專利名稱：三氮雜螺[5,5]十一烷衍生物及包含其作為活性成分的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物以及包含其為活性成分的藥物組合物。
更具體地，涉及如下式(I)所示的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物 (其中所有符號具有如下文定義的相同含義)、其季銨鹽、其N-氧化物、其無毒性鹽，其制備方法以及包含其作為活性成分的藥物組合物。
背景技術：
趨化因子為已知的堿性蛋白，具有內源性白細胞趨化和活化能力以及強肝素結合能力。目前認為趨化因子不僅與在炎癥和免疫應答的時候特定白細胞的滲入控制有關，而且與生理條件下的淋巴細胞的發(fā)育和歸巢(homing)以及血細胞前體細胞和體細胞的遷移有關。
血細胞的分化、增殖以及細胞死亡由多種細胞因子所控制。在活體內，一旦局部出現(xiàn)炎癥，在某些特定的部位就會發(fā)生淋巴細胞的分化、成熟等現(xiàn)象。即，許多必需細胞遷移到某些特定的部位并聚集，從而引起一系列的炎性和免疫應答。因此，細胞的分化、增殖以及死亡之外，細胞的遷移也是一個不可缺少的現(xiàn)象。
血細胞在活體內的遷移首先起始自發(fā)育階段，從AGM區(qū)中開始的血細胞生成，經胎肝轉換成到在骨髓中的永久血細胞生成。此外，T細胞和胸腺樹狀細胞的前體細胞，從胎肝遷移到骨髓，然后遷移到胸腺腺體并在胸腺環(huán)境下發(fā)生細胞分化。接受克隆選擇(clone selection)的T細胞遷移到次級淋巴組織中，并參與外周的免疫應答。通過捕獲抗原經皮膚激活并分化的Langerhans氏細胞，遷移到局部淋巴結的T細胞區(qū)，并活化那里的幼稚T細胞成為樹狀細胞。記憶T細胞又重新經淋巴和血管歸巢到淋巴結。同時，B細胞、腸上皮T細胞、γδT細胞、NKT細胞以及樹狀細胞不通過胸腺腺體從骨髓遷移出，并分化參與免疫應答。
趨化因子與這些細胞的遷移緊密相關。例如，MIP3β、SLC及其受體CCR7在幼稚T細胞、記憶T細胞以及成熟樹狀細胞的遷移和歸巢中發(fā)揮重要作用，其捕獲進入局部淋巴組織的抗原使樹狀細胞能與T細胞更有效地相遇?？刂瓶乖?特異的免疫應答所必需的T細胞以及樹狀細胞，很難在SLC表達缺失的PLT小鼠的次級淋巴結中觀察到(J.Exp.Med.，189(3)，451(1999))。
MDC、TARC及其受體CCR4，在Th2細胞向與Th2細胞關聯(lián)的免疫和炎性應答中的局部部位的遷移中發(fā)揮重要作用。在大鼠fluminant肝炎模型(P.acnes+LPS)中，抗-TARC抗體抑制血中ALT量的增加以及肝中TNFα和FasL表達量的增加，并同時增加大鼠的致死率(J.Clin.Invest.，102，1933(1998))。同時，抗-MDC抗體降低肺間質中積聚的噬曙紅細胞數(shù)量，并在小鼠OVA-誘導氣道超敏模型中抑制氣道超敏反應(J.Immunology，163，403(1999))。
MCP-1及其受體CCR2與巨噬細胞向炎癥部位的滲入相關。抗-MCP-1抗體在大鼠抗-Thy1.1抗體腎小球腎炎模型中，顯示出抑制單核細胞和巨噬細胞向腎小球滲入的作用(Kidney Int.，51，770(1997))。
因此，趨化因子受體通過下面機制與炎癥和免疫應答的控制緊密關聯(lián)，在該機制中它們在特定時期在多種特定細胞中進行表達，并且效應細胞在產生趨化因子的區(qū)域聚集。
獲得性免疫缺陷綜合征(稱之為AIDS)，是由人免疫缺陷病毒(下文為″HIV″)引起的，是近年來急需治療方法的疾病之一。一旦HIV在CD4-陽性細胞(該細胞是主要的靶細胞)中完成感染，HIV就會在病人體內重復其增殖，并遲早，完全破壞負責免疫功能的T細胞。在這個過程中，免疫功能逐步下降，引起發(fā)熱，腹瀉，淋巴結腫大以及類似的免疫缺陷病征，易于引起間質性漿細胞性肺炎以及類似的多種機會感染并發(fā)癥。這些病況是AIDS的開始，大家公知的是其可誘導并惡化Kaposi肉瘤以及類似的惡性腫瘤。
作為近期的AIDS預防和治療方法，已經進行了下列嘗試，例如，(1)通過施用逆轉錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑抑制HIV的生長以及(2)通過施用具有免疫增強活性的藥物預防或減少機會性感染。
HIV主要感染負責主要免疫系統(tǒng)(the central of immune system)的輔助T細胞。從1985年，人們就已經知道，在感染過程中，HIV利用表達在T細胞膜上的膜蛋白CD4(cell，52，631(1985))。CD4分子由433氨基酸殘基組成，其表達可見于巨噬細胞、一些B細胞、脈管內皮細胞、皮膚組織中的Langerhans細胞、淋巴組織中的樹狀細胞、中樞神經系統(tǒng)的神經膠質細胞等，以及成熟輔助T細胞。但是，由于已經證實HIV感染不完全是單由CD4分子完成的，已經提出可能存在除CD4分子之外的其他因素，它們與HIV對細胞的感染有關。
1996年，已識別出稱為Fusin的細胞膜蛋白是與HIV感染相關聯(lián)的除CD4分子之外的另外一種因素(Science，272，872(1996))。已經證實該Fusin分子是基質起源因子-1(下文指″SDF-1″)的受體(即，CXCR4)。并且，也已經在體外證實SDF-1特異地抑制T細胞熱帶(cell tropic)(X4)HIV的感染(Nature，382，829(1996)，Nature，382，833(1996))。也就是，認為由于SDF-1在HIV之前與CXCR4結合，因此剝奪了HIV感染細胞的結合位點，從而抑制HIV感染。
同時也發(fā)現(xiàn)，另一種趨化因子受體，CCR5，其為RANTES、MIP-1α和MIP-1β的受體，也在巨噬細胞熱帶(R5)HIV感染的時候被利用(Science，272，1955(1996))。
因此，能與HIV對CXCR4和CCR5形成競爭的物質，或能結合到HIV病毒，從而使病毒不能與CXCR4和CCR5結合的物質，可能成為HIV感染抑制劑。也存在這樣的情況最初發(fā)現(xiàn)為HIV感染抑制劑的低分子化合物，實際上是CXCR4拮抗劑(Nature Medicine，4，72(1998))。
基于上述事實，認為趨化因子/趨化因子受體與炎癥、自體免疫性疾病或HIV感染緊密相關。例如，認為它們與多種炎性疾病(inflamematory diseases)、哮喘(asthma)、特應性皮炎(atopic dermatitis)、風疹(nettle rash)、蕁麻疹(urticaria)、變態(tài)反應性疾病(變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonaryaspergillosis)、嗜酸性變應性胃腸炎(allergic eosinophilic gastroenteritis)等)、腎小球腎炎(glomerular nephritis)、腎病(nephropathy)、肝炎(hepatitis)、關節(jié)炎(arthritis)、慢性類風濕性關節(jié)炎(chronic rheumatoid arthritis)、牛皮癬(psoriasis)、鼻炎(rhinitis)、結膜炎(conjunctivitis)以及缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury)的抑制，以及多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratorydistress syndrome)、伴隨細菌感染的休克(shock accompanied by bacterialinfection)、糖尿病(diabetes mellitus)、自體免疫性疾病(autoimmune diseases)、移植排斥反應(transplant rejection)、免疫抑制(immunosuppression)、轉移(metastasis)預防以及獲得性免疫缺陷綜合征的治療相關聯(lián)。
另一方面，在WO97/11940的說明書中，記載了式(Z)化合物 (其中原子AiZ和BjZ獨立地選自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子(前提條件是至少一個AiZ原子為碳，并且至少一個BjZ原子為碳)；由AiZ和BiZ形成的螺二環(huán)，分別地，可任選為部分不飽和的，pZ和qZ獨立地為2至6的數(shù)，mZ為0至pZ的數(shù)，R10Z相同或不同，并為獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、＝O和＝S等的非妨礙性(non-interfering)取代基，nZ為0至qZ的數(shù)，R0Z相同或不同，并為獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、＝O和＝S等的非妨礙取代基，連接基團-(LZ)-為單鍵或被取代或未取代的具有1到10個選自碳、氮、硫和氧原子的二價鏈，QZ為堿性基團，包含一或多個堿性基(radical)，并且R3Z為包含一或多個酸性基的酸性基團)，可用于抑制血小板聚集。
在WO98/25605的說明書中，記載了式(Y)化合物
(其中，mY或1Y各自獨立地為0、1、2、3、4或5，R1Y為氫，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基等，WY為單鍵，C1-3烷基或被氧代等取代的C1-3烷基，QY為-NR2-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，XY為單鍵，C1-3烷基或被氧代等取代的C1-3烷基，YY-ZY環(huán)為苯基、萘基或雜芳基，前提條件是每種符號的定義為部分引述)，可用作趨化因子受體調節(jié)劑。
發(fā)明公開本發(fā)明者研究發(fā)現(xiàn)了調節(jié)趨化因子/趨化因子受體的化合物，所以本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)式(I)的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物可實現(xiàn)該目的。
本發(fā)明涉及i)下式(I)所示的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物 [其中R1為式(1)或(2) (其中G為化學鍵、C1-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基，或-CO-，A環(huán)為(1)C5-10員單或二碳環(huán)或(2)含1-2氮原子和/或1-2氧原子的5-10員單或二環(huán)雜環(huán))R6為(1)C1-4烷基，(2)鹵素，
(3)腈，(4)三氟甲基，(5)-OR8，(6)-SR9，(7)-NR10R11，(8)-COOR12，(9)-CONR13R14，(10)-SO2NR15R16，(11)-NR17SO2R18，(12)-S(O)R19，(13)-SO2R20，(14)-N(SO2R21)2，(15)C1-4烷基，被選自(a)-OR8，(b)-NR10R11，和(c)Cyc 1的取代基取代，或(16)-NR27COR28，其中R8-R17各自獨立地為(1)氫，(2)C1-4烷基，(3)Cyc 1，(4)-OR22，以及(5)被選自(a)-OR22、(b)-NR23R24、(c)-COOR25、和(d)Cyc 1的取代基取代的C1-4烷基，或R10和R11，R13和R14，或R15和R16，各自獨立地與和其相連的氮原子一起形成含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)(其中5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)可任選被C1-4烷基或羥基取代)，R22-R25各自獨立地為(1)氫，(2)C1-4烷基或(3)被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或R23和R24與和其相連的氮原子一起形成含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)(其中5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)可任選被C1-4烷基或羥基取代)，R18-R21各自獨立地為C1-4烷基，R27為(1)氫，(2)C1-4烷基，(3)Cyc 1或(4)C1-4烷基，任選被選自(a)-OR22，(b)-NR23R24，(c)-COOR25，以及(d)Cyc 1的取代基取代，R28為(1)C1-4烷基，(2)Cyc 1或(3)C1-4烷基，任選被選自(a)-OR22，(b)-NR23R24，(c)-COOR25，以及(d)Cyc 1的取代基取代，
Cyc 1為(1)C5-6員單-碳環(huán)或(2)含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)(其中碳環(huán)或雜環(huán)可任選被C1-4烷氧基、鹵素、或-COOR29取代(其中R29為(1)氫，(2)C1-4烷基，(3)Cyc 1，或(4)被選自(a)-OR22，(b)-NR23R24，(c)-COOR25，和(d)Cyc 1的取代基取代的C1-4烷基，))，E為化學鍵，-O-，-S-，-CO-，或-CHOH-，B環(huán)為(1)C5-6員單-碳環(huán)或(2)含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)，R7為C1-4烷基或鹵素，n為從0或1到4的數(shù)，且m為0或1到4的數(shù))，R2為(1)C1-4烷基，(2)C2-4炔基，或(3)C1-4烷基，被任選選自(a)-OR30，(b)-NR31R32和(c)Cyc 3的取代基取代(其中R30-R32各自獨立地為(1)氫，(2)C1-4烷基，(3)Cyc 3或(4)被Cyc 3取代發(fā)C1-4烷基，Cyc 3為(1)C5-6員單-碳環(huán)或(2)含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)(其中C5-6員單-碳環(huán)或5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)可任選被C1-4烷氧基取代))，R3和R4各自獨立地為(1)氫，(2)C1-4烷基，或(3)被1-2個選自(a)Cyc 2，和(b)羥基的取代基取代的C1-4烷基(其中Cyc 2為(1)C5-6員單-碳環(huán)或(2)含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán))，或R3和R4一起形成 (其中R26為C1-4烷基或Cyc 2)，且R5為氫或C1-4烷基]，其季銨鹽，其N-氧化物，或其無毒性鹽，ii)如上述i)的式(I)化合物，其中R3和R4為氫，iii)如上述i)的式(I)化合物，其中R3為氫，且R4為(1)C1-4烷基或(2)任選被1-2個選自(a)Cyc 2，和(b)羥基的取代基取代的C1-4烷基，iv)如上述i)的式(I)化合物，其中R3和R4各自獨立地為(1)C1-4烷基，或(2)任選被選自(a)Cyc 2和(b)羥基的取代基取代的C1-4烷基，v)如上述i)的式(I)化合物，其中R3和R4一起形成 (其中R26具有上述i)中定義相同的含義)，vi)化合物
(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-2氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(1-苯基-1-羥基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧化(oxido)-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基噻吩氧基(methylthiophenyloxy))苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯硫基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺?；被交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亞磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(36)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(37)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(38)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(5-氯-3-甲基1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(45)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(46)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(47)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(48)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(49)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(50)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(51)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)己基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(52)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(53)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(54)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(55)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(56)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(57)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-苯基乙基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(58)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(59)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(60)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺?；哙?4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(61)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(62)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(63)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(64)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(65)(3S)-1-丁基-2 5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(66)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(67)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(68)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(69)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(70)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亞磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(71)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(72)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(73)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(74)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(75)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(76)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(77)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(環(huán)己基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(78)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(79)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基亞磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(80)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(81)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(82)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(83)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(84)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(85)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(86)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(87)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(88)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(89)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(嗎啉-4-基)丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(90)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(91)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(92)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(93)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(94)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(95)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺?；?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(96)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(97)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(98)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺?；哙?4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(99)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(100)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(101)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(102)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(103)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(104)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(105)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(106)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)-2E-丙烯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(107)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(108)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(109)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(110)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(111)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(112)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(113)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(114)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(115)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(116)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(117)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(118)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基亞磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(119)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(120)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(121)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(122)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(環(huán)己基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(123)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(124)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基亞磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(125)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(126)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(127)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)戊基吡唑4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(128)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(嗎啉-4-基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(129)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺?；?