250mg頭孢唑啉和33.1mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例6將250mg頭孢唑啉和31.025mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例7將250mg頭孢唑啉和17.86mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例8將500mg頭孢唑啉和500mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例9將500mg頭孢唑啉和250mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例10將500mg頭孢唑啉和125mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例11將500mg頭孢唑啉和100mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例12將500mg頭孢唑啉和66.2mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例13將500mg頭孢唑啉和62.05mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例14將500mg頭孢唑啉和35.72mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例15將1000mg頭孢唑啉和500mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例16將1000mg頭孢唑啉和250mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例17將1500mg頭孢唑啉和750mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例18將2000mg頭孢唑啉和1000mg的克拉維酸充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例19將500mg頭孢唑啉和125mg的他佐巴坦充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例20將500mg頭孢唑啉和62.5mg的他佐巴坦充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例21將1000mg頭孢唑啉和250mg的他佐巴坦充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例22將1000mg頭孢唑啉和125mg的他佐巴坦充分混合，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行即可。
實(shí)施例23將250mg頭孢唑啉和125mg的克拉維酸充分混合，經(jīng)冷凍干燥制備工藝程序操作進(jìn)行即可，其處方及工藝如下處方頭孢唑啉250mg克拉維酸125mg乳糖200mg甘露醇 150mg注射用水5ml制備工藝在無菌操作條件下，取處方量的頭孢唑啉和克拉維酸加入注射用水和乳糖攪拌至藥液澄清；加入甘露醇，溶解后加入藥用活碳脫色，過濾，再經(jīng)微孔濾膜過濾除菌，裝瓶，凍干，即得。
實(shí)施例24將500mg頭孢唑啉和125mg的他佐巴坦充分混合，經(jīng)冷凍干燥制備工藝程序操作進(jìn)行即可，其處方及工藝如下處方頭孢唑啉500mg他佐巴坦125mg乳糖200mg甘露醇 150mg注射用水5ml制備工藝在無菌操作條件下，取處方量的頭孢唑啉和克拉維酸加入注射用水和乳糖攪拌至藥液澄清；加入甘露醇，溶解后加入藥用活性碳脫色，過濾，再經(jīng)微孔濾膜過濾除菌，裝瓶，凍干，即得。
本發(fā)明不限于上述所述的實(shí)施例。
在本發(fā)明的實(shí)施例中，頭孢唑啉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可提供有效劑量的適當(dāng)?shù)牧看嬖?，所述的有效劑量取決于給定治療的活性化合物和制劑的藥物性質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種協(xié)同抗菌的藥物組合物，含有重量比為20∶1-1∶5的(a)頭孢唑啉鹽或其可藥用鹽；和(b)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥用鹽，所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是他佐巴坦和/或克拉維酸。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中頭孢唑啉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑重量比為10∶1到1∶2。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中頭孢唑啉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑重量比為8∶1到1∶1。
4.權(quán)利要求1、2或3的藥組合物，其中所述藥用鹽是與堿金屬氫氧化物、氨或胺所形成的鹽。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中堿金屬為鈉或鉀。
6.權(quán)利要求1-5的任一組合物，為膠囊劑、片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、粉末、丸劑或者注射劑
7.制備權(quán)利要求1-3的藥物組合物的方法，是將所述組分按所述重量比混合。
8.權(quán)利要求1-3的藥物組合物在制備治療哺乳動物感染性疾病藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求8的用途，所述哺乳動物為人。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種協(xié)同抗菌的藥物組合物及其制備方法，所述組合物含有20∶1－1∶5重量比的頭孢唑啉或其藥用鹽與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑(他佐巴坦、克拉維酸)。該組合物顯示了協(xié)同增效作用，比頭孢唑啉或其藥用鹽或者是他佐巴坦或其藥用鹽單獨(dú)使用時(shí)具有更好的抗菌效果。
文檔編號A61P31/00GK1424039SQ0215929
公開日2003年6月18日 申請日期2002年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月30日
發(fā)明者金描真, 白云 申請人:北京悅康藥業(yè)有限公司