專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療慢性阻塞性肺病的復(fù)方薤白制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)是涉及用中草藥為原料而制備的一種治療慢性阻塞性肺病(COPD)的復(fù)方制劑及制備方法。
COPD患者因反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期服用抗生素及激素，易產(chǎn)生耐藥性和依賴(lài)性。中藥治療COPD近年來(lái)，許多學(xué)者根據(jù)本病咳、痰、喘等主要癥狀，隸屬中醫(yī)的咳嗽、哮證、喘病、痰飲、肺脹等范疇，治療多宗宣肺止咳，清熱化痰，瀉肺逐飲，益氣養(yǎng)陰等方法。在肺動(dòng)脈高壓的中藥實(shí)驗(yàn)和臨床研究方面，涌現(xiàn)了較為有前途的中藥，赤芍、川芎嗪、丹參、當(dāng)歸、前胡、石菖蒲、薤白等。這些研究成果對(duì)慢阻肺及肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)代防治起到了積極推動(dòng)作用，但由于療效缺乏綜合判斷，單味藥研究，未有通陽(yáng)宣痹法及辛開(kāi)苦泄藥物治療COPD的研究。近年來(lái)，對(duì)COPD中醫(yī)“證”的研究臨床以痰熱證為多見(jiàn)，但目前中醫(yī)藥治療在止咳化痰、解痙平喘、抗菌消炎等療效方面還不夠理想。
2、技術(shù)方案(1)原料藥組成及重量配比一種治療慢性阻塞性肺病(COPD)的復(fù)方薤白制劑，其特征是它的原料藥組成及重量配比如下痰熱證薤白 6-11g 瓜蔞皮 6-11g 姜半夏 3-8g 黃連 2.5-5g 枳實(shí) 3-9g虛實(shí)兼夾證枳實(shí) 5-12g 桂枝 3-6g 人參 3-6g 白術(shù) 6-12g 薤白 6-11g瓜蔞皮 6-11g 姜半夏 3-8g 甘草 3-6g(2)方解方中薤白辛、苦、溫，通陽(yáng)理氣，宣痹豁痰，《金匱要略》有“薤白搗汁灌鼻中”救卒死記載，可謂是心肺復(fù)蘇術(shù)較早的藥物?！侗静輦湟分^薤白能“利竅，治肺氣喘急”，其機(jī)理《長(zhǎng)沙藥解》認(rèn)為“肺病則逆，濁氣不降，故胸膈痹塞；薤白，辛溫通暢，善散壅滯”?！侗静萸笳妗分^“薤，味辛則散，味苦則降，體滑則通……喘急可止”。瓜蔞性寒，味苦，蔞仁滑潤(rùn)，寒可蕩熱，滑可滌垢，苦能下氣，開(kāi)胸中痰結(jié)，蕩垢滌痰，故《藥品化義》日“利熱痰老痰”。姜半夏辛溫，逐痰降逆，消痞散結(jié)，《別錄》稱(chēng)“消心腹胸膈痰熱滿(mǎn)結(jié)，咳嗽上氣”。生姜開(kāi)痰結(jié)，止上逆，搜痰剔絡(luò)。三藥共為主藥，合之為瓜蔞薤白半夏湯意。黃連清熱，合瓜蔞、姜半夏為小陷胸湯意，加強(qiáng)清肺泄熱，開(kāi)結(jié)滌痰之功。全方具有通陽(yáng)宣痹，辛開(kāi)苦泄，清熱滌痰，止咳平喘的作用。痰濕邪濁，結(jié)于胸脅，肺脾兩虛，以枳實(shí)、薤白、厚樸、瓜蔞、桂枝通陽(yáng)泄?jié)幔藚?、白術(shù)、甘草補(bǔ)虛驅(qū)邪。
我們采用通陽(yáng)宣痹和清熱化痰的新方法，根據(jù)COPD患者的癥狀分為痰濕證、痰熱證和虛實(shí)兼夾證的不同，在原料藥的配制上也有差異。在COPD患者中痰熱證占多數(shù)。故在通陽(yáng)宣痹法中加入清熱化痰的原料藥治療痰熱證患者；在通陽(yáng)宣痹法中加入補(bǔ)虛驅(qū)邪的原料藥治療虛實(shí)兼夾證患者。