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(130)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(131)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(132)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(133)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(134)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(135)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(136)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(137)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(138)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(139)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(140)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(141)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(142)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(143)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(144)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(145)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(146)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(147)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(148)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(149)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(150)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(151)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(152)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(153)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(154)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(155)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(156)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(157)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(158)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(159)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(1-甲基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(160)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；?methylsulfyl)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(161)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(162)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(163)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(1-苯基-1-羥基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(164)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(165)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基磺?；交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(166)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(167)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(168)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(169)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(170)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(171)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N，N-雙甲基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(172)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺?；被交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(173)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(174)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(175)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(176)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(177)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(178)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氨基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(179)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(180)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(181)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(182)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(183)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(184)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(185)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(186)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(187)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(188)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(189)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(190)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(191)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(192)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(193)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(194)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(195)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(196)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(197)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(198)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，4-苯并二氧雜環(huán)己-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(199)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(200)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(201)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(202)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(203)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(204)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(205)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(206)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(207)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(208)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(209)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(210)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(211)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(212)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(213)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(214)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(215)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(216)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(217)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(218)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(219)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(220)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(221)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(222)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(223)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(224)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(225)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(226)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(227)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(228)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(229)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(230)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(231)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(232)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(233)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(234)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(235)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(236)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(237)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(238)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(239)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(240)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(241)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(242)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(243)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(244)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(1-環(huán)己基亞甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(245)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(246)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(247)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(248)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(249)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(250)1-丁基-2，5-二氧代-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(25 1)1-丁基-2，5-二氧代-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(252)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(253)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(254)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(255)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(256)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(257)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-eth氧基羰基苯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(258)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-4-甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(259)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲基丙酰氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(260)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(261)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-苯基乙?；被?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(262)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(263)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(264)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氧基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(265)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(266)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(267)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(268)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-苯基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(269)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(270)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(271)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(272)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(273)(3R)-1-(4-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，
(274)(3R)-1-苯基甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(275)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(276)(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(277)(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(278)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(279)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·9-氧化物，(280)1-丁基-2，5-二氧代-3-(嗎啉-4-基甲基)9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(281)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N-羥基氨基甲酰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(282)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基羰基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，或(283)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，其季銨鹽，其N-氧化物，或其無毒性鹽，vii)藥物組合物，包含作為活性成分的上述i)中描述的式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物，其季銨鹽，其N-氧化物，或其無毒性鹽，viii)趨化因子/趨化因子受體調節(jié)劑，包含作為活性成分的上述i)中描述的式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物，其季銨鹽，其N-氧化物，或其無毒性鹽，以及ix)一種藥物，用于預防和/或治療哮喘，特應性皮炎、蕁麻疹、過敏性支氣管肺部曲霉病、過敏性嗜曙紅細胞胃腸炎、腎炎、腎病、肝炎、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、鼻炎、結膜炎、缺血-再灌注損傷、多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結腸炎、急性呼吸窘迫綜合征、細胞毒性休克、糖尿病、自體免疫性疾病、移植排斥反應、免疫抑制、腫瘤轉移，或獲得性免疫缺陷綜合征，包含作為活性成分的上述i)中描述的式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物，其季銨鹽，其N-氧化物，或其無毒性鹽。
發(fā)明詳述在本發(fā)明中，C1-4烷基指甲基、乙基、丙基、丁基或其異構體。
C1-4烷氧基指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或其異構體。
鹵素為氯、溴、氟或碘。
C1-4亞烷基指亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基或其異構體。
C2-4亞烯基指1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、1，4-亞丁烯基或其異構體。
C2-4炔基指乙炔基、丙炔基、丁炔基或其異構體。
C5-10員單-或二-碳環(huán)指環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛二烯、苯、茚、萘、1，2-二氫化茚、四氫萘、二環(huán)[3.3.0]辛烷、二環(huán)[4.3.0]壬烷或二環(huán)[4.4.0]癸烷等。
含1-2氮原子和/或1-2氧原子的5-10員單-或二-(稠合的或螺)環(huán)狀的雜環(huán)指含1-2氮原子和/或1-2氧原子的5-10員單-或二-(稠合的或螺)環(huán)狀的雜芳基，以及其部分或全部飽和的雜環(huán)。例如，在上述的含1-2氮原子和/或1-2氧原子的5-10員單-或二-(稠合的或螺)環(huán)狀的雜芳基的部分或全部飽和雜環(huán)包括吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、氮雜卓、二氮卓、呋喃、吡喃、氧庚因(oxepine)、噁唑、異噁唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噁氮雜卓、噁二氮卓、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、吲唑、喹啉、異喹啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋咱、苯并三唑、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、哌嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫噠嗪、二氫氮雜卓、四氫氮雜卓、全氫氮雜卓、二氫二氮卓、四氫二氮卓、全氫二氮卓、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噁唑、四氫噁唑、二氫異噁唑、四氫異噁唑、二氫噁二唑、四氫噁二唑、四氫噁二嗪、四氫噁氮雜卓、四氫噁二氮卓、全氫噁氮雜卓、全氫噁二氮卓、嗎啉、二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫-2，3-二氮雜萘、四氫-2，3-二氮雜萘、全氫-2，3-二氮雜萘、二氫-1，5-二氮雜萘、四氫-1，5-二氮雜萘、全氫-1，5-二氮雜萘、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫肉啉、四氫肉啉、全氫肉啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氧戊環(huán)、二氧雜環(huán)己烷、苯并二氧戊環(huán)或苯并二氧雜環(huán)己烷等。
含1-2氮原子和/或氧原子、取代基與其連接的氮原子形成的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)，指含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜芳基，以及其部分地或全部地飽和的雜環(huán)。例如，上述含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜芳基，以及其部分或全部飽和的雜環(huán)包括吡咯、咪唑、吡唑、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、哌嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫噠嗪、四氫噁唑、四氫異噁唑、二氫噁二唑、四氫噁二唑、四氫噁二嗪或嗎啉等。
5-6員單-碳環(huán)具體地為，環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯或苯等。
5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)含1-2氮原子和/或氧原子指含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜芳基，以及其被部分或全部飽和的雜環(huán)。例如，上述含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜芳基，以及其被部分或全部飽和的雜環(huán)包括吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、呋喃、吡喃、噁唑、異噁唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、哌嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫噠嗪、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噁唑、四氫噁唑、二氫異噁唑、四氫異噁唑、二氫噁二唑、四氫噁二唑、四氫噁二嗪或嗎啉等。
在本發(fā)明中，R1，R2，R3，R4或R5代表的每一個基團都是優(yōu)選的。具體地，優(yōu)選實施例中描述的取代基。
除非另有說明，本發(fā)明包括所有的異構體。例如，烷基、烷氧基和亞烷基包括直鏈或支鏈基團。并且，雙鍵、環(huán)、稠合環(huán)的異構體(E-、Z-、順式-、反式-異構體)、不對稱碳原子產生的異構體(R-、S-、α-、β-異構體、對映體、非對映異構體)、光學活性異構體(D-、L-、d-、l-異構體)、色譜分離產生的極性化合物(更多極性化合物、較少極性化合物)、平衡化合物，其以任意比例的混合物，和外消旋混合物也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明無毒性鹽包括所有的可藥用鹽，例如，常規(guī)鹽類，以及酸加成鹽。
式(I)的本發(fā)明化合物可用常規(guī)方法轉化成相應的鹽。優(yōu)選無毒性和水溶性鹽。適合的鹽，例如，包括堿金屬(鉀或鈉等)鹽，堿土金屬(鈣或鎂等)鹽，銨鹽，以及可藥用有機胺(四甲基銨，三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、芐胺、苯乙胺、哌啶，單乙醇胺，二乙醇胺，三(羥基甲基)胺，賴氨酸，精氨酸或N-甲基-D-葡糖胺等)鹽。
式(I)的本發(fā)明化合物可用常規(guī)方法轉化成相應酸加成的鹽。優(yōu)選水溶性鹽。適合的鹽，例如，包括無機酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽；有機酸鹽、例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸酯、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽或葡糖酸鹽。
式(I)本發(fā)明化合物及其鹽可用常規(guī)方法轉化成相應的水合物。
優(yōu)選式(I)所有化合物或其無毒性鹽，具體地，實施例中描述的化合物或其無毒性鹽。
式(I)化合物的季銨鹽為其中式(I)化合物的氮被R0季銨化(quarternalized)的化合物。
R0為C1-4烷基或被苯基取代的C1-4烷基。
式(I)化合物的N-氧化物為其中式(I)化合物的氮被氧化的化合物。
式(I)的本發(fā)明化合物可用下述方法或實施例中描述的方法進行制備。
在式(I)本發(fā)明的化合物中，其中氮不為季銨鹽或N-氧化物的化合物，即，式(I-1)化合物
(其中R1-1、R2-1、R3-1、R4-1以及R5-1分別具有與R1、R2、R3、R4和R5相同的含義，并且N1為氮，并且其中任何氮都不是季銨鹽或N-氧化物)，可用下列方法進行制備。
在式(I-1)本發(fā)明的化合物中，其中任何R1-1、R2-1、R3-1、R4-1和R5-1都不為含羧基、羥基、氨基或硫羥基的化合物，即，式(I-1A)化合物 (其中R1-1A、R2-1A、R3-1A、R4-1A和R5-1A分別具有與R1-1、R2-1、R3-1、R4-1和R5-1相同的含義，并且其中其都不為含羧基，羥基，氨基或硫羥基的基團，并且其他所有符號具有如前述定義的相同含義)，可通過式(II)化合物的環(huán)化反應進行制備。
(其中T為C1-4烷基、C5-6單-碳環(huán)，或被選自C5-6單-碳環(huán)和含1-2氮和/或氧的C5-6單-環(huán)狀雜環(huán)取代基取代的C1-4烷基)。
式(II)化合物的環(huán)化反應是公知的。例如，該反應可在有機溶劑(二氯乙烷或甲苯等)中，在有或無叔胺(三乙基胺或二異丙基乙基胺等)，或酸(乙酸或三氟乙酸等)存在的條件下，在60-120℃加熱進行。該環(huán)化反應完成的同時發(fā)生T基團的解離。
此外，該環(huán)化反應可用其中R3或R4為羥基的化合物進行。
該環(huán)化反應可用其中R1、R2、R3或R4的氮氧化成N-氧化物的化合物進行。
需要的時候，將其轉化成所需的無毒性鹽的反應，可用常規(guī)方法在環(huán)化反應后進行。
在式(I-1A)化合物中，其中R1-1A中的G基團為亞甲基或1，2-亞乙烯基的化合物，即，式(I-1A-1)化合物
(其中G1基團亞甲基或1，2-亞乙烯基，R1-1A-1為 (其中R6-1A具有如R6相同的含義，并且其中其都不為含羧基、羥基、氨基或硫羥基的基團)，且其他符號具有如前述定義相同的含義)，可通過式(III)化合物R1-1A-1-CHO (III)其中所有符號具有如前述定義相同的含義)或式(IV)化合物 與式(V)化合物的還原性氨化反應進行制備。
