專利名稱：被掩味的包衣顆粒和粒狀物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包衣顆粒和粒狀物。本文還涉及混有所述顆粒或粒狀物的藥物形式。
可證明固體口服劑型如片劑的給藥具有危險(xiǎn)性，特別是對(duì)于兒童和老人而言尤其如此，兒童和老人喜歡咀嚼片、可溶解于口中或有水的湯匙中的片劑、顆粒、粉末、溶液或混懸液。
許多活性成分具有令人不愉快的味道，從而必須對(duì)其味道進(jìn)行掩蓋。掩味被定義為可延遲或防止特定產(chǎn)品在口服、口腔或鼻給藥期間出現(xiàn)令人不愉快的味道。
在以干形式給藥的藥物制劑如片劑的情況中，所述的掩味必須維持至少該產(chǎn)品在口腔中停留時(shí)間的時(shí)間長(zhǎng)度以改善舒適度并最大化患者對(duì)治療的遵守程度。
在以液體形式進(jìn)行給藥的制劑、包裝于多劑量小瓶中的制劑的情況中，特別是在用于即時(shí)重組的干混懸液——也被稱為用于重組的干混懸液的情況中，必須在等于治療時(shí)間或在該小瓶的使用期間的時(shí)間內(nèi)使之沒(méi)有苦味。因此，在該類制劑中所用的活性顆?；蛄钗镌谂c含水液相進(jìn)行接觸時(shí)在至少等于24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)必須是穩(wěn)定的。實(shí)際上，這涉及預(yù)防活性成分在該液相中的溶液化。
一般而言，掩味是通過(guò)將活性成分包封于膠囊中或通過(guò)向該活性成分涂敷聚合物包衣的微囊化技術(shù)來(lái)進(jìn)行的(WO 92/11871)。
所提出的解決方案中的一種包括用纖維素聚合物包衣活性成分粒子。所述的聚合物特別包括乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
另一種解決方案包括用丙烯酸型聚合物包衣活性成分粒子。在所述的聚合物中，區(qū)分pH依賴性聚合物，即其中溶解度依賴于pH的聚合物和其中固有性質(zhì)不受介質(zhì)pH影響的不溶性聚合物。
但是，即使利用令人滿意的方式對(duì)顆粒中存在的活性成分的味道進(jìn)行了掩蔽，所述的聚合物干擾了活性成分的釋放并且需要使用試劑促進(jìn)或延遲活性成分的增溶(GB 1 511 85；WO 91/16043)。
此外，雖然常規(guī)技術(shù)和制劑可提供令人滿意的掩味效果，但是它們不能在混懸液中獲得長(zhǎng)于一天的穩(wěn)定膜。
微球基質(zhì)已經(jīng)被穩(wěn)定化，但是其需要進(jìn)行另外的包衣以獲得所需的穩(wěn)定性；用乙酸纖維素在酸性pH中可獲得可接受的穩(wěn)定性，但是觀察到釋放延遲(EP 0 293 885)。
因此，仍然十分需要一種能使活性成分在生理學(xué)介質(zhì)中迅速或受控釋放，但所述的活性成分不會(huì)在制劑介質(zhì)中釋放，這提供了足夠的穩(wěn)定性，即可在至少等于24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)保留其掩味的能力。
本發(fā)明人令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將第一劑量進(jìn)行給藥，通過(guò)加入規(guī)定體積的水來(lái)將混有所述包衣顆?；蛄钗锏母苫鞈乙哼M(jìn)行重組時(shí)，一種顆?；蛄钗锟梢詫⒒钚猿煞指綦x足夠的時(shí)間以確保掩味的穩(wěn)定性，該顆?；蛄钗锸紫劝环N含有活性成分的核，其中所述的活性成分可能與至少一種蠟質(zhì)化合物和至少一種聚合物一起使用，并且，其次還包含至少三層包衣層，其中第二層包含至少一種蠟質(zhì)化合物。在給藥后，活性成分可立即釋放或改變的釋放，即延遲或持續(xù)的釋放。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的就是要解決這些問(wèn)題，或至少對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中所采用的解決方案進(jìn)行改進(jìn)以補(bǔ)償在這種類型制劑的發(fā)展中所遇到的困難。