一種治療慢阻肺的復(fù)方薤白制劑的制備方法，其特征是它的步驟為①按處方稱(chēng)取原料藥，粉碎成粗粉(20-60目)；②用50％--95％的乙醇，用量為原料藥總量的5-15倍，回流提取1-3次，回流時(shí)間為1-3小時(shí)，得乙醇提取液；③合并乙醇提取9液，減壓回收乙醇(溫度40-80℃)，得濃縮液；④濃縮液加適量輔料A，真空干燥(溫度40-80℃)，得干浸膏；⑤干浸膏粉碎，加適量輔料B，制成片劑、膠囊、滴丸和微丸。
上述步驟中的輔料A為糊精；輔料B為硬脂酸鎂、聚乙二醇(PEG6000或PEG4000)、微晶纖維素。3、有益效果本發(fā)明復(fù)方薤白制劑與現(xiàn)有中藥相比，具有顯著的止咳化痰、平喘作用，對(duì)慢阻肺患者有明顯的抗菌消炎，解痙平喘，改善肺通氣功能，降低肺動(dòng)脈壓等作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也提示有明顯鎮(zhèn)咳、祛痰作用，對(duì)常壓缺氧引起的大鼠肺動(dòng)脈高壓有明顯的降壓作用。復(fù)方薤白制劑不僅適用于COPD急性發(fā)作期患者，亦可用于COPD遷延期和慢性期長(zhǎng)期治療服用，而且復(fù)方薤白制劑的制備工藝較為先進(jìn)，有膠囊、滴丸、微丸和片劑等多種劑型，服用方便。以下可以結(jié)合實(shí)施例和動(dòng)物試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。
四具體實(shí)施方式
實(shí)施例1復(fù)方薤白滴丸的制備薤白9g 瓜蔞皮9g 姜半夏6g 黃連3g 枳實(shí)9g，將以上五味藥粉碎成粗粉(60目)，加90％乙醇提取3次，每次1小時(shí)，每次加90％乙醇160ml，合并乙醇提取液，過(guò)濾，將濾液減壓回收乙醇，并適當(dāng)濃縮，得濃縮液；濃縮液在40-80℃下真空干燥，得干浸膏，將干浸膏粉碎成細(xì)粉，加入熔融的PEG6000(干浸膏細(xì)粉∶PEG6000＝3∶7-9)，拌勻，密閉并保溫在50-90℃，滴入甲基硅油(5-18)℃中，去除冷卻液，即得。實(shí)施例2復(fù)方薤白片劑的制備枳實(shí)10g 桂枝5g 人參5g 白術(shù)9g 薤白11g 瓜蔞皮11g 姜半夏8g 甘草3g，以上八味藥碎成粗粉(20目)，加90％乙醇提取2次，每次1.5小時(shí)，每次加90％乙醇400ml，合并乙醇提取液，過(guò)濾，濾液在40-80℃下減壓回收乙醇，并適當(dāng)濃縮，得濃縮液；濃縮液加適量糊精，40-80℃真空干燥，得干浸膏，將干浸膏粉碎成顆粒，加硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實(shí)施例3復(fù)方薤白膠囊的制備薤白10g 瓜蔞皮8g 姜半夏7g 黃連4g 枳實(shí)7g，以上五味藥碎成粗粉(40目)，加60％乙醇提取2次，每次1小時(shí)，每次加60％乙醇170ml，合并乙醇提取液，過(guò)濾，濾液在40-80℃下減壓回收乙醇，并適當(dāng)濃縮，得濃縮液；濃縮液加適量糊精，40-80℃真空干燥，得干浸膏，將干浸膏粉碎，裝膠囊即得。實(shí)施例4復(fù)方薤白微丸的制備枳實(shí)9g 桂枝3g 人參3g 白術(shù)10g 薤白10g 瓜蔞皮10g 姜半夏6g 甘草4g，以上八味藥碎成粗粉(20目)，加90％乙醇提取3次，每次1小時(shí)，每次加90％乙醇250ml，合并乙醇提取液，過(guò)濾，濾液在40-80℃下減壓回收乙醇，并適當(dāng)濃縮，得濃縮液；濃縮液加適量糊精，40-80℃真空干燥，得干浸膏，將干浸膏粉碎，制丸，即得。