專利名稱：金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用抑制金屬蛋白酶的化合物且特別涉及使用作為治療劑的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物是一種或多種金屬蛋白酶的抑制劑。金屬蛋白酶屬于蛋白酶(酶類)超家族，其成員近年來顯著增加?；诮Y(jié)構(gòu)和功能的考慮，已經(jīng)將這些酶分類為N.M.Hooper在(1994)FEBS Letters3541-6中所述的族和亞族。金屬蛋白酶的實例包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，諸如膠原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明膠酶(MMP2、MMP9)、溶基質(zhì)素(MMP3、MMP10、MMP11)、基質(zhì)溶解因子(MMP7)、metalloelastase(MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；the reprolysin或adamalysin或MDC族，包括secretases和sheddases，諸如TNF轉(zhuǎn)化酶(ADAM10和TACE)；蝦紅素族，包括諸如前膠原加工蛋白酶(PCP)；和其它金屬蛋白酶，諸如aggrecanase，內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶族和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶族。
認為金屬蛋白酶在包括月經(jīng)期中諸如胚胎發(fā)育、骨形成和子宮重建這樣的組織重建的生理性疾病過程的多血癥中是重要的。這一觀點基于金屬蛋白酶裂解諸如膠原蛋白、蛋白聚糖和纖連蛋白這樣的廣范圍基質(zhì)底物的能力。還認為金屬蛋白酶在諸如腫瘤壞死因子(TNF)這樣的生物重要細胞介體的加工或分泌和諸如低親和性IgE受體CD23這樣的生物重要膜蛋白的翻譯后蛋白水解加工或釋放過程中是重要的(更完整的內(nèi)容參見N.M.Hooper等，(1997)Biochem J.321265-279)。
金屬蛋白酶與許多疾病或疾患相關(guān)。抑制一種或多種金屬蛋白酶的活性可以充分有利地治療下面這些疾病或疾患，例如各種炎癥和過敏性疾病，諸如關(guān)節(jié)炎(尤其是類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風)、胃腸道炎癥(尤其是腸炎病、潰瘍性結(jié)腸炎和胃炎)、皮膚炎癥(尤其是銀屑病、濕疹、皮炎)；腫瘤轉(zhuǎn)移或侵害；與胞外基質(zhì)無法控制的降解相關(guān)的疾病，諸如骨關(guān)節(jié)炎；骨吸收性疾病(諸如骨質(zhì)疏松癥和佩吉特病)；與異常血管發(fā)生相關(guān)的疾??；與糖尿病、牙周病(諸如齦炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術(shù)后疾患(諸如結(jié)腸吻合術(shù))和皮膚創(chuàng)傷愈合相關(guān)的強化膠原蛋白重建；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病(諸如多發(fā)性硬化)；阿爾茨海默??；在諸如再狹窄和動脈粥樣硬化這樣的心血管疾病中觀察到的胞外基質(zhì)重建；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。
也稱作巨噬細胞彈性蛋白酶或金屬彈性蛋白酶的MMP12最初由Shapiro等(1992，Journal of Biological Chemistry2674664)在小鼠體內(nèi)克隆且仍由他們于1995年在人體內(nèi)克隆。優(yōu)選在活化巨噬細胞中表達MMP-12且已經(jīng)證實它們分泌自來自吸煙者的肺泡巨噬細胞(Shapiro等，1993，Journal ofBiological Chemistry，26823824)和動脈粥樣硬化損害中的泡沫細胞(Matsumoto等，1998，Am J Pathol153109)。COPD小鼠模型基于用香煙將小鼠攻擊6個月、其中每周6天、每天2只香煙。在進行這種處理后野生型小鼠發(fā)生肺氣腫。當在該模型中測試MMP12剔除小鼠時，它們沒有發(fā)生明顯的肺氣腫，這一結(jié)果強有力地證明MMP-12是COPD發(fā)病機制中的關(guān)鍵酶。在Anderson和Shinagawa的1999，Current Opinion in Anti-inflammatory andImmunomodulatory Investigational Drugs1(1)29-38中探討了諸如MMP12這樣的MMPs在COPD(肺氣腫和支氣管炎)中的作用。近來發(fā)現(xiàn)吸煙增加巨噬細胞浸潤和人頸動脈斑Kangavari中巨噬細胞衍生的MMP-12表達。(Matetzky S，F(xiàn)ishbein MC等，Circulation102(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000)。
MMP13或膠原酶3最初克隆自來源于乳腺腫瘤的cDNA文庫[J.M.P.Freije等(1994)Joumal of Biological Chemistry269(24)16766-16773]。對來自廣泛組織的RNAs的PCR-RNA分析表明MMP13表達限于乳腺癌，而在乳腺纖維腺瘤、正常或靜息乳腺、胎盤、肝、卵巢、子宮、前列腺或腮腺或乳腺癌細胞系(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中沒有發(fā)現(xiàn)這種情況。在這種觀察結(jié)果之后在轉(zhuǎn)化的表皮角質(zhì)細胞[N.Johansson等，(1997)Cell Growth Differ.8(2)243-250]、鱗狀細胞癌[N.Johansson等，(1997)Am.J.Pathol.151(2)499-508]和表皮腫瘤[K.Airola等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(2)225-231]中檢測到了MMP13。這些結(jié)果提示MMP13由轉(zhuǎn)化的上皮皮細胞分泌且它們可以參與胞外基質(zhì)降解和與尤其是作為在乳腺癌損害和皮膚癌發(fā)生中噁性上皮生長中觀察到的轉(zhuǎn)移相關(guān)的細胞基質(zhì)相互作用。
近來公布的數(shù)據(jù)暗示MMP13在其它結(jié)締組織更新中起作用。例如，由于與MMP13′底物特異性和對降解II型膠原蛋白優(yōu)先選擇性一致[P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal2711544-1550]，所以推定MMP13在初級骨化和骨骼重建過程中[M.Stahle-Backdahl等，(1997)Lab.Invest.76(5)717-728；N.Johansson等，(1997)Dev.Dyn.208(3)387-397]、在諸如類風濕和骨關(guān)節(jié)炎這樣的損傷性關(guān)節(jié)疾病過程中[D.Wernicke等，(1996)J.Rheumatol.23590-595；P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；O.Lindy等，(1997)Arthritis Rheum40(8)1391-1399]和在髖關(guān)節(jié)置換的無菌松弛過程中[S.Imai等，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)701-710]起作用。如果MMP13位于人慢性炎癥粘膜的齒齦組織上皮，那么它還與成年人慢性牙周炎有關(guān)[V.J.Uitto等，(1998)Am.J.Pathol.152(6)1489-1499]并參與慢性創(chuàng)傷中的膠原基質(zhì)重建[M.Vaalamo等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)96-101]。
MMP9(膠原酶B；92kDa IV型膠原酶；92kDa膠原酶)是首先于1989年純化、然后克隆并測序的分泌蛋白[S.M.Wilhelm等(1989)J.Biol Chem.264(29)17213-17221；J.Biol Chem.(1990)265(36)22570中公布的勘誤表]。近來對MMP9的綜述為有關(guān)這種蛋白酶的具體信息和參考文獻提供了極佳來源T.H.Vu&Z.Werb(1998)(在Matrix Metalloproteinases中，1998.由W.C.Parks&R.P.Mecham編輯.pp115-148。Academic Press.ISBN0-12-545090-7)。從T.H.Vu&Z.Werb(1998)的綜述中抽取了下面的觀點。
MMP9的表達一般限于幾種細胞類型，包括滋養(yǎng)層、破骨細胞、嗜中性細胞和巨噬細胞。然而，可以由幾種介體在這些細胞細胞和其它細胞類型中誘導其表達，包括使細胞接觸生長因子或細胞因子。它們是通常與引起炎癥反應相關(guān)的相同介體。作為使用的其它分泌MMPs，MMP9被釋放為失活的酶原，它隨后被裂解成具有酶活性的酶。對用于這種體內(nèi)活化所需的蛋白酶尚不了解。通過與天然出現(xiàn)的蛋白質(zhì)TIMP-1(金屬蛋白酶-1的組織抑制劑)的相互作用在體內(nèi)進一步調(diào)節(jié)活性MMP9與失活酶的平衡。TIMP-1結(jié)合MMP9的C-末端區(qū)，從而導致對MMP9的催化結(jié)構(gòu)域的抑制。前MMP9誘導的表達、前-MMP9裂解成活性MMP9和存在的TIMP-1的平衡聯(lián)合確定了局部位點上存在的催化活性MMP9的量。蛋白水解活性MMP9攻擊包括明膠、彈性蛋白和天然IV型和V型膠原蛋白在內(nèi)的底物；它對天然I型膠原蛋白、蛋白聚糖或?qū)诱尺B蛋白沒有活性。
已經(jīng)有大量數(shù)據(jù)提示了MMP9在各種生理和病理過程中的作用。生理作用包括通過胚胎移植早期階段中子宮上皮侵害胚胎滋養(yǎng)層、在骨生長與發(fā)育中的某些作用和來自脈管系統(tǒng)的炎癥細胞遷移入組織。
使用酶免疫測定法測定的MMP-9釋放量在來自未治療哮喘的液體和AM上清液與來自其它群體的的液體和AM上清液相比顯著增加[Am.J.Resp.Cell&Mol.Biol.，(Nov 1997)17(5)583-591]。此外，在某些其它病理情況中觀察到了增加的MMP9表達，由此暗示在疾病過程、諸如COPD、關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化和導致諸如心肌梗塞這樣的急性冠心病的動脈粥樣硬化中的斑塊破裂中存在MMP9。
MMP-8(膠原酶-2，嗜中性細胞膠原酶)是優(yōu)先在嗜中性細胞中表達的基質(zhì)金屬蛋白酶族中的53 kD酶。近期研究表明MMP-8也在其它細胞、諸如骨關(guān)節(jié)炎軟骨細胞中表達[Shlopov等，(1997)Arthritis Rheum，402065]。由嗜中性細胞產(chǎn)生的MMPs可以導致組織重建，而由此阻斷MMP-8應在例如肺纖維化疾病和如肺氣腫這樣的退化性疾病中具有正面作用。還發(fā)現(xiàn)MMP-8可以在骨關(guān)節(jié)炎中受到增量調(diào)節(jié)，從而表明阻斷MMP-8還可以有利于治療這種疾病。
MMP-3(溶基質(zhì)素-1)是基質(zhì)金屬蛋白酶族中的53kD酶。已經(jīng)在分離自炎癥齦的成纖維細胞中證實了MMP-3活性[Uitto V.J.等，(1981)J.PeriodontalRes.，16417-424]且酶的水平與牙齦病的嚴重程度有關(guān)[Overall C.M.等，(1987)J.Periodontal Res.，2281-88]。MMP-3還由各種某些潰瘍中的基底角質(zhì)細胞產(chǎn)生[Saarialho-Kere U.K.等，(1994)J.Clin.Invest.，9479-88]。在鄰近至遠離可能代表增生表皮部位的傷口邊緣的基底角質(zhì)細胞中檢測到了MMP-3mRNA和蛋白質(zhì)。MMP-3由此可以阻止表皮愈合。幾位研究人員已經(jīng)證實MMP-3在來自類風濕性和骨關(guān)節(jié)炎患者的滑液中與對照組相比持續(xù)升高[Walakovits L.A.等，(1992)Arthritis Rheum.，3535-42；Zafarullah M.等，(1993)J.Rheumatol.，20693-697]。這些研究為MMP-3抑制劑治療疾病的觀點提供了基礎(chǔ)，所治療的疾病包括因淋巴細胞浸潤導致炎癥的胞外基質(zhì)破裂或?qū)ζ鞴俟δ芏员匦璧慕Y(jié)構(gòu)完整性喪失。
已知許多金屬蛋白酶抑制劑(例如，參見Beckett R.P.和Whittaker M.在1998，Exp.Opin.Ther.Patents，8(3)259-282中對MMP抑制劑的綜述)。不同類化合物可以對抑制不同金屬蛋白酶具有不同程度的功效和選擇性。
Whittaker M.等(1999，Chemical Reviews99(9)2735-2776)綜述了廣泛已知的MMP抑制劑化合物。他們認為有效的MMP抑制劑需要有鋅結(jié)合基或ZBG(能夠螯合活性部位鋅(II)離子的官能基)、至少一種提供與酶主鏈發(fā)生相互作用的氫鍵的官能基和進行與酶亞位點發(fā)生有效范德華相互作用的一個或多個側(cè)鏈。已知MMP抑制劑上的鋅結(jié)合基包括羧酸部分、異羥肟酸部分、硫氫基或巰基等。例如，Whittaker M.等探討了下列MMP抑制劑 上述化合物進入了臨床研發(fā)階段。它帶有巰基?；\結(jié)合基、位于P1位上的三甲基乙內(nèi)酰脲基乙基和亮氨?；?叔丁基甘氨酰基主鏈。
上述化合物在P1位上帶有巰基?；\結(jié)合基和二酰亞胺部分。

開發(fā)上述化合物用于治療關(guān)節(jié)炎。它在P1位上帶有非肽的琥珀酰異羥肟酸鋅結(jié)合基和三甲基乙內(nèi)酰脲基乙基。
上述化合物是抑制膠原酶的苯二酰亞氨基衍生物。它在P1上帶有非肽的琥珀酰異羥肟酸鋅結(jié)合基環(huán)二酰亞胺部分。Whittaker M.等還探討了帶有P1環(huán)亞氨基和各種鋅結(jié)合基(琥珀酰異羥肟酸鹽、羧酸、硫羥基、含三價磷的基團)的其它MMP抑制劑。
上述化合物看起來是MMP8和MMP9的良好抑制劑(PCT專利申請WO9858925，WO9858915)。它們帶有嘧啶-2，3，4-三酮鋅結(jié)合基。
下列化合物作為MMP抑制劑是未知的-Lora-Tamayo，M等(1968，An.Quim64(6)591-606)描述了作為潛在抗癌藥的下列化合物的合成方法