還原性氨化反應是公知的。例如，該反應可在有機溶劑(二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸或其混合物等)中，在還原劑(三乙酰氧硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉等)存在下在0-40℃進行。
此外，還原性氨化反應可用其中R1的氮被氧化成N-氧化物的化合物進行反應。
此外，還原性氨化反應可用其中R3或R4為羥基的化合物進行反應。
在式(I-1A)化合物中，其中R1-1A中G的基團為亞乙基的化合物，即，式(I-1A-2)化合物
(其中所有符號具有如前述定義相同的含義)可通過將式(VI)化合物 (其中所有符號具有如前述定義相同的含義)與式(V)化合物進行反應的得到制備。
該反應是公知的，例如，首先，PS-TsCl-HL樹脂(Argonaut Technologies的商品名，目錄號800366)可在有機溶劑(例如氯仿或二氯甲烷等)中，與式(VI)化合物在叔胺(異丙基乙基胺等)存在下在0-40℃進行，并且然后該樹脂可在有機溶劑(例如氯仿或二氯甲烷等)中與式(V)化合物在叔胺(三乙基胺或二異丙基乙基胺等)存在下在40-100℃進行。
該反應可用其中R1、R2、R3或R4中的氮被氧化成N-氧化物的化合物進行。
在式(I-1A)化合物中，其中R1-1A中G基團為單鍵的化合物，即，式(I-1A-3)化合物 (其中所有符號具有如前述定義相同的含義)，可通過式(VII)化合物R1-1A-1-X (VII)(其中X為鹵素并且其他符號具有如前述定義相同的含義)與式(V)化合物的反應而進行制備。
該反應為公知的，并且其可，例如，在有機溶劑(二甲基亞砜等)中在堿(碳酸鉀或碳酸鈉等)存在下在100-150℃進行。
此外，該反應可用其中R1、R2、R3或R4的氮被氧化成N-氧化物的化合物進行。
式(I-1A)化合物中，化合物，其中R1-1A的G基團為-CO-，即，式(I-1A-5)化合物 (其中所有符號具有如前述定義相同的含義)可通過式(XIII)化合物 (其中所有符號具有如前述定義相同的含義)與式(V)化合物的酰胺化反應而進行制備。
該酰胺化反應是公知的，并且包括下列方法，例如，(1)經酰鹵化物，(2)經混合酸酐，(3)利用縮合劑。
這些方法說明如下。
(1)經酰鹵化物的方法可利用，例如，將羧酸與酰鹵化物(例如草酰氯或亞硫酰氯等)在有機溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氫呋喃)中或無溶劑的條件下在-20℃到回流溫度進行。并且然后將得到的酰鹵衍生物可與胺在惰性有機溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氫呋喃)中，在叔胺(例如吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶)存在在0-40℃進行反應?；蛘?，得到的酰鹵衍生物可與胺，在有機溶劑(例如二氧雜環(huán)己烷或四氫呋喃)中，利用堿性水溶液(例如碳酸氫鈉或氫氧化鈉)在0-40℃進行。
(2)經混合酸酐的方法可，例如，通過將羧酸與酰鹵(例如新戊酰氯、甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)，或酸衍生物(例如甲酸乙酯或甲酸異丁酯)在有機溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氫呋喃)中或無溶劑的條件下，在叔胺(例如吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶)存在下在0-40℃進行反應。并且然后得到的混合酸酐衍生物可與胺在有機溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氫呋喃)中在0-40℃進行反應。
(3)利用縮合劑的方法可通過，例如，將羧酸與胺在有機溶劑(例如氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙醚或四氫呋喃)中或無溶劑的條件下，在有或無叔胺(例如吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶)存在下，利用縮合劑(例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺(EDC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓或1-丙烷磷酸環(huán)狀酸酐)，在有或無1-羥基苯并三唑(hydroxybenzotiazole，HOBt)存在下，在0-40℃進行。
為了得到較好的結果，(1)、(2)以及(3)描述的反應可在惰性氣體(例如氬氣或氮氣)保護下進行，以消除水。
此外，酰胺化反應可用其中R3或R4為羥基的化合物進行。
此外，酰胺化反應可用其中R1、R2、R3或R4的氮被氧化成N-氧化物的化合物進行。
式(I-1)化合物中，其中至少R1、R2、R3、R4或R5之一代表含羧基、羥基、氨基或硫羥基的基團的化合物，即，式(I-1B)化合物 (其中R1-1B、R2-1B、R3-1B、R4-1B和R5-1B分別具有與R1-1、R2-1、R3-1、R4-1和R5-1相同的含義，并且其中至少一個基團代表含羧基、羥基、氨基或硫羥基的基團，其它符號具有如前所定義相同的含義)，可通過脫去被保護基所保護的含羧基，羥基，氨基以及硫羥基的保護基而進行制備，即，式(I-1A-4)化合物 (其中R1-1A-4，R2-1A-4，R3-1A-4，R4-1A-4和R5-1A-4分別具有與R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1相同的含義，并且其中至少一個基團表示含羧基、羥基、氨基或硫羥基的基團，其他符號具有如前述定義相同的含義)。
羧基的保護基團包括，例如，甲基、乙基、叔丁基、芐基或烯丙基。
羥基的保護基團包括，例如，甲氧基甲基、2-四氫吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基聯(lián)苯基甲硅烷基、乙?；蚱S基。
氨基的保護基團包括，例如，芐氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氟乙酰基或9-芴基甲氧基羰基。
硫羥基的保護基團包括，例如，芐基、甲氧基芐基、乙酰氨基甲基、三苯基甲基或乙?；?。
羧基、羥基、氨基或硫羥基的保護基團包括上述那些，以及其他可以選擇性地并容易去除的保護基，例如，如T.W.Greene et.a1.，Protective Groups inOrganic Synthesis，Third Edition，Wiley-Interscience，New York，1999中描述的保護基。
氨基保護基的去除可用上述方法進行。
羧基、羥基或硫羥基保護基的去除方法是公知的。例如，(1)堿性水解，(2)在酸性條件下脫去保護基，(3)用氫解方法脫去保護基，或(4)含甲硅烷基的保護基的脫保護或(5)使用金屬絡合物的保護基的脫保護等。
這些方法的具體描述如下(1)保護基在堿性水解條件下的去除(例如三氟乙?；?可，例如，在有機溶劑(甲醇、四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷等)中，用堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰等)，堿土金屬氫氧化物(氫氧化鋇或氫氧化鈣等)，碳酸鹽(碳酸鈉或碳酸鉀等)，或其水溶液或其混合物，在0-40℃進行。
(2)保護基在酸性條件下的去除(例如叔丁氧基羰基)可，例如，在有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯或苯甲醚等)中，在有機酸(乙酸、三氟乙酸或甲磺酸等)或無機酸(鹽酸或硫酸等)，或其混合物(氫溴酸鹽/乙酸等)存在的條件下在0-100℃進行。
(3)利用氫解進行保護基去除(例如芐基，芐氧基羰基或烯丙氧羰基)可，例如，在溶劑(醚(四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷或乙醚等)、醇(甲醇或乙醇等)、苯(苯或甲苯等)、酮(丙酮或甲基乙基酮等)、腈(乙腈等)、酰胺(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或其混合物等)中，在催化劑(鈀炭、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、或Raney鎳等)存在下，在大氣壓或正壓，在氫氣氛或在甲酸銨存在下，在0-200℃進行。
(4)含甲硅烷基的保護基去除，例如，可在有機溶劑(四氫呋喃或乙腈等)中，用氟化四丁銨在0-40℃進行。
(5)使用金屬絡合物進行的保護基的去除可以，例如，在有機溶劑(二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氫呋喃等)中，在捕獲(trap)試劑(氫化三丁錫或雙甲酮等)和/或有機酸(乙酸等)存在下，用金屬絡合物(四(三苯基膦)鈀(0)絡合物等)在0-40℃進行反應。
本領域普通技術人員熟悉的是，本發(fā)明的目標化合物可通過對這些方法進行選擇，而很容易地進行制備。
式(I)化合物中，其中至少一個氮代表季銨鹽的化合物，即，式(I-2)化合物 (其中R1-2、R2-2、R3-2、R4-2和R5-2分別具有與R1、R2、R3、R4和R5相同的含義，并且其中至少一個氮代表季銨鹽，并且其中Q為鹵素)可通過與式(XI)化合物R0-Q (XI)(其中R0為C1-4烷基或被苯基取代的C1-4烷基，并且Q為鹵素)進行反應制備得到。
該反應是公知的，并且其可，例如，在有機溶劑(丙酮、二甲基亞砜或甲基乙基酮等)中在0-40℃進行。
式(I)化合物中，其中至少一個氮代表N-氧化物的化合物，即，式(I-3)化合物 (其中R1-2、R2-2、R3-2、R4-2和R5-2分別具有與R1、R2、R3、R4和R5相同的含義，并且其中至少一個氮代表N-氧化物，且其中Q為鹵素)可通過對式(I-1)化合物進行氧化而制備得到。
該氧化反應是公知的，并且其可，例如，在合適的有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷或叔丁醇等)中，在過量氧化劑(過氧化氫、高碘酸鈉、酰亞硝酸酯(acyl nitrite)、過硼酸鈉、過氧酸(例如，3-氯過苯甲酸或過乙酸等)，OXONE(商品名，OXONE為過氧一硫酸鉀的縮寫)，高錳酸鉀或鉻酸等)存在下，在20-60℃進行反應。
(II)化合物可根據下列流程1進行制備。
流程1
上述流程1中每一反應可用已知的方法進行。此外上述流程1中，式(IX)，式(X)，式(XI)或式(XII)化合物起始原料本身已知或可用已知方法進行制備。
在本發(fā)明每個反應中，得到的產物可用常規(guī)技術進行純化。例如，可利用常壓或減壓蒸餾，用高效液相色譜，用薄層色譜或用硅膠或硅酸鎂通過柱色譜，通過洗滌或重結晶進行純化。純化可在每個反應或幾個反應之后進行。
本發(fā)明中的其他起始原料和每種試劑本身已知或可用已知方法進行制備。
式(I)本發(fā)明的化合物有效性，例如，可通過下列測試得到證實。
如前所述，為了篩選能抑制HIV與CD4-陽性細胞上受體CXCR4或CCR5結合的化合物，更直接的方法是在使用HIV病毒的分析體系上進行。但是，由于操作困難在篩選中使用大量的HIV病毒是不實際的。另一方面，由于巨噬細胞熱帶(R5)HIV-1和其配體，即，RANTES、MIP-1α以及MIP-1β，都與CCR5結合，可以推測出在HIV方面以及RANTES，MIP-1α和MIP-1β方面的CCR5結合位點中存在某些共同特征，以及CCR5與配體(即，RANTES、MIP-1α和MIP-1β)，以及與HIV的結合方面存在某些共同特征。因此，為了尋找能抑制HIV病毒與細胞吸附的化合物(其抑制機理不同于目前的抗-AIDS藥物(逆轉錄酶抑制劑以及蛋白酶抑制劑))，因此可能使用分析體系，該體系使用內源性CCR5配體、RANTES、MIP-1α或MIP-1β代替HIV。
具體的，例如，由于CCR5為G蛋白-七偶聯(lián)跨膜型受體，其中經CCR5誘導的RANTES對鈣離子瞬時增加作用的分析體系可用來篩選能抑制RANTES與CCR5結合的化合物。由于T細胞熱帶(X4)HIV和SDF-1都與CXCR4結合，類似的思想可考慮用來篩選化合物。
(1)人CCR5基因的分離人胎盤cDNA用Marathon cDNA擴增試劑盒(Clontech)制備得到。PCR引物hCCR5Xbal-F1
5’-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3’(SEQ IDNO1)和hCCR5Xbal-R15’-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3’(SEQID NO2)為基于GenBank U54994序列進行設計的。
利用人胎盤cDNA作為模板并使用Ex Taq(Takara)，進行PCR反應(95℃2分鐘→(95℃ 30秒，60℃ 45秒，72℃ 1分鐘)×35次)。然后將擴增的PCR產物進行1％瓊脂糖凝膠電泳，用QIAquick Gel Extraction Kit(QUIAGEN)進行純化，然后用限制性酶XbaI進行消化。消化片段用DNA Ligation Kit Ver.2(Takara)連接到表達載體pEF-BOS-bsr上，并轉化到大腸肝菌(Escherichia coliDH5a。通過制備得到的質粒pEF-BOS-bsr/hCCR5，確證其DNA序列。
(2)CHO細胞的培養(yǎng)CHO-dhfr(-)用Ham’s F-12(含胎牛血清(10％)，青霉素(50U/ml)以及鏈霉素(50mg/ml))進行培養(yǎng)。同樣，通過向上述培養(yǎng)基中加入殺稻瘟素(5mg/ml)進行轉導細胞的培養(yǎng)。
(3)轉導入CHO細胞質粒pEF-BOS-bsr/hCCR5用DMRIE-C試劑(Gibco BRL)，轉導入CHO-dhfr(-)細胞中。48小時后，培養(yǎng)基用含5mg/ml殺稻瘟素的培養(yǎng)基進行替換，以進行選擇，從而建立穩(wěn)定的過表達細胞。
(4)對RANTES與CCR5結合的抑制測試(RANTES誘導Ca離子瞬時增加的活性)將建立的人CCR5穩(wěn)定過表達CHO細胞(CCR5/CHO細胞)懸浮在含F(xiàn)BS(10％)的Ham’s F-12培養(yǎng)基中，并按照3.0×106細胞/孔分配到96孔板中。在37℃培養(yǎng)1天后，棄去培養(yǎng)上清，將Ham’s F-12培養(yǎng)基(含F(xiàn)ura-2AM(5μM)，羥苯磺胺(2.5mM)以及HEPES(20mM；pH7.4))按照80μl/孔加入到每孔中，在避光條件下37℃孵育1小時。用1×Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)溶液洗滌兩次后，按照100μl/孔將該液分配到每孔中。將每種受試化合物加入到Fura-2AM-摻入的CCR5/CHO細胞中，并且3分鐘后，加入用1×Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)溶液稀釋的重組人RANTES(PeproTach)，終濃度為10nM。人RANTES誘導的細胞內Ca2+濃度瞬時增加，用適合96孔應用Ca2+檢測器(Hamamatsu Photonics)進行測定，并且受試化合物抑制率(％)用下列算式進行計算。
抑制率＝(Ec-Ea)/Ec×100EcRANTES誘導的Ca2+瞬時增加的測定值Ea加入受試化合物后，RANTES誘導的Ca2+瞬時增加測定值結果是，本發(fā)明化合物在10μM時，顯示出50％或更高的抑制率。例如，實施例2中的化合物顯示出0.027μM的IC50值，且實施例3中的化合物的IC50值為0.37μM。
前面描述了對表征HIV株的CCR5有吸附抑制作用的化合物分析體系，自然地也可能用該體系來發(fā)現(xiàn)對CCR5或其配體有抑制活性的化合物。按照同樣的方式，可能發(fā)現(xiàn)對其他趨化因子受體或其配體有抑制活性的化合物。例如，可建立能夠發(fā)現(xiàn)對CCR2或其配體有抑制活性的化合物的體系。由于CCR2為與CCR5類似的G蛋白-偶聯(lián)型7跨膜型受體，所以可通過測定CCR2配體，例如，MCP-1對CCR2誘導的鈣離子瞬時增加的影響從而發(fā)現(xiàn)有抑制活性的化合物。
(5)對MCP-1與CCR2結合的抑制測試(MCP-1誘導Ca離子瞬時增加的活性)人CCR2-表達細胞，例如，人單核細胞株THP-1(ATCC No.TIB-202)，懸浮在RPMI 1640培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基含F(xiàn)BS(10％)，F(xiàn)ura-2AM(5μM)，羥苯磺胺(2.5mM)以及HEPES(20mM，pH7.4)，細胞密度為5.0×106細胞/ml并在37℃避光培養(yǎng)30分鐘。與4～8體積的1×Hanks/HEPES(20mM，pH7.4)/羥苯磺胺(2.5mM)混合，繼續(xù)在37℃避光培養(yǎng)30分鐘。用1×Hanks/HEPES(20mM，pH7.4)/羥苯磺胺(2.5mM)液洗滌后，洗滌后的細胞重新懸浮于同樣的溶液中，密度為2.0×106細胞/ml并以100μl/孔分散到96孔板中。將每個受試化合物溶液，加入到其中，3分鐘后，將用1×Hanks/HEPES(20mM，pH7.4)/羥苯磺胺(2.5mM)稀釋的重組人MCP-1(PeproTach)，加入到其中，終濃度為30nM。用適合96孔板使用的Ca2+檢測儀(Hamamatsu Photonics)測定人MCP-1誘導的細胞內Ca2+濃度的瞬時增加，受試化合物的抑制率(％)按下式計算抑制率＝(Ec-Ea)/Ec×100
EcMCP-1誘導的Ca2+瞬時增加的測定值Ea當加入受試化合物時，MCP-1誘導的Ca2+瞬時增加的測定值[毒性]本發(fā)明化合物毒性非常低，因此化合物做藥用時可認為是安全的。
工業(yè)適用性[藥用]式(I)本發(fā)明化合物具有調節(jié)動物體內包括人，尤其是人的趨化因子/趨化因子受體的功效，因此其可用來預防和/或治療多種炎性疾病、哮喘、特應性皮炎、風疹、蕁麻疹、變應反應性疾病(變應性支氣管肺部曲霉病，嗜酸性變應性胃腸炎等)、腎炎、腎病、肝炎、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、鼻炎、結膜炎以及缺血-再灌注損傷、多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結腸炎、急性呼吸窘迫綜合征、細胞毒性休克、糖尿病、自身免疫性疾病、移植排斥反應、免疫抑制、腫瘤轉移或獲得性免疫缺陷綜合征。
為了上述目的，式(I)化合物、其無毒性鹽、酸加成鹽或其水合物可正常地全身或局部給藥，通常經口服或腸胃外給藥。
給藥劑量取決于，例如年齡、體重、癥狀、期望達到的治療效果、給藥途徑以及治療持續(xù)的時間。對成人而言，每人劑量通常為口服給藥1mg～1000mg，每天多達數(shù)次；經腸胃外給藥為1mg～100mg，(優(yōu)選靜脈給藥)，每天多達數(shù)次；或每天從靜脈連續(xù)1～24小時給藥。
如上所述，所用劑量取決于多種條件。因此，可以有使用的劑量小于或大于上述范圍的情況。
本發(fā)明化合物可以例如，固體口服給藥形式、液體口服給藥形式、腸胃外給藥的注射劑、搽劑(liniment)或栓劑進行給藥。
固體口服給藥形式包括壓制片劑、丸劑、膠囊、可分散的粉劑以及顆粒劑。膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。
在固體劑型中，一或多種活性化合物可與賦形劑(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉)、粘合劑(如羥基丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或硅鋁酸鎂)、崩解劑(如纖維素羥乙酸鈣)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、穩(wěn)定劑以及溶液佐劑(如谷氨酸或天冬氨酸)，并按照標準藥劑實踐中公知的方法進行制備。固體制劑可以，如果需要，用包衣材料(如糖、明膠、羥基丙基纖維素或鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素)進行包衣，或用二或多層膜進行包衣。并且，覆料可包括在可吸收物質如明膠的膠囊中的包容物上。
液體口服給藥形式包括可藥用溶液、混懸劑以及乳劑、糖漿劑以及酏劑。在這些形式中，一或多種活性化合物可溶解、懸浮或乳化到本技術領域常用的稀釋劑(如純凈水、乙醇或其混合物)中。此外液體形式的制劑中也可包括添加劑，如濕潤劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、香味劑、防腐劑或緩沖劑。
腸胃外給藥的注射劑包括滅菌水溶液、混懸劑、乳劑以及在使用前立即溶解或懸浮于溶劑中用于注射的固體形式。注射劑時，一或多種活性化合物可溶解、懸浮或乳化在溶劑中。溶劑可包括注射用蒸餾水、生理鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、醇類，例如乙醇，或其混合物。注射劑可包括一些添加劑，如穩(wěn)定劑、溶液佐劑(如谷氨酸、天冬氨酸或POLYSORBATE80(注冊商標名))、助懸劑、乳化劑、安慰劑、緩沖劑、防腐劑?？稍诮K步驟進行滅菌，或根據滅菌方法進行制備并彌補。也可制備成滅菌固體制劑形式如凍干產品，使用前可立即溶解在滅菌水或其他注射用滅菌稀釋劑中。
腸胃外給藥的其他制劑形式，包括外用液體、軟膏以及皮膚用搽劑、吸入劑、噴霧劑、栓劑以及陰道給藥的陰道栓劑，其包括一或多種活性化合物并可用本身已知的方法進行制備。
噴霧劑可包含除稀釋劑以外的其他物質，如穩(wěn)定劑，如硫酸鈉，等張緩沖液，如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸?？梢允褂茫缑绹鴮＠?,868,691或3,095,355中描述的方法來制備所述的噴霧劑。本發(fā)明式(I)化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其無毒性鹽可與至少一種其他HIV感染預防和/或治療藥物(具體地預防和/或治療AIDS的藥物)一起使用。在這種情況下，這種藥物可與可藥用賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、稀釋劑等分別地或同時地混合，制成藥用制劑，并可作為預防和/或治療HIV感染的藥物組合物，經口服或腸胃外進行給藥。
式(I)化合物、其季銨鹽、其N-氧化物、或其無毒性鹽對已經對其他預防和/或治療HIV感染藥物(具體地預防和/或治療AIDS藥物)獲得抗性的HIV-1具有感染抑制活性。因此，其能用于HIV感染病人，這些病人中，預防和/或治療HIV感染的其他藥物不再有效。在這種情況下，當感染的HIV-1株對某種藥物獲得抗性的時候，盡管本發(fā)明化合物可單獨使用，但也可與預防和/或治療HIV感染這種藥物一起使用或與其他藥物一起使用。
本發(fā)明包括下列情況式(I)化合物、其季銨鹽、其N-氧化物、或其無毒性鹽與其他不能抑制HIV感染的藥物聯(lián)合應用，從而與單一制劑相比，提高了對HIV感染的預防和/或治療作用。
與化合物式(I)本發(fā)明、其季銨鹽、其N-氧化物或其無毒性鹽組合使用的預防和/或治療HIV感染的其他藥物的實例為逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、趨化因子拮抗劑(如CCR2拮抗劑、CCR3拮抗劑、CCR4拮抗劑、CCR5拮抗劑和CXCR4拮抗劑)、融合抑制劑、抗HIV-1表面抗原的抗體以及HIV-1疫苗等。
逆轉錄酶抑制劑具體地為(1)核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑齊多夫定(zidovudine)(商品名Retrovir)、地達諾新(didanosine)(商品名Videx)、扎西他賓(zalcitabine)(商品名HIVID)、司他夫定(stavudine)(商品名Zerit)、拉米夫定(lamivudine)(商品名Epivir)、阿波卡韋(abacavir)(商品名Ziagen)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil)、emtricitabine(商品名Coviracil)或PMPA(商品名Tenofovir)等以及(2)非核苷類逆轉錄酶抑制劑奈韋拉平(nevirapine)(商品名Viramune)、地拉夫定(delavirdine)(商品名Rescriptor)、依非韋倫(efavirenz)(商品名Sustiva，Stocklin)或capravirine(AG1549)等。
蛋白酶抑制劑具體地為吲哚拉韋(indinavir)(商品名Crixivan)、利托拉韋(ritonavir)(商品名Norvir)、奈非拉韋(nelfinavir)(商品名Viracept)、沙喹拉韋(sequinavir)(商品名Invirase，F(xiàn)ortovase)、安潑拉韋(amprenavir)(商品名Agenerase)、lopinavir(商品名Kaletra)或替普拉韋(tipranavir)等。
作為趨化因子拮抗劑，包括趨化因子受體內配體(internal ligand)、其衍生物、非肽類低分子化合物或抗趨化因子受體的抗體。
趨化因子受體內配體的實例具體地為，MIP-1α、MIP-1β、RANTES、SDF-1α、SDF-1β、MCP-1、MCP-2、MCP-4、Eotaxin以及MDC等內配體衍生物具體地為，AOP-RANTES、Met-SDF-1α、Met-SDF-1β等。
趨化因子受體抗體具體地為Pro-140等。
CCR2拮抗劑具體地記載于下列專利的說明書WO99/07351，WO99/40913，WO00/46195，WO00/46196，WO00/46197，WO00/46198，WO00/46199，WO00/69432或WO00/69815或期刊Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，1803(2000)等中。
CCR3拮抗劑具體地記載于下列專利的說明書中DE19837386，WO99/55324，WO99/55330，WO00/04003，WO00/27800，WO00/27835，WO00/27843，WO00/29377，WO00/31032，WO00/31033，WO00/34278，WO00/35449，WO00/35451，WO00/35452，WO00/35453，WO00/35454，WO00/35876，WO00/35877，WO00/41685，WO00/51607，WO00/51608，WO00/51609，WO00/51610，WO00/53172，WO00/53600，WO00/58305，WO00/59497，WO00/59498，WO00/59502，WO00/59503，WO00/62814，WO00/73327或WO01/09088等CCR5拮抗劑具體地記載于下列專利說明書WO99/17773，WO99/32100，WO00/06085，WO00/06146，WO00/10965，WO00/06153，WO00/21916，WO00/37455，EP1013276，WO00/38680，WO00/39125，WO00/40239，WO00/42045，WO00/53175，WO00/42852，WO00/66551，WO00/66558，WO00/66559，WO00/66141，WO00/68203，JP2000309598，WO00/51607，WO00/51608，WO00/51609，WO00/51610，WO00/56729，WO00/59497，WO00/59498，WO00/59502，WO00/59503，WO00/76933，WO98/25605或WO99/04794，WO99/38514或期刊Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，1803(2000)等中。
CXCR4拮抗劑具體地是AMD-3100、T-22、KRH-1120或記載于WO00/66112等說明書中的化合物。
融合抑制劑具體地為，T-20(Pentafuside)以及T-1249等。
上述記載的用于組合治療的藥物的實例只是為了對本發(fā)明進行說明，但并不限于這些藥物。
下面記載的逆轉錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑臨床試驗中的通常劑量水平的典型實例，只是為了對本發(fā)明進行說明，但不限于這些。
齊多夫定100mg膠囊，每劑200mg，每天3次；300mg片劑，每劑300mg，每天2次；地達諾新25-200mg片劑，每劑125-200mg，每天2次；扎西他賓0.375-0.75mg片劑，每劑0.75mg，每天3次；司他夫定15-40mg膠囊，每劑30-40mg，每天2次；
拉米夫定150mg片劑，每劑150mg，每天2次；阿波卡韋300mg片劑，每劑300mg，每天2次；奈韋拉平200mg片劑，每劑200mg，每天1次連續(xù)14天然后每天2次；地拉夫定100mg片劑，每劑400mg，每天3次；依法韋恩茨50-200mg膠囊，每劑600mg，每天1次；吲哚拉韋200-400mg膠囊，每劑800mg，每天3次；利托那韋100mg膠囊，每劑600mg，每天2次；奈非拉韋250mg片劑，每劑750mg，每天3次；沙喹拉韋200mg膠囊，每劑100或200mg，每天3次；安潑拉韋50-150mg片劑，每劑100或200mg，每天2次。
下述參考實施例及實施例用來例舉說明本發(fā)明，但不對其進行限制。
在色譜分離及TLC中，括號中的溶劑表示洗脫和展開溶劑，并且所用溶劑的比例為體積比。
NMR括號中的溶劑表示用于測定的溶劑。
參考實施例1(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-4-甲基-N-丁基-N-[4-芐基氨基羰基-1-芐基哌啶-4-基]戊酰胺 向(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-4-甲基戊酸(10.5g)的甲醇(340ml)溶液中，加入正丁胺(4.2ml)、N-芐基-4-哌啶酮(7.9ml)和芐基異腈(5.2ml)。將反應混合物在55℃攪拌過夜。濃縮反應混合物。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝100∶1→75∶1→50∶1)得到標題化合物(19.8g)，具有下列物理數(shù)據。
TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.38-7.15(m，10H)，4.58(d，J＝9.6Hz，1H)，4.39(d，J＝15.0Hz，1H)，4.23(d，J＝15.0Hz，1H)，3.70-3.30(m，3H)，3.50(s，2H)，2.79-2.30(m，6H)，2.08-1.88(m，2H)，1.88-1.70(m，3H)，1.50-1.28(m，2H)，1.38(s，9H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H).
參考實施例2(2R，3R)-2-氨基-3-羥基-4-甲基-N-丁基-N-[4-芐基氨基羰基-1-芐基-哌啶-4-基]戊酰胺 在冰浴下，向參考實施例1中制備的化合物(19.8g)的二氯甲烷(65ml)溶液中，加入三氟乙酸(50ml)。反應混合物在室溫攪拌1小時。向反應混合物中加入二氯甲烷，用碳酸鈉水溶液調節(jié)至中性并萃取。萃取液用水和氯化鈉飽和水溶液洗，無水硫酸鈉干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。得到的殘留物不經進一步純化用于下一步反應。
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1).