實(shí)施例5藥效學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1 平喘實(shí)驗(yàn)1.1 材料與方法1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康豚鼠10只，雌雄各半，體重238±11g，由南京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。1.1.2 實(shí)驗(yàn)藥品及器材復(fù)方薤白滴丸，每粒25mg，由江蘇省中醫(yī)院制劑部生產(chǎn)。氯化乙酰膽堿，鹽酸組織胺，分析天秤。超聲霧化器，秒表。1.1.3 實(shí)驗(yàn)方法及步驟采用噴霧致喘法。用以上豚鼠10只，編號(hào)后，先用生理鹽水灌胃，劑量為65ml/100g體重，灌胃1小時(shí)后，置閉密玻璃罩內(nèi)，用超聲霧化器噴入2％氯化乙酰膽堿和0.1％鹽酸組織胺等量混合液15秒，觀察5分鐘，測(cè)定引喘期(從噴霧開(kāi)始至豚鼠喘倒的時(shí)間)。24小時(shí)后，再用復(fù)方薤白滴丸灌胃給藥，劑量為0.65ml/100g體重，1小時(shí)后重測(cè)引喘期。1.2 結(jié)果對(duì)實(shí)驗(yàn)性豚鼠的平喘作用，見(jiàn)表1。
表1 用藥前后的豚鼠引喘期(x±SD)動(dòng)物數(shù) 用藥前(min) 用藥后(min)10 1.25±0.08 2.30±0.64*與用藥前相比*P＜0.01由表1可以看出，復(fù)方薤白滴丸使豚鼠引喘期明顯延長(zhǎng)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，前后自身對(duì)照差異有顯著性(P＜0.01)。2、祛痰試驗(yàn)2.1 材料與方法2.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明系雄性小白鼠30只，體重21±1g，由南京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。2.1.2 實(shí)驗(yàn)藥品及器材復(fù)方薤白滴丸，每粒25mg，由江蘇省中醫(yī)院制劑部制備。氯化銨，酚紅，氫氧化鈉，722光柵分光光度計(jì)，手術(shù)器械。2.1.3 實(shí)驗(yàn)方法與步驟采用氣管酚紅法。用以上小白鼠隨機(jī)分為3組觀察組(復(fù)方薤白滴丸)、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組(10％氯化銨溶液)、空白對(duì)照組(生理鹽水)，每組10只。灌胃給藥劑量，復(fù)方薤白滴丸0.108g/10g體重，氯化銨0.01g/10g體重，生理鹽水0.65ml/10g體重。30分鐘后，腹腔注射酚紅溶液0.2ml(5mg)10g體重，注射酚紅后半小時(shí)，處死動(dòng)物，剝離氣管周?chē)M織，剪下自甲狀軟骨下至氣管分支處的一段氣管，用722型光柵分光光度計(jì)(波長(zhǎng)456nm)測(cè)OD值。用酚紅作一標(biāo)曲線，根據(jù)曲線計(jì)算酚紅含量(μg/ml)。2.2 結(jié)果復(fù)方薤白滴丸對(duì)小鼠氣管段酚紅排泌作用，其結(jié)果，見(jiàn)表2。