捷克專利151744(19731119)和152617(1974022)中描述了下列化合物的合成方法和抗驚厥活性 R＝4-NO2，4-OMe，2-NO2，美國專利US 3529019(19700915)中描述了用作中間體的下列化合物 PCT專利申請WO 00/09103中描述了用于治療視力障礙的化合物，包括下列化合物(化合物81和83，表A，47頁) 日本專利5097814(1993)介紹了一種制備作為生產(chǎn)抗生素的中間體的化合物的方法，包括下式的化合物 Morton等人(1993，J Agric Food Chem41(1)148-152)介紹了一種包括下式的化合物的具有殺真菌活性的化合物的制備 Dalgatov，D等人(1967，Khim.Geterotsikl.Soedin.5908-909)介紹了合成下式化合物，但沒有介紹使用該化合物 Crooks，P等人(1989，J.Heterocyclic Chem.26(4)1113-17)介紹了合成下式化合物，該化合物測試了大鼠的抗驚厥活性 Gramain，J.C等人(1990)Recl.Trav.Chim.Pays-Bas109325-331)介紹了合成下式化合物
日本專利號JP 63079879(1988)中描述了中間體途中至重要氨基酸的合成方法。已經(jīng)將下列化合物用作原料 Wolfe，J等(1971，Synthesis6310-311)描述了下列化合物的合成方法，但沒有提示該化合物的應用 Moharram等(1983，Egypt J.Chem.26301-11)描述了下列化合物 匈牙利專利號26403(1983)中描述了下列化合物的合成方法和作為食品添加劑的應用
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的起金屬蛋白酶抑制劑作用的并可用作治療試劑、用于人或動物體的方法中的化合物。特別地，我們已發(fā)現(xiàn)，這些化合物為有效的MMP抑制劑并具有所需的活性范圍、有益的功效、選擇性和/或藥動力學性能。這些化合物是帶有在已知金屬蛋白酶抑制劑中未發(fā)現(xiàn)的金屬結(jié)合基。
本發(fā)明第一方面提供用于治療被一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物包括金屬結(jié)合基團和一個或多個其它官能團或側(cè)鏈，其特征在于金屬結(jié)合基具有如下通式(I) 其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨立地選自O、S；R1選自H、烷基、鹵代烷基；上述任意的烷基可以是直鏈或支鏈的；上述任意的烷基優(yōu)選(C1-7)烷基且最優(yōu)選(C1-6)烷基。
在通式(I)的金屬結(jié)合基團中，優(yōu)選X為NR1；Y1和Y2中至少一個為O；Y1和Y2特別為O；R1為H，(C1-6)烷基或鹵(C1-6)烷基；R1特別為H，(C1-4)烷基或鹵(C1-4)烷基；R1尤其為H，(C1-3)烷基或鹵(C1-3)烷基；R1特別為H或戊基；R1尤其為H。
金屬蛋白酶抑制劑化合物是抑制金屬蛋白酶(例如MMP)活性的化合物。根據(jù)非限制性例子，所述的抑制劑化合物可以在體外顯示出0.1-10000納摩爾范圍、優(yōu)選0.1-1000納摩爾范圍的IC50s。
金屬結(jié)合基是能夠結(jié)合酶活性位點上的金屬離子的官能基。例如，所述的金屬結(jié)合基是MMP抑制劑中結(jié)合鋅(II)離子活性部位的鋅結(jié)合基。通式(I)的金屬結(jié)合基基于5元環(huán)結(jié)構(gòu)且優(yōu)選乙內(nèi)酰脲基、最優(yōu)選-5取代的1-H，3-H-咪唑烷-2，4-二酮。
通式(I)的金屬結(jié)合基團與一個或多個其它官能團或側(cè)鏈連接。各官能團或側(cè)鏈可包括直鏈、支化和/或環(huán)體系。至少一個官能團或側(cè)鏈(優(yōu)選官能團)應提供金屬蛋白酶骨架相互作用的氫鍵，至少一個官能團或側(cè)鏈(優(yōu)選一個或多個官能團)應與酶亞點進行有效的范德華相互作用。合適的基團和/或側(cè)鏈應按這樣的方式選取，即所得化合物起到金屬蛋白酶抑制劑的作用。
具有通式(I)的金屬結(jié)合基團的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其鹽或酯可用于人或動物體的治療處理方法中。我們公開了由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患中的治療應用。上面對金屬蛋白酶抑制劑描述的各適應癥代表本發(fā)明的一個獨立且具體的實施方案。我們特別公開了在由一種或多種MMPs，優(yōu)選MMP12和/或MMP9和/或MMP13和/或MMP8和/或MMP3介導的疾病或疾患中的治療應用；尤其是在由MMP12或MMP9介導的疾病或疾患中的治療應用；最特別的是在由MMP12介導的疾病或疾患中的治療應用。
我們在另一個方面中提供了金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的治療方法，該方法包括對溫血動物給予治療有效量的金屬蛋白酶抑制劑化合物化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯的步驟，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物包括金屬結(jié)合基團和一個或多個其它官能團或側(cè)鏈，其特征在于金屬結(jié)合基具有上述通式(I)。
特別地，金屬蛋白酶介導的疾病或疾患為由一種或多種MMPs，優(yōu)選MMP12和/或MMP9和/或MMP13和/或MMP8和/或MMP3介導的疾病或疾患；尤其是在由MMP12或MMP9介導的疾病或疾患。
本發(fā)明另一方面還提供金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的藥物中的應用，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物包括一個金屬結(jié)合基團和一個或多個其它官能團或側(cè)鏈，其特征在于金屬結(jié)合基具有上述通式(I)。
特別地，金屬蛋白酶介導的疾病或疾患為由一種或多種MMPs，優(yōu)選MMP12和/或MMP9和/或MMP13和/或MMP8和/或MMP3介導的疾病或疾患；尤其是由MMP12或MMP9介導的疾病或疾患；最特別是由MMP12介導的疾病或疾患。
金屬蛋白酶介導的疾病或疾患包括哮喘；鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；關(guān)節(jié)炎(諸如類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)；動脈粥樣硬化和再狹窄；癌癥；侵害和轉(zhuǎn)移；包括組織破壞在內(nèi)的疾??；髖關(guān)節(jié)置換中的松弛；牙周??；纖維變性疾?。还Ｋ篮托呐K??；肝和腎纖維化；子宮內(nèi)膜異位癥、與胞外基質(zhì)缺陷相關(guān)的疾?。恍乃?；主動脈瘤；與諸如阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化(MS)這樣的CNS相關(guān)疾??；血液病。
本發(fā)明使用的金屬蛋白酶抑制劑化合物可以作為藥物上可接受的鹽提供。它們包括諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽和馬來酸鹽這樣酸加成的鹽和與磷酸和硫酸形成的鹽。在另一個方面中，合適的鹽有堿式鹽，諸如堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；或有機胺鹽，例如三乙胺。
還可以將金屬蛋白酶抑制劑化合物作為在體內(nèi)可水解的酯類提供。這些化合物是在人體內(nèi)水解而生成母體化合物的藥物上可接受的酯類。例如可以在試驗中通過靜脈內(nèi)對測試動物給予所述化合物且隨后檢驗測試動物體液來鑒定這類酯。羧基的適宜體內(nèi)可水解的酯類包括甲氧基甲基，而羥基的適宜體內(nèi)可水解的酯類包括甲?；鸵阴；?、尤其是乙?；?。
為了使用本發(fā)明的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯來治療(包括預防性治療)包括人在內(nèi)的哺乳動物，一般按照標準藥物實施方式將所述的化合物配制成藥物組合物。
因此，本發(fā)明另一方面提供用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的藥物組合物，它包括金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯和藥物可接受的載體，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物包括一個金屬結(jié)合基團和一個或多個其它官能團或側(cè)鏈，其特征在于金屬結(jié)合基具有上述通式(I)。
該藥物組合物用于人或動物體的治療處理方法中。用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患中。上面對金屬蛋白酶抑制劑描述的各適應癥代表本發(fā)明的一個獨立且具體的實施方案。我們特別公開了在由一種或多種MMPs，優(yōu)選MMP12和/或MMP9和/或MMP13和/或MMP8和/或MMP3介導的疾病或疾患中的治療應用；尤其是在由MMP12或MMP9介導的疾病或疾患中的治療應用；最特別的是在由MMP12介導的疾病或疾患中的治療應用。特別的疾病或疾患包括上面描述的那些。
本發(fā)明進一步提供一種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的治療方法，該方法包括對溫血動物給予治療有效量的藥物組合物，該組合物包括金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯和藥物可接受的載體，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物包括金屬結(jié)合基團和一個或多個其它官能團或側(cè)鏈，其特征在于金屬結(jié)合基具有上述通式(I)。
特別地，金屬蛋白酶介導的疾病或疾患為由一種或多種MMPs，優(yōu)選MMP12和/或MMP9和/或MMP13和/或MMP8和/或MMP3介導的疾病或疾患；尤其是由MMP12或MMP9介導的疾病或疾患；最特別是由MMP12介導的疾病或疾患。特別的疾病或疾患包括上面描述的那些。
可以按照標準方式、例如通過口服、局部、非腸道、口含、鼻部、陰道或直腸給藥或通過吸入方式給予本發(fā)明的藥物組合物來治療需要治療的疾病或疾患。為了這些目的，可以通過本領(lǐng)域中公知的方式將本發(fā)明的化合物配制成劑型，例如片劑、膠囊、水溶液或油溶液、混懸劑、乳劑、霜劑、軟膏、凝膠、鼻部噴霧劑、栓劑、細粉或吸入用氣溶膠以及非腸道用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注)無菌水溶液或油溶液或混懸液或無菌乳劑。
除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有一種或多種具有用于治療上文所述的一種或多種疾病或疾患的價值的藥劑或與這些藥劑共同給藥(同時或依次)。
一般將本發(fā)明的藥物組合物對人給藥，例如使得接受的每日劑量為0.5-75mg/kg體重(且優(yōu)選0.5-30mg/kg體重)?？梢愿鶕?jù)需要將該每日劑量分次給予，所接受的化合物的確切量和給藥途徑取決于所治療患者的體重、年齡和性別并取決于按照本領(lǐng)域中公知的原理治療的具體疾病或疾患。
一般來說，單位劑型含有約1mg-500mg的本發(fā)明化合物。
用于本發(fā)明的種金屬蛋白酶抑制劑化合物包括下面通式II和III給出的化合物。通式II和III的金屬蛋白酶抑制劑化合物(和其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯)特別適用于治療由MMP12和/或MMP9和/或MMP13和/或MMP8和/或MMP3介導的疾病或疾患；尤其是由MMP12或MMP9介導的疾病或疾患；最特別是由MMP12介導的疾病或疾患。特別的疾病或疾患包括上面描述的那些。
通式II的化合物 其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨立地選自O、S；Z選自O，S，SO，SO2，SO2N(R6)，N(R7)SO2，N(R7)SO2N(R6)；m是1或2；A選自直接鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基或含有一個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團或含有兩個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團且被至少兩個碳原子分隔開的(C1-6)雜烷基；R1選自H、(C1-3)烷基、鹵代烷基；R2和R3各自獨立為地選自H、鹵素(優(yōu)選氟)、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基-雜芳基、雜烷基-芳基、雜烷基-雜芳基、芳基-烷基、芳基-雜烷基、雜芳基-烷基、雜芳基-雜烷基、芳基-芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-芳基、雜芳基-雜芳基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基、烷基-環(huán)烷基、烷基-雜環(huán)烷基；R4各自獨立地選自H、鹵素(優(yōu)選氟)、(C1-3)烷基或鹵代烷基；R6選自H，烷基，雜烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基-雜芳基，雜烷基-芳基，雜烷基-雜芳基，芳烷基，芳基-雜烷基，雜芳基-烷基，雜芳基-雜烷基，芳基-芳基，芳基-雜芳基，雜芳基-芳基，雜芳基-雜芳基；各R2、R3和R6基團可以獨立地任選被一個或多個(優(yōu)選一個)基團取代，這些基團選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、硫羥基、烷基硫羥基、芳基硫羥基、烷基砜、鹵代烷基砜、芳基砜、氨基砜、N-烷氨基砜、N，N-二烷氨基砜、芳氨基砜、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基、氨基甲酸酯；R2和R3非必要地可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)或R2和R4可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)；或R2和R6可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)；或R3和R4可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)；或R3和R6可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)；或R4和R6可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)；R5是含有一個、兩個或三個各自達7個環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，它們獨立地選環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中每一環(huán)結(jié)構(gòu)獨立地任選被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷基硫羥基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；?、烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷氨基-羧基、N，N-二烷氨基-羧基，其中任意取代基上的任意烷基本身可以任選被一個或多個基團取代，這些基團選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷基硫羥基、烷基磺?；?、N-烷氨基磺?；Ⅳ人狨?、烷基羧基、氨基羧基、N-烷氨基羧基、N，N-二烷氨基羧基、氨基甲酸酯；當R5是二環(huán)或三環(huán)基團時，每一個環(huán)結(jié)構(gòu)通過直接鍵、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C1-6)雜烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)炔基、砜、CO、NCO、CON、NH、S、C(OH)與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)連接或與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)稠合；R7選自(C 1-6)烷基，(C3-7)環(huán)烷基，(C2-6)雜烷基，(C2-6)環(huán)雜烷基；上述任意的雜烷基是含有一個或多個獨立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團的雜原子取代的烷基，(雜原子基團是雜原子或雜原子組)；上述任意的雜環(huán)烷基或雜芳基含有一個或多個獨立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團；上述任意的烷基、鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈的；除非另有說明，上述任意的烷基優(yōu)選(C1-7)烷基且最優(yōu)選(C1-6)烷基。
通式III的化合物
其中X選自NR1，O，S；Y1和Y2獨立地選自O，S；Z選自NR2，O，S；m為0或1；A選自直接鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)鹵代烷基或含有一個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團或含有兩個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團且被至少兩個碳原子分隔開的(C1-6)雜烷基；R1選自H、(C1-3)烷基、鹵代烷基；R2選自H、烷基、鹵烷基；R3和R6獨立地選自H，鹵素(優(yōu)選F)，烷基，鹵烷基，烷氧基烷基，雜烷基，環(huán)烷基，芳基，烷基-環(huán)烷基，烷基-雜環(huán)烷基，雜烷基-環(huán)烷基，雜烷基-雜環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，環(huán)烷基-雜烷基，雜環(huán)烷基-烷基，雜環(huán)烷基-雜烷基，烷芳基，雜烷基-芳基，雜芳基，烷基雜芳基，雜烷基-雜芳基，芳烷基，芳基-雜烷基，雜芳基-烷基，雜芳基-雜烷基，雙芳基，芳基-雜芳基，雜芳基-芳基，雙雜芳基，含3至7個環(huán)原子的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可非必要地被選自如下基團的基一個或多個團取代，所述基團羥基，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，鹵素，鹵烷基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，鹵烷氧基，鹵烷氧基烷基，羧基，羧基烷基，烷基羧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，烷基氨基，烷基(N-烷基)氨基，烷基(N，N-二烷基)氨基，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，烷基酰氨基，烷基(N-烷基)酰氨基，烷基(N，N-二烷基)酰氨基，烷基氨基甲酸酯，烷基脲，硫醇，砜，sulfonamino(磺酰氨基)，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，亞磺酰氨基，鹵烷基砜，烷基硫，芳基硫，烷基砜，芳基砜，氨基砜，N-烷基氨基砜，N，N-二烷基氨基砜，烷基氨基砜，芳基氨基砜，氰基，烷基氰基，胍基，N-氰基-胍基，硫胍基，脒基，N-氨基亞磺-脒基，硝基，烷基硝基，2-硝基-亞乙基-1，1-二胺；R4選自H，烷基，羥烷基，鹵烷基，烷氧基烷基，鹵烷氧基，氨基烷基，酰氨烷基，硫烷基；R5是含有一個、兩個或三個各自3至7個環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，它們獨立地選環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中每一環(huán)結(jié)構(gòu)獨立地任選被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素，thiolo，硫烷基，羥基，烷基羰基，鹵烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，氰基，硝基，烷基，鹵烷基，烷氧基，烷基砜，烷基亞磺酰氨基，鹵烷基砜，烷基酰氨基，烷基氨基甲酸酯，烷基脲，羰基，羧基，其中在任意取代基內(nèi)的烷基本身可非必要地被被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素，羥基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，烷基磺酰氨基，烷基羧基氨基，氰基，硝基，硫醇，烷基硫醇，烷基sulfono，烷基氨基sulfono，烷基羧酸酯酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，烷基氨基甲酸酯，烷基脲，烷氧基，鹵烷氧基，羰基，羧基；當R5是二環(huán)或三環(huán)基團時，每一個環(huán)結(jié)構(gòu)通過直接鍵、通過-O-、通過-S-、通過-NH-、通過(C1-6)烷基、通過(C1-6)鹵代烷基、通過(C1-6)雜烷基、通過(C1-6)鏈烯基、通過(C1-6)炔基、通過砜、通過羧基(C1-6)烷基與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)連接或與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)稠合；R2和R4可非必要地連接形成包括高達7個環(huán)原子的環(huán)或R3和R6可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)；上述或下面任意的雜烷基是含有一個或多個獨立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團的雜原子取代的烷基，(雜原子基團是雜原子或雜原子組)；上述或下面任意的雜環(huán)烷基或雜芳基含有一個或多個獨立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團；上述或下面任意的烷基、鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈的；除非另有說明，上述任意的烷基優(yōu)選(C1-7)烷基且最優(yōu)選(C1-6)烷基。
應理解對本發(fā)明化合物上的特定取代基和取代基數(shù)量進行選擇以避免空間上不需要的組合。
各典型的化合物代表本發(fā)明的具體和獨立的方面。
如果旋光中心存在于本發(fā)明的化合物中，那么我們公開了這些化合物的所有各個旋光形式和組合及其相應的外消旋物作為本發(fā)明的各具體的實施方案?？梢允褂霉襟E(參照Advanced Organic Chemistry第3版作者J March，p104-107)將外消旋物分離成各個旋光形式，所述的步驟例如包括形成帶有適宜旋光輔助類的非對映衍生物，隨后分離且然后裂解所述的輔助類。
應理解本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個不對稱取代的碳原子。本發(fā)明化合物中存在這些一個或多個不對稱中心(手性中心)可以產(chǎn)生立體異構(gòu)體且在每種情況中應理解本發(fā)明可以擴展至所有這類立體異構(gòu)體，包括對映體和非對映體以及包括其外消旋混合物的混合物。
盡管本發(fā)明的化合物中存在互變體，但是我們公開了這些化合物的所有各個互變形式和組合作為各具體的實施方案。
本發(fā)明提供用作用于治療被一種或多種金屬蛋白酶催化的疾病或疾患的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物為通式II或通式III的化合物。
本發(fā)明進一步提供了金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的治療方法，該方法包括對溫血動物給予治療有效量的金屬蛋白酶抑制劑化合物化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯的步驟，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物為通式II或通式III的化合物。
本發(fā)明另一方面還提供金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的藥物中的應用，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物為通式II或通式III的化合物。
本發(fā)明另一方面提供用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的藥物組合物，它包括金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物為通式II或通式III的化合物。
本發(fā)明另一方面提供一種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的治療方法，該方法包括對溫血動物給予治療有效量的藥物組合物，該組合物包括金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯和藥物可接受的載體，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物為通式II或通式III的化合物。
制備通式II的金屬抑制劑化合物通式II的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯通過下面描述(a)至(h)中描述的方法制備。要注意很多相關(guān)物質(zhì)是市購的或可獲得或可通過已知方法合成或在科技文獻中找到。
通過II的化合物在實施例1至23中示例性給出。其中Z選自SO2N(R6)，N(R7)SO2，N(R7)SO2N(R6)的化合物在實施例1至5中給出。其中Z選自SO，SO2在實施例6至20中給出，其中Z選自O，S的化合物在實施例21至23中給出。
(a)其中Y1和Y2各自為O，Z為SO2N(R6)A為直接鍵，X為NR1，R1為H，R2為H，m為1，R3為H，R4為H，以及R5和R6為通式II中定義的可按照流程1制備。
當R6為H時，將通式IV的N1-BOC-D-二氨基丙酸衍生物與通式V的合適磺酰氯在堿性介質(zhì)中反應形成通式VI的亞磺酰胺。在酸介質(zhì)中脫反應，與氰酸鉀反應至相應的脲，最后在酸介質(zhì)中環(huán)化獲得通式II的化合物。
當R6為烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基和正丁基時，通式IV的N2-烷基-N1-BOC-D-二氨基丙酸按照Andruszkiewics，R.Pol.J.Chem，62，257，(1988)制備。
當R6為非必要的取代芐基，甲基芐基，甲基吡啶基，甲基雜芳基時，通式IV的N2-取代氨基酸按照Helv.Chim.Acta，46，327，(1963)制備。
流程1
該反應IV-VI在合適的溶劑中非必要地在堿存在下在室溫至回流溫度下進行1至24h。優(yōu)選在環(huán)境溫度下使用諸如吡啶、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷這樣的溶劑與諸如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶或堿金屬碳酸鹽這樣的堿進行2-16小時的反應時間或直到通過色譜法或分光光度法檢測到反應完成為止。通式V的磺酰氯與各種伯胺類和仲胺類的反應如文獻中所述且條件的變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。通式V的各種化合物可市購或其合成描述于文獻中。通式VI的具體衍生物可按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。
(b)通式II中Y1和Y2各自為O，Z為SO2N(R6)，R6為H，A為直接鍵，X為NR1，R1為H，m為1，以及R2，R3，R4和R5為通式II中定義的化合物可按照流程1制備。
其中R2為H，R3為H和R4為烷基或芳基的化合物可由通式III的相應的BOC N-保護的α-氨基醛制備，按照Fehrentz，JA，Castro，B.， Synthesis，676，(1983)制備其中R2為烷基或芳基，R3為H以及R4為烷基或芳基的化合物可按照流程2中描繪的通式VII的相應m BOC N-保護α-氨基酮制備。該BOC N-保護的α-氨基酮按照Nahm，S，Weinreb，SMTetrahedron Lett.22，3815，(1981)制備，非必要地當R6不為H時，按照Shuman，Robert T.US 4448717 A 19840515制備。
流程2 將通式VII的化合物與堿金屬氰化物和碳酸銨反應(Strecker反應)，得到通式VIIa的相應乙內(nèi)酰脲。該外消旋體可非必要地在三個剩余步驟中的任意一個之后分離通式VIIa的氨基甲酸酯和通式II的亞磺酰胺化合物在硅膠色譜上，通過結(jié)晶對氨基中間體脫保護之后。胺中間體可按照上面磺酰胺基化中的描述非必要地用于在堿性介質(zhì)中直接與磺酰氯偶聯(lián)形成通式II的化合物。