因此，本發(fā)明涉及包衣的顆粒和粒狀物，其特征在于它們包含-包含至少一種可能與至少一種蠟質(zhì)化合物和可能與至少一種聚合物和/或至少一種粘合劑一起使用的活性成分的核，和-從核開(kāi)始至少三層連續(xù)的包衣層-聚合功能包衣1，其可能包含可使之立即釋放、延遲釋放或持續(xù)釋放的蠟質(zhì)化合物，-疏水性包衣2，其包含至少一種蠟質(zhì)化合物，和-聚合功能包衣3，其可能包含蠟質(zhì)化合物，該包衣可以與包衣1具有不同的結(jié)構(gòu)，但是其具有補(bǔ)充釋放功能并可調(diào)節(jié)混懸液介質(zhì)。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)立即釋放指的是其中動(dòng)力學(xué)基本不會(huì)被該制劑和/或制造方法的參數(shù)所改變的釋放，這意味著活性成分的溶解曲線基本取決于其固有性質(zhì)。另一方面，術(shù)語(yǔ)改變的釋放指的是其動(dòng)力學(xué)被該制劑和/或制造方法的參數(shù)大大改變的釋放。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)補(bǔ)充釋放功能指的是與包衣1所獲得的釋放類型相同的釋放。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，調(diào)節(jié)混懸液介質(zhì)表示的是在體外或在將所述的重組混懸液進(jìn)行給藥后，根據(jù)該包衣活性顆粒或粒狀物的釋放曲線來(lái)對(duì)得自賦形劑顆粒的重組混懸液的特性進(jìn)行選擇。
在本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方案中，可以使用組成基本與層1和3相同的另外的層。
可以涂敷用于掩蔽任何與第三包衣層3的組分有關(guān)的苦味的外包衣層，其可以基本不改變?cè)摫话碌幕钚灶w粒或粒狀物的釋放性質(zhì)。
在本發(fā)明一個(gè)特別有利的實(shí)施方案中，該核優(yōu)選地是具有確定粒度的中性底物，其是以淀粉、蔗糖、乙基纖維素、乳糖和蠟為基礎(chǔ)的，其是通過(guò)在存在至少一種粘合劑或至少一種聚合物或至少一種蠟質(zhì)化合物或至少兩種所述試劑的混合物和潤(rùn)滑劑(如果適用的話)的情況下，將所述活性成分在水性、有機(jī)溶劑或混合物中的混懸液或溶液進(jìn)行噴霧而將該活性成分以層的形成應(yīng)用到該底物上。
在本發(fā)明另一個(gè)有利的實(shí)施方案中，如果其粒度使得可以有效的直接包衣，則該核是活性成分本身，其可以為球形結(jié)晶的形式或不是球形結(jié)晶的形式?；蛘撸梢栽诖嬖谥辽僖环N粘合劑或至少一種聚合物或至少一種蠟質(zhì)化合物或至少兩種所述試劑的混合物和潤(rùn)滑劑(如果適用的話)和有機(jī)溶劑或水的情況下，通過(guò)將所述活性成分的溶液或混懸液進(jìn)行霧化來(lái)進(jìn)行活性成分的層應(yīng)用(組合)。
在本發(fā)明另一個(gè)特別有利的實(shí)施方案中，該核是以通過(guò)制粒而獲得的活性成分為基礎(chǔ)的粒狀物。該粒狀物可通過(guò)濕法制?；蛟诳諝饬骰采匣蛲ㄟ^(guò)球形結(jié)晶或通過(guò)溶劑的乳化-擴(kuò)散來(lái)獲得，優(yōu)選地使用(a)在存在潤(rùn)滑劑和增塑劑的情況下以(一些)蠟質(zhì)化合物的有機(jī)溶液為基礎(chǔ)的顆粒的溶液或(b)聚合物如羥丙基甲基纖維素。此外，該活性成分的組合可以用所述的粒狀物作為底物，通過(guò)將活性成分在有機(jī)溶劑或水中的溶液或混懸液在存在至少一種粘合劑或至少一種聚合物或至少一種蠟質(zhì)化合物或至少兩種所述物質(zhì)的混合物和潤(rùn)滑劑(如果適用的話)的情況下進(jìn)行噴霧來(lái)進(jìn)行。
除活性成分外，該核還可以包含各種試劑，這些試劑包括不溶性試劑，特別是滑石粉、二氧化硅、二氧化鈦、硅石、礬土、淀粉以及它們的混合物；它們還可以包括可溶性的物質(zhì)，特別是甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、山梨糖醇及其混合物、聚乙二醇或兩親性化合物(硬脂酸鎂、聚山梨酸酯)。
該核可包含高至100％的活性成分，根據(jù)最終制劑的劑量和用于獲得均勻混懸液的干含量的比例，其優(yōu)選地包含30至85％。
該包含活性成分的核可以具有適宜的大小，但優(yōu)選地該包含活性成分的核的粒度分布具有100至500微米的均值，當(dāng)該核是粒狀物或該活性成分本身時(shí)，該均值優(yōu)選地為100至250微米，并且當(dāng)該核是在其上以層的形式應(yīng)用了活性成分的中性底物時(shí)，該均值優(yōu)選地為400至500微米。
作為活性成分，其特別可使用而非限制于抗酸劑、抗炎劑、冠狀或末梢血管舒張藥、抗感染藥、抗生素、抗寄生蟲劑、抗焦慮藥、治療精神病的藥、安定藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、抗組胺藥、止瀉藥、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、抗病毒藥、解痙藥、血管收縮藥、抗血栓形成藥、抗偏頭痛藥、止痛藥、解熱藥、止喘藥、鎮(zhèn)咳藥、粘液調(diào)節(jié)劑(mucoregulator)、減充血?jiǎng)?、植物提取物和止惡心藥?br> 該活性成分優(yōu)選地是抗感染物質(zhì)，其選自大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)。