表2 復(fù)方薤白滴丸對(duì)小鼠氣管段酚紅排泌量的影響(x±SD)給藥劑量給藥 氣管酚紅排泌量組別 動(dòng)物數(shù)(g/10g) 途徑 (μg/ml)觀察組 0.108g 10 iq 2.2±1.57*△標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組 0.01g 10 iq 1.09±0.33*空白對(duì)照組 0.13ml 10 iq 0.58±0.05與空白對(duì)照組相比 *P＜0.01與標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組比△P＜0.05由上表可見(jiàn)，復(fù)方薤白滴丸及氯化銨都具有效強(qiáng)的促使酚紅從小鼠呼吸道排泌(即祛痰)作用，而復(fù)方薤白滴丸較10％氯化銨溶液祛痰作用為優(yōu)，有顯著性差異(P＜0.05)。2、鎮(zhèn)咳試驗(yàn)2.1 復(fù)方薤白滴丸對(duì)ICR系小白鼠鎮(zhèn)咳試驗(yàn)2.1.1 材料與方法(1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物ICR系雄性小白鼠30只，體重21±1g，由南京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
(2)實(shí)驗(yàn)藥品及器材復(fù)方薤白滴丸，每粒25mg，由江蘇省中醫(yī)院制劑部制備。磷酸可待因片，25％氨水，超聲霧化器，秒表。2.1.2 實(shí)驗(yàn)方法及步聚采用氨水噴霧法。用以上小鼠隨機(jī)分為3組觀察組(復(fù)方薤白滴丸)、空白對(duì)照組(生理鹽水)、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組(0.25％可待因溶液)。灌胃給藥劑量復(fù)方薤白滴丸0.108％/10g體重，可等因0.3mg/10g，生理鹽水0.12ml/10g。給藥1小時(shí)后依次取出各組鼠一只放入容積為4L的密閉的玻璃罩內(nèi)，噴入25％氨水，10秒鐘后，記錄小鼠咳嗽潛伏期(噴霧開(kāi)始至小鼠開(kāi)始咳嗽)。2.1.3 結(jié)果復(fù)方薤白滴丸對(duì)實(shí)驗(yàn)性小白鼠咳嗽潛伏期的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。表3 復(fù)方薤白滴丸對(duì)實(shí)驗(yàn)性小白鼠的鎮(zhèn)咳作用(X±SD)劑 量 動(dòng)物數(shù) 咳嗽潛伏期組別 給藥途徑(g/10g) (n) (秒)觀察組 0.108g/10g 10 iq 71.9±12.1標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組 0.3mg/10g 10 iq 64.2±13.1空白對(duì)照組 0.12ml/10g 10 iq 46/1±9.9與空白對(duì)照組相比 *P＜0.01由上表可見(jiàn)，復(fù)方薤白滴丸及可待因能使小鼠咳嗽潛伏期明顯延長(zhǎng)，較生理鹽水皆具有非常顯著性差異(P＜0.01)，而復(fù)方薤白滴丸組雖較可待因組的咳嗽潛伏期略長(zhǎng)，但無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。3.2 復(fù)方薤白滴丸對(duì)豚鼠的鎮(zhèn)咳試驗(yàn)3.2.1 材料與方法(1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康豚鼠24只，雌雄各半，體重為238±12g，由南京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
(2)實(shí)驗(yàn)藥品及器材復(fù)方薤白滴丸(同前)?？纱颉ｈ蹤此?，超聲霧化器，秒表。