VII至VIIa的反應優(yōu)選在密閉的鋼容器中在含水溶劑中在90-130℃下進行3-16小時或直到通過色譜法或分光光度法檢測到反應完成為止。用1-4倍過量氰化物鹽，優(yōu)選1-2當量的氰化物鹽，和2-6倍當量的碳酸銨，優(yōu)選4-6當量的碳酸銨處理，得到通式VIIa的乙內(nèi)酰脲。然后按照流程1脫保護和磺?；玫酵ㄊ絀I的化合物。
通式VII的氨基醛或酮和其保護衍生物為市購的，同時其它方法可獲得通式VII的α-氨基醛和酮，通式VIIa的具體衍生物可按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。
(c)其中Y1和Y2各自為O，X為NR1(R1＝H)，Z＝N(R7)SO2，m＝1，R4＝H以及R2，R3，R5和R7為通式II中定義的通式II的化合物，可通過其中R2，R3，R5，R7和A各自為通式II中定義的通式VIII的化合物與通式IX的磺酰氯在極性非質(zhì)子溶劑如THF或DMF中在堿如堿金屬碳酸鹽或叔烷基胺或多胺存在下反應制備。
通式VIII的胺在文獻中是公知的并可從很多商業(yè)機構(gòu)購買。通式VIII的化合物的具體新變化可按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法進行。通式IX的磺酰氯可通過氯氧化通式X的硫化物或二硫化物制備，其中R8為基團如氫、異丙基、芐基或硫化物，以使通式X包括對稱的二硫化物。

通式X的硫化物可由半胱氨酸或胱氨酸(R2，R3＝H)和其酯通過用堿金屬氰酸鹽和強酸如氰酸鉀和鹽酸順序處理制備。此外，通式X的硫化物可通過對通式XI的酮施加上述(a)中VII至VIIa的轉(zhuǎn)化中描述的條件制備。
(d)其中Y1和Y2各自為O，Z為SO2，R2為通式II中定義的A為直接鍵和R5包括直接與Z連接的氮的通式II的化合物可通過其中R5為通式II中定義的通式Ivb的化合物與其中X和m為通式II中定義的通式Vb的已知化合物反應制備 該反應優(yōu)選在合適的溶劑中非必要地在堿存在下在環(huán)境溫度至回流溫度下進行1至24h。優(yōu)選在環(huán)境溫度下使用諸如吡啶、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷這樣的溶劑與諸如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶或堿金屬碳酸鹽這樣的堿進行2-16小時的反應時間或直到通過色譜法或分光光度法檢測到反應完成為止。通式V的磺酰氯與各種伯胺類和仲胺類的反應如文獻中所述且條件的變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。通式V的各種化合物可市購或其合成描述于文獻中。通式Vb的磺酰氯與各種伯和仲胺的反應已描述于文獻中并且條件的各種變化對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是顯而易見的。
通式Vb化合物的合成如文獻中所述且可以由例如半胱氨酸或高半胱氨酸制備(Mosher，J.J.Org.Chem.23，1257(1958)。
易于通過對通式Va的化合物進行氧化氯化、其中R2如通式II中所述來制備通式Vb的磺酰氯，其中m＝1，X＝NR1(R1＝H)且R2如通式II中所述(Griffith，O.J.Biol.Chem.，1983，258，3，1591)。
(e)可以通過使通式VIb的化合物、其中K是離去基(例如氯化物或磺酸酯)且R5如通式II中所述與通式VIIb的化合物、其中G是硫氫基(SH)、X和m如通式II中所述反應來制備通式II的化合物，其中Y1和Y2各自為O，Z是S，且X和R5如通式II， 該反應優(yōu)選在有諸如二乙基異丙基胺或碳酸銫這樣的堿存在和在有例如DMF這樣的適宜溶劑存在的情況下進行。
另外，可以按照與方法(e)相同的方式、通過使通式VIb和VIIb的化合物、其中化合物VIb中的K是硫氫基(SH)或羥基且通式VIIb中的G代表離去基發(fā)生反應來制備方法(e)中的化合物。
(f)可以通過用諸如過氧化物試劑、優(yōu)選間氯過苯甲酸或臭氧這樣的氧化劑氧化方法(e)中的終產(chǎn)物且其中X是S來制備通式II的化合物，其中Y1和Y2各自為O，Z是SO2或S(O)，且X、A和R5如通式II中所述。
(g)可以在40-80℃下的密封容器中通過使通式XIb的化合物、其中R2、R3、R4、R5和A如通式II中所述在質(zhì)子溶劑中、優(yōu)選在有過量碳酸銨和氰酸鉀的乙醇溶液存在的情況下與銨鹽和氰化物鹽反應4-24小時來制備通式II的化合物，其中Y1和Y2各自為O，X是NR1(R1＝H)，m是1，且R2、R3、R4、R5如通式I中所述。
易于在非質(zhì)子溶劑中通過用過量的堿處理通式XII的磺酰胺類、其中R3是H且R5如通式II中所述且然后用通式XIII的酯類、其中R是烷基或芳基殘基且R2如通式II所述處理來制備通式XIb的酮類。優(yōu)選的條件是2-3當量的鋰堿，如二異丙基酰胺鋰或六甲基二硅氮烷鋰或丁基鋰和在如四氫呋喃這樣的干醚溶劑中。
還可以通過用諸如四丁基溴化銨這樣的堿和通式XV的酮、其中R2是烷基或芳基處理通式XIV的亞磺酸酯類、其中R5是如通式II中所述的芳基或雜芳基來制備通式XIb的酮類，其中R3和R4各自為烷基或形成環(huán)，R5是芳基或雜芳基且R2是烷基或芳基(Crandall等J.Org.Chem.1985，(8)50，1327-1329)。然后通過與烷基鹵或烷基二鹵反應引入R3和R4。該反應優(yōu)選在50-100℃下和有諸如碳酸鉀或碳酸銫以及有適宜溶劑、例如DMF或DMSO存在的情況下進行。
(h)通式II的化合物，其中Y1和Y2各自為O，X為NR1(R1＝H)，Z為S或O，和R2，R3，R4，R5 are為通式II定義的，可通過通式VIIIc的化合物，其中R2，R3，R4，R5和A為通式II定義的， 與銨鹽和氰化物鹽在質(zhì)子溶劑中、優(yōu)選在有過量碳酸銨和氰酸鉀的乙醇溶液存在的情況下在40-80℃下反應4-24小時來制備。
可方便地通過用通式Xc的鹵代酮，其中R2為通式II所述，和過量堿處理通式IXc的硫醇，其中R5和A為通式II中所述，來制備通式VIIIc的酮。
制備通式III的金屬抑制劑化合物通式III的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯可通過下面(a)至(h)中的描述制備。應注意很多相關(guān)的起始物質(zhì)可市購，否則就是可得到的或通過已知方法合成或在科技文獻中找到。(X，Y1，Y2，Z，m，A和R1-R6為下面通式III的化合物中定義的)。
通式III的化合物在實施例24至61中示例性給出，其中R5為雙環(huán)或三環(huán)基團的化合物在實施例24至39中給出。其中R5為單環(huán)基團的化合物在實施例40至61中給出。若未特別指出，使用市購的起始物質(zhì)或表2和3中描述的中間體。
(a)通式III的化合物可通過已知方法轉(zhuǎn)化為鹽，特別是藥物可接受的鹽，反之亦然；通式III的化合物的鹽，特別是藥物可接受的鹽可通過已知方法轉(zhuǎn)化為不同的鹽，特別是藥物可按受的鹽。
(b)通式III的化合物，其中Z＝O和R4＝H，可通過通式II的化合物與通式III的化合物或通式IIIa化合物的合適保護形式(如流程I所示)反應，制備，然后非必要地形成其藥物可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯流程1 通式IIa的醛或酮和通式IIIa的化合物在合適的溶劑中用堿在溫度從室溫至回流溫度下處理。優(yōu)選的堿性溶劑組合包括脂族胺如三甲基胺e，吡咯烷或哌啶在溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺中，必要時加入水溶解反應劑(Phillips，AP and Murphy，JG，1951，J.Org.Chem.16)；或六甲基二硅氮烷鋰在四氫呋喃中(Mio，S et al，1991，Tetrahedron472121-2132)；或氫氧化鋇八水合物在異丙醇-水中(Ajinomoto KK，1993，日本專利05097814)。
優(yōu)選當用該方法制備本發(fā)明的化合物時，R3、R5或R6不含其它官能團，諸如醛類、酮類、鹵代基團或本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的具有干擾鍵形成反應、與之競爭或抑制鍵形成反應的能力的任意其它基團。
應理解許多相關(guān)原料是商購的、否則就是可得到的或可以通過已知方法合成或可以在科學文獻中找到。
為了制備一般通式IIIa(R6如上文所所述)的化合物，可以使通式IIIa、其中R6是H的化合物與適宜的醛或酮反應，隨后脫水且然后用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法還原產(chǎn)生的雙鍵。
(c)還可以如對下面的反應流程2和3中的4種可能的立體異構(gòu)體中的2種所述制備本發(fā)明的化合物，其中Z＝O、R4＝H且X＝N或NR1，尤其是其特定的立體異構(gòu)體。
流程2 流程3 以通式IV的丙烯酸酯衍生物作為原料，經(jīng)二醇類VIa或Vib進行不對稱環(huán)氧化、隨后用水進行區(qū)域性選擇性開環(huán)或不對稱二羥基化。根據(jù)環(huán)氧化或二羥基化中手性助劑的不同，可以得到通式VIa或VIb的二醇類的所示立體異構(gòu)體或其對映體。(例如，Ogino，Y.等，1991，Tetrahedron Lett.32(41)5761-5764；Jacobsen，E.N.等，1994，Tetrahedron，50(15)4323-4334；Song，C.E.等，1997，Tetrahedron Asymmetry，8(6)841-844)。用有機堿和亞硫酰氯處理且隨后進行四氧化釕催化氧化而得到環(huán)硫酸酯類VIIa和VIIb。
通過用疊氮化鈉的二甲基甲酰胺溶液處理、隨后在進行有水操作前謹慎水解半硫酸酯中間體而將通式VIIa和VIIb的環(huán)硫酸酯類轉(zhuǎn)化成通式VIIIa和VIIIb的羥基氮化物(反應流程3)。(Gao，Sharpless，1988，J.Am.Chem.Soc.，1107538；Kim，Sharpless，1989，Tetrahedron Lett.，30655)。水解通式VIIIa和VIIIb的羥基氮化物并還原成β-羥基-α-氨基酸(反應流程3中未顯示)，優(yōu)選用LiOH的THF溶液水解，隨后用硫化氫、鎂的甲醇或有機膦溶液經(jīng)斯托丁步驟還原。在用氰酸酯和酸的含水介質(zhì)溶液處理時，β-羥基-α-氨基酸依次產(chǎn)生通式Ia的化合物。
(d)還可以如對反應流程2和3中4種可能的立體異構(gòu)體中的2種所述制備本發(fā)明的化合物，其中Z＝O且R4不是H，尤其是其特定的立體異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^使反應流程2中的通式V的環(huán)氧化物與通式R4-OH的醇反應、產(chǎn)生醇類來制備這些化合物。隨后通過用磷疊氮酸(phosphoazidate)轉(zhuǎn)化成氮化物(Thompson，A.S.等，1993，J.Org.Chem.58(22)5886-5888)而得到反應流程3中的疊氮基酯類VIIIa的醚類似物，可以使其攜帶至步驟(c)中所述的終產(chǎn)物中?？梢赃m當保護醇類R4-OH中的基團R4和基團R3、R5和R6。可以在轉(zhuǎn)化成通式Ia的乙內(nèi)酰脲類后作為最終的步驟除去保護基。
(e)還可以如對反應流程2和3中4種可能的立體異構(gòu)體中的2種所述制備本發(fā)明的化合物，其中Z是S或NR2且Y1和/或Y2是O，尤其是其特定的立體異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^用硫醇類R4-SH或胺類R4-NH2使通式V的環(huán)氧化物開環(huán)(反應流程2)且此后進行如對反應流程3中醇類VIIIa和VIIIb所述進行類似轉(zhuǎn)化來合成這些化合物。當使用R4-NH2的胺類時，必須N-保護中間體氨基醇類，尤其是當基團R4是正烷基時更是需要如此。
(f)還可以如對反應流程2和3中4種可能的立體異構(gòu)體中的2種所述制備本發(fā)明的化合物，其中X是S且Y1和/或Y2是O，尤其是其特定的立體異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^使通式VIIa或VIIb的環(huán)硫酸酯類或通式VIa的α-羥基酯類經(jīng)其磺酸酯類與硫脲或酸反應來制備這些化合物(1997，日本專利號JP09025273)。
例如通過Wittig或Homer-Emmons反應由醛類和乙酸的磷鎓或膦酸酯衍生物廣泛得到通式IV的丙烯酸酯衍生物(例如，van Heerden，P.S.等，1997，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(8)141-1146)。
(g)可以在50-100℃下的密閉容器中通過使通式IId適當取代的醛或酮與碳酸銨和氰化鉀在水醇中反應4-24小時來制備本發(fā)明的化合物，其中X＝NR1且R1＝H。
通式IId的某些醛類或酮類的制備方法如下所述Marte，A.-M.et al，Tetrahedron Lett.，1990，31(18)2599-2602；Kren，V.et al，1993，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，4341-343；Schmittel，M.et al，1990，Angew.Chem.，102(10)1174-1176；Chakraborty，R.et al，1992，Synth.Commun.，22(11)1523；Harder，T.et al，1994，Tetrahedron Lett.，35(40)7365-7368；Ruder，S.M.，1992，Tetrahedron.Lett.，33(9)2621-2624；Maeda，H.et al，1997，Chem.Pharm.Bull.，45(11)1729-1733；Montana，J.G.et al，1994，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，192289-2290；Davis，B.R.et al，1992，Aust.J.Chem.45(5)865-875.
所述醛類或酮類中的某些可以通過醛醇縮合反應得到(m＝1，Z＝O)Mahrwald，R，et al，1998，J.Am.Chem.Soc.，120(2)413-414；Auerbach，R.A.，et al，1988，Org.Synth.，VI692；Mukaiyama，T.；1977，Angew.Chem.，(Int.Ed.)16；Shimizu，N.et al，1983，Bull.Chem.Soc.Jpn.，56(12)853；Maruoka，K.et al，1986，J.Am.Chem.Soc.，108(13)3827.