實施例1(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-丙基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷
向參考實施例2中制備的化合物的甲苯(200ml)溶液中，加入乙酸(15ml)。反應混合物在80℃攪拌45分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸鈉水溶液中和并萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥并濃縮。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇＝25∶1)得到標題化合物(12.9g)，具有下列物理數(shù)據。
TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.36-7.22(m，5H)，4.10(d，J＝2.7Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.47(m，1H)，3.38-3.25(m，2H)，2.96(m，1H)，2.87-2.73(m，3H)，2.25-1.94(m，4H)，1.82(m，1H)，1.64(m，1H)，1.53-1.27(m，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
參考實施例3(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 在氬氣氛下，向實施例1中制備的化合物(12.67g)的甲醇(160ml)溶液中，加入20％的氫氧化鈀-炭(1.3g)。在氫氣氛下，將反應混合物在室溫攪拌12小時。反應混合物用Celite(商品名)過濾，并濃縮濾液。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化(氯仿∶己烷＝3∶1→氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1→30∶1→20∶1→10∶1)。＝100∶1→50∶1→30∶1→20∶1→10∶1)。得到的化合物，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液并濃縮得到標題化合物(8.6g)，具有下列物理數(shù)據。
TLCRf0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.71(m，1H)，3.52(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.21(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.48-2.32(m，2H)，2.23(m，1H)，2.14-1.96(m，2H)，1.72(m，1H)，1.55-1.33(m，3H)，1.02-0.92(m，9H)；旋光度[α]D+13.9(c 1.00，甲醇，28℃).
參考實施例3(1)-3(9)用參考實施例1→參考實施例2→實施例1→參考實施例3中描述的相同方法，分別使用相應的氨基酸衍生物代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-4-甲基戊酸，并且分別使用相應的胺衍生物代替正丁胺，得到下列化合物。
參考實施例3(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.18(氯仿∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ4.02(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.39(m，4H)，2.34-2.09(m，4H)，1.88-1.50(m，5H)，1.37(m，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)；旋光度[α]D-38.8(c 1.04，甲醇，23℃).
參考實施例3(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.08(氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.46-3.34(m，4H)，2.40-2.04(m，4H)，1.83-1.46(m，10H)，1.39(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.05-0.86(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；旋光度[α]D-37.5(c 1.04，甲醇，18℃).
參考實施例3(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.32(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.52(m，1H)，3.37(m，1H)，3.28(m，1H)，3.22-3.13(m，2H)，2.46-1.93(m，6H)，1.80-1.64(m，5H)，1.48-1.15(m，6H)，1.02-0.87(m，5H)；旋光度[α]D+1.22(c 1.04，甲醇，26℃).
參考實施例3(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.05(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01-3.91(m，3H)，3.70(m，1H)，3.59-3.32(m，6H)，3.20(m，1H)，2.47-2.19(m，3H)，2.11-1.69(m，5H)，1.47-1.17(m，5H)，0.70(t，J＝7.0Hz，3H).
參考實施例3(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.04(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.00(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.53(m，1H)，3.40-3.34(m，3H)，3.21(m，1H)，2.46-2.19(m，4H)，2.08(m，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.70-1.50(m，6H)，1.45-1.26(m，5H)，0.97(t，J＝7.0Hz，3H).
參考實施例3(6)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.71(m，1H)，3.56-3.25(m，3H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.51-1.95(m，5H)，1.75(m，1H)，1.49(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
參考實施例3(7)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.47(m，1H)，3.41-3.24(m，4H)，3.12(m，1H)，2.44(m，1H)，2.33(m，1H)，2.19(m，1H)，2.08(m，1H)，2.03-1.89(m，2H)，1.84-1.62(m，4H)，1.50(m，1H)，1.40-1.10(m，3H)，1.05-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；旋光度[α]D-2.92(c 1.06，甲醇，25℃).
參考實施例3(8)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.71(m，1H)，3.52(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.21(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.48-2.32(m，2H)，2.23(m，1H)，2.14-1.96(m，2H)，1.72(m，1H)，1.55-1.33(m，3H)，1.02-0.92(m，9H)；旋光度[α]D-13.8(c 1.00，甲醇，28℃).
參考實施例3(9)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.17(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.52(m，1H)，3.42-3.25(m，3H)，3.17(m，1H)，2.49-2.38(m，2H)，2.21(m，1H)，2.14-1.90(m，3H)，1.84-1.61(m，5H)，1.55-1.13(m，6H)，1.04-0.81(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；
旋光度[α]D-1.29(c 1.09，甲醇，26℃).
實施例2(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 向參考實施例3制備的化合物(120mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，加入乙酸(59μl)。向反應混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(146mg)和3-甲?；?6-苯氧基吡啶(89mg)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。向反應混合物中加入甲醇并濃縮。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝25∶1)，并將得到的化合物用常規(guī)方法轉化成鹽酸鹽從而得到標題化合物(118mg)，具有下列物理數(shù)據。
TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7，1H)，4.39(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07-3.93(m，1H)，3.82-3.67(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.15(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.60-2.28(m，3H)，2.18-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.55(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；旋光度[α]D+10.8°(c 1.05，甲醇，24℃)；HPLC條件柱CHIRALCEL OJ-R，0.46×15cm，DAICEL，OJR0CD-JB026流速0.7ml/分鐘；溶劑A液0.1M磷酸二氫鉀水溶液，B液∶乙氰(A∶B＝76∶24)；UV225nm；
保留時間11.53分鐘。
實施例2(1)-2(59)利用實施例2中描述的相同方法，使用相應的醛衍生物代替3-甲?；?6-苯氧基吡啶，得到下列化合物。
實施例2(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00-6.96(m，6H)，4.27(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.94-3.69(m，2H)，3.79(s，3H)，3.60-3.05(m，5H)，2.50-1.95(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.93(m，9H).
實施例2(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，6.75(m，1H)，6.61-6.57(m，2H)，4.32(s，2H)，4.14(d J＝2.1Hz，1H)，3.99-3.73(m，2H)，3.77(s，3H)，3.60-3.10(m，5H)，2.55-1.95(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.93(m，9H).
實施例2(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17-7.03(m，6H)，4.30(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.97-3.71(m，2H)，3.60-3.10(m，5H)，2.55-1.95(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.93(m，9H).
實施例2(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(d，J＝9.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝9.3Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，3.98-3.72(m，2H)，3.60-3.10(m，5H)，2.55-2.00(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.93(m，9H).
實施例2(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83-7.72(m，4H)，7.67(m，1H)，7.59-7.48(m，2H)，4.48(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.59-3.37(m，3H)，3.20(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.60-2.28(m，3H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.52-1.23(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(1-苯基-1-羥基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.62-7.40(m，4H)，7.40-7.18(m，5H)，5.81(s，1H)，4.32(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.73(m，1H)，3.55-3.38(m，3H)，3.13(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.52-2.33(m，2H)，2.24(m，1H)，2.09(m，1H)，1.98(m，1H)，1.67(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.85-3.35(m，12H)，3.23(m，1H)，3.19(dd，J＝9.3，1.8Hz，1H)，2.55-2.41(m，2H)，2.32(m，1H)，2.12(m，1H)，2.01(m，1H)，1.68(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.19(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.58(d，J＝2.7，0.6Hz，1H)，8.17(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.76(s，3H)，2.64-2.32(m，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.70(m，1H)，1.48-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.3Hz，3H)，0.98(d，J＝6.3Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.56(m，1H)，8.45(m，1H)，7.81-7.68(m，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.64-2.26(m，3H)，2.20-1.92(m，2H)，1.68(m，1H)，1.52-1.28(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.69(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.38(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.14-3.94(m，2H)，3.78(m，1H)，3.58-3.40(m，4H)，3.30-3.00(m，4H)，2.68-2.36(m，3H)，2.20-1.58(m，8H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝6,9Hz，3H).
實施例2(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.65(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ4.32(m，1H)，4.27(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.36-3.16(m，2H)，2.64-2.42(m，3H)，2.49(s，3H)，2.44(s，3H)，2.18-1.22(m，16H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ4.27(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.85(s，3H)，3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.64-2.32(m，3H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.18-1.92(m，2H)，1.70(m，1H)，1.48-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58-3.38(m，3H)，3.28-3.18(m，2H)，2.56-1.92(m，5H)，1.70(m，1H)，1.54-1.28(m，3H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.28-3.10(m，2H)，2.52-1.92(m，5H)，2.47(s，3H)，1.70(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.02-0.86(m，9H).
實施例2(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24-7.18(m，4H)，4.39(s，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.46(m，3H)，3.28-3.10(m，2H)，3.12(s，3H)，2.54-1.94(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.02-0.86(m，9H).
實施例2(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.28-3.14(m，2H)，2.54-2.26(m，3H)，2.20-1.90(m，2H)，1.66(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.02-0.84(m，9H).
實施例2(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯硫基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.50-7.34(m，7H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.56-3.36(m，3H)，3.24-3.08(m，2H)，2.50-2.18(m，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.10-0.88(m，9H).
實施例2(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.70(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.48(m，3H)，3.38-3.18(m，2H)，2.70-2.30(m，3H)，2.44(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20-1.94(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，1.02-0.84(m，9H).
實施例2(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺?；被交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.72(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.38-3.18(m，2H)，3.04(s，3H)，2.68-2.36(m，3H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.96(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.02-0.88(m，9H).
實施例2(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.12(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.40-3.18(m，6H)，2.95(s，6H)，2.64(m，1H)，2.49(s，3H)，2.42-2.36(m，2H)，2.41(s，3H)，2.18-1.96(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.32(m，3H)，1.08-0.90(m，9H).
實施例2(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.40-3.18(m，6H)，2.66(m，1H)，2.54-2.38(m，2H)，2.49(s，3H)，2.42(s，3H)，2.20-1.94(m，2H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.30(m，3H)，1.02-0.88(m，9H).
實施例2(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.58(m，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.40(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.66-2.38(m，3H)，2.66(s，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.70(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例2(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.48(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.53-3.42(m，3H)，3.23-3.11(m，2H)，2.50-1.97(m，6H)，1.70(m，1H)，1.39-1.30(m，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例2(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.41(m，1H)，8.18(m，1H)，7.13-6.99(m，5H)，4.40(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.82(s，3H)，3.75(m，1H)，3.53-3.45(m，3H)，3.24(m，1H)，3.19(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，2.59-2.39(m，3H)，2.15-1.95(m，2H)，1.70(m，1H)，1.40-1.31(m，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.29(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.50(m，3H)，3.29-3.19(m，2H)，2.59-2.35(m，3H)，2.58(s，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.72(m，1H)，1.41-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.21(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，3.61-3.51(m，3H)，3.23-3.17(m，4H)，2.87(s，3H)，2.58-2.44(m，3H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例2(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.20(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.51(m，3H)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H)，3.34-3.29(m，1H)，3.20(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.59-2.43(m，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.35(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.61-3.49(m，3H)，3.34-3.29(m，1H)，3.20(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.55-2.34(m，3H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.18(m，1H)，2.02(m，1H)，1.73(m，1H)，1.41-1.34(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例2(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽
TLCRf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.10-4.01(m，3H)，3.88-3.76(m，3H)，3.61-3.53(m，5H)，3.37-3.19(m，8H)，2.59-2.37(m，3H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.40-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例2(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.66-3.46(m，7H)，3.25(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.65-2.35(m，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.16(m，1H)，2.09-1.87(m，5H)，1.70(m，1H)，1.53-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亞磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.25-3.14(m，2H)，2.80(s，3H)，2.55-2.38(m，2H)，2.29(m，1H)，2.15(m，1H)，2.01(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.27(m，3H)，1.04-0.90(m，9H).
實施例2(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.29-3.14(m，2H)，2.73(s，6H)，2.59-2.44(m，2H)，2.47(s，3H)，2.39(s，3H)，2.35(m，1H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.51-1.26(m，3H)，1.05-0.89(m，9H).
實施例2(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.74-3.68(m，4H)，3.64-3.48(m，3H)，3.28-3.14(m，2H)，3.05-2.98(m，4H)，2.59-2.44(m，2H)，2.47(s，3H)，2.39(s，3H)，2.35(m，1H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.52-1.30(m，3H)，1.05-0.90(m，9H).
實施例2(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.38(m，3H)，3.28-3.10(m，2H)，2.60-2.26(m，3H)，2.20-1.88(m，2H)，1.68(m，1H)，1.54-1.22(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.56-3.42(m，3H)，3.26-3.18(m，2H)，2.92(s，3H)，2.60-2.28(m，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(36)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.41(s，4H)，4.34(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.65-3.50(m，3H)，3.34(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.55-2.42(m，2H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.14(m，1H)，2.01(m，1H)，1.69(m，1H)，1.52-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2(37)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.63-3.48(m，3H)，3.32-3.17(m，2H)，3.29(q，J＝7.2Hz，4H)，2.54-2.13(m，4H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.02(m，1H)，1.72(m，1H)，1.52-1.33(m，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，6H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例2(38)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.11-3.94(m，3H)，3.80(m，1H)，3.65-3.48(m，5H)，3.34-3.18(m，4H)，2.91(s，3H)，2.86-2.70(m，2H)，2.68-2.36(m，3H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.27(m，3H)，1.05-0.90(m，9H).
實施例2(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.63-7.48(m，5H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.83(m，1H)，3.66-3.45(m，3H)，3.29-3.16(m，2H)，2.62-2.32(m，3H)，2.44(s，3H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.71(m，1H)，1.52-1.11(m，3H)，1.05-0.88(m，9H).
實施例2(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.66-7.57(m，4H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.88-3.39(m，12H)，3.25(m，1H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.65-2.27(m，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1 H)，1.54-1.27(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2(41)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.64-3.48(m，3H)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30-3.16(m，2H)，2.64-2.34(m，3H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.22-1.92(m，2H)，1.72(m，1H)，1.52-1.26(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.19(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.08(m，4H)，4.36(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.80-3.70(m，3H)，3.54-3.42(m，3H)，3.38(t，J＝6.3Hz，2H)，3.26-3.18(m，2H)，2.98(s，6H)，2.60-2.30(m，3H)，2.18-1.96(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.90(m，9H).
實施例2(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.74(m，1H)，8.62(d，J＝5.4Hz，1H)，8.24(m，1H)，8.14(m，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.60(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.26-1.86(m，2H)，1.66(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.02-0.88(m，9H).
實施例2(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.24-3.08(m，2H)，2.56-1.92(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，1.08-0.90(m，9H).
實施例2(45)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58-3.36(m，3H)，3.26-3.08(m，2H)，2.52-1.82(m，5H)，2.33(s，3H)，1.68(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.02-0.86(m，9H).
實施例2(46)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.56(m，1H)，7.33-7.16(m，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.62-3.44(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.62-1.84(m，5H)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H)，1.72(m，1H)，1.54-1.28(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2(47)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.52(m，1H)，8.01(m，1H)，7.81(m，1H)，7.41(m，1H)，4.33(s，2H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.26-3.12(m，2H)，2.68(s，3H)，2.58-2.24(m，3H)，2.41(s，3H)，2.18(m，1H)，2.04(m，1H)，1.70(m，1H)，1.54-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(48)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.18(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.49(m，3H)，3.30-3.17(m，2H)，2.94(s，3H)，2.59(m，1H)，2.51-2.36(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.70(m，1H)，1.52-1.27(m，3H)，1.05-0.91(m，9H).
實施例2(49)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)己氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(m，1H)，4.27(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.70(m，1H)，3.58-3.36(m，3H)，3.26-3.08(m，2H)，2.54-1.26(m，19H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(50)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.64(m，1H)，4.29(s，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04-3.86(m，3H)，3.80-3.36(m，6H)，3.26-3.08(m，2H)，2.52-1.90(m，7H)，1.80-1.58(m，3H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(51)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.43(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.77(s，3H)，3.77(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.26-3.10(m，2H)，2.54-2.22(m，3H)，2.20-1.90(m，2H)，1.66(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(52)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.44(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.03(m 1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.56-3.43(m，3H)，3.25(m，1H)，3.18(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，2.53-2.40(m，2H)，2.30(m，1H)，2.14(m，1H)，2.06-1.67(m，8H)，1.50-1.33(m，7H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(53)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.34(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61-7.57(m，4H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.14(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.62-3.45(m，7H)，3.24(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，2.56-2.29(m，3H)，2.15-1.89(m，6H)，1.70(m，1H)，1.40-1.33(m，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2(54)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.37(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.56-7.51(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.78(m，1H)，3.61-3.49(m，3H)，3.34(m，1H)，3.20(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，2.68-2.42(m，6H)，2.38(s，3H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J-7.2Hz，3H).
實施例2(55)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-苯基乙基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.32-7.20(m，3H)，7.11-7.08(m，2H)，4.45(t，J＝6.6Hz，2H)，4.20(s，2H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.70-3.48(m，3H)，3.42-3.30(m，2H)，3.21(m，1H)，3.14(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.38(m，3H)，2.50(s，3H)，2.20-1.88(m，2H)，1.97(s，3H)，1.74(m，1H)，1.56-1.34(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例2(56)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44-7.24(m，5H)，5.16(s，2H)，4.54(m，1H)，4.40-4.20(m，2H)，4.25(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.82-3.42(m，5H)，3.30-2.88(m，3H)，2.64-2.30(m，3H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)，2.20-1.84(m，6H)，1.70(m，1H)，1.52-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(57)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.71(t，J＝5.7Hz，2H)，3.60-3.40(m，3H)，3.51(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30-3.12(m，2H)，2.60-2.24(m，3H)，2.22-1.92(m，2H)，1.70(m，1H)，1.56-1.24(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(58)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺?；哙?4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ4.44(m，1H)，4.25(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.64(m，4H)，3.60-3.44(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，3.06-2.92(m，2H)，2.90(s，3H)，2.64-1.90(m，9H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)，1.68(m，1H)，1.50-1.24(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2(59)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，4H)，4.58(s，2H)，4.12(d，J＝2.4Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.47(m，1H)，3.30-2.90(m，6H)，2.31-1.83(m，5H)，1.64(m，1H)，1.55-1.23(m，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例3(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 用實施例2中描述的相同方法，使用參考實施例3(8)中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物(110mg)。
TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7，1H)，4.39(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07-3.93(m，1H)，3.82-3.67(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.15(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.60-2.28(m，3H)，2.18-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.55(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；旋光度[α]D-10.1(c 1.04，甲醇，25℃)；HPLC條件柱CHIRALCEL OJ-R，0.46×15cm，DAICEL，OJR0CD-JB026；流速0.7ml/分鐘；溶劑A溶液0.1M磷酸二氫鉀水溶液，B溶液∶乙氰(A∶B＝76∶24)；UV225nm；保留時間8.65分鐘。
實施例4(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 用實施例2中描述的相同方法，利用參考實施例3(1)中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，并用[4-(4-甲?；?3，5-二甲基吡唑基)苯基]-N，N-二甲基甲酰胺(carboxamide)代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.65-7.52(m，4H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.72(m，2H)，3.64-3.54(m，2H)，3.50-3.36(m，2H)，3.14(s，3H)，3.05(s，3H)，2.60-2.42(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.36-2.10(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例4(1)-4(43)利用與實施例4中描述的相同方法，分別使用相應的醛衍生物代替[4-(4-甲?；?3，5-二甲基吡唑基)苯基]-N，N-二甲基甲酰胺，得到具有下列物理數(shù)據的下列化合物。
實施例4(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.66-3.36(m，8H)，2.58-2.40(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.34-2.12(m，2H)，2.06-1.26(m，11H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.36(m，14H)，2.58-2.36(m，2H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.32-2.14(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，3.16(s，3H)，2.48-2.30(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(4)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，3.12(s，3H)，2.54-2.36(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)，1.88-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(5)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16-3.98(m，3H)，3.94-3.76(m，4H)，3.64-3.40(m，6H)，3.38-3.18(m，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.36-2.12(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(6)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，4.03-3.76(m，4H)，3.68-3.56(m，4H)，3.54-3.42(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.92(s，3H)，2.86-2.72(m，2H)，2.64-2.48(m，2H)，2.51(s，3H)，2.42(s，3H)，2.32-2.12(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.97(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亞磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.81(s，3H)，2.52-2.36(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(8)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.66(s，1H)，8.53-8.52(m，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.66-3.40(m，4H)，2.66-2.48(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.26(m，H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例4(9)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.76(m，2H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H)，3.54-3.40(m，2H)，2.64-2.48(m，2H)，2.46(s，3H)，2.43(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.90-1.30(m，7H)，0.97(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(10)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.36(m，14H)，2.58-2.38(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.88-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(11)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.66(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，3.48-3.38(m，2H)，3.36-3.22(m，4H)，2.52-2.38(m，2H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36-2.14(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，1.20-1.08(m，6H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(12)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.56-3.36(m，4H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，2.52-2.38(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.88-1.16(m，7H)，1.02-0.88(m，9H).