后者特別包括紅霉素及其衍生物、以及克拉霉素(clarithromycin)。
根據(jù)本發(fā)明，包衣1和3是功能性包衣，其目的是要提供活性成分的釋放性質(zhì)，即立即釋放、持續(xù)釋放或延遲釋放；它們由本領(lǐng)域技術(shù)人員通常公知的聚合物所組成以提供可能與蠟質(zhì)化合物有關(guān)的所述性質(zhì)。延遲釋放的聚合物特別地包括聚甲基丙烯酸酯類，特別是以EudragitL、EudragitS和EudragitFS30D的名稱進(jìn)行銷售的那些、乙酰鄰苯二甲酸纖維素和乙酸纖維素；持續(xù)釋放的聚合物包括聚甲基丙烯酸酯類，特別是以EudragitNE、EudragitRS和EudragitRL的名稱進(jìn)行銷售的那些、乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇及其共聚物；立即釋放的聚合物包括聚甲基丙烯酸酯類，特別是以EudragitE的名稱進(jìn)行銷售的那些。
使用的蠟質(zhì)化合物可特別選自蠟、Novata蠟、gelucires和suppocires、甘油聚乙二醇、脂肪酸(硬脂酸)、脂肪酸酯、甘油單硬脂酰酯Precirol、Compritol。
在這些蠟質(zhì)化合物中，有利地使用疏水性的蠟質(zhì)化合物，并且甚至更有利地使用具有低HLB(親水-親油平衡)和熔點(diǎn)為35至53℃，并且優(yōu)選地為37至43℃的疏水性蠟質(zhì)化合物。這些物質(zhì)非限制性地包括以Gelucire43/01和NovataAB的名稱進(jìn)行銷售的蠟質(zhì)化合物。
這些蠟質(zhì)化合物可以與甘油單硬脂酰酯(GMS)一起使用。
這樣，如果需要立即釋放，則其可使用一種包衣作為功能包衣1和3，該包衣在存在潤(rùn)滑劑的情況下有利地由EudragitE100和可能的具有低HLB(親水-親油平衡)并且熔點(diǎn)為35至53℃，優(yōu)選37至43℃的疏水性蠟質(zhì)化合物的混合物所組成。其非限制性地包括Glucire43/01和NovataAB，其可與甘油單硬脂酰酯(GMS)一起使用。
如果需要延遲釋放，則其可能使用一種包衣作為功能包衣1和3，該包衣在存在疏水性增塑劑和潤(rùn)滑劑的情況下以EudragitL的水性分散體或有機(jī)溶液為基礎(chǔ)。
如果需要改變的釋放，則功能性包衣1和3可以在存在或不存在蠟質(zhì)化合物和/或潤(rùn)滑試劑、增塑劑和潤(rùn)滑劑的情況下以乙基纖維素或EudragitRL或RS的水性分散體或有機(jī)溶液為基礎(chǔ)或該包衣可以是以所述聚合物或EudragitS的有機(jī)溶液為基礎(chǔ)的包衣。
包衣1的包衣含量(以用于初始底物的干含量的百分比(w/w)來(lái)計(jì)算)有利地為5至100％，并且優(yōu)選地為30至60％。
疏水性包衣2的目是要增加被混懸顆粒的穩(wěn)定性。其由在溶劑中的蠟質(zhì)化合物溶液基質(zhì)所組成并可能包含潤(rùn)滑試劑例如滑石粉、疏水性膠質(zhì)硅石或甘油單硬脂酰酯(GMS)。所述第二包衣的包衣含量(以用于初始底物的干含量的百分比(w/w)來(lái)計(jì)算)有利地為5至100％并且優(yōu)選地為20至80％。
這樣，這種疏水性包衣2有利地包含在溶劑中的蠟質(zhì)化合物或低-HLB且熔點(diǎn)在35至53℃，優(yōu)選37至43℃之間的疏水蠟質(zhì)化合物的組合。這特別包括Gelucire43/01、Gelucire53/01、NovataAB、甘油單硬脂酰酯及其混合物。
對(duì)包衣1的那些具有補(bǔ)償釋放功能的聚合功能包衣3與所述包衣1相同或相似，但是在活性成分的釋放方面具有相同的性質(zhì)并調(diào)節(jié)混懸介質(zhì)。所述包衣3的包衣含量(以用于初始底物上的干含量的百分比(w/w)來(lái)計(jì)算)有利地為5至200％并且優(yōu)選地為80至160％。
如果該包衣3由于其中所包含的賦形劑而具有強(qiáng)烈的味道，則在存在增塑劑和潤(rùn)滑劑的情況下使用一種以EudragitRL30D和RS30D或其混合物為基礎(chǔ)的外包衣。這種水平下的包衣含量將有利地為0至15％并優(yōu)選地為0至5％。
潤(rùn)滑試劑(潤(rùn)滑劑)有利地選自滑石粉、疏水性膠質(zhì)硅石和甘油單硬脂酰酯。