(3)實(shí)驗(yàn)方法及步驟采用枸櫞酸噴霧引咳法。以上豚鼠隨機(jī)分為三組觀察組(復(fù)方薤白滴丸)、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組(75mg％可待因溶液)、空白對(duì)照組(生理鹽水)。灌胃給藥劑量復(fù)方薤白滴丸1.08g/100g體重，可待因?yàn)?.5mg/100g體重，生理鹽水0.65ml/100g體重。灌胃給藥1小時(shí)后，超聲霧化噴入17.5％枸櫞酸溶液，噴霧10秒鐘，記錄豚鼠咳嗽潛伏期(從噴霧開(kāi)始到第一次咳嗽的時(shí)間)。按上法用恒壓噴入17.5&枸櫞酸噴霧1分鐘，記錄5分鐘內(nèi)豚鼠咳嗽次數(shù)。3.2.2 結(jié)果復(fù)方薤白滴丸對(duì)豚鼠咳嗽潛伏期及咳嗽次數(shù)的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 復(fù)方薤白滴丸對(duì)豚鼠的鎮(zhèn)咳作用(x±SD)給藥劑量組 別動(dòng)物數(shù)給藥途徑 咳嗽潛伏期 咳嗽次數(shù)/5min(g/100g) (n)(S)觀察組 1.2g 8 iq210.25±60.16* 5.8±2.1*標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組 0.5mg 8 iq172.25±58.17* 7.4±4.3空白對(duì)照組 0.65ml 8 iq71.87±31.25 14.3±6.9與空白對(duì)照組相比 *P＜0.01由上表可見(jiàn)，復(fù)方薤白滴丸及可待因皆能使豚鼠咳嗽潛伏期明顯延長(zhǎng)，較生理鹽水組有非常顯著性差異(P＜0.01)，并且使豚鼠在5分鐘內(nèi)的咳嗽次數(shù)明顯說(shuō)減少，較生理鹽水組有顯著性差異(P＜0.01)，而復(fù)方薤白滴丸與可待因相比，咳嗽潛伏期及5分鐘內(nèi)的咳嗽次數(shù)皆沒(méi)有顯著性差異(P＞0.05)。實(shí)施例6復(fù)方薤白膠囊臨床試驗(yàn)復(fù)方薤白膠囊治療慢阻肺及肺動(dòng)脈高壓痰熱證56例，與對(duì)照組比較，對(duì)咳痰、喘息及哮鳴音等癥狀和體征有顯著性差異，P＜0.05，總有效率91.7％。并有明顯改善肺通氣功能和降低肺動(dòng)脈壓作用。
病例王某，男，65歲，退休工人，1994年11月6日初診，咳喘，咯痰反復(fù)20年，加重1個(gè)月，擬為慢性支氣管炎，肺氣腫、肺心病，咳喘諸癥值冬、春季易發(fā)。近3年來(lái)，發(fā)作無(wú)規(guī)律，盛夏涼秋亦作。1個(gè)月前受涼而致，病情加重，經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療癥情遷延不愈。刻診咳嗽晝重夜輕，氣喘，心慌，咯痰白粘量多，時(shí)脅脹胸滿(mǎn)，脘痞納遜，舌質(zhì)淡紫，苔薄白膩，脈細(xì)弦滑。查輪椅推入，口唇紫鉗(+)，頸靜脈充盈，桶狀胸，兩肺可聞及干羅音(++)，心率110次/分，律齊，下肢浮腫(+)，治宜辛開(kāi)痹結(jié)，擬方復(fù)方薤白膠囊(350mg/粒)4粒，每日3次。3天后咳嗽、氣喘癥狀明顯減輕，痰量減少。藥進(jìn)一周后復(fù)診，已不需人攜扶，咳喘有減，復(fù)方薤白膠囊治療慢性支氣管炎遷延期虛實(shí)兼夾證50例患者，結(jié)果顯示治療組在咳嗽、咯痰、哮嗚音顯控率分別為80％，83.3％，76.7％，顯著高于金匱腎氣丸對(duì)照組(P＜0.05-0.01)。肺功能用力肺活量(FVC)，第一秒用力呼氣量(FEV1)，最大呼氣中期流速(MMEF)，最大通氣量(MBC)，50％肺量位流速(V50)，25％肺量位流速(V25)治療前后有顯著性差異(P＜0.05-0.01)。并有減少感冒及發(fā)作次數(shù)，降價(jià)過(guò)氧化脂質(zhì)，提高超氧化酶和免疫球蛋白等作用。均取得了較好的臨床療效。