實施例4(13)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.22(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.64-3.36(m，8H)，2.48-2.10(m，4H)，2.04-1.26(m，11H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(14)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(環(huán)己基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.06(m，1H)，2.68-2.50(m，2H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.38-2.08(m，2H)，1.82-1.06(m，25H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例4(15)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.94-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.56-3.46(m，2H)，3.39(t，J＝6.0Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.98(t，J＝6.9Hz，2H)，2.72-2.58(m，2H)，2.48(s，3H)，2.42(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.90-1.28(m，9H)，0.98-0.90(m，9H).
實施例4(16)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基亞磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.13(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.83(s，3H)，2.52-2.34(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(17)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ4.26(s，2H)，4.10(t，J＝7.2Hz，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.44(s，3H)，2.38(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.92-1.24(m，9H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例4(18)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.34-4.24(m，4H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.68(m，2H)，3.62-3.46(m，4H)，2.74-2.60(m，2H)，2.53(s，3H)，2.50(s，3H)，2.24-2.06(m，2H)，1.88-1.26(m，10H)，1.02-0.86(m，9H).
實施例4(19)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ5.00-4.82(m，1H)，4.31(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.62-3.46(m，4H)，2.78-2.58(m，2H)，2.55(s，3H)，2.53(s，3H)，2.32-2.04(m，4H)，2.04-1.26(m，13H)，0.98-0.84(m，9H).
實施例4(20)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.15(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.23(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.56(s，3H)，2.56-2.38(m，2H)，2.32(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.88-1.26(m，7H)，1.67(s，9H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(21)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-芐氧基-羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.17(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42-7.26(m，5H)，5.15(s，2H)，4.48-4.22(m，3H)，4.23(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，3.12-2.90(m，2H)，2.50-1.28(m，15H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(22)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.42(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.91-3.72(m，2H)，3.76(s，3H)，3.53-3.35(m，4H)，2.50-2.35(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.87-1.28(m，7H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例4(23)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.75(m，2H)，3.53-3.35(m，8H)，3.34(s，3H)，2.50-2.35(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，1.92-1.28(m，9H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例4(24)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.29(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，4.28(s，2H)，4.03(m，1H)，3.94(s，3H)，3.95-3.30(m，6H)，2.50-2.15(m，4H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，1.90-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例4(25)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(m，1H)，4.00-3.30(m，6H)，3.86(s，3H)，2.65-2.15(m，4H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)，1.90-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例4(26)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(嗎啉-4-基)丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.18(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.10-4.00(m，3H)，4.00-3.00(m，16H)，2.70-2.10(m，4H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.90-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例4(27)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.71-7.59(m，4H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.83-3.72(m，2H)，3.60(t，J＝6.9Hz，2H)，3.55-3.32(m，4H)，3.45(t，J＝6.9Hz，2H)，2.57-2.37(m，2H)，2.27-2.08(m，2H)，2.05-1.44(m，9H)，1.44-1.27(m，2H)，0.99-0.90(m，9H).
實施例4(28)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.72(m，4H)，3.55-3.30(m，6H)，2.57-2.39(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.90-1.44(m，11H)，1.44-1.26(m，2H)，0.98-0.90(m，9H).
實施例4(29)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.93-3.55(m，8H)，3.55-3.34(m，6H)，2.55-2.36(m，2H)，2.27-2.08(m，2H)，1.88-1.44(m，5H)，1.44-1.28(m，2H)，0.98-0.90(m，9H).
實施例4(30)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N-甲基N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.80(d，J＝6.0Hz，1H)，8.58(m，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.05-3.95(m，3H)，3.94-3.69(m，2H)，3.60-3.37(m，6H)，3.08(s，3H)，2.70-2.43(m，2H)，2.26-2.05(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.26(m，2H)，0.99-0.90(m，9H).
實施例4(31)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.70(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，2.04-1.12(m，18H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(32)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺?；?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.44(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.56-3.38(m，4H)，2.72(s，6H)，2.60-2.40(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(33)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.50(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.88-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例4(34)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.15(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ4.56(m，1H)，4.20(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.42(m，8H)，3.30-3.20(m，2H)，2.93(s，3H)，2.64-2.48(m，2H)，2.44-2.28(m，2H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H)，2.22-2.06(m，4H)，1.86-1.28(m，7H)，0.98-0.88(m，9H).
實施例4(35)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.46(m，1H)，4.25(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.68(m，4H)，3.60-3.42(m，4H)，3.04-2.90(m，2H)，2.89(s，3H)，2.62-2.46(m，2H)，2.48(s，3H)，2.38(s，3H)，2.24-1.98(m，6H)，1.90-1.28(m，7H)，0.98-0.90(m，9H).
實施例4(36)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.22(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.55-3.44(m，2H)，3.27-3.18(m，2H)，3.02(t，J＝6.3Hz，2H)，2.89(s，6H)，2.70-2.52(m，2H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.11(m，2H)，2.00-1.28(m，9H)，1.00-0.90(m，9H).
實施例4(37)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.68-7.60(m，4H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.54-3.40(m，4H)，3.28(s，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，1.00-0.90(m，9H).
實施例4(38)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.34(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.95-3.73(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，3.42(s，4H)，3.01(s，6H)，2.85(s，3H)，2.68-2.52(m，2H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H)，2.29-2.10(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，1.00-0.90(m，9H).
實施例4(39)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.29(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18-7.10(m，4H)，4.35(s，2H)，4.30(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.54-3.38(m，4H)，2.86(s，6H)，2.59-2.42(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.88-1.25(m，7H)，1.02-0.89(m，9H).
實施例4(40)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.84-3.64(m，2H)，3.52-3.35(m，4H)，2.48-2.32(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.26(m，2H)，0.99-0.90(m，9H).
實施例4(41)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.70-3.42(m，4H)，2.96(s，3H)，2.74-2.54(m，2H)，2.47(s，3H)，2.46(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.92-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例4(42)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，6.70(t，J＝4.8Hz，1H)，6.40(brs，1H)，4.26(d，J＝4.8Hz，2H)，3.96(m，1H)，3.81(s，3H)，3.62(s，2H)，3.50-3.28(m，2H)，3.00-2.48(m，8H)，2.26-1.20(m，7H)，0.99-0.94(m，9H).
實施例4(43)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)-2E-丙烯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
NMR(CDCl3)δ7.56-7.32(m，5H)，6.54(m，1H)，6.38(brs，1H)，5.96(m，1H)，4.00(m，1H)，3.76-2.90(m，8H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.14-1.22(m，11H)，1.00-0.86(m，9H).
實施例5(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 向實施例4(42)中制備的化合物(106mg)的甲醇(3ml)溶液中，加入5N氫氧化鈉水溶液(0.1ml)。將反應混合物在室溫攪拌3小時。濃縮反應混合物并將殘留物溶解在二氧六環(huán)中。向該溶液加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液。濃縮反應混合物并向得到的殘留物中加入二氧六環(huán)并過濾。將濾液濃縮并將得到的殘留物用乙醚洗滌并干燥，得到標題化合物(62mg)，具有下列物理數(shù)據。
TLCRf0.28(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.11(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.48-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.88-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例6(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 向實施例4(43)中制備的化合物(85mg)的甲醇(10ml)溶液中solution，加入5％鈀-炭(10mg)。在氫氣氛下，將反應混合物在室溫攪拌22小時。將反應混合物濾過Celite(商品名)，并濃縮濾液。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)。向得到的化合物的甲醇溶液中，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液。濃縮反應混合物并將得到的殘留物用乙醚洗滌，干燥得到標題化合物(23mg)，具有下列物理數(shù)據。
TLCRf0.18(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.70-7.50(m，5H)，4.03(dd J＝7.2，4.2Hz，1H)，3.86-3.68(m，2H)，3.66-3.40(m，4H)，3.30-3.16(m，2H)，2.74-2.48(m，4H)，2.46(s，3H)，2.35(s，3H)，2.28-1.98(m，4H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例7(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
利用實施例2中描述的相同方法，用參考實施例3(2)中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，并用[4-(4-甲?；?3，5-二甲基吡唑基)苯基]-N，N-二甲基甲酰胺代替3-甲?；?6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.78(m，2H)，3.66-3.58(m，2H)，3.46-3.34(m，2H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.52-2.38(m，2H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.32-2.14(m，2H)，1.82-1.16(m，15H)，1.02-0.88(m，5H).
實施例7(1)-7(41)用實施例7中描述的相同方法，分別用相應的醛衍生物代替[4-(4-甲酰基-3，5-二甲基吡唑基)苯基]-N，N-二甲基甲酰胺，得到下列化合物。
實施例7(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.78(m，2H)，3.64-3.56(m，4H)，3.56-3.44(m，2H)，3.44-3.32(m，2H)，2.50-2.10(m，4H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.10-1.88(m，4H)，1.88-1.10(m，15H)，1.10-0.90(m，5H).
實施例7(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.65-7.56(m，4H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.30(m，14H)，2.54-2.32(m，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.32-2.12(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例7(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.15(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.54-3.36(m，2H)，3.41(t，J＝6.0Hz，2H)，3.00(s，6H)，2.66-2.48(m，2H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.28-2.10(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例7(4)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22-7.09(m，4H)，4.36(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.88-3.34(m，14H)，2.52-2.34(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.81-1.10(m，15H)，1.04-0.84(m，5H).
實施例7(5)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.52-3.36(m，4H)，3.15(s，3H)，2.56-2.38(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例7(6)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.18(m，4H)，4.39(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.58-3.34(m，4H)，3.12(s，3H)，2.50-2.36(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.88(m，5H).
實施例7(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.12-4.01(m，3H)，3.92-3.76(m，4H)，3.65-3.40(m，6H)，3.40-3.16(m，6H)，2.64-2.44(m，2H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.28-2.12(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例7(8)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽
TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.08-3.95(m，3H)，3.95-3.74(m，2H)，3.68-3.46(m，6H)，3.28-3.20(m，2H)，2.91(s，3H)，2.88-2.72(m，2H)，2.70-2.52(m，2H)，2.51(s，3H)，2.42(s，3H)，2.26-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例7(9)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基亞磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.14(m，4H)，4.37(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，2.80(s，3H)，2.52-2.36(m，2H)，2.26-2.10(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例7(10)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.2Hz，1H)，3.92-3.68(m，4H)，3.66-3.42(m，6H)，2.70-2.50(m，2H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.84(m，5H).
實施例7(11)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58-3.46(m，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.42-3.34(m，2H)，2.44-2.30(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.82-1.12(m，15H)，1.02-0.84(m，5H).
實施例7(12)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.25(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.90-3.74(m，2H)，3.62-3.36(m，8H)，2.48-2.08(m，4H)，2.04-1.08(m，19H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04-0.84(m，2H).
實施例7(13)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(環(huán)己基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.06(m，1H)，2.68-2.50(m，2H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.38-2.08(m，2H)，1.82-1.06(m，25H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例7(14)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.56-3.46(m，4H)，3.39(t，J＝6.0Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.98(t，J＝6.9Hz，2H)，2.72-2.56(m，2H)，2.48(s，3H)，2.43(s，3H)，2.26-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例7(15)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基亞磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.15(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.05(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.83(s，3H)，2.54-2.34(m，2H)，2.18-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.06-0.86(m，2H).
實施例7(16)((3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.28(s，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.60-3.38(m，4H)，2.62-2.32(m，2H)，2.46(s，3H)，2.42(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，1.94-1.08(m，17H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)，1.06-0.86(m，2H).
實施例7(17)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ4.34-4.20(m，4H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.62-3.46(m，4H)，2.72-2.54(m，2H)，2.52(s，3H)，2.48(s，3H)，2.24-2.06(m，2H)，1.82-1.08(m，18H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例7(18)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ5.02-4.82(m，1H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.64-3.48(m，4H)，2.80-2.60(m，2H)，2.58(s，3H)，2.57(s，3H)，2.36-1.08(m，25H)，1.04-0.84(m，5H).
實施例7(19)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(嗎啉-4-基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.20(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.10-4.00(m，3H)，4.00-3.00(m，16H)，2.65-2.10(m，4H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.85-1.15(m，15H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例7(20)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.71(s，6H)，2.56-2.36(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.83-1.10(m，15H)，1.08-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例7(21)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.73(m，2H)，3.60(t，J＝6.9Hz，2H)，3.55-3.34(m，4H)，3.45(t，J＝6.9Hz，2H)，2.56-2.36(m，2H)，2.27-2.07(m，2H)，2.06-1.84(m，4H)，1.83-1.10(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例7(22)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.70-7.62(m，4H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.52-3.40(m，4H)，3.30(s，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，1.80-1.14(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例7(23)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.72(m，3H)，3.52-3.36(m，4H)，2.56-2.38(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，2.00-1.10(m，25H)，1.04-0.86(m，5H).
實施例7(24)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(m，1H)，3.94(s，3H)，3.94-3.45(m，6H)，2.70-2.50(m，2H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.85-1.10(m，15H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例7(25)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.18(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，10H)，3.35(s，3H)，2.54-2.36(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.94-1.08(m，15H)，1.04-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例7(26)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.27(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.81(m，1H)，8.59(m，1H)，8.16-7.94(m，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.06-3.70(m，5H)，3.60-3.36(m，6H)，3.09(s，3H)，2.72-2.42(m，2H)，2.26-2.02(m，2H)，1.84-1.14(m，15H)，1.06-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例7(27)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.43(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.78(m，2H)，3.77(s，3H)，3.56-3.36(m，4H)，2.52-2.34(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.06-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例7(28)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.88-3.72(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.84-1.08(m，15H)，1.06-0.86(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例7(29)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.88(s，3H)，3.68-3.40(m，4H)，2.68-2.48(m，2H)，2.45(s，3H)，2.38(s，3H)，2.32-2.08(m，2H)，1.84-1.12(m，15H)，1.06-0.84(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例7(30)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.18(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ4.58(m，1H)，4.21(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.42(m，8H)，3.32-3.20(m，2H)，2.93(s，3H)，2.70-2.50(m，2H)，2.50-2.26(m，2H)，2.45(s，3H)，2.33(s，3H)，2.24-2.04(m，4H)，1.82-1.06(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例7(31)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.44(m，1H)，4.24(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.68(m，4H)，3.60-3.40(m，4H)，3.02-2.90(m，2H)，2.89(s，3H)，2.60-2.40(m，2H)，2.46(s，3H)，2.36(s，3H)，2.26-1.96(m，6H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例7(32)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.22(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，3.27-3.18(m，2H)，3.05-2.97(m，2H)，2.89(s，6H)，2.68-2.51(m，2H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.04-0.88(m，5H).
實施例7(33)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽
TLCRf0.32(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.42(s，4H)，3.01(s，6H)，2.85(s，3H)，2.72-2.53(m，2H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H)，2.27-2.08(m，2H)，1.84-1.11(m，15H)，1.06-0.84(m，5H).
實施例7(34)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.92-3.65(m，4H)，3.56-3.30(m，6H)，2.57-2.36(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.83-1.10(m，21H)，1.06-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例7(35)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.91-3.55(m，8H)，3.55-3.30(m，6H)2.57-2.37(m，2H)，2.27-2.05(m，2H)，1.83-1.08(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例7(36)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16-7.10(m，4H)，4.35(s，2H)，4.31(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.52-3.38(m，4H)，2.86(s，6H)，2.62-2.46(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.82-1.12(m，15H)，1.06-0.88(m，5H).
實施例7(37)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.13(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，2.95(s，3H)，2.62-2.38(m，2H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.84-1.18(m，15H)，1.06-0.84(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例7(38)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.38(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ4.25(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.73(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，2.60(s，3H)，2.57-2.45(m，2H)，2.38(s，3H)，2.23-2.10(m，2H)，1.80-1.15(m，24H)，1.02-0.92(m，5H).
實施例7(39)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-芐氧基-羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.39-7.29(m，5H)，5.14(s，2H)，4.52(m，1H)，4.33-4.29(m，2H)，4.25(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.87-3.72(m，2H)，3.55-3.42(m，4H)，3.10-2.98(m，2H)，2.60-2.43(m，5H)，2.36(s，3H)，2.23-1.95(m，6H)，1.80-1.15(m，15H)，1.02-0.92(m，5H).