增塑劑有利地選自癸二酸二丁酯(dibutylsebaccate)、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸乙?；□ァ⒏视蛦斡仓ｕ?GMS)和Myvacet。
本發(fā)明的包衣顆粒和粒狀物是根據(jù)一種包含制備核或底物且可能包括另外的組合步驟的方法進(jìn)行制備的。
該方法可有利地包含如下步驟-在存在優(yōu)選的疏水性蠟質(zhì)化合物和/或聚合物、以及至少一種潤(rùn)滑劑的情況下將溶解在溶劑或溶劑混合物中的活性成分涂敷到底物上，-涂敷第一層包衣—聚合功能包衣1和可能有的蠟質(zhì)化合物，所述的包衣可使之能夠立即釋放、延遲釋放或持續(xù)釋放，-涂敷第二層包衣—包含至少一種蠟質(zhì)化合物或蠟質(zhì)化合物的組合的疏水性包衣2，-涂敷第三層包衣—聚合功能包衣3和可能有的蠟質(zhì)化合物，所述的包衣傾向于具有與包衣1的結(jié)構(gòu)不同的結(jié)構(gòu)，但其具有補(bǔ)償釋放的功能，且如果適用的話，-將用這種方式獲得的顆粒或粒狀物進(jìn)行干燥。
包衣溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的那些。例如，其包括水、二氯甲烷、乙醇、異丙醇以及它們的混合物。
所述的方法是在空氣流化床中或用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的任何其它類似工業(yè)方法來(lái)進(jìn)行的。
該干燥操作可以在空氣流化床中、在真空旋轉(zhuǎn)干燥器中或用任何能除去殘余溶劑的同等技術(shù)來(lái)進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)有利的實(shí)施方案，該方法還包括涂敷與層1和3相同的另外的層以及基本上涂敷一種外包衣層以對(duì)前面包衣中組分的味道進(jìn)行掩蔽。
本發(fā)明的包衣顆粒和粒狀物可用于能使之在液體介質(zhì)中快速重組的任何適宜的藥物制劑中。它們可特別用于制備干糖漿、片劑、小藥囊和混懸液。在所述的混懸液中，應(yīng)當(dāng)有利地選擇用于重組的干混懸液，即在使用前可以用液體如水將其重組成混懸液的被包裝于多劑量小瓶中的粉末。
用本發(fā)明的顆粒和粒狀物所制備的用于重組的粉末在儲(chǔ)存期間穩(wěn)定，并且一旦在多劑量小瓶中被重組，則混懸液在治療期間一直被掩味，或如果該治療需要一些小瓶，則在該小瓶的使用期間其一直被掩味。無(wú)論如何，該重組的混懸液在至少24小時(shí)內(nèi)是穩(wěn)定的。這些混懸液還具有足夠的生物利用度并且特別可用于兒科和老年病治療。
本發(fā)明還涉及一種用于重組的包含本發(fā)明顆?；蛄钗锏母苫鞈乙骸?br> 在所述的制劑中，該活性顆?？梢詾榛鞈乙禾峁┭谖逗歪尫判阅?。
這種用于重組的干混懸液還包括可為該重組的制劑提供特定的感觀特性和微生物學(xué)穩(wěn)定性的賦形劑。
這些賦形劑選自本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的那些以制備所述制劑。這些賦形劑包括甜味劑、著色劑、粘性劑或增稠劑、pH-調(diào)節(jié)劑、防腐劑(抗微生物劑或殺真菌劑)、表面活性劑和抗氧化劑。
這些混懸液可以通過(guò)一些方法來(lái)獲得-通過(guò)簡(jiǎn)單地向該活性顆粒中加入粉末形式的賦形劑，-通過(guò)向該活性顆粒中加入干賦形劑粒狀物。在這種情況中，該賦形劑是優(yōu)選地通過(guò)濕法制粒而獲得的粒狀物，-通過(guò)一種包衣方法使該賦形劑組合在該活性顆粒上而將賦形劑加入到該活性顆粒中，所述的包衣方法有利地是在一種空氣流化床上進(jìn)行的。
此外，本發(fā)明還涉及一種包含本發(fā)明顆?；蛄钗镆约叭魏斡糜讷@得用于在液體介質(zhì)中重組的干混懸液的適宜賦形劑的干混合物，其中所述的適宜賦形劑中至少一種是增稠劑，一種是防腐劑并且一種是pH-調(diào)節(jié)劑。
增稠劑的實(shí)例包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的所有賦形劑，其特別是選自樹(shù)膠如黃原膠、瓜爾膠和胺黃樹(shù)膠(traganth)、硅酸鎂及其組合、藻酸鈉、藻酸丙二酯、纖維素化合物如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、卡波姆、明膠、泊洛沙姆、和這些化合物的組合和角叉菜膠。
pH-調(diào)節(jié)劑的實(shí)例有利地包括選自檸檬酸、蘇打、檸檬酸鈉、檸檬酸三鈉或具有對(duì)水溶液進(jìn)行緩沖的能力的任何其它藥理學(xué)可接受的化合物的那些。