病例孫某，女，20歲，2000年10月22日初診。幼年患哮喘，近3年每到秋冬氣候變化易發(fā)作，半月前突然喘促痰嗚，胸脅滿(mǎn)悶，端坐不能平臥，即入住某醫(yī)院，經(jīng)甲氨茶堿、美喘清、強(qiáng)的松和抗生素，及中藥麻杏石甘湯等，病情稍緩而未愈，遂來(lái)我院就診?；颊呖人詺獯瑒?dòng)則為甚，喉間痰鳴，咯吐黃粘痰，胸悶如窒，晚上雖能平臥，但凌晨常喘迫起坐2-3小時(shí)。查紫紺(+)，兩肺滿(mǎn)布哮鳴音(+++)，心率92次/分，肺功能FEV11.2L/s，F(xiàn)EV1/FVC37％。治擬辛開(kāi)痰結(jié)，佐以補(bǔ)虛。復(fù)方薤白皎囊4粒，每日3次，晚臨睡前加服4粒。觀察2天，夜間喘息明顯減輕，兩肺哮鳴音(++)。10天后，患者已能自己來(lái)院就診，查紫紺(-)，兩肺未聞及哮鳴音(-)，肺功能FEV12.2L/s，F(xiàn)EV1/FVC75％。
權(quán)利要求
1 一種治療慢性阻塞性肺病的復(fù)方薤白制劑，其特征是由下列原料藥和重量配比制成薤白 6-11g 瓜蔞皮 6-11g 姜半夏 3-8g 黃連 2.5-5g 枳實(shí) 3-9g。
2 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方薤白制劑，其中所述的原料藥還有枳實(shí)5-12g桂枝 3-6g 人參 3-6g 白術(shù) 6-12g 甘草 3-6g。
3 根據(jù)權(quán)利要求所述的復(fù)方薤白制劑的制備方法，其特征是它的步驟為①按處方稱(chēng)取原料藥粉碎成粗粉(20-60目)；②用50％--95％的乙醇，用量為原料藥總量的5-15倍，回流提取1-3次，回流時(shí)間為1-3小時(shí)，得乙醇提取液；③合并乙醇提取液，減壓回收乙醇(溫度40-80℃)，得濃縮液；④濃縮液加適量輔料A，真空干燥(溫度40-80℃)，得干浸膏；⑤干浸膏粉碎，加適量輔料B，制成片劑、膠囊、滴丸和微丸。
4 根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方薤白制劑的制備方法，其特征是所述的輔料A為糊精；輔料B為硬脂酸鎂、聚乙二醇(PEG6000或PEG4000)、微晶纖維素。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療慢性阻塞性肺病的復(fù)方薤白制劑，它是由薤白、瓜蔞皮、姜半夏、黃連、枳實(shí)、桂枝、白術(shù)、人參、甘草等中草藥組成，其制備方法是將處方中的原料藥粉碎，用乙醇提取，減壓回收乙醇，濃縮液加適量輔料，真空干燥，得干浸膏，干浸膏粉碎，加適量輔料，制成片劑、膠囊、滴丸和微丸。該復(fù)方薤白制劑具有顯著的止咳化痰、平喘作用，對(duì)慢阻肺患者有明顯的抗菌消炎，解痙平喘，改善肺通氣功能，降低肺動(dòng)脈壓等作用，是COPD急性發(fā)作期患者和COPD遷延期和慢性期患者十分理想的治療藥物。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1425441SQ02160139
公開(kāi)日2003年6月25日 申請(qǐng)日期2002年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月31日
發(fā)明者奚肇慶, 居文政 申請(qǐng)人:南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院