通式IId化合物的已知制備方法如下表1中所列表1
(h)還可以按照下面的反應流程4所述合成本發(fā)明的化合物。合適的靶子化合物包括實施例8中所述的取代的5-(二苯基-4-基-羥基-甲基)-咪唑烷(imidazolidie)-2，4-二酮系列和取代的5-[4-苯氧基-苯基]-羥基-甲基-咪唑烷-2，4-二酮系列。
關(guān)鍵反應是形成靶子化合物的醛醇縮合反應(方法C)。該反應中的合成中間體是由氨基酸制備的5-乙內(nèi)酰脲類(方法A)和通過Suzuki偶聯(lián)、按照常規(guī)方式制備的醛類(方法B)。方法C還產(chǎn)生了化合物1.和2.，可以將它們用于進一步的轉(zhuǎn)化Suzuki偶聯(lián)(方法D)和酰胺偶聯(lián)(方法E)。
醛醇縮合反應得到了非對映體混合物。通過色譜法或在某些情況中通過結(jié)晶分離外消旋物?？梢酝ㄟ^手性色譜法拆解對映體。
流程4
可以例如在下列試驗中評價金屬蛋白酶抑制劑化合物分離的酶試驗例如包括MMP12、MMP13的基質(zhì)金屬蛋白酶族。
可以如Parkar A.A.等(2000)在Protein Expression and Purification，20152中所述表達并純化重組人MMP12催化結(jié)構(gòu)域?？梢詫⒓兓拿赣糜谌缦卤O(jiān)測抑制劑活性在有或沒有抑制劑存在的情況下使用合成底物Mac-Pro-Cha-G1y-Nva-His-Ala-Dpa-NH2在RT下的試驗緩沖液(含有0.1MNaCl、20mM CaCl2、0.040mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH 7.3的0.1MTris-HCl)中將MMP12(50ng/ml終濃度)保溫30分鐘。通過測定λex 328nm和λem 393nm處的熒光來測定活性。如下計算抑制百分比抑制％等于[熒光+抑制劑-熒光背景]除以[熒光-抑制劑-熒光背景]。
可以如Knauper等[V.Knauper等(1996)The Biochemical Journal2711544-1550(1996)]所述表達并純化重組人proMMP13?？梢詫⒓兓拿赣糜谌缦卤O(jiān)測抑制劑活性在21℃下使用1mM氨基苯基汞酸(APMA)將純化的proMMP13活化20小時；在有或沒有抑制劑存在的情況下使用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；?Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；?Ala.Arg.NH2在35℃下的試驗緩沖液(含有0.1M NaCl、20mMCaCl2、0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH 7.5的0.1M Tris-HCl)中將活化的MMP13(11.25ng/試驗)保溫4-5小時。通過測定λex 328nm和λem393nm處的熒光來測定活性。如下計算抑制百分比抑制％等于[熒光+抑制劑-熒光背景]除以[熒光-抑制劑-熒光背景]。
可以使用對特定MMP而言最佳的底物和緩沖液條件、例如如C.GrahamKnight等(1992)FEBS Lett.296(3)263-266所述將類似的方案用于其它表達和純化的pro MMPs。
例如包括TNF convertase的Adamalysin族使用部分純化的分離的酶試驗評價化合物抑制proTNFα convertase的能力，所述的酶獲自如K.M.Mohler等(1994)Nature370218-220所述的THP-1膜。通過在26℃和有或沒有測試化合物存在的情況下使用底物4′，5′-二甲氧基-熒光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亞胺-1-基)-熒光素)-NH2在試驗緩沖液(含有0.1％(w/v)Triton X-100和2mMCaCl2的pH7.4的50mM Tris HCl)將部分純化的酶保溫18小時來測定該純化酶的活性及其抑制情況。除使用λex 490nm和λem 530nm外，對MMP13測定抑制的量。如下合成底物。將該底物的肽部分以手工方式裝配在Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯樹脂上或通過標準方法裝配在自動肽合成儀上，所述的標準方法包括使用Fmoc-氨基酸和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸尿鎓(uronium hexafluorophosphate)(HBTU)作為偶聯(lián)劑與至少4-或5-倍過量的Fmoc-氨基酸和HBTU。對Ser1和Pro2進行雙偶聯(lián)。使用下列側(cè)鏈保護策略；Ser1(丁基)、Gln5(三苯甲基)、Arg8，12(Pmc或Pbf)、Ser9，10，11(三苯甲基)、Cys13(三苯甲基)。裝配后，通過用DMF處理Fmoc-肽基-樹脂而除去N-末端Fmoc-保護基。通過在70℃下用1.5-2當量的4′，5′-二甲氧基-熒光素-4(5)-羧酸[Khanna&Ullman，(1980)Anal Biochem.108156-161)，已經(jīng)用二異丙基碳化二亞胺和1-羥基苯并三唑的DMF溶液預活化]處理1.5-2小時使由此獲得的氨基-肽基-樹脂?；Ｈ缓笸瑫r使二甲氧基熒光素基-肽脫保護并通過用含有水和三乙基硅烷各5％的三氟乙酸處理使其從樹脂上裂解。通過蒸發(fā)、與乙醚一起研磨并過濾來分離二甲氧基熒光素基-肽。使分離的肽與4-(N-馬來酰亞氨基)-熒光素在含有二異丙基乙胺的DMF中反應，通過RP-HPLC純化產(chǎn)物且最終通過從乙酸水溶液中凍干來分離。通過MALDI-TOF MS使產(chǎn)物特征化并進行氨基酸分析。
天然底物可以使用例如基于E.C.Arner等，(1998)Osteoarthritis and Cartilage6214-228；(1999)Journal of Biological Chemistry，274(10)，6594-6601所公開的技術(shù)方案的方法及其中所述的抗體來檢測作為聚集蛋白聚糖降解抑制劑的本發(fā)明化合物的活性?？梢匀鏣.Cawston和A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99340-345所述測定起抑制劑作用的化合物對膠原酶的功效。
在基于細胞/組織活性試驗中作為抑制膜sheddases、諸如TNFconvertase的活性劑的金屬蛋白酶活性抑制作用可以使用基本上如K.M.Mohler等(1994)Nature370218-220所述檢測釋放的TNF的ELISA評價本發(fā)明化合物在THP-1細胞中抑制TNFα產(chǎn)生的細胞加工的能力?？梢园凑疹愃品绞绞褂眠m宜細胞系并使用檢測脫落(shed)蛋白的合適抗體測試諸如N.M.Hooper等在(1997)Biochem.J.321265-279中所述這樣的其它膜分子的加工或脫落。
作為抑制基于細胞的侵害的活性劑的試驗可以如A.Albini等在(1987)Cancer Research473239-3245中所述測定本發(fā)明化合物在侵害試驗中抑制細胞遷移的能力。
作為抑制全血TNF sheddase活性的活性劑的試驗在人全血試驗中評價本發(fā)明化合物抑制TNFα產(chǎn)生的能力，其中將LPS用于刺激TNFα.釋放。用培養(yǎng)基(RPMI1640+碳酸氫鹽、青霉素、鏈霉素和谷氨酰胺)按1∶5稀釋獲自志愿者的肝素化(10個單位/ml)人血并在37℃下和加濕(5％CO2/95％空氣)培養(yǎng)箱中與20μl測試化合物(一式三份)的DMSO或適宜載體溶液一起保溫(160μl)30分鐘，此后添加20μl LPS(大腸桿菌0111B4；終濃度10μg/ml)。每次試驗包括單獨與培養(yǎng)基一起保溫的稀釋血液對照組(6孔/平板)或已知TNFα抑制劑作為標準物。然后在37℃(加濕培養(yǎng)箱)下將平板保溫6小時、離心(2000rpm 10分鐘；4℃)、收集血漿(50-100μl)并保存在-70℃下的96孔平板中，隨后通過ELISA分析TNFα濃度。
作為抑制體外軟骨降解的活性劑的試驗基本上如K.M.Bottomley等在(1997)Biochem J.323483-488中所述評價本發(fā)明化合物抑制軟骨中聚集蛋白聚糖或膠原蛋白成分降解的能力。
藥動學試驗為了評價本發(fā)明化合物的清除特性和生物利用度，使用體內(nèi)藥動學試驗，該試驗應用上述合成底物試驗或可選的HPLC或質(zhì)譜分析。這是一類可以用于估計一定范圍種類的化合物清除率的試驗。對動物(例如大鼠、絨猴)經(jīng)靜脈內(nèi)或口服給予化合物的可溶性制劑(諸如20％w/v DMSO、60％w/vPEG400)并在隨后的時間點(例如5、15、30、60、120、240、480、720、1220分鐘)取血樣放入適宜的含10U肝素的容器中。離心后得到血漿級分并用乙腈(80％w/v終濃度)沉淀血漿蛋白。在-20℃下經(jīng)30分鐘后，通過離心沉淀血漿蛋白并使用Savant真空離心高速濃縮器將上清液級分蒸發(fā)至干。將沉淀在試驗緩沖液中再溶解且隨后使用合成底物試驗分析化合物含量。簡單地說，對進行評價的化合物構(gòu)建化合物濃度-反應曲線。評價再溶解血漿提取物的系列稀釋物的活性并使用考慮到總血漿稀釋因素的濃度-反應曲線計算原始血漿樣品中存在的化合物的量。
體內(nèi)評價作為抗-TNF活性劑的試驗在大鼠中評價本發(fā)明化合物作為體內(nèi)TNFα抑制劑的能力。簡單地說，通過適宜途徑、例如口服(p.o.)、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)對數(shù)組雄性WistarAlderley Park(AP)大鼠(180-210g)給予化合物(6只大鼠)或藥物載體(10只大鼠)。90分鐘后使用逐步升高濃度的CO2處死大鼠并通過后大靜脈將血放成5個單位肝素鈉/ml血。立即將血樣置于冰上并在4℃下以2000rpm離心10分鐘且將收集的血漿冷凍在-20℃下以用于隨后的對LPS-刺激的人血產(chǎn)生TNFα的作用的試驗。將大鼠血漿樣品融化并向96U孔平板中各加入175μl樣品至一組設定形式的模式。然后向各孔中加入50μl肝素化人血、混合并將平板在37℃(加濕培養(yǎng)箱)下保溫30分鐘。向各孔中加入LPS(25μl；終濃度10μg/ml)且再持續(xù)保溫5.5小時。將對照孔與單獨的25μl培養(yǎng)基一起保溫。然后以2000 rpm將平板離心10分鐘并將200μl上清液轉(zhuǎn)至96孔平板上且冷凍在-20℃下以便于隨后通過ELISA分析TNF濃度。
通過提供的軟件進行的數(shù)據(jù)分析計算出了各化合物/劑量 作為抗關(guān)節(jié)炎藥的試驗在D.E.Trentham等(1977)J.Exp.Med.146，857所定義的膠原蛋白誘導的關(guān)節(jié)炎(CIA)中測試如作為抗關(guān)節(jié)炎藥的化合物活性。在這種模型中，溶于酸的天然II型膠原蛋白在以溶于弗氏不完全佐劑所得到的溶液形式給藥時使大鼠產(chǎn)生了多關(guān)節(jié)炎。可以將類似的條件用于誘發(fā)小鼠和靈長類中的關(guān)節(jié)炎。
作為抗癌藥的試驗可以基本上如I.J.Fidler(1978)Methods in Cancer Research15399-439所述、例如使用B16細胞系(B.Hibner等在1998年6月16-19日Amsterdam第10屆CI-EORTC研討會摘要283 p75中所述)評價作為抗癌藥的化合物的活性。
作為抗肺氣腫藥的試驗可以基本上如Hautamaki等(1997)Science，2772002所述評價作為抗肺氣腫藥的化合物的活性。
現(xiàn)在解釋本發(fā)明但本發(fā)明并不限于下列實施例一般分析方法在VarianUnityInova 400MHz或Varian Mercury-VX300MHz儀器上記錄1H-NMR光譜。將氯仿-d(_H7.27ppm)、二甲亞砜-d6(_H2.50ppm)或甲醇-d4(_H3.31ppm)的中心溶劑峰用作內(nèi)標。在安裝了APCI電離室的Agilent 1100 LC-MS系統(tǒng)上得到低分辨率質(zhì)譜。
如果不另有說明，則使用表2和3中所述的商購原料或中間體實施例1N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺和N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰胺 i C6H4SO2Cl ii HCl/二噁烷 iii KCNO iv wt.HCl，100℃R＝4-氟苯氧基或R＝苯基向N-a-BOC-(S)-二氨基丙酸(100mg，0.5mmol)在含0.04g(0.55mmol)碳酸鈉的2.5ml水中的溶液中，加入磺酰氯(0.5mmol)在2.5ml二噁烷中的溶液。將該溶液在攪拌下過夜，在乙酸乙酯(10ml)與約20％檸檬酸(10ml)之間分配，將水相氧乙酸乙酯反復萃取三次，將有機萃取物用鹽水洗滌、蒸發(fā)，并將殘余物用二噁烷中的4N HCl處理。將該混合物攪拌20min，蒸發(fā)并在40℃下真空干燥4小時。然后，將該殘余物用3ml碳酸鈉(0.08g，0.85mmol)水溶性淬滅，并加入0.9g(1.1mmol)氰酸鉀，將該混合物在100℃下攪拌4小時。在此階段后，加入1ml濃鹽酸，在相同溫度下攪拌1小時，然后將其在室溫下靜置過夜。將晶體過濾、用蒸餾水洗滌并在真空中干燥(必要時，用乙醇重結(jié)晶)。
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺MSm/z＝380.1N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰胺MSm/z＝346.11H NMR(DMSO)3.00m(1.5H)，3.10m(0.6H)，(CH2)，4.10m(1H，CH)，7.5m(3H)，7.70d(2H)，7.4s(4H).