防腐劑的實(shí)例包括選自山梨酸鉀或山梨酸鈉、苯甲酸鈉、偶氮玉紅、溴硝丙二醇(bronopol)、乙二胺四乙酸(EDTA)、單獨(dú)使用或混合物形式的對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯(對(duì)羥基苯甲酸酯類)及其鹽、丙酸、亞硫酸鹽以及甲酚的那些。
該混懸液還可包含一種或多種甜味劑如糖精鹽和/或丁磺氨鉀、或任何其它本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的甜味劑如阿司帕坦、蔗糖及其衍生物、海藻糖、甘草酸鈉或它們的混合物，不透明劑如OpadryOYB或二氧化鈦和產(chǎn)品捕獲劑如環(huán)糊精，其中可根據(jù)將被分離分子和官能團(tuán)的大小來(lái)對(duì)該捕獲劑的數(shù)量進(jìn)行調(diào)整。
該混懸液還可以包含一種或多種芳香組合物和填充劑，特別是多元醇，例如山梨糖醇(Neosorb)、木糖醇和乳糖醇。
該賦形劑顆?？梢杂脻穹ㄖ屏；虮绢I(lǐng)域技術(shù)人員所公知的任何其它類似的工業(yè)方法來(lái)獲得。其還可以通過(guò)制備一種被用作潤(rùn)濕溶液的甜味劑和/或防腐劑的氫化鏈烷醇溶液來(lái)獲得，該溶液還含有填充劑的混合物，其中所述的填充劑如山梨糖醇、增稠劑、不透明劑、pH-調(diào)節(jié)劑、芳香制劑(如果適用的話)，填充劑的目的是要產(chǎn)生用于制粒的足夠物質(zhì)。還可以使用可發(fā)揮相同功能的任何其它賦形劑。
另一種供替代的選擇是用任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的技術(shù)將該賦形劑組合在該活性顆粒上，特別是在空氣流化床上來(lái)進(jìn)行。
當(dāng)將藥品的第一劑量進(jìn)行給藥時(shí)，通過(guò)直接向該包含最終干混合物的小瓶中加入規(guī)定數(shù)量的水(例如按體積計(jì)或利用在小瓶上的標(biāo)記)來(lái)制備該混懸液。
用這種方式制備的賦形劑顆粒使得該混懸液能被迅速重組，這僅僅需要通過(guò)翻轉(zhuǎn)進(jìn)行手動(dòng)攪拌來(lái)使該制劑分散均勻；此外，所獲得的混懸液具有良好的細(xì)菌學(xué)穩(wěn)定性和掩蔽穩(wěn)定性可超過(guò)7天，這種穩(wěn)定性與該混懸液的pH無(wú)關(guān)。其特別是可用于兒科和老年病治療。
根據(jù)將一起使用的包衣顆?；蛄钗锏男再|(zhì)來(lái)對(duì)混懸液的pH進(jìn)行調(diào)節(jié)。
如果需要立即釋放，則該混懸液的pH應(yīng)該為5.5至10，優(yōu)選地為8.5至10。對(duì)于延遲釋放而言，該混懸液的pH應(yīng)當(dāng)為3至7，并且優(yōu)選地為4至5。
由于存在蠟質(zhì)物質(zhì)，所以該混懸液的掩蔽穩(wěn)定性被增強(qiáng)。該蠟質(zhì)物質(zhì)還能夠降低包衣用聚合物的數(shù)量并且從而降低了由所述聚合物引起的毒性。
通過(guò)下面所給出實(shí)施方案的實(shí)施例可以更清楚地明白本發(fā)明及其所提供的優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例1立即釋放的克拉霉素混懸液(CHL 13.05)1.1.活性顆粒的制備因?yàn)樗玫腃HL 13.05具有很細(xì)的顆粒尺寸分布，所以制粒然后進(jìn)行組合。
步驟0制備粉末的混合物，然后將其放置于空氣流化床容器中CHL 13.05 71.4％AerosilR9727.1％滑石粉M10 21.5％步驟1a制粒將在二氯甲烷中以Gelucire43/01-AerosilsR 972(81％-19％)為基礎(chǔ)的溶液噴霧到該粉末混合物上。
在二氯甲烷中的干濃度等于10重量％并且噴霧的干物質(zhì)/底物的比例等于37.5重量％。
步驟1b組合將在二氯甲烷-乙醇混合物(77.9重量％-22.1重量％)中的以CHL 13.05-Gelucire43/01-滑石粉M 10(51.7％-34.5％-13.8％)為基礎(chǔ)的溶液噴霧到得自步驟1a的粒狀物上。
在二氯甲烷-乙醇中的干濃度等于11.9重量％并且噴霧的干物質(zhì)/底物的比例等于100重量％。
步驟2包衣1＝聚合功能包衣將以EudragitE 100-Gelucire43/01-Talc M(10/1)(51.4％-5.7％-42.9％)為基礎(chǔ)的溶液噴霧到得自步驟1b的顆粒上。
在二氯甲烷中的干濃度等于12.9重量％并且噴霧的干物質(zhì)/底物的比例等于52.5重量％。
步驟3包衣2＝疏水性包衣將在二氯甲烷中的以Gelucire43/01-滑石粉M 10(57.1％-42.9％)為基礎(chǔ)的溶液噴霧到得自步驟2的粒狀物上。