實施例7(40)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 TLCRf0.24(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.93-2.74(m，4H)，2.24-2.04(m，2H)，2.00-1.83(m，2H)，1.83-1.08(m，15H)，1.05-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例7(41)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，6.71(t，J＝4.8Hz，1H)，6.32(brs，1H)，4.26(d，J＝4.8Hz，2H)，4.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.64(s，2H)，3.54-3.28(m，2H)，3.06-2.72(m，8H)，2.26-1.10(m，15H)，1.06-0.82(m，2H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例8(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基))-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 用實施例5中描述的相同的方法，利用實施例7(41)中制備的化合物代替實施例4(42)中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.36(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.11(s，2H)，4.04(dd，J＝7.2，4.5Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.56-2.34(m，2H)，2.30-2.06(m，2H)，1.84-1.16(m，15H)，1.06-0.86(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 用實施例2中描述的相同的方法，用參考實施例3(3)中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，用4-苯氧基苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.46(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.18(m，1H)，7.07-7.01(m，4H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.71(m，1H)，3.60-3.05(m，5H)，2.55-1.90(m，6H)，1.90-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(1)-9(71)用實施例9中描述的相同的方法，分別用相應的醛衍生物代替4-苯氧基苯甲醛，得到具有下列物理數(shù)據的下述化合物。
實施例9(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.43(t，J＝8.4Hz，2H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60-3.05(m，5H)，2.55-1.90(m，6H)，1.90-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54-7.48(m，2H)，7.14(dd，J＝9.6，8.1Hz，2H)，7.09-7.02(m，4H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，3.57-3.40(m，3H)，3.33-3.08(m，2H)，2.54-1.88(m，6H)，1.82-1.63(m，5H)，1.48-1.12(m，6H)，1.03-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58-7.51(m，2H)，7.38(d，J＝9.3Hz，2H)，7.09(brd，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝9.3Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.73(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.32-3.09(m，2H)，2.53-1.89(m，6H)，1.81-1.62(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64-7.58(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.77(m，1H)，3.57-3.43(m，3H)，3.33-3.08(m，2H)，2.54-1.90(m，6H)，1.80-1.63(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.73(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.32-3.03(m，2H)，2.95(s，3H)，2.52-2.24(m，3H)，2.17-1.88(m，3H)，1.80-1.62(m，5H)，1.48-1.08(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.21(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.54(d，J＝3.0Hz，1H)，8.08(m，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.10(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.60-3.20(m，5H)，2.73(s，3H)，2.70-2.35(m，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.90-1.60(m，5H)，1.50-1.15(m，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(1-甲基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.60-3.05(m，5H)，2.95(quint，J＝6.9Hz，1H)，2.50-1.90(m，6H)，1.85-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例9(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基亞磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(dt，J＝3.6，12.6Hz，1H)，3.75(dt，J＝3.6，12.6Hz，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.32-3.13(m，2H)，2.80(s，3H)，2.54-2.25(m，3H)，2.17-1.88(m，3H)，1.80-1.63(m，5H)，1.49-1.13(m，6H)，1.02-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.43(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，4.63(m，1H)，4.28(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01-3.90(m，3H)，3.72(m，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.50-3.41(m，3H)，3.27(m，1H)，3.15(m，1H)，2.50-1.91(m，8H)，1.68-1.65(m，7H)，1.39-1.15(m，6H)，1.01-0.87(m，5H).
實施例9(10)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.75(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87(d，J＝7.5Hz，2H)，7.81-7.72(m，4H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.81(m，1H)，3.53-3.47(m，3H)，3.33-3.17(m，2H)，2.51-2.31(m，3H)，2.17-1.92(m，3H)，1.76-1.70(m，5H)，1.40-1.15(m，6H)，1.01-0.87(m，5H).
實施例9(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(1-苯基-1-羥基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.57(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39-7.20(m，5H)，5.81(s，1H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.45-3.41(m，3H)，3.26(m，1H)，3.10(m，1H)，2.48-1.91(m，6H)，1.80-1.60(m，5H)，1.44-1.14(m，6H)，1.00-0.86(m，5H).
實施例9(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.75-3.67(m，4H)，3.64-3.49(m，3H)，3.35-3.18(m，2H)，3.05-2.97(m，4H)，2.66-2.34(m，3H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H)，2.20-1.87(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.10(m，6H)，1.05-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.63-3.53(m，3H)，3.34-3.23(m，2H)，2.59-2.34(m，3H)，2.57(s，3H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.16(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.77-1.66(m，5H)，1.45-1.17(m，6H)，1.01-0.88(m，5H).
實施例9(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，3.64-3.50(m，3H)，3.38-3.24(m，2H)，3.19(t，J＝5.7Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.60-2.34(m，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.12(m，6H)，1.04-0.82(m，5H).
實施例9(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.51(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60-3.49(m，3H)，3.33-3.10(m，2H)，2.67(s，3H)，2.53-2.35(m，3H)，2.41(s，3H)，2.16(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.80-1.65(m，5H)，1.50-1.15(m，6H)，1.01-0.88(m，5H).
實施例9(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.34(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ4.32(m，1H)，4.27(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，3.60-3.50(m，3H)，3.37-3.20(m，2H)，2.58-2.40(m，9H)，2.13-1.70(m，15H)，1.58-1.15(m，9H)，1.01-0.88(m，5H).
實施例9(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.27(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.85(s，3H)，3.73(m，1H)，3.62-3.56(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.60(m，1H)，2.50-2.36(m，2H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.16-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.19(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60-3.53(m，3H)，3.33-3.27(m，2H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.53-2.35(m，3H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.17(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.77-1.65(m，5H)，1.39-1.15(m，6H)，1.01-0.88(m，5H).
實施例9(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N，N-雙甲基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.47(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60-3.10(m，5H)，3.46(s，6H)，2.55-1.90(m，6H)，1.90-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例9(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺?；被交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48-7.38(m，4H)，4.30(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.49(m，3H)，3.37-3.21(m，2H)，3.04(s，3H)，2.62-2.35(m，3H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.18-1.90(m，3H)，1.83-1.63(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.48(m，3H)，3.34-3.15(m，2H)，2.74(s，6H)，2.58-2.32(m，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.21-1.90(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.65-3.47(m，3H)，3.62(t，J＝6.6Hz，2H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33-3.18(m，2H)，2.60-2.32(m，3H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.87(m，7H)，1.82-1.62(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.65-7.57(m，4H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.85-3.46(m，12H)，3.34-3.17(m，2H)，2.60-2.32(m，3H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)；NMR(CD3OD)δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.38(m，3H)，3.30-3.08(m，2H)，2.60-2.24(m，3H)，2.20-1.86(m，3H)，1.82-1.58(m，5H)，1.50-1.06(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.56-3.42(m，3H)，3.33-2.99(m，2H)，2.54-1.88(m，6H)，1.81-1.60(m，5H)，1.48-1.12(m，6H)，1.04-0.81(m，5H).
實施例9(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.32-3.14(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.32(m，1H)，2.13(m，1H)，2.07-1.89(m，2H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.12(m，6H)，1.06-0.80(m，5H).
實施例9(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.51(s，1H)，7.80-7.56(m，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.40(m，3H)，3.36-3.18(m，2H)，2.64-2.30(m，3H)，2.63(s，3H)，2.20-1.86(m，3H)，1.84-1.58(m，5H)，1.52-1.08(m，6H)，1.04-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.67-3.39(m，3H)，3.27(m，1H)，3.15(m，1H)，2.53-2.35(m，2H)，2.26(m，1H)，2.18-1.87(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.51-1.05(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.65-3.50(m，3H)，3.32(m，1H)，3.29(m，1H)，2.64(m，1H)，2.55-2.42(m，2H)，2.48(s，3H)，2.38(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.83-1.60(m，5H)，1.52-1.05(m，6H)，1.04-0.81(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例9(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.62-3.48(m，5H)，3.38-3.18(m，2H)，3.01(t，J＝5.7Hz，2H)，2.58-2.30(m，3H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H).
實施例9(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.38-3.18(m，6H)，2.60-2.30(m，3H)，2.47(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.60(m，9H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H).
實施例9(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.62-7.46(m，5H)，4.34(s，2H)，4.17(d，J＝1.8Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.83(m，1H)，3.66-3.47(m，3H)，3.39-3.13(m，2H)，2.60-2.28(m，3H)，2.44(s，3H)，2.18(m，1H)，2.09-1.88(m，2H)，1.85-1.62(m，5H)，1.54-1.13(m，6H)，1.03-0.81(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02-6.92(m，4H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.79(s，3H)，3.72(m，1H)，3.58-3.38(m，3H)，3.30-3.13(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.32(m，1H)，2.16-1.86(m，3H)，1.81-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.03-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氯代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(ddd，J＝8.7，2.1，1.2Hz，1H)，6.63-6.56(m，2H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.77(s，3H)，3.75(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.11(m，2H)，2.55-2.23(m，3H)，2.17-1.88(m，3H)，1.81-1.59(m，5H)，1.50-1.06(m，6H)，1.03-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.59-3.42(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，3.11(s，3H)，2.99(s，3H)，2.53-2.20(m，3H)，2.14(m，1H)，2.08-1.88(m，2H)，1.83-1.60(m，5H)，1.52-1.10(m，6H)，1.06-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(36)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.63-7.43(m，5H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.49(m，3H)，3.30-3.20(m，2H)，2.70-2.30(m，9H)，2.20-1.88(m，3H)，1.83-1.58(m，5H)，1.52-1.06(m，6H)，1.06-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(37)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.47(m，3H)，3.35-3.06(m，2H)，2.63-2.26(m，3H)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.16(m，1H)，2.09-1.88(m，2H)，1.83-1.60(m，5H)，1.55-1.10(m，6H)，1.08-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(38)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50(dd，J＝8.4，4.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.63-3.45(m，3H)，3.30-3.12(m，2H)，2.61-2.30(m，3H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.16(m，1H)，2.08-1.88(m，2H)，1.82-1.60(m，5H)，1.52-1.07(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.36(m，1H)，8.12(m，1H)，7.12-6.98(m，5H)，4.39(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.58-2.30(m，3H)，2.16-1.86(m，3H)，1.80-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.80(m，5H).
實施例9(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.16(m，4H)，4.38(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，3.11(s，3H)，2.54-2.26(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H).
實施例9(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.15(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.08(m，4H)，3.98(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.75(m，1H)，3.75(t，J＝5.4Hz，2H)，3.58-3.42(m，3H)，3.38(t，J＝5.4Hz，2H)，3.30-3.18(m，2H)，2.98(s，6H)，2.56-2.28(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.46-1.14(m，6H)，1.02-0.84(m，5H).
實施例9(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.73(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72-3.48(m，5H)，3.30-3.16(m，2H)，2.60-2.30(m，3H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.22-1.88(m，3H)，1.80-1.62(m，5H)，1.50-1.12(m，6H)，1.06-0.82(m，5H).
實施例9(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.14(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝200∶20∶1)；NMR(CD3OD)δ8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(t，J＝5.7Hz，2H)，3.78(m，1H)，3.63-3.49(m，3H)，3.41(t，J＝5.7Hz，2H)，3.32-3.20(m，2H)，3.00(s，6H)，2.63-2.35(m，3H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.82-1.63(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.12-3.96(m，3H)，3.90-3.70(m，4H)，3.62-3.48(m，6H)，3.20-3.16(m，6H)，2.70-2.30(m，3H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.04-0.84(m，5H).
實施例9(45)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18-7.06(m，4H)，4.36(s，2H)，4.16(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.82-3.40(m，12H)，3.38-3.12(m，2H)，2.52-2.24(m，3H)，2.18-1.86(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H).
實施例9(46)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00-6.90(m，2H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.68(m，1H)，3.58-3.34(m，3H)，3.30-3.08(m，2H)，2.50-1.86(m，6H)，1.80-1.62(m，5H)，1.50-1.04(m，6H)，1.02-0.82(m，5H).
實施例9(47)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.99(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.34-3.14(m，6H)，2.60-2.30(m，3H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.08(m，6H)，1.15(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02-0.82(m，5H).
實施例9(48)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.10(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)；NMR(CD3OD)δδ8.48-8.37(m，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73-7.60(m，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.20(m，5H)，2.70-2.40(m，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.90-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，6H)，1.10-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(49)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.10-3.94(m，3H)，3.78(m，1H)，3.66-3.56(m，5H)，3.40-3.20(m，4H)，2.91(s，3H)，2.88-2.72(m，2H)，2.70-2.40(m，3H)，2.50(s，3H)，2.40(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.56-1.10(m，6H)，1.04-0.82(m，5H).
實施例9(50)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.91(s，3H)，2.52-2.26(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H).
實施例9(51)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.56(m，1H)，7.33-7.16(m，2H)，4.32(s，2H)，4.18(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.62-1.88(m，6H)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例9(52)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3鹽酸鹽 TLCRf0.21(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.50(m，3H)，3.40-3.22(m，6H)，2.96(s，6H)，2.74-2.38(m，3H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.22-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(53)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.49(m，3H)，3.37-3.20(m，2H)，2.94(s，3H)，2.63-2.33(m，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.16(m，1H)，2.09-1.90(m，2H)，1.83-1.62(m，5H)，1.50-1.12(m，6H)，1.04-0.82(m，5H).
實施例9(54)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.56-1.86(m，6H)，1.82-1.60(m，5H)，1.52-1.16(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(55)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.43(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.77(s，3H)，3.77(m，1H)，3.58-3.38(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.54-2.22(m，3H)，2.18-1.86(m，3H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.08(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例9(56)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.40(m，7H)，3.35(s，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.58-1.60(m，13H)，1.52-1.08(m，6H)，1.06-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(57)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.80(m，1H)，8.57(m，1H)，8.08(m，1H)，7.96(m，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.90(m，3H)，3.80(m，1H)，3.62-3.38(m，5H)，3.30-3.10(m，2H)，3.08(s，3H)，2.64-2.30(m，3H)，2.18-1.84(m，3H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.06(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(58)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59-7.56(m，4H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.60-3.46(m，7H)，3.30-3.13(m，2H)，2.5 1-2.11(m，4H)，2.04-1.89(m，6H)，1.80-1.65(m，5H)，1.50-1.15(m，6H)，1.00-0.87(m，5H).
實施例9(59)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.62-2.32(m，3H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)，2.22-1.86(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.54-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(60)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.62-2.28(m，3H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，2.24-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.56-1.06(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(61)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.18(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80(m，1H)，3.66-3.48(m，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.64-2.30(m，3H)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H)，2.22-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.54-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(62)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.28(s，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.64-3.44(m，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.70-2.34(m，3H)，2.48(s，3H)，2.43(s，3H)，2.22-1.86(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.08(m，6H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，實施例9(63)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ4.28(s，2H)，4.16(d，J＝2.4Hz，1H)，4.15(t，J＝7.2Hz，2H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.62-3.46(m，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.66-2.36(m，3H)，2.47(s，3H)，2.43(s，3H)，2.20-1.60(m，10H)，1.52-1.10(m，6H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(64)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.26(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.46(m，3H)，3.30-3.22(m，2H)，2.64-2.40(m，3H)，2.63(s，3H)，2.42(s，3H)，2.20-1.86(m，3H)，1.84-1.62(m，5H)，1.72(s，9H)，1.54-1.16(m，6H)，1.04-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例9(65)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.27(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.64-3.44(m，4H)，3.30-3.20(m，2H)，2.66-2.36(m，3H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)，2.28-1.60(m，16H)，1.58-1.10(m，6H)，1.08-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例9(66)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.36-7.18(m，3H)，7.16-7.00(m，2H)，4.39(t，J＝6.3Hz，2H)，4.18(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.72-3.46(m，2H)，3.42-3.22(m，4H)，3.12(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66-2.34(m，3H)，2.44(s，3H)，2.18-1.86(m，3H)，1.92(s，3H)，1.84-1.62(m，5H)，1.54-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例9(67)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-芐氧基-羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42-7.25(m，5H)，5.14(s，2H)，4.56(m，1H)，4.36-4.25(m，2H)，4.25(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.73(m，1H)，3.62-3.45(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，3.18-2.94(m，2H)，2.67-2.30(m，9H)，2.20-1.85(m，7H)，1.83-1.58(m，5H)，1.50-1.08(m，6H)，1.05-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例9(68)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.92-3.69(m，2H)，3.60-3.39(m，3H)，3.30-3.12(m，2H)，2.56-2.26(m，3H)，2.17-1.58(m，14H)，1.51-1.08(m，10H)，1.06-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例9(69)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.48(m，1H)，4.25(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05-3.83(m，3H)，3.74(m，1H)，3.60-3.46(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，3.05-2.92(m，2H)，2.90(s，3H)，2.60(m，1H)，2.52-2.40(m，2H)，2.49(s，3H)，2.39(s，3H)，2.26-1.88(m，7H)，1.84-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.05-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例9(70)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.71(t，J＝5.7Hz，2H)，3.60-3.40(m，3H)，3.51(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30-3.10(m，2H)，2.58-1.84(m，6H)，1.82-1.56(m，5H)，1.54-1.06(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例9(71)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.34(d，J＝8.7Hz，4H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.47(m，1H)，3.35(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，3.30-2.88(m，5H)，2.31-1.81(m，6H)，1.81-1.58(m，5H)，1.55-1.05(m，6H)，1.05-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例10(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
用實施例2中描述的相同的方法，用參考實施例3(9)中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，并用4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯甲醛代替3-甲?；?6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.54(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，j＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.73(m，1H)，3.55-3.43(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.95(s，3H)，2.52-2.28(m，3H)，2.14-1.91(m，3H)，1.76-1.65(m，5H)，1.50-1.15(m，6H)，1.00-0.86(m，5H).