實施例2制備式II的化合物，其中Y1為O，Y2為O，X為NR1，R1為H，R2為H，m為1，R3為H，R4為H，Z為SO2N(R6)，R6為H，(C1-4)烷基，甲基芐基，或甲基吡啶基，A為直接鍵，和R5可以變化。
該合成在手動操作的20-井板上平行進行。
將氨基酸(20um)溶于含6.36mg(60um)w碳酸鈉的5ml水中。將0.5ml溶液用移液管移入各井中，接著移入含20um相應磺酰氯的0.5ml二噁烷溶液。將該反應混合物在室溫下振搖18小時。用2ml甲醇稀釋并用在各井中的20mg Lewatite S100(酸形式)處理5分鐘中。然后，將所有反應混合物過濾、真空蒸發(fā)，并將蒸出物用在二噁烷中的1ml 4N HCl處理30min，真空蒸發(fā)，加入0.5ml 0.5M wt.氰化鉀溶液并在100℃下加熱3小時。接著在冷卻至室溫后將10mg Lewatite S100(酸形式)加入各井中，接著加入2ml甲醇，在真空蒸發(fā)并用三氟乙酸在80℃下處理2小時。蒸發(fā)后，將殘余物通過閃蒸色譜在硅膠上用乙酸乙酯-甲醇梯度液(至多10％MeOH)〔純化。純度和分子量通過HPLC-MS監(jiān)測。收率0.5-1mg每井。
5-(2-甲基-噻唑-5-基)-噻酚-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝373.4(m/z)
3-(4-氯-苯氧基)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z)4-(4-氯-苯氧基)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝392.6(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝392.6(m/z)5-(5-三氟甲基H-吡唑-3-基)-噻酚-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝410.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基對-4-甲苯氧基-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)3-(3，4-二氯-苯氧基)-N-(二氧代-咪唑烷-4-基甲基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝430.6(m/z)4-(3，4-二氯-苯氧基)-N-(二氧代-咪唑烷-4-基甲基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.6(m/z)4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝364.4(m/z)5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝353.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝392.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(2-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z)4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝414.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-鄰甲苯氧基-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)4-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-鄰甲苯氧基-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝431.3(m/z)4-(2-氯-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-對甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝3 76.4(m/z)4-(4-氰基-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝3 87.4(m/z)4-(4-氰基-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝401.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝444.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝458.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-異丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝472.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-異丁基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝486.5(m/z)N-芐基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝520.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝521.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝394.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝408.4(m/z)N-芐基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝470.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)-N-吡啶-3-基甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝471.5(m/z)4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝410.5(m/z)4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝424.88(m/z)4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-異丙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝424.88(m/z)N-芐基-4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝486.9(m/z)4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝487.9(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-對甲苯氧基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝390.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-對甲苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝404.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-異丙基-4-對甲苯氧基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝418.5(m/z)N-芐基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-對甲苯氧基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝466.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基-4-對甲苯氧基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝467.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝406.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝420.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-異丙基-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝433.5(m/z)N-芐基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝482.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-N-吡啶三基甲基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝483.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝363.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝377.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝363.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝363.5(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝391.4(m/z)
4-(5-氯吡啶2-基氧基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝397.8(m/z)4-(5-氯吡啶-2-基氧基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝410.8(m/z)4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝425.8(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝409.8(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝396.4(m/z)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝3 82.4(m/z)實施例3按照如上對通式II的化合物的描述中給出的流程2制備化合物。
(a)制備其起始物質(zhì)(醛或酮)醛按照Fehrentz JA and Castro B，Synthesis，676，(1983)中描述的程序制備。酮按照Nahm S and Weinreb SMTetrahedron Lett.22，3815，(1981)中描述的程序制備。
(b)制備中間體乙內(nèi)酰脲將醛或酮(5mmol)溶于50％水乙醇(10ml)中，并將0.55g(10mmol)氰化鈉和2.7g(25mmol)碳酸銨在密封管中加熱至80℃，加熱6小時。然后將其冷卻，將pH調(diào)節(jié)至4并真空蒸發(fā)。將殘余物分布在水(10ml)與乙酸乙酯之間，并將水相用乙酸乙酯再萃取3次，然后蒸發(fā)并通過硅膠柱色譜(梯度TBME-甲醇0-10％MeOH)分離非對映異構(gòu)體。制備如下乙內(nèi)酰脲。
R-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基氨基甲酸叔丁酯 LC-MS(APCI))M++H+＝244.4，)M+-56(亞異丁基)188.6，)M+-BOC＝144.4(主峰)1H-NMR(CDCl3.ppm)1.23d(3H)，1.45s(9.1H)，4.36m(1.1H)，5.30bs(1.1H)，10.1bs(1.3H)R-1-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)乙基氨基甲酸 LC-MS(APCI))M++H+＝258.3，)M+-56(-亞異丁基)202.3，)M+-BOC＝158.3(主峰)1H-NMR(CDCl3.ppm)1.22d(3H)，1.44s(9.2H)，1.58s(3.1H)，3.95m(0.9H)，5.5bs(1.5H)，7.9bs(0.8H)R-1-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
LC-MS(APCI))M++H+＝258.3，)M+-56(-亞異丁基)202.3，)M+-BOC＝158.3(主峰)H-NMR(CDCl3.ppm)1.29d(3H)，1.54s(9.1H)，1.50s(2.95H)，4.25m(1.1H)，5.5bs(1.8H)，7.9bs(0.6H)R-1-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-S-基)-乙基氨基甲酸叔丁酯 LC-MS(APCI))M++H+＝320.3)M+-56(-亞異丁基)264.3，)M+-BOC＝230.3(主峰)H-NMR(CDCl3.ppm)1.31d(3H)，1.35s(9.2H)，4.65m(0.9H)，6.10d(0.94H)，7.25m(3.2H)，7.60d(2.05H)(2S)-2-[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯LC-MSM++H+＝170.0(M+-BOC)NMR(CDCl3.ppm)1.26s(9H)，1.7-1.9m(3.37H)，2.1-2.2m(0.84H)，3.35-3.44m(1.82H)，4.1bs(1.1H)(2S)-2-[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯LC-MSM++H+＝170.0(M+-BOC)H-NMR(CDCl3.ppm)1.27s(9H)，1.65-2.0m(broad)，(4.47H)，3.55m(1.15H)，3.62m(0.55H)，4.4m(0.87H)
(2R)-2-[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯LC-MSM++H+＝170.0(M+-BOC)H-NMR(CDCl3.ppm)1.47s(9H)，1.7-2.2m(broad)4.30H，3.6m(1.12H)，3.8m(078H，3.6m(1.1H)(2R)-2-[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯LC-MSM++H+＝170.0(M+-BOC)H-NMR(CDCl3.ppm)1.47s(9H)，1.7-2.2m(broad)4.30H，3.6m(1.12H)，3.8m(078H，3.6m(1.1H)，(2R)-2-[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯LC-MSM++H+＝183.1(M+-BOC)H-NMR(CDCl3.ppm)1.4s(9H)1.50s(3.2H)，1.65-2.1m(broad)4.20H，3.4m(1.1H)，3.5bs(0.78H，4.4m(0.94H)，BOC保護乙內(nèi)酰脲的脫保護通過在DCM中的40％三氟乙酸進行，并在蒸發(fā)至干燥后，通過乙醚沉淀最終的化合物5-(1-氨乙基)5-烷基I咪唑烷-2，4二酮三氟乙酸酯。
R-5-(S-1-氨乙基)-咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯LC-MS(APCI)M++H+＝144.2(m/z)R-5-(1-氨乙基)-5-S-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯LC-MS(APCI)M++H+＝158.2(m/z)R-5-(1-氨乙基)-5-R-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯LC-MS(APCI)M++H+＝158.2(m/z)R-5-(1-氨乙基)-5-S-苯基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯LC-MS(APCI)M++H+＝220.3(m/z)(5R)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯LC-MS(APCI)M++H+＝169.1(m/z)(5R)-5-[(2R)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)M++H+＝169.1(m/z)(5R)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝169.1(m/z)(5S)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)M++H+＝169.1(m/z)(5S)-5-甲基-[(2R)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)M++H+＝183.21(m/z)(c)制備通式II的乙內(nèi)酰脲合成在20個井板上平行進行，手動操作。
將在0.5ml DCM中的約7.5umol相應磺酰氯投入各井中，接著投入在0.5ml DCM中的約15-20umol 5-(1-氨乙基)5-烷基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯(若必要加入少量DMF以使其完全溶解)，并加入10mg二乙氨基甲基聚苯乙烯。將各混合物振搖過夜，經(jīng)200mg硅膠過濾(用3-5ml乙酸乙酯洗滌，并通過LC-MS監(jiān)測純度)。將溶液蒸發(fā)至干燥，以提供足夠純度的所有期望的化合物。
4-R-(4-氯苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝411.1(m/z)4-R-(5-氯吡啶-2-氧基)-N-(1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝412.1(m/z)R-N-(1-(2，5-二氧代-咪唑烷-S-4-基)乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝378.9(m/z)R-N-(1-(2，5-二氧代-咪唑烷-S-4-基)乙基)-4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++2H+＝378.9(m/z)4-R-(4-氰基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝401.5(m/z)4-R-(4-氟苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝394.3(m/z)4-R-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝444.4(m/z)4-R-(4-甲基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝389.43(m/z)4-R-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝406.4(m/z)4-R-(4-苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++2H+＝376.2(m/z)R-N-(1-(4-甲基2，5-二氧代-咪唑烷-4-S-基)-乙基-4-苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝390.4(m/z)4-(4-氯苯氧基(henoxy)-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝423.4(m/z)4-(5-氯吡啶基-2-氧基)-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝424.4(m/z)N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++2H+＝392.4(m/z)
N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++2H+＝392.4(m/z)4-(4-氰基苯氧基-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++2H+＝415.4(m/z)R-N-(1-(4-甲基2，5-二氧代-咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-苯氧基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝390.4(m/z)4-(4-氯苯氧基(henoxy)-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝423.4(m/z)
4-(5-氯吡啶基-2-氧基)-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝424.4(m/z)N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++2H+＝392.4(m/z)N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++2H+＝392.4(m/z)4-(4-氰基苯氧基-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝415.4(m/z)4-(4-氟苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝407.4(m/z)4-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝458.4(m/z)4-(4-甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝404.5(m/z)
4-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝420.5(m/z)4-(4-苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝390.5(m/z)4-(4-氟苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝407.4(m/z)4-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝458.4(m/z)
4-(4-甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝404.5(m/z)4-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝420.5(m/z)4-(4-苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝390.5(m/z)4-(4-氯苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝486.8(m/z)4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝487.8(m/z)N-(1-S-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++2H+＝454.6(m/z)N-(1-S-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++2H+＝454.6(m/z)4-(4-氰基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝477.6(m/z)4-(4-氟苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝470.5(m/z)4-(4-三氟甲基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝519.1(m/z)4-(4-甲基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝466.4(m/z)4-(4-甲氧基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝482.4(m/z)4-(4-苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺 LC-MS(APCI)M++H+＝452.5(m/z)5-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鶀吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮 LC-MS(APCI)M++H+＝450.5(m/z)5-(1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺?；鶀吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝446.2(m/z)5-(1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]磺?；鶀吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮 LC-MS(APCI)M++H+＝430.1(m/z)5-(1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝434.1(m/z)(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺?；鶀吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮 LC-MS(APCI)M++H+＝441.1(m/z)5-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝436.1(m/z)5-(1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺?；鶀吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮 LC-MS(APCI)M++H+＝420.1(m/z)5-(1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝416.1(m/z)5-(1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮 LC-MS(APCI)M++H+＝432.1(m/z)5-(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝427.1(m/z)實施例4將[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯，[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯或[(R)-2，5-二氧代咪唑烷基]-甲烷磺酰氯與合適的伯或仲胺反應得到下面給出的化合物。使用的所有胺都是市購的。
將在干燥四氫呋喃(0.70mL)中的磺酰氯(0.060mmol)，胺(0.060mmol)，三乙胺(0.0084mL，0.060mmol)在室溫下攪拌過夜。加入聚苯乙烯甲基異氰酸酯(0.025g，0.030mmol)并將該混合物振搖過夜。將該白色懸浮液過濾并將固體用四氫呋喃(2×1mL)清洗。將濾液蒸發(fā)，將白色固體懸浮在水(5mL)中，在過濾器上收集，用水(2×1mL)洗滌、抽吸出水并在45℃下真空干燥過夜，得到標題化合物。
按如下制備起始物質(zhì)5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮將乙醇和水(315mL/135mL)投入鋼瓶中。
加入31.7g(0.175mol)芐基硫丙酮，22.9g(0.351mol)氰化鉀和84.5g(0.879mol)碳酸銨。將該密閉的反應器在劇烈攪下在油浴(浴溫90℃)中保持3小時。
將該反應器用冰水(0.5h)冷卻，將黃色漿料蒸發(fā)至干燥，將固體殘余物分配在400mL水與700mL乙酸乙酯之間并蒸發(fā)。將水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。將合并的有機相用飽和鹽水(150mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)至干燥。若產(chǎn)品不結(jié)晶，則將300ml二氯甲烷加入油中。蒸發(fā)得到產(chǎn)品，為淺黃色粉末43.8g(90％)。
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ177.30，156.38，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15.
(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮通過用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial Compression PreparativeHPLC柱子上手性分離外消旋物質(zhì)制備標題化合物。使用的固定相為CHIRALPAK AD，洗脫液＝甲醇，流量＝89mL/min，溫度＝室溫，UV＝220nm，樣品濃度＝150mg/mL，注射體積＝20mL。
標題化合物的保留時間＝6min。
用購自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子進行手性純度分析，流量＝0.5mL/min，洗脫液＝乙醇，UV＝220nm，溫度＝室溫.
標題化合物的保留時間＝9.27min.
純度估計為＞99％ee。
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+).D＝-30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ177.30，156.28，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15.
(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮通過用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial Compression PreparativeHPLC柱子上手性分離外消旋物質(zhì)制備標題化合物。使用的固定相為CHIRALPAK AD，洗脫液＝甲醇，流量＝89mL/min，溫度＝室溫，UV＝220nm，樣品濃度＝150mg/mL，注射體積＝20mL。
標題化合物的保留時間＝10min。
用購自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子進行手性純度分析，流量＝0.5mL/min，洗脫液＝乙醇，UV＝220nm，溫度＝室溫.
標題化合物的保留時間＝17.81min.
手性純度估計＞99％ee。
LC-MS(APCI)m/z 251.0(MH+).D＝+30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C MR(DMSO-d6)δ177.31，156.30，138.11，128.74，128.25，126.77，62.94，37.97，36.40，23.16.甲烷磺酰氯將(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(42.6g；0.17mol)溶于AcOH(450mL)和H2O(50mL)的混合物中。將該混合物浸入冰/水浴中，通過該溶液鼓入Cl2(g)，調(diào)節(jié)氣體的流速以使溫度保持低于+15℃。25min后，該溶液變?yōu)辄S綠色并將樣品抽出以進行LC/MS和HPLC分析。它說明起始物質(zhì)消耗掉。將該黃色透明溶液攪拌30分鐘，形成無色溶液/漿料。
將溶劑用溫度保持+37℃的水浴在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去。將黃色固體懸浮于甲苯(400mL)中，并在同一旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。然后將粗產(chǎn)品懸浮于異己烷(400mL)中，并在攪拌下溫熱至+40℃，將該漿料冷卻至室溫，然后通過過濾除去不溶產(chǎn)品，用異己烷(6×100mL)洗滌，并在減壓下在+50℃下干燥過夜。如此得到淺黃色粉末狀產(chǎn)品。獲得36.9g(95％)標題化合物。
純度(通過HPLC分析)＝99％，NMR支持該純度。D＝-12.4°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃).
1H NMR(THF-d8)δ9.91(1H，bs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3).
13C NMR(THF-d8)δ174.96；155.86；70.96；61.04；23.66.甲烷磺酰氯按照對[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯描述的工藝。
由(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(10.0g，40mmol)起始。
獲得8.78g(96％收率)標題化合物。
純度(通過NMR分析)＞98％.D＝+12.8°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃).
1H NMR(THF-d8)δ9.91(1H，brs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3).
13C NMR(THF-d8)δ174.96；155.84；70.97；61.04；23.66.
下表給出上述結(jié)構(gòu)的各化合物的胺基。

下表給出上述結(jié)構(gòu)的各化合物的胺基
下表給出上述結(jié)構(gòu)的各化合物的胺基 N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺LC-MS(APCI)m/z 410(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)；9.89(1H，s)；8.04(1H，s)；7.45-7.39(2H，m)；7.25-7.19(2H，m)；7.06-6.97(4H，m)；3.54(1H from ABq，J＝14.1Hz)；1.31(3H，s).
N-(4-芐基-苯基)-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺LC-MS(APCI)m/z 374(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；9.82(1H，s)；8.01(1H，s)；7.33-7.05(9H，m)；3.49，3.36(1H each，ABq，J＝16.2Hz)；1.28(3H，s).