在二氯甲烷中的干濃度等于18.2重量％并且噴霧的干物質(zhì)/底物的比例等于35重量％。
步驟4包衣3＝聚合功能包衣將在二氯甲烷水(10/1)混合物中的以EudragitE 100-Gelucire43/01-Talc M(10/1)為基礎(chǔ)的溶液噴霧到得自步驟3的粒狀物上。
在二氯甲烷中的干濃度等于12.9重量％并且噴霧的干物質(zhì)/底物的比例等于105重量％。
1.2.混懸用顆粒的制備
1.3.混懸液的分配和重組將30％的賦形劑顆粒和70％的活性顆粒引入到最后的包裝中(通過(guò)混合然后不進(jìn)行預(yù)先混合的單給料或雙給料來(lái)進(jìn)行)。根據(jù)用于治療給藥的CHL 13.05的劑量來(lái)對(duì)小瓶進(jìn)行填充。在應(yīng)用時(shí)，用礦泉水將其填補(bǔ)至刻度。該重組的混懸液穩(wěn)定至少7天。
實(shí)施例2延遲釋放的克拉霉素混懸液(CHL 13.05)(腸混懸液)2.1.活性顆粒的制備步驟1顆粒組成步驟與前面實(shí)施例中的步驟相似。
步驟2包衣1＝聚合功能包衣將在凈化水中進(jìn)行稀釋的以EudragitL30D(干提取物)-Myvacet9.45-滑石粉M 10(77％-11.5％-11.5％)為基礎(chǔ)的溶液噴霧到得自步驟1的粒狀物上。
在總水中的干濃度等于32.6重量％并且噴霧的干物質(zhì)/底物的比例等于39重量％。
步驟3包衣2＝疏水性包衣將在二氯甲烷中的以Gelucire43/01-滑石粉M 10(57.1％-42.9％)為基礎(chǔ)的溶液噴霧到得自步驟2的粒狀物上。
在二氯甲烷中的干濃度等于19.4重量％并且噴霧的干物質(zhì)/底物的比例等于35重量％。
步驟4包衣3＝聚合功能包衣將在凈化水中稀釋的以EudragitL30D(干提取物)-Myvacet 9.45-滑石粉M 10(71.4％-10.7％-17.9％)為基礎(chǔ)的溶液噴霧到得自步驟3的粒狀物上。
在總水中的干濃度等于34.5重量％并且噴霧的干物質(zhì)/底物的比例等于154重量％。
步驟5外包衣將在乙醇中的以EudragitS100-Myvacet 9.45-滑石粉M 10(83.3％-8.3％-8.3％)為基礎(chǔ)的溶液噴霧到得自步驟4的粒狀物上。
在乙醇中的干濃度等于9.8重量％并且噴霧的干物質(zhì)/底物的比例等于0.6重量％。
2.2.混懸用顆粒的制備
2.3.混懸液的分配和重組混合物由75％賦形劑顆粒和25％活性顆粒所組成，然后將其如前面實(shí)施例所述的那樣進(jìn)行處理。
實(shí)施例3溶解度和穩(wěn)定性試驗(yàn)在降解產(chǎn)品、溶解動(dòng)力學(xué)、味道和殘余溶劑方面對(duì)根據(jù)實(shí)施例1和2的方法所制備粒狀物的穩(wěn)定性進(jìn)行了評(píng)估。
在pH、掩味和釋放活性成分試驗(yàn)方面對(duì)用實(shí)施例1和2的方法所制備的粒狀物所獲得混懸液的穩(wěn)定性進(jìn)行了評(píng)估。
將所得的結(jié)果列于下表中
上表表明-隨著時(shí)間的流逝兩種制劑都穩(wěn)定，-可以持續(xù)掩味，且-溶解曲線令人滿意。
權(quán)利要求
1.包衣顆粒和粒狀物，其特征在于它們包含-包含至少一種選自抗感染物質(zhì)的活性成分的核，該活性成分可能與至少一種蠟質(zhì)化合物和可能與至少一種聚合物和/或至少一種粘合劑一起使用，和-從核開(kāi)始的至少三層連續(xù)的包衣層-聚合功能包衣(1)，其可能包含可使之立即釋放、延遲釋放或持續(xù)釋放的蠟質(zhì)化合物，-疏水性包衣(2)，其包含至少一種蠟質(zhì)化合物，和-聚合功能包衣(3)，其可能包含蠟質(zhì)化合物，該包衣可以與包衣(1)具有不同的結(jié)構(gòu)，但是其具有補(bǔ)充釋放功能并可調(diào)節(jié)混懸液介質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于包衣含量分別是，對(duì)于包衣(1)而言為5至100％，優(yōu)選地為30至50％，對(duì)于包衣(2)而言為5至100％，優(yōu)選地為10至30％，并且對(duì)于包衣(3)而言為5至200％，優(yōu)選地為80至160％。
3.如權(quán)利要求1和2中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的核是活性成分以層的形式涂敷于其上的中性物質(zhì)。
4.如權(quán)利要求1和2中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物1其特征在于所述的核是活性成分本身，其為球形結(jié)晶或非球形結(jié)晶的形式。