實施例11(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 用實施例2中描述的相同的方法，用參考實施例3(4)中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，并用4-甲?；?3，5-二甲基-1-苯基吡唑代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.67-7.56(m，5H)，4.37(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.98-3.91(m，2H)，3.80(m，1H)，3.64-3.53(m，4H)，3.46-3.37(m，3H)，2.80-2.52(m，5H)，2.45(s，3H)，2.16-2.01(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.71(m，1H)，1.50-1.17(m，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例11(1)-11(5)用實施例11中描述的相同的方法，分別用相應的醛衍生物代替4-甲?；?3，5-二甲基-1-苯基吡唑，得到具有下列物理數(shù)據的下述化合物。
實施例11(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.28(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.12(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06-3.90(m，3H)，3.75(m，1H)，3.56-3.34(m，5H)，3.30-3.20(m，2H)，2.91(s，3H)，2.51-2.28(m，3H)，2.16-1.69(m，5H)，1.50-1.15(m，5H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例11(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.42(s，2H)，4.11(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04-3.91(m，3H)，3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.56-3.37(m，5H)，3.30-3.13(m，2H)，2.50-1.70(m，8H)，1.39-1.15(m，5H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例11(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06(m，1H)，4.00-3.91(m，2H)，3.79(m，1H)，3.63-3.52(m，4H)，3.46-3.34(m，3H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.62-2.37(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.15(m，1H)，2.03(m，1H)，1.90-1.70(m，3H)，1.50-1.15(m，6H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例11(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.12(d，J＝2.0Hz，1H)，4.08-3.93(m，3H)，3.75(m，1H)，3.57-3.34(m，5H)，3.30-3.15(m，2H)，2.52-1.69(m，8H)，1.50-1.18(m，5H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例11(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.35(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.12(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04-3.92(m，3H)，3.72(m，1H)，3.54-3.38(m，5H)，3.30-3.13(m，2H)，2.95(s，3H)，2.51-2.26(m，3H)，2.16-2.00(m，2H)，1.89-1.70(m，3H)，1.50-1.15(m，5H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例12(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 用實施例2中描述的相同的方法，用參考實施例3(5)中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，并用4-甲?；?3，5-二甲基-1-苯基吡唑代替3-甲?；?6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。TLCRf0.45(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.64-7.51(m，5H)，4.34(s，2H)，4.05(m，1H)，4.01(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.52(m，3H)，3.39(dd，J＝9.9，2.0Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.64(m，1H)，2.48(m，1H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)，2.37-2.12(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.74-1.15(m，11H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例12(1)-12(3)用實施例12中描述的相同的方法，分別用相應的醛衍生物代替4-甲?；?3，5-二甲基-1-苯基吡唑，得到下列化合物。
實施例12(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.42(s，2H)，4.02(m，1H)，4.00(d，J＝1.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.77(m，1H)，3.60-3.02(m，5H)，2.58-2.04(m，5H)，2.00-1.06(m，12H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例12(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.02(m，1H)，4.01(d，J＝2.1Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.40-3.12(m，5H)，2.92(s，3H)，2.60-2.06(m，5H)，2.00-1.08(m，12H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例12(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.02(m，1H)，4.01(d，J＝1.8Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.08(m，5H)，2.60-2.06(m，5H)，2.00-1.08(m，12H)，).96(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例13(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 用實施例2中描述的相同的方法，用參考實施例3(6)中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，用4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲醛代替3-甲?；?6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.74(m，1H)，3.55-3.40(m，3H)，3.20(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.59-2.29(m，3H)，2.12(m，1H)，2.00(m，1H)，1.74(m，1H)，1.46(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例13(1)和13(2)用實施例13中描述的相同的方法，分別用相應的醛衍生物代替4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲醛，得到下列化合物。
實施例13(1)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.40(m，1H)，4.30(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.59-3.43(m，3H)，3.22(m，1H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.53(s，3H)，2.49(s，3H)，2.50-2.38(m，2H)，2.15-1.10(m，14H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例13(2)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.42(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.54-3.39(m，3H)，3.19(m，1H)，3.18(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.58-2.26(m，3H)，2.10(m，1H)，1.99(m，1H)，1.72(m，1H)，1.46(m，1H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例14(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 用實施例2中描述的相同的方法，用參考實施例3(7)中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，并用4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲醛代替3-甲?；?6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.75(m，1H)，3.54.3.39(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.91(s，3H)，2.56-2.27(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.83-1.60(m，5H)，1.46(m，1H)，1.37-1.11(m，3H)，1.04-0.80(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例14(1)-14(5)用實施例14中描述的相同的方法，分別用相應的醛衍生物代替4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲醛，得到下列化合物。
實施例14(1)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.39(m，1H)，4.29(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.65(m，1H)，2.53(s，3H)，2.49(s，3H)，2.53-2.35(m，2H)，2.15-1.05(m，22H)，1.05-0.80(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例14(2)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.41(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.54-3.38(m，3H)，3.27(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，3.18(m，1H)，2.57-2.26(m，3H)，2.16-1.86(m，3H)，1.82-1.60(m，5H)，1.54-1.05(m，4H)，1.03-0.80(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例14(3)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.63(s，4H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.43(m，3H)，3.34-3.20(m，2H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.62(m，1H)，2.53-2.39(m，2H)，2.45(s，3H)，2.44(s，3H)，2.19-1.88(m，3H)，1.83-1.60(m，5H)，1.46(m，1H)，1.38-1.10(m，3H)，1.05-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例14(4)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.21(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.55-3.38(m，3H)，3.30-3.09(m，2H)，2.55-2.26(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.83-1.60(m，5H)，1.57-1.10(m，4H)，1.04-0.80(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例14(5)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(m，1H)，3.54-3.41(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.58-2.27(m，3H)，2.18-1.87(m，3H)，1.84-1.61(m，5H)，1.56-1.08(m，4H)，1.04-0.80(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例15(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(1-環(huán)己基亞甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 用實施例5中描述的相同的方法，用實施例14(5)中制備的化合物代替實施例4(42)中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，5.87(d，J＝10.5Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.78-3.62(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.54-2.36(m，3H)，2.27-2.15(m，2H)，1.80-1.51(m，7H)，1.50-1.08(m，5H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例16(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
用參考實施例1→參考實施例2→實施例1→參考實施例3→實施例2中描述的相同的方法，用相應的氨基酸衍生物代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-4-甲基戊酸，并用相應的胺衍生物代替正丁胺，并用相應的醛衍生物代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.39-4.27(m，1H)，4.28(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.68(m，2H)，3.61-3.50(m，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.68-2.50(m，2H)，2.49(s，3H)，2.45(s，3H)，2.25-2.05(m，2H)，2.03-1.20(m，15H)，0.98-0.89(m，9H).
實施例16(1)-16(6)用實施例16中描述的相同的方法，分別用相應的醛衍生物代替1-環(huán)己基-4-甲酰基-3，5-二甲基吡唑，得到具有下列物理數(shù)據的下述化合物。
實施例16(1)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.69(m，2H)，3.55-3.43(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，2.95(s，3H)，2.48-2.29(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例16(2)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.09(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.95-3.73(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.35-3.20(m，4H)，2.95(s，6H)，2.72-2.53(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.92-1.45(m，5H)，0.99-0.89(m，9H).
實施例16(3)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.43-4.25(m，1H)，4.29(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.48-3.38(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，2.51(s，3H)，2.47(s，3H)，2.25-2.03(m，2H)，2.03-1.40(m，19H)，1.40-1.08(m，4H)，1.05-0.83(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例16(4)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.89-3.69(m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，2.95(s，3H)，2.50-2.30(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.83-1.40(m，10H)，1.40-1.10(m，3H)，1.05-0.85(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例16(5)
1-丁基-2，5-二氧代-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.97(s，2H)，3.77-3.62(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.95(s，3H)，2.48-2.33(m，2H)，2.33-2.22(m，2H)，1.60-1.46(m，2H)，1.43-1.26(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例16(6)1-丁基-2，5-二氧代-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.34(m，1H)，4.27(s，2H)，3.97(s，2H)，3.78-3.65(m，2H)，3.62-3.47(m，4H)，2.65-2.50(m，2H)，2.50(s，3H)，2.45(s，3H)，2.31-2.20(m，2H)，2.04-1.70(m，6H)，1.65-1.42(m，4H)，1.42-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例17
(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 用參考實施例1→參考實施例2→實施例1中描述的相同的方法，用(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)己基-3-羥基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-4-甲基戊酸，2-丁炔胺代替正丁胺，N-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)甲基-4-哌啶酮代替N-芐基-4-哌啶酮，以及正丁基異腈代替芐基異腈，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.45(m，5H)，4.44-4.28(m，3H)，4.21(d，J＝2.1Hz，1H)，4.10-3.94(m，2H)，3.79(m，1H)，3.66-3.54(m，2H)，3.32(m，1H)，2.74(m，1H)，2.56-2.34(m，8H)，2.24(m，1H)，2.08-1.90(m，2H)，1.84-1.62(m，7H)，1.44-1.12(m，3H)，1.05-0.82(m，2H).
實施例17(1)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
用實施例17中描述的相同的方法，用(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)己基-3-羥基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)己基-3-羥基丙酸，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.45(m，5H)，4.44-4.28(m，3H)，4.21(d，J＝2.1Hz，1H)，4.10-3.94(m，2H)，3.79(m，1H)，3.66-3.54(m，2H)，3.32(m，1H)，2.74(m，1H)，2.56-2.34(m，8H)，2.24(m，1H)，2.08-1.90(m，2H)，1.84-1.62(m，7H)，1.44-1.12(m，3H)，1.05-0.82(m，2H).
實施例18(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 向PS-TsCl-HL樹脂(Argonaut Technologies的商品名，目錄號800366)(305mg)中，加入2-(4-苯氧基苯基)乙醇(112mg)的二氯甲烷(2ml)和吡啶(2ml)溶液。將反應混合物在室溫攪拌5小時。樹脂用二氯甲烷洗滌3次、二甲基甲酰胺洗滌5次、二甲基甲酰胺∶水＝3∶1洗滌5次、四氫呋喃洗滌3次、二氯甲烷洗滌3次以及乙氰洗滌3次。向得到的樹脂中，加入參考實施例3(2)中制備的化合物(116mg)的乙氰(5ml)和二異丙基乙基胺(0.366ml)溶液。將反應混合物在70℃攪拌18小時。冷卻后，將樹脂用乙氰洗滌，濃縮洗滌液。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，并將得到的化合物用鹽酸處理得到標題化合物(82mg)，具有下列物理數(shù)據。
TLCRf0.54(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.37-7.29(m，4H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97-6.95(m，4H)，4.06(d，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.77(m，2H)，3.65(m，2H)，3.46-3.36(m，4H)，3.13-3.07(m，2H)，2.48(m，2H)，2.28-2.14(m，2H)，1.80-1.21(m，15H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H)，0.99-0.91(m，2H).
實施例18(1)和18(2)用實施例18中描述的相同的方法，分別用相應的醇衍生物代替2-(4-苯氧基苯基)乙醇，并用參考實施例3(1)中制備的化合物代替參考實施例3(2)中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據的下述化合物。
實施例18(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.37(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.37-7.29(m，4H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98-6.95(m，4H)，4.03(d，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.64(m，2H)，3.42-3.32(m，4H)，3.12-3.07(m，2H)，2.45(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.88-1.36(m，7H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例18(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.37(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，4.01(d，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.87-3.77(m，2H)，3.77(s，3H)，3.63(m，2H)，3.43-3.32(m，4H)，3.03(m，2H)，2.44(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.85-1.36(m，7H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例19(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-乙氧基羰基苯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 向參考實施例3(2)中制備的化合物(186mg)的二甲基亞砜(3ml)溶液中，加入4-氟苯甲酸乙酯(164mg)和碳酸鉀(141mg)。將反應混合物在140℃攪拌24小時。向反應混合物中加入水以及叔丁基甲基醚并萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥并濃縮。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)，并將得到的化合物用4N鹽酸/乙酸乙酯處理，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物(67mg)。
TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.31-4.15(m，2H)，4.07(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.67-2.50(m，2H)，2.30-2.12(m，2H)，1.85-1.46(m，10H)，1.44-1.19(m，5H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05-0.88(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
參考實施例4(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 用參考實施例1→參考實施例2→實施例1中描述的相同的方法，用(3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)己基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-4-甲基丙酸，并用N-芐氧基羰基-4-哌啶酮代替N-芐基-4-哌啶酮，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.39-7.31(m，5H)，6.48(brs，1H)，5.16(s，2H)，4.15(brs，2H)，4.00(ddd，J＝9.6，4.8，1.5Hz，1H)，3.76-3.16(m，4H)，2.02-1.12(m，19H)，1.08-0.88(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H).
參考實施例5(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-4-甲基-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
在冰浴下，向參考實施例4中制備的化合物(1g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入60％氫化鈉(164mg)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。在冰浴下向反應混合物中加入碘甲烷(0.3ml)。將反應混合物室溫攪拌過夜。向反應混合物中，加入冰水并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥并濃縮。的的殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物(1g)。
TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.32(m，5H)，5.16(s，2H)，4.12(brs，2H)，3.91(t，J＝5.7Hz，1H)，3.88(brs，1H)，3.49(m，1H)，3.35(m，1H)，2.92(s，3H)，2.90(m，1H)，2.04-1.10(m，19H)，1.04-0.82(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H).
參考實施例6(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-4-甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 向參考實施例5(1g)中制備的化合物的甲醇(20ml)溶液中，加入10％鈀-炭(60mg)。在氫氣氛下，將反應混合物在室溫攪拌8小時。將反應混合物濾過Celite(商品名)，并向濾液中加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液，并濃縮得到標題化合物(799mg)，具有下列物理數(shù)據。
TLCRf0.28(氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.05(dd，J＝7.5，4.2Hz，1H)，4.01(dt，J＝4.2，12.9Hz，1H)，3.59(dt，J＝3.3，12.9Hz，1H)，3.51(m，1H)，3.40(brd，J＝5.4Hz，1H)，3.36(brd，J＝5.4Hz，1H)，3.25(m，1H)，2.93(s，3H)，2.37(dt，J＝5.4，14.4Hz，1H)，2.32(dt，J＝5.4，14.4Hz，1H)，2.11(brd，J＝14.4Hz，1H)，1.99(brd，J＝14.4Hz，1H)，1.86-1.14(m，15H)，1.07-0.87(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例20(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-4-甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 用實施例2中描述的相同的方法，用參考實施例6中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.32(乙酸乙酯)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.01(m，4H)，4.34(s，2H)，4.05(m，1H)，4.04(dd，J＝7.2，3.9Hz，1H)，3.68-3.43(m，4H)，3.27(m，1H)，2.93(s，3H)，2.48(dd，J＝14.4，5.4Hz，1H)，2.39(dd，J＝14.4，5.4Hz，1H)，2.16(brd，J＝14.4Hz，1H)，2.03(brd，J＝14.4Hz，1H)，1.86-1.58(m，8H)，1.53-1.14(m，7H)，1.07-0.86(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例21
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲基丙酰氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 用實施例2中描述的相同的方法，用參考實施例3(3)中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，并用4-(2-甲基丙酰氨基)苯甲醛代替3-甲?；?6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(d6-DMSO)δ10.6(s，1H)，10.0(s，1H)，8.02(m，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，5.24(s，1H)，4.22(s，2H)，3.96(m，1H)，3.70(m，1H)，3.66-3.12(m，6H)，2.68-2.20(m，4H)，2.02-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H)，0.98-0.64(m，2H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例21(1)-21(6)用實施例21中描述的相同的方法，分別用相應的醛衍生物代替4-(2-甲基丙酰氨基)苯甲醛，得到具有下列物理數(shù)據的下述化合物。
實施例21(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(d6-DMSO)δ10.5(s，1H)，9.95(s，1H)，8.02(m，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.02(s，2H)，3.96(m，1H)，3.80-3.10(m，7H)，3.38(s，3H)，2.60-2.18(m，4H)，2.02-1.44(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.98-0.64(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例21(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-苯基乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(d6-DMSO)δ10.6(s，1H)，10.4(s，1H)，8.01(m，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40-7.18(m，5H)，4.24(s，2H)，3.96(s，1H)，3.84-3.10(m，8H)，2.62-2.18(m，4H)，2.04-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.98-0.64(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例21(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(d6-DMSO)δ10.8(s，1H)，10.4(s，1H)，8.01(m，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.14(t，J＝8.4Hz，2H)，4.34-3.10(m，8H)，4.24(s，2H)，3.96(s，1H)，2.66-2.18(m，4H)，2.02-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.98-0.64(m，2H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例21(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)δ10.90(br.s，1H)，10.70(s，1H)，8.05(m，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(s，4H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，5.24(m，1H)，4.43(s，2H)，3.97(m，1H)，3.90-3.06(m，7H)，3.84(s，3H)，2.62-2.20(m，3H)，2.06-1.42(m，8H)，1.40-1.02(m，6H)，0.98-0.66(m，2H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例21(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲氧基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(d6-DMSO)δ10.6(s，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(m，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，5.30(s，2H)，5.24(m，1H)，4.42(s，2H)，3.96(m，1H)，3.86-3.10(m，7H)，3.76(s，3H)，2.64-2.20(m，3H)，2.02-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.96-0.68(m，2H)，0.88(t，J＝6.3Hz，3H).
實施例21(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.37(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.35(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.75(m，1H)，3.57-3.45(m，3H)，3.30-3.22(m，2H)，2.92(s，3H)，2.56(m，1H)，2.50-2.39(m，2H)，2.14-1.91(m，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.00-0.87(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例22(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 用實施例2中描述的相同的方法，用參考實施例3(9)中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，用4-(4-羧基苯氧基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(d6-DMSO)δ10.4(s，1H)，8.05(m，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，5.28(d，J＝6.9Hz，1H)4.35(s，2H)，3.97(m，1H)，3.88-3.12(m，7H)，2.64-2.20(m，3H)，2.06-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H)，0.80(m，2H).
實施例23(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 用參考實施例1→參考實施例2→實施例1中描述的相同的方法，用N-叔丁氧基羰基-3-吡啶基-L-丙胺酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-4-甲基戊酸，并用N-芐基-4-哌啶酮-2-嗎啉代乙基異腈代替N-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-4-哌啶酮，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.82-8.76(m，2H)，8.55(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.8，5.7Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.02(m，4H)，4.55(t，J＝5.4Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.80(m，1H)，3.68-3.28(m，7H)，2.91(s，3H)，2.56-2.40(m，2H)，2.20(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.20(m，4H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例23(1)-23(5)用實施例23中描述的相同的方法，分別用相應的氨基酸衍生物代替N-叔丁氧基羰基-3-吡啶基-L-丙胺酸，得到具有下列物理數(shù)據的相應化合物。
實施例23(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-苯基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLCRf0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.04(m，9H)，4.36(dd，J＝4.5，3.6Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.78(m，1H)，3.50-3.02(m，6H)，3.00-2.84(m，4H)，2.38(m，1H)，2.02(m，1H)，1.86(m，1H)，1.60-1.24(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)，0.04(m，1H).
實施例23(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.46(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.78(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，8.57(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(d，J＝6.6Hz，2H)，7.16-7.04(m，4H)，4.68(dd，J＝6.9，5.7Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.84(m，1H)，3.70-3.32(m，7H)，2.91(s，3H)，2.64-2.44(m，2H)，2.16(m，1H)，2.06(m，1H)，1.50-1.22(m，4H)，0.91(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例23(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.28(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.02-3.88(m，3H)，3.80-3.44(m，5H)，3.30(m，1H)，2.91(s，3H)，2.60-2.36(m，3H)，2.18(m，1H)，1.64(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，1.02-0.90(m，3H).