N-(4-苯甲?；?苯基)-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺LC-MS(APCI)m/z 388(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.81(1H，s)；10.58(1H，s)；8.08(1H，s)；7.76-7.62(5H，m)；7.60-7.52(2H，m)；7.33-7.27(2H，m)；3.68，3.52(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；1.33(3H，s).
實施例5通過實施例3中描述的方法由市購的N-Boc-4-哌啶酮制備。
m/z 437(MH+)MW.435.89 m/z 432(MH+)MW.431.47
m/z 416(MH+)MW.415.47 m/z 420(MH+)MW.419.43 m/z 427(MH+)MW.426.45實施例65-(2-{[4-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1-哌嗪基]磺?；鶀乙基)-2，4-咪唑烷二酮 向1-(4-氟苯基)-苯基哌嗪(0.125mg，0.48mmol)在5ml二氯甲烷的溶液中加入三乙基胺(0.06ml，0.5mmol)和2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-1-乙烷磺酰氯(0.113ml 0.48mol).將該混合物攪拌18小時，用DCM稀釋至25ml，用1N HCl(5ml)飽和NaHCO3(5ml)洗滌并干燥、蒸發(fā)、結(jié)晶(EtOH-二氧六環(huán))。
LC-MS(APCI)m/z 446.9(MH+).
1H NMR δ1.95m(1H)；2.1m(1.15H)，3.2m(13.3H)，4.1m(1H)，7.05d(2H)，7.25d(2.1H)，7.65d(2.2H)，7.80d(1.8H)，8.0bs(NH).
按如下制備起始物質(zhì)2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-1-乙烷磺酰氯向在裝有氣體入口管、溫度計和短回流冷凝器的放在冰浴中的三頸燒瓶中的5-(2-{[2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)乙基]二硫基(disulfanyl)}乙基)-2，4-咪唑烷二酮(6.9mol)在25ml AcOH和2ml水的混合物的懸浮液中，在劇烈攪拌下，在最高溫度+5℃下鼓入氯氣15分鐘(直至所有沉淀溶解)。然后將其攪拌15分鐘以上、在真空中蒸發(fā)至很小體積(最高溫度30℃)，溶于50ml二氯甲烷中，與飽和NaHCO3(約25ml)一起小心振搖，然后與10％硫代硫酸鈉一起振搖、干燥、蒸發(fā)，用THF-己烷結(jié)晶(Lora-Tamayo，M.et al，1968，An.Quim.，64(6)591-606)；1H NMRδ2.55m(1.1H)，2.65m(1.8H)，2.70m(1H)，4.55m(1H)。
5-(2-{[2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)乙基]二硫基(disulfanyl)}乙基)-2，4-咪唑烷二酮將市購的RS高光氨酸(0.18mol)懸浮于25ml水中并加入氰酸鉀1.5g(0.2mol)，將該混合物在100℃下攪拌45分鐘，然后將其部分冷卻并一次加入10％HCl，將該混合物在100℃下再次攪拌50分鐘。將其放入電冰箱中過夜。將晶體過濾、用水順序洗滌并在真空中干燥。
LC-MS(APCI)m/z 319.1(MH+).
下面給出總體上一般化的反應流程
實施例7(5R)-5-{[(4-苯基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基}-2，4-咪唑烷二酮按照實施例6中給出的流程制備標題化合物。
向R-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲烷磺酰氯(100mg，0.47mmol)在2.5mlTHF的溶液中，通過注射器一次加入1-苯基哌嗪(85mg，0.52mmol)和在2.5ml THF中的65ul三乙胺(0.52mmol)。將該混合物攪拌3小時，過濾沉淀的氯化三乙銨，用兩小部分THF洗滌、蒸發(fā)并用EtOH和少量AcOH重結(jié)晶。
LC-MS(APCI)m/z 339.1(MH+).
1H NMR δ2.5m(2H)，3.1bs(6.5H)，3.3m(2.5H)，4.55m(1H)，6.8t(1H)，6.9d(1.88H)，7.2t(2.05H)，9.1bs(1.7H).
起始原料按如下制備R-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲烷磺酰氯向在裝有氣體入口管、溫度計和短回流冷凝器的放在冰浴中的三頸燒瓶中的R-5-({[(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]二硫基(disulfanyl)}乙基)-2，4-咪唑烷二酮(6.9mol)在25ml AcOH和2ml水的混合物的懸浮液中，在劇烈攪拌下，在最高溫度+5℃下鼓入氯氣15分鐘(直至所有沉淀溶解)。然后將其攪拌15分鐘以上、在真空中蒸發(fā)至很小體積(最高溫度30℃)，溶于50ml二氯甲烷中，與飽和NaHCO3(約25ml)一起小心振搖，然后與10％硫代硫酸鈉一起振搖、干燥、蒸發(fā)，用THF-己烷結(jié)晶(Lora-Tamayo，M.et al，1968，An.Quim.，64(6)591-606)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.21m(1.1H)，3.3m(0.7H).4,65m(1H).
R-5-({[(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]二硫基(disulfanyl)}甲基)-2，4-咪唑烷二酮將市購的R胱氨酸(0.18mol)懸浮于25ml水中，并加入氰酸鉀1.5g(0.2mol)，將該混合物在100℃下攪拌45min。然后將其部分冷卻并一次加入10％HCl，將該混合物在100℃下再次攪拌50分鐘。將其放入電冰箱中過夜。將晶體過濾、用水順序洗滌并在真空中干燥。
LC-MS(APCI)m/z 291(MH+).
實施例8(5S)-5-{[(4-苯基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基}-2，4-咪唑烷二酮按照實施例6中給出的流程制備標題化合物。
向S-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲烷磺酰氯(100mg，0.47mmol)在2.5mlTHF中的溶液中，通過注射器一次加入1-苯基哌嗪(85mg，0.52mmol)和65ul of三乙胺(0.52mmol)在2.5ml THF中的溶液。將該混合物攪拌3小時、將沉淀的氯化三乙銨過濾、用兩小部分THF洗滌、蒸發(fā)并用EtOH和少量AcOH重結(jié)晶。
LC-MS(APCI)m/z 339.1(MH+).
1H NMRδ2.5m(2H)，3.1bs(6.5H)，3.3m(2.5H)，4.55m(1H)，6.8t(1H)，6.9d(1.88H)，7.2t(2.05H)，9.1bs(1.7H).
按如下制備起始物質(zhì)S-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲烷磺酰氯向在裝有氣體入口管、溫度計和短回流冷凝器的放在冰浴中的三頸燒瓶中的S-5-({[(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]二硫基(disulfanyl)}甲基)-2，4-咪唑烷二酮(6.9mol)在25ml AcOH和2ml水的混合物的懸浮液中，在劇烈攪拌下，在最高溫度+5℃下鼓入氯氣15分鐘(直至所有沉淀溶解)。然后將其攪拌15分鐘以上、在真空中蒸發(fā)至很小體積(最高溫度30℃)，溶于50ml二氯甲烷中，與飽和NaHCO3(約25ml)一起小心振搖，然后與10％硫代硫酸鈉一起振搖、干燥、蒸發(fā)，用THF-己烷結(jié)晶。(Lora-Tamayo，M.et al，1968，An.Quim.，64(6)591-606)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.2m(0.9H，3.35m(0.9H)，4.50m(1H).
S-5-({[(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]二硫基(disulfanyl)}甲基)-2，4-咪唑烷二酮將市購的S胱氨酸懸浮于(0.18mol)懸浮于25ml水中，并加入氰酸鉀1.5g(0.2mol)，將該混合物在100℃下攪拌45min。然后將其部分冷卻并一次加入10％HCl，將該混合物在100℃下再次攪拌50分鐘。將其放入電冰箱中過夜。將晶體過濾、用水順序洗滌并在真空中干燥。
LC-MS(APCI)m/z 291.1(MH+).
實施例9(R)-5-(([4-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1-哌嗪基]磺酰基)甲基)-2，4-咪唑烷二酮 將[(R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯(0.0127g，0.060mmol)，1-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)哌嗪(0.0154g，0.060mmol)，三乙胺(0.0084mL，0.060mmol)和干燥的四氫呋喃(0.70mL)在室溫下攪拌過夜。加入聚苯乙烯甲基異氰酸酯(0.025g，0.030mmol)并將該混合物振搖過夜。將白色懸浮液小心轉(zhuǎn)移入圓底燒瓶中，將樹脂用四氫呋喃(2×1mL)清洗，并將洗滌液轉(zhuǎn)移入懸浮液大體積中。將溶劑蒸發(fā)，將白色固體懸浮于水(5mL)中，在過濾器上收集、用水(2×1mL)洗滌，抽濾至無水，并在45℃下真空干燥過夜，得到約0.010g標題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 434(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.8(1H，bs)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，7.63(2H，dd，J1＝5Hz，J2＝9Hz)，7.53(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，t，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，4.45(1H，ddd，J1＝2Hz，J2＝4Hz，J3＝6Hz)，3.51(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝7Hz)，3.44(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝4Hz)，3.35-3.25(8H，m′s；因水信號變模糊)ppm.
13C NMR(DMSO-d6)δ173.7，161.3(d，J＝243Hz)，157.3，149.8，136.4(d，J＝3Hz)，130.1，127.7(d，J＝8Hz)，127.2，116.2，115.5(d，J＝21Hz)，53.4，49.4，48.0，44.9.
按如下制備起始物質(zhì)[(R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯按照Mosher et al，1958，J.Org.Chem231257.制備。
1-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)哌嗪將4-溴-4′-氟聯(lián)苯(4.46g，17.8mmol)，N-叔丁氧基羰基哌嗪(3.97g，21.3mmol)，叔丁醇鈉(2.39g，24.9mmol)，外消旋2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘(rac-BINAP)(0.082g，0.131mmol)，雙-(二芐基丙酮)鈀(0)(0.041g，0.045mmol)和干燥甲苯(45mL)在80℃下在氮氣氣氛下攪拌6小時。將該溫熱混合物過濾、將固體用溫熱甲苯洗滌，將該溫熱的混合物過濾，將固體用溫熱的甲苯洗滌，并將濾液在真空中濃縮，得到橙-紅色粗產(chǎn)物，將其與乙醚(50mL)一起攪拌兩小時。濾出固體，用少量乙醚洗滌，并在真空中在45℃下干燥過夜，得到5.57g(88％收率)4-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。將該產(chǎn)品溶于二氧六環(huán)(150mL)中，并與4M鹽酸(8.1mL)一起在RT下攪拌過夜。加入濃鹽酸，并在45℃下連續(xù)攪拌1.5小時和在60℃下連續(xù)攪拌1小時。將該溶液濃縮至干燥并將固體與乙醚(100mL)一起研磨、過濾、用很小體積的乙醚洗滌并在45℃下在真空中干燥兩小時，得到5.26g(103％收率)1-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)哌嗪二鹽酸化物，為淺黃色鹽。
LC-MS(APCI)m/z 257(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(2H，bs)，7.64(2H，dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz)，7.55(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，t，J＝9Hz)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，3.46-3.41(4H，m)，3.25-3.17(4H，m).
將該鹽用氫氧化鈉水溶液處理，并將堿吸入二氯甲烷中。用Na2SO4干燥、過濾并濃縮有機相，得到標題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(2H，dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，t，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，3.10-3.06(4H，m)，2.86-2.81(4H，m).
實施例10使用與實施例9中描述的類似工藝，將[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯用合適的伯或仲胺處理，得到下面給出的化合物。使用的所有胺都是市購的。
下表給出上述結(jié)構(gòu)的各化合物的胺基。

實施例11(S)-5-(([4-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-1-哌嗪基]磺?；?甲基)-2，4-咪唑烷二酮 將[(S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯(0.0127g，0.060mmol)，1-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)哌嗪(0.0154g，0.060mmol)，三乙胺(0.0084mL，0.060mmol)和干燥的四氫呋喃(0.70mL)在室溫下攪拌過夜。加入聚苯乙烯甲基異氰酸酯(0.025g，0.030mmol)并將該混合物振搖過夜。將白色懸浮液小心轉(zhuǎn)移入圓底燒瓶中，將樹脂用四氫呋喃(2×1mL)清洗，并將洗滌液轉(zhuǎn)移入懸浮液大體積中。將溶劑蒸發(fā)，將白色固體懸浮于水(5mL)中，在過濾器上收集、用水(2×1mL)洗滌，抽濾至無水，并在45℃下真空干燥過夜，得到約0.010g標題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 433(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.8(1H，br s)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，7.63(2H，dd，J1＝5Hz，J2＝9Hz)，7.53(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，t，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，4.45(1H，ddd，J1＝2Hz，J2＝4Hz，J3＝6Hz)，3.51(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝7Hz)，3.44(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝4Hz)，3.35-3.25(8H，m′s；因水信號變模糊).
13C NMR(DMSO-d6)δ173.7，161.3(d，J＝243Hz)，157.3，149.8，136.4(d，J＝3Hz)，130.1，127.7(d，J＝8Hz)，127.2，116.2，115.5(d，J＝21Hz)，53.4，49.4，48.0，44.9.
按如下制備起始物質(zhì)按照Mosher et al，1958，J.Org.Chem231257制備[(S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯。
按照實施例9制備1-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)哌嗪。
實施例12使用與實施例11中描述的類似工藝，將[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯與合適的伯或仲胺反應，得到下面的標題化合物。使用的胺都是市購的。
下表給出上述結(jié)構(gòu)的各化合物的胺基
實施例13合成具有下面一般結(jié)構(gòu)的乙內(nèi)酰脲(其中E為碳或雜原子) 代表性的合成路線(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮. 反應劑a)MeSO2Cl，DCM，0℃，2.5h.b)i.LHMDS，THF，45min.ii.MeOAc，THF，40min.c)KCN，(NH4)2CO3，50％EtOH/H2O，70℃，17h.