5.如權(quán)利要求1和2中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的核是以活性成分為基礎(chǔ)的通過(guò)制粒所獲得的粒狀物。
6.如權(quán)利要求1和2中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的核除活性成分外還包含各種試劑。
7.如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的核包含高至100％的活性成分，優(yōu)選地包含30至85％的活性成分。
8.如權(quán)利要求1所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的核的粒度分布具有100至500微米的均值。
9.如權(quán)利要求3所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的核的粒度分布具有400至500微米的均值。
10.如權(quán)利要求4和5中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的粒度分布具有100至250微米的均值。
11.如權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的抗感染物質(zhì)選自大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)。
12.如權(quán)利要求11所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)選自紅霉素及其衍生物、和克拉霉素。
13.如權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述可提供延遲釋放性能的聚合物選自聚甲基丙烯酸酯、乙酰鄰苯二甲酸纖維素和乙酸纖維素。
14.如權(quán)利要求13所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的聚甲基丙烯酸酯選自EudragitE、EudragitS、EudragitFS30D及其混合物。
15.如權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于可提供持續(xù)釋放性能的聚合物選自聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇以及其共聚物。
16.如權(quán)利要求15所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的聚甲基丙烯酸酯選自EudragitNE、EudragitRS、EudragitRL及其混合物。
17.如權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于提供立即釋放性能的聚合物是聚甲基丙烯酸酯，有利地是EudragitE。
18.如權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的蠟質(zhì)化合物選自蠟、Novata蠟、gelucires和suppocires、甘油聚乙二醇、脂肪酸(硬脂酸)、脂肪酸酯、甘油單硬脂酰酯、Precirol和Compritol。
19.如權(quán)利要求18所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的蠟質(zhì)化合物是疏水性的具有低HLB(親水-親油平衡)并且熔點(diǎn)為35至53℃，優(yōu)選地為37至43℃的蠟質(zhì)試劑。
20.如權(quán)利要求19所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的蠟質(zhì)化合物與甘油單硬脂酰酯一起使用。
21.如權(quán)利要求20所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的蠟質(zhì)化合物是Gelucire43/01和/或NovataAB，可能與甘油單硬脂酰酯一起使用。
22.如權(quán)利要求1所述的立即釋放的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的功能包衣(1)和(3)在存在潤(rùn)滑劑的情況下由EudragitE100和具有低HLB(親水-親油平衡)并且熔點(diǎn)為35至53℃，優(yōu)選地為37至43℃的疏水性蠟質(zhì)化合物的混合物所組成。
23.如權(quán)利要求22所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的蠟質(zhì)試劑是Gelucire43/01和/或NovataAB，可能與甘油單硬脂酰酯一起使用。