實施例23(4)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.86(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.70(dd，J＝5.4，1.0Hz，1H)，8.05(td，J＝6.6，1.2Hz，1H)，7.92-7.72(m，4H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20-7.06(m，4H)，4.67(d，J＝6.3Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.86-3.18(m，8H)，2.91(s，3H)，2.70-2.26(m，2H)，2.34-2.06(m，2H)，1.60-1.44(m，2H)，1.44-1.24(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例23(5)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.65(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.74-8.60(m，2H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.52(t，J＝5.1Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60(m，1H)，3.56-3.18(m，5H)，2.91(s，3H)，2.56-2.18(m，2H)，2.20(m，1H)，1.66(m，1H)，1.52-1.22(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例24(3R)-1-(4-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 用參考實施例1→參考實施例2→實施例1中描述的相同的方法，用(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)己基-3-羥基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-4-甲基戊酸，并用4-甲氧基芐基胺代替正丁胺，用N-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-4-哌啶酮代替N-芐基-4-哌啶酮，用2-嗎啉代乙基異腈代替芐基異腈，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.48(m，1H)，4.33(s，4H)，3.96(m，1H)，3.75(m，1H)，3.75(s，3H)，3.58-3.18(m，3H)，2.92(s，3H)，2.66-2.28(m，3H)，2.16-1.58(m，7H)，1.40-0.82(m，5H).
實施例24(1)-24(4)用實施例24中描述的相同的方法，用相應的胺代替4-甲氧基芐胺，得到相應的標題化合物。
實施例24(1)(3R)-1-苯基甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.02(m，5H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.58(m，1H)，4.33(s，4H)，3.96(m，1H)，3.76(m，1H)，3.54-3.18(m，3H)，2.92(s，3H)，2.64-2.28(m，3H)，2.14-1.58(m，7H)，1.40-0.80(m，5H).
實施例24(2)
(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.86-3.18(m，8H)，3.31(s，3H)，2.91(s，3H)，2.60-1.58(m，10H)，1.42-0.80(m，5H).
實施例24(3)(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.83(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.76(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，8.54(td，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.4，6.6Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14-7.02(m，4H)，5.34-5.20(m，2H)，4.38(s，2H)，4.30(d，J＝1.8Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.78(m，1H)，3.52-3.38(m，2H)，3.32(m，1H)，2.90(s，3H)，2.72-2.54(m，3H)，2.30(m，1H)，2.06(m，1H)，1.88(m，1H)，1.82-1.50(m，4H)，1.28-1.06(m，3H)，1.06-0.80(m，2H).
實施例24(4)(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 TLCRf0.58(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.89(s，1H)，8.73(d，J＝5.7Hz，1H)，8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，5.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.02(m，4H)，5.19(d，J＝18.0Hz，1H)，5.11(d，J＝18.0Hz，1H)，4.40-4.26(m，3H)，3.90(m，1H)，3.78(m，1H)，3.50-3.38(m，2H)，3.30(m，1H)，2.90(s，3H)，2.74-2.42(m，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.56(m，4H)，1.32-1.06(m，3H)，1.02-0.80(m，2H).
參考實施例7(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
用參考實施例1→參考實施例2→實施例1→參考實施例3中描述的相同的方法，用N-叔丁氧基羰基-D-環(huán)己基丙胺酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-4-甲基戊酸，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.59(正丁醇∶乙酸∶H2O＝4∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ4.05(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.83-3.69(m，2H)，3.42-3.37(m，4H)，2.39-2.07(m，4H)，1.80-1.49(m，10H)，1.45-1.19(m，5H)，1.03-0.91(m，5H)；旋光度[α]D+35.5(c 1.05，甲醇，21℃).
實施例25(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 用實施例2中描述的相同的方法，用參考實施例7中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，并用4-(4-羧基苯氧基)苯甲醛代替3-甲?；?6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)δ10.92(br-s，1H)，8.41(br-s，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.91(m，1H)，3.59-3.35(m，6H)，2.56-2.35(m，2H)，2.10(m，1H)，1.98(m，1H)，1.72-1.35(m，10H)，1.32-1.14(m，5H)，0.90-0.78(m，5H).
實施例26(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·9-氧化物 向實施例23(2)中制備的化合物的游離形式(117mg)的氯仿(10ml)溶液中，滴加3-氯過苯甲酸(114mg)的溶液(4ml)。將反應混合物室溫攪拌過夜后，蒸發(fā)溶劑。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化(Fuji Silysia Chemical Ltd.，NH-DM1020，氯仿)得到標題化合物(100mg)，具有下列物理數(shù)據。
TLCRf0.23(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.28(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52-7.46(m，3H)，7.32-7.22(m，2H)，7.16-6.98(m，4H)，6.32(m，1H)，4.40-4.24(m，4H)，3.87(dd，J＝11.0，5.1Hz，1H)，3.66-3.34(m，4H)，3.16-2.86(m，4H)，3.01(d，J＝4.5Hz，3H)，1.84-1.20(m，6H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H).
參考實施例81-丁基-2，5-二氧代-3-(嗎啉-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽
用參考實施例1→參考實施例2→實施例1→參考實施例3中描述的相同的方法，用2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(嗎啉-4-基)丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-4-甲基戊酸，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.07(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.76(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，4.05-3.82(m，6H)，3.71-3.40(m，10H)，2.41(m，1H)，2.31-2.21(m，3H)，1.98-1.54(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例271-丁基-2，5-二氧代-3-(嗎啉-4-基甲基)9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽 用實施例2中描述的相同的方法，用參考實施例8中制備的化合物代替參考實施例3中制備的化合物，并用4-(4-甲基氨基羰基)苯氧基苯甲醛代替3-甲?；?6-苯氧基吡啶，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.73(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.10-3.85(m，5H)，3.76-3.43(m，9H)，3.40-3.20(m，2H)，2.91(s，3H)，2.63-2.43(m，2H)，2.33-2.24(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例28(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N-羥基氨基甲?；?苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 向實施例9(54)中制備的化合物(120mg)和(1-甲氧基異丙基)氧胺(31mg)的二甲基甲酰胺(1.6ml)懸浮液中，加入二異丙基乙基胺(68μl)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺·鹽酸鹽(56mg)和1-羥基苯并三唑(40mg)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。向反應混合物中加入1N鹽酸(2ml)并在室溫攪拌15分鐘。將反應混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到的殘留物用無水硫酸鈉干燥并濃縮。向得到的殘留物的甲醇溶液中，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液并濃縮。得到的殘留物用乙酸乙酯洗滌得到標題化合物(116mg)，具有下列物理數(shù)據。
TLCRf0.43(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.75(m，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.30-3.11(m，2H)，2.58-2.27(m，3H)，2.19-1.96(m，3H)，1.93-1.60(m，5H)，1.50-1.09(m，6H)，1.05-0.80(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例29
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基羰基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 向4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲酸(53.8mg)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，加入1-羥基苯并三唑(34.9mg)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺·鹽酸鹽(49.5mg)。將反應混合物在室溫攪拌40分鐘。向反應混合物中加入實施例3(3)中制備的化合物(100mg)，并在室溫攪拌19小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，加入水，并用二氯甲烷萃取。萃取液用10％檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥并濃縮。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，并用乙醚洗滌得到標題化合物(56.1mg)，具有下列物理數(shù)據。
TLCRf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13-7.06(m，4H)，3.70(m，1H)，4.16(m，1H)，4.12-2.98(m，6H)，2.91(s，3H)，2.42-0.80(m，19H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例30(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
用參考實施例1→參考實施例2→實施例1中描述的相同的方法，用(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環(huán)己基-3-羥基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-4-甲基戊酸，并用N-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)-4-哌啶酮代替N-芐基-4-哌啶酮，并用2-嗎啉代乙基異腈代替芐基異腈，得到具有下列物理數(shù)據的標題化合物。
TLCRf0.40(乙酸乙酯)；NMR(CD3OD)δ7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，4.65(m，1H)，4.39(m，1H)，4.20(d，J＝1.8Hz，1H)，3.73-3.65(m，3H)，3.43-3.27(m，2H)，2.91(s，3H)，2.90-2.52(m，3H)，2.25(m，1H)，2.10-1.90(m，2H)，1.85-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，6H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00-0.82(m，2H).
制劑實施例1下列成分按照常規(guī)方式進行混合，沖壓出100片片劑，每片含50mg活性成分。
·(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6- 5.0g苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽·羧甲基纖維素鈣(崩解劑)0.2g·硬脂酸鎂(潤滑劑) 0.1g·微晶纖維素4.7g
制劑實施例2下列成分用常規(guī)技術進行混合。溶液用常規(guī)技術進行滅菌，裝入5ml安瓿中，并用常規(guī)技術進行冷凍干燥得到100個安瓿，每個含20mg活性成分。
·(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6- 2.0g苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2鹽酸鹽·甘露醇20g·蒸餾水500ml
序列表<110>小野藥品工業(yè)株式會社(ONO PHARMACEUTICAL CO.，LTD.)<120>三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物及包含其作為活性成分的藥物組合物<130>ONF-4089PCT<150>JP 2001-79610<151>2001-03-19<150>JP 2001-160251<151>2001-05-29<160>2<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>37<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>人工序列的描述hCCR5Xbal正向引物<400>1agctagtcta gatccgttcc cctacaagaa actctcc 37<210>2<211>37<212>DNA<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述hCCR5Xbal反向引物<400>2agctagtcta gagtgcacaa ctctgactgg gtcacca 3權利要求
1.式(I)的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物 其中R1為式(1)或(2) 其中G為化學鍵，C1-4亞烷基，C2-4亞鏈烯基，或-CO-，A環(huán)為(1)C5-10員單或二碳環(huán)或(2)含1-2氮原子和/或1-2氧原子的5-10員單或二環(huán)雜環(huán)，R6為(1)C1-4烷基，(2)鹵素，(3)腈，(4)三氟甲基，(5)-OR8，(6)-SR9，(7)-NR10R11，(8)-COOR12，(9)-CONR13R14，(10)-SO2NR15R16，(11)-NR17SO2R18，(12)-S(O)R19，(13)-SO2R20，(14)-N(SO2R21)2，(15)C1-4烷基，被選自(a)-OR8，(b)-NR10R11，和(c)Cyc 1的取代基取代，或(16)-NR27COR28，其中R8-R17各自獨立地為(1)氫，(2)C1-4烷基，(3)Cyc 1，(4)-OR22，或(5)被選自(a)-OR22、(b)-NR23R24、(c)-COOR25和(d)Cyc 1的取代基取代的C1-4烷基，或R10和R11，R13和R14，或R15和R16，各自獨立地與和其相連的氮原子一起形成含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)(其中5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)可任選被C1-4烷基或羥基取代)，R22-R25各自獨立地為(1)氫，(2)C1-4烷基或(3)被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或R23和R24與和其相連的氮原子一起形成含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)，其中5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)可任選被C1-4烷基或羥基取代，R18-R21各自獨立地為C1-4烷基，R27為(1)氫，(2)C1-4烷基，(3)Cyc 1或(4)C1-4烷基，任選被選自(a)-OR22、(b)-NR23R24、(c)-COOR25以及(d)Cyc 1的取代基取代，R28為(1)C1-4烷基，(2)Cyc 1或(3)C1-4烷基，任選被選自(a)-OR22、(b)-NR23R24、(c)-COOR25以及(d)Cyc 1的取代基取代，Cyc 1為(1)C5-6員單-碳環(huán)或(2)含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)(其中碳環(huán)或雜環(huán)可任選被C1-4烷氧基、鹵素或-COOR29取代，其中R29為(1)氫，(2)C1-4烷基，(3)Cyc 1或(4)被選自(a)-OR22、(b)-NR23R24、(c)-COOR25和(d)Cyc 1的取代基取代的C1-4烷基，E為化學鍵、-O-、-S-、-CO-或-CHOH-，B環(huán)為(1)C5-6員單-碳環(huán)或(2)含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)，R7為C1-4烷基或鹵素，n為從0或1到4的數(shù)，且m為0或1到4的數(shù)，R2為(1)C1-4烷基，(2)C2-4炔基，或(3)C1-4烷基，被任選選自(a)-OR30、(b)-NR31R32和(c)Cyc 3的取代基取代(其中R30-R32各自獨立地為(1)氫，(2)C1-4烷基，(3)Cyc 3或(4)被Cyc 3取代的C1-4烷基，Cyc 3為(1)C5-6員單-碳環(huán)或(2)含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)，其中C5-6員單-碳環(huán)或5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)可任選被C1-4烷氧基取代，R3和R4各自獨立地為(1)氫，(2)C1-4烷基，或(3)被1-2個選自(a)Cyc 2和(b)羥基的取代基取代的C1-4烷基，其中Cyc 2為(1)C5-6員單-碳環(huán)或(2)含1-2氮原子和/或氧原子的5-6員單-環(huán)狀的雜環(huán)，或R3和R4一起形成 其中R26為C1-4烷基或Cyc 2，且R5為氫或C1-4烷基，其季銨鹽，其N-氧化物，或其無毒性鹽。
2.權利要求1的式(I)化合物，其中R3和R4為氫。
3.權利要求1的式(I)化合物，其中R3為氫，并且R4為(1)C1-4烷基或(2)被1-2個任選選自(a)Cyc 2以及(b)羥基的取代基取代的C1-4烷基。
4.權利要求1的式(I)化合物，其中R3和R4各自獨立地為(1)C1-4烷基，或(2)任選被選自(a)Cyc 2和(b)羥基的取代基取代的C1-4烷基。
5.權利要求1的式(I)化合物，其中R3和R4一起形成 其中R26具有與權利要求1中的定義相同的含義。
6.化合物(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(1-苯基-1-羥基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯硫基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺?；被交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亞磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(36)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(37)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(38)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(5-氯-3-甲基1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(45)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(46)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(47)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(48)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(49)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(50)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(51)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)己基氧苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(52)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(53)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(54)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(55)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(56)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(57)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-苯基乙基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(58)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(59)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(60)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺?；哙?4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(61)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(62)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(63)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(64)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(65)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(66)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(67)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(68)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉4-基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(69)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(70)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亞磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(71)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(72)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(73)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(74)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(75)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(76)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(77)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(環(huán)己基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(78)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(79)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基亞磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(80)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(81)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(82)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(83)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(84)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(85)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(86)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(87)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(88)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(89)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(嗎啉-4-基)丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(90)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(91)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(92)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(93)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N-甲基N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(94)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(95)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(96)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(97)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(98)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(99)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(100)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(101)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(102)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(103)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(104)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(105)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(106)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)-2E-丙烯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(107)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(108)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(109)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(110)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(111)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(112)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(113)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(114)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(115)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(116)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(117)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(118)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基亞磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(119)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(120)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(121)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(122)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(環(huán)己基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(123)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(124)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基亞磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(125)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(126)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(127)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(128)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(嗎啉-4-基)丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(129)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺?；?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(130)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(131)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(132)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(133)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(134)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(135)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(136)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(137)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(138)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(139)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(140)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺?；哙?4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(141)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(142)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺?；交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(143)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(144)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(145)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(146)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(147)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(148)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(149)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(150)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(151)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(152)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(153)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(154)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(155)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(156)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(157)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(158)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(159)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(1-甲基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(160)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(161)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(162)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(163)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(1-苯基-1-羥基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(164)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(165)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(166)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(167)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(168)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(169)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(170)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(171)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N，N-雙甲基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(172)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺?；被交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(173)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(174)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(175)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(176)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(177)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(178)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氨基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(179)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(180)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(181)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(182)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(183)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(184)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(185)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(186)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(187)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(188)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(189)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(190)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(191)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(192)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(193)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(194)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(195)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(196)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(197)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(198)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(199)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(200)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(吡啶-1-氧化-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(201)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(202)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(203)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(204)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(205)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(206)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(207)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(208)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(209)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(210)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(211)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(212)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(213)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(214)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(215)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(216)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(217)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(218)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(219)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(220)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(221)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺?；哙?-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(222)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(223)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(224)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(225)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(226)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(227)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(228)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(229)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(230)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(231)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(232)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(233)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(234)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(235)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(236)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(237)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(238)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(239)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(240)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(241)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(242)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(243)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(244)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(1-環(huán)己基亞甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(245)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(246)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(247)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(248)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(249)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(250)1-丁基-2，5-二氧代-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(251)1-丁基-2，5-二氧代-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(252)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(253)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(254)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(255)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(256)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(257)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-乙氧基羰基苯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(258)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-4-甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(259)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲基丙酰氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(260)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基乙?；被?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(261)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-苯基乙?；被?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(262)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-(4-氟苯基)乙?；被?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(263)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(264)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氧基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(265)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(266)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(267)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(268)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-苯基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(269)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(270)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(271)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(272)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(273)(3R)-1-(4-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(274)(3R)-1-苯基甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(275)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(276)(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(277)(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(278)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(279)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧化-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·9-氧化物，(280)1-丁基-2，5-二氧代-3-(嗎啉-4-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(281)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N-羥基氨基甲酰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(282)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基羰基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，或(283)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，其季銨鹽，其N-氧化物，或其無毒性鹽。
7.一種藥物組合物，包括作為活性成分的權利要求1的式(I)的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N-氧化物或其無毒性鹽。
8.一種趨化因子/趨化因子受體調節(jié)劑，包括作為活性成分的權利要求1的式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N-氧化物或其無毒性鹽。
9.一種預防或治療下述疾病的藥物，所述疾病包括哮喘、特應性皮炎、蕁麻疹、過敏性支氣管肺曲霉病、嗜酸性變應性胃腸炎、腎炎、腎病、肝炎、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、鼻炎、結膜炎以及缺血-再灌注性疾病、多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結腸炎、急性呼吸窘迫綜合征、細胞毒性休克、糖尿病、自體免疫性疾病、移植排斥反應、免疫抑制、癌癥轉移或獲得性免疫缺陷綜合征，該藥物包括作為活性成分的權利要求1的式(I)的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N-氧化物或其無毒性鹽。
全文摘要
通式(I)表示的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N－氧化物或其無毒性鹽，或包含其作為活性成分藥物(其中R
文檔編號A61P3/10GK1518551SQ0281008
公開日2004年8月4日 申請日期2002年3月18日 優(yōu)先權日2001年3月19日
發(fā)明者巾下廣, 浜野進一, 柴山史朗, 高岡義和, 一, 和, 朗 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社