24.如權(quán)利要求1所述的延遲釋放的顆粒和粒狀物，其特征在于所述的功能包衣(1)和(3)是在存在疏水性增塑劑和潤(rùn)滑劑的條件下以EudragitL的水性分散體或有機(jī)溶液為基礎(chǔ)的。
25.如權(quán)利要求1所述的改變的釋放的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的功能包衣(1)和(3)是在存在或不存在蠟質(zhì)化合物和/或潤(rùn)滑試劑、增塑劑和潤(rùn)滑劑的情況下以乙基纖維素或EudragitRL或RS的水性分散體或有機(jī)溶液為基礎(chǔ)的或者是以所述聚合物或EudragitS的有機(jī)溶液為基礎(chǔ)的包衣。
26.如權(quán)利要求1至25中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的包衣溶劑選自水、二氯甲烷、乙醇、異丙醇及其混合物。
27.如權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的潤(rùn)滑試劑選自滑石粉、疏水性膠質(zhì)硅石和甘油單硬脂酰酯。
28.如權(quán)利要求1至27中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物，其特征在于所述的增塑劑選自癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸乙?；□ァ⒏视蛦斡仓ｕズ蚆yvacet。
29.如權(quán)利要求1至28中任意一項(xiàng)所述的包衣顆粒和粒狀物在任何能夠在液體介質(zhì)中即時(shí)重組的藥物制劑中的應(yīng)用。
30.如權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其特征在于所述的藥物制劑是用于重組的干混懸液。
31.干混合物，其特征在于其包含如權(quán)利要求1至28中任意一項(xiàng)所述的顆粒和粒狀物，其與任何適宜賦形劑一起使用以獲得在液體介質(zhì)中重組的干混懸液，其中至少一種是增稠劑，一種是防腐劑并且一種是pH-調(diào)節(jié)劑。
32.用于重組的干混懸液，其特征在于其包含如權(quán)利要求1至28中任意一項(xiàng)所述的顆粒和粒狀物。
33.混懸液，其特征在于其是通過(guò)用如權(quán)利要求32所述的用于重組的干混懸液添加規(guī)定數(shù)量的水所獲得的。
34.如權(quán)利要求33所述的立即釋放的混懸液，其特征在于其pH為5.5至10，優(yōu)選地為8.5至10。
35.如權(quán)利要求33所述的延遲釋放的混懸液，其特征在于其pH為3至7，并且優(yōu)選地為4至5。
36.制備如權(quán)利要求1所述的包衣顆粒和粒狀物的方法，其特征在于其包含核或底物的制備并包括如果適用的話的另外的組合步驟。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于其包含如下的步驟-在存在優(yōu)選的疏水性蠟質(zhì)化合物和/或聚合物、以及至少一種潤(rùn)滑劑的情況下將溶解在溶劑或溶劑混合物中的活性成分涂敷到底物上，-涂敷第一層包衣一聚合功能包衣1和可能有的蠟質(zhì)化合物，所述的包衣可使之能夠立即釋放、延遲釋放或持續(xù)釋放，-涂敷第二層包衣—包含至少一種蠟質(zhì)化合物或蠟質(zhì)化合物的組合的疏水性包衣2，-涂敷第三層包衣—聚合功能包衣3和可能有的蠟質(zhì)化合物，所述的包衣傾向于具有與包衣1的結(jié)構(gòu)不同的結(jié)構(gòu)，但其具有補(bǔ)償釋放的功能，且如果適用的話，-將該粒狀物進(jìn)行干燥。
全文摘要
顆粒和包衣的顆粒，其特征在于它們包含如下一種包含至少一種活性成分的核，該活性成分非必要地與至少一種蠟質(zhì)化合物和非必要的至少一種聚合物和/或粘合劑一起使用；從核向外至少三層連續(xù)的包衣層；非必要地包含可使之立即釋放、延遲釋放或持續(xù)釋放的蠟質(zhì)化合物的功能聚合物包衣(1)，其可具有與第一包衣層不同的結(jié)構(gòu)但是具有補(bǔ)充釋放功能并能調(diào)節(jié)混懸液介質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1525852SQ02809252
公開(kāi)日2004年9月1日 申請(qǐng)日期2002年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月9日
發(fā)明者C·利本, S·薩萊, P·祖普利, C 利本, 綻 申請(qǐng)人:埃蒂藥業(yè)公司