磺酰胺中間體
(1)對于NMR-數(shù)據(jù)，參見實驗部分。
4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺?；?哌啶將4-(4-氟-苯基)哌啶鹽酸鹽(2.16g；10mmol)和二異丙基乙基胺(4.35ml；25mmol)溶于DCM(60ml)中，并在氮氣下在冰/水浴上冷卻。將甲烷磺酰氯(1.56ml；10.1mmol)溶于DCM(5ml)中并在2分鐘內(nèi)滴加入。將該反應混合物在冰/水浴上攪拌2.5h。將該反應混合物用稀HCl(aq)，pH＝2，H2O，和1MNa2CO3碳酸鈣洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品，將其用THF/正己烷重結(jié)晶。通過過濾取出無色晶體并在45℃下真空干燥。
獲得1.96g(76％收率〕標題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 258(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.31(m，2H)，7.12(m，2H)，3.67(m，2H)，2.80(dt，2H)，2.64(m，1H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H).
5-氯-2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶按照合成4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺?；?哌啶中的描述制備標題化合物。5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶(2.13g；10mmol)(這種化合物的制備按照WO99-GB2801中的描述進行)，二異丙基乙基胺(2.20ml；12.5mmol)和甲烷磺酰氯(1.56ml；10.1mmol)得到2.14g(74％〕標題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 291(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(d，1H)，7.81(dd，1H)，6.87(d，1H)，5.09(m，1H)，3.41-3.30(m，2H)，3.15-3.06(m，2H)，2.90(s，3H)，2.04(m，2H)，1.75(m，2H).
1-(甲基磺?；?-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪將1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪(1.0g；4.3mmol)和二異丙基乙基胺(0.9ml；5.4mmol)溶于DCM(10ml)中。加入分子篩并將溶液在冰/水浴上冷卻。加入甲烷磺?；?0.9ml；12mmol)并將形成的漿料攪拌15分鐘，使該反應混合物達到室溫并在1小時后，通過加入5％KHCO3使反應淬滅。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于DCM和5％KHCO3之間。用DCM(1x)分離和萃取水相。將合并的有機相干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品，為淺黃色固體。
用EtOAc/Heptan重結(jié)晶(3x)，得到標題化合物，為無色晶體。
獲得1.06g(79％收率〕標題化合物。
純度＞95％(HPLC，254nm)LC-MS(APCI)m/z 310(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H，bs)，7.85(1H，dd)，7.02(1H，d)，3.77(4H，bt)，3.20(4H，bt)，2.90(3H，s).
下面的化合物按合成1-(甲基磺?；?-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪中的描述進行。
6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-腈在DCM(20ml)中的6-(1-哌嗪)-吡啶-3-腈(carbonitrile)(2.07g；11mmol)，二異丙基乙基胺(2.4ml；13.8mmol)和甲烷磺?；?0.86ml；11mmol)得到2.53g(86％〕標題化合物。
純度＞95％(NMR).
LC-MS(APCI)m/z 267(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.52(1H，dd)，7.90(1H，dd)，7.00(1H，d)，3.79(4H，brt)，3.19(4H，bt)，2.90(3H，s).
1-(4-氟苯基)-4-(甲基磺?；?哌嗪在DCM(20ml)中的1-(4-氟苯基)-哌嗪(1.98g；11mmol)，二異丙基乙基胺(2.4ml；13.8mmol)和甲烷磺?；?0.86ml；11mmol)，得到2.46g(86％〕標題化合物。
純度＞95％(NMR).
LC-MS(APCI)m/z 259(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.11-6.96(4H，m)，3.28-3.20(4H，m)，3.20-3.14(4H，m)，2.92(3H，s).
1-[(4-氟基)甲基]-4-(甲基磺酰基)哌嗪在DCM(20ml)中的1-(4-氟芐基)-哌嗪(2.14g；11mmol)，二異丙基乙基胺(2.4ml；13.8mmol)和甲烷磺?；?0.86ml；11mmol)，得到1.97g(65％〕標題化合物。
純度＞95％(NMR)LC-MS(APCI)m/z 273(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.40-7.28(2H，m)，7.21-7.10(2H，m)，3.50(2H，bs)，3.10(4H，m)，2.87(3H，bs)，2.44(4H，m).
2-[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]嘧啶將1-(2-嘧啶基)-哌嗪二鹽酸化物(2.61g；11mmol)和二異丙基乙基胺(7.2ml；41.3mmol)在DCM(20ml)中攪拌30min。將沉淀的鹽通過過濾除去并將溶劑蒸發(fā)，將殘余物再溶于DCM(20ml)中。加入二異丙基乙基胺(2.4ml；11mmol)和4A分子篩，將黃色溶液在冰/水浴上冷卻并加入甲烷磺?；?0.86ml；11mmol)。將所得紅色溶液攪拌15分鐘，使該反應混合物達到室溫并在1小時后，通過加入5％KHCO3使反應淬滅。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于DCM和5％KHCO3之間。因形成泡沫使分離困難。將水相用NaCl飽和并將pH調(diào)節(jié)至10-11。用EtOAc萃取(3x)。將合并的有機相干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品，為紅色粉末。
獲得0.6g(22％〕標題化合物。
純度＞95％(NMR).
LC-MS(APCI)m/z 243(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.39(2H，d)，6.68(1H，t)，3.85(4H，bt)，3.17(4H，bt)，2.88(3H，s).
4-(4-氯苯基)-1-(甲基磺?；?哌啶按合成4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺?；?哌啶中的描述制備標題化合物。
在DCM(30ml)中的4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽(0.9g，3.9mmol)，二異丙基乙基胺(1.7ml，9.7mmol)和甲烷磺?；?0.33ml，4.3mmol)，在用EtOAc/庚烷重結(jié)晶后得到0.82g(78％)標題化合物。
純度＞95％.
LC-MS(APCI)m/z 274(MH+)。
1H NMR CDCl3δ1.83(2H，dd)；1.92-2.01(2H，m)；2.55-2.68(1H，m)；2.79(2H，dt)；2.85(3H，s)；3.97(2H，d)；7.16(2H，d)；7.32(2H，d).
酯中間體 使用的所有其它酯為市購的或上面描述的。
4-嘧啶-2-基-丁酸乙酯將2-溴嘧啶(1.0g，6.3mmol)在干燥THF(8mL)中淤漿化。通過漿料鼓入N2(g)5min。力入Pd(CH3CN)2Cl2(8mg，0.03mmol)和PPh3(23.6mg，0.09mmol)。在氮氣氣氛下按一部分加入4-乙氧基-4-氧代-丁基溴化鋅(0.5M/THF)(15mL，7.5mL)。將所得棕色溶液在室溫下攪拌2h。加入H2O(5mL)并將混合物攪拌60min，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物再溶于DCM(150mL)中并用0.5M檸檬酸三鈉(100mL)，H2O(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到1.3g橙色油。將粗產(chǎn)品用100％庚烷至EtOAc作為洗脫液在70g Si-60硅膠上純化。收集合該產(chǎn)品的部分并將溶劑蒸發(fā)，得到黃色油。純度(通過NMR分析)＞95％被認為足以滿足我們的需要。獲得1.12g(92％收率〕標題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 195(MH+).
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(d，2H)，7.14(t，1H)，4.12(q，2H)，3.02(t，2H)，2.41(t，2H)，2.18(q，2H)，1.25(t，3H).
3-嘧啶-2-基-丙酸乙酯將2-溴嘧啶(1.0g，6.3mmol)溶于THF(8mL)中并鼓入氮氣。加入Pd(MeCN)2Cl2(8mg，0.03mmol)和PPh3(23.6mg，0.09mmol)，接著加入3-乙氧基-3-氧代丙基溴化物(3-乙氧基-3-氧代丙基zinkbromid)(15mL，7.5mmol)。將該反應在室溫下攪拌數(shù)天。將該粗產(chǎn)品用庚烷-EtOAC 3∶1作為洗脫液在硅膠上純化，得到0.60g(52％〕標題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 181(MH+).
4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.6g，14mmol)和用水(0.8g)潤濕的10％Pd/C在MeOH(75mL)中混合并在H2(1atm)下攪拌4h。將該混合物通過Celite并濃縮，得到標題化合物(3.6g，99％)。
LC-MS(APCI)m/z 158(MH+-boc).
1H NMR(CDCl3)4.07(2H，bs)；3.68(3H，s)；2.72(2H，t)；2.25(2H，d，J＝7.1Hz)；2.01-1.86(1H，m)；1.68(2H，d)；1.46(9H，s)；1.23-1.08(2H，m).
酮中間體
(1)粗產(chǎn)品，未獲得NMR，mtrl.直接用于下面的合成步驟。
1-[4-4(氟-苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-丙-2-酮將4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺?；?哌啶(100mg；0.39mmol)在保護氮氣氣氛下溶于干燥THF(3mL)中。在室溫下按一部分加入雙(三甲基甲硅烷基)溴化鋰(以在THF中的1.0M溶液形式)(1.0mL；1.0mmol)，將所得黃色溶液攪拌45min。加入溶于干燥THF(0.5mL)中的乙酸甲酯(50mg；0.68mmol)，將該混合物在室溫下攪拌40min。該反應通過加入NH4Cl(飽和)(2mL)淬滅。將該混合物蒸發(fā)并將所得固體溶于DCM和H2O的混合物中。分離有機相并用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾和蒸發(fā)。將粗產(chǎn)品用1 00％庚烷至50％EtOAc梯度溶液在20g Si-60硅膠上洗滌，將UV＝254nm用于監(jiān)測。將含該產(chǎn)品的部分蒸發(fā)，如此得到標題化合物，為無色固體。
獲得70mg(59％收率)。
TLC(Si-60；EtOAc庚烷(2∶1))Rf＝0.65LC-MS(APCI)m/z 300.1(MH+).
1H-NMR(CDCl3)δ7.17(m，2H)，7.01(m，2H)，4.02(s，2H)，3.93(m，2H)，2.94(dt，2H)，2.63(m，1H)，2.46(s，3H)，1.91(m，2H)，1.77(m，2H).
下面的化合物按合成1-[4-4(氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-丙烷-2-酮中的描述制備。
1-[4-4(氟-苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-4-苯基-丁-2-酮4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺?；?哌啶(100mg；0.39mmol)，甲基-3-苯基丙酸酯(112mg；0.68mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰1.0M/THF(1.0mL；1.0mmol)，得到93mg(61％〕標題化合物。
TLC(Si-60；EtOAc庚烷(2∶1))Rf＝0.681H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.10(m，7H)，6.99(m，2H)，3.97(s，2H)，3.79(m，2H)，3.11(t，2H)，2.94(t，2H)，2.83(dt，2H)2.57(m，1H)，1.83(m，2H)，1.70(m，2H).
1-[4-4(氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-5-咪唑-戊-2-酮4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺?；?哌啶(100mg；0.39mmol)，4-咪唑-1基-丁酸乙酯(127mg；0.70mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰1.0M/THF(1.0mL；1.0mmol)，得到75mg(48％〕標題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 394(MH+).
1H-NMR(CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.16(m，2H)，7.08(s，1H)，7.02(m，2H)，6.93(s，2H)，4.00(t，2H)，3.97(s，2H)，3.90(m，2H)，2.92(dt，2H)，2.77(t，2H)，2.63(m，1H)，2.12(q，2H)，1.92(m，2H)，1.77(m，2H).
1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-嘧啶-2-基-戊-2-酮將4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺?；?哌啶(150mg；0.39mmol)溶于干燥的THF(3mL)中并在冰/鹽水混合物上冷卻。加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(以在THF中的1.0M溶液形式)(1.5mL；1.5mmol)，將所得混合物攪拌45min。加入溶于4-嘧啶-2-基-丁酸乙酯(169mg；0.87mmol)，將該混合物攪拌30min，然后使其達到室溫。2h小時后，反應混合物的LC/MS分析顯示起始物質(zhì)的轉(zhuǎn)化率＞98％并通過加入飽和NH4Cl(aq)(2mL)將反應淬滅。將該混合物蒸發(fā)并將所得固體溶于DCM和5％KHCO3的混合物中。將有機相分離并將水相用DCM蒸發(fā)一次。將合并的有機向用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)得到黃色油。將油溶于EtOAc中并加入異己烷直至形成固體。蒸發(fā)溶劑，得到黃色粗產(chǎn)品。該材料僅用LC/MS分析，并在不進一步純化下用于下一步驟中。
獲得234mg粗標題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 406.1(MH+).
下面的化合物按合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-嘧啶-2-基戊-2-酮中的描述制備。它們以粗產(chǎn)品獲得并在不進一步純化下使用。
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-丙-2-酮由5-氯-2-(1-甲烷磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶(150mg；0.51mmol)，乙酸甲酯(61mg；0.82mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰1.0M/THF(1.3ml；1.3mmol)起始。
獲得161mg of粗標題化合物。在不進一步純化下使用。
LC-MS(APCI)m/z 333.1(MH+).
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-4-苯基-丁-2-酮由5-氯-2-(1-甲烷磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶(150mg；0.51mmol)，甲基-3-苯基丙酸酯(126mg；0.77mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰1.0M/THF(1.3ml；1.3mmol)起始。
獲得258mg粗標題化合物。在不進一步純化下使用。
LC-MS(APCI)m/z 423.2(MH+).
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-5-咪唑-1-基-戊-2-酮由5-氯-2-(1-甲烷磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶(150mg；0.51mmol)，4-咪唑-1-基-丁酸乙酯(140mg；0.77mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰1.0M/THF(1.3ml；1.3mmol)起始。
獲得268mg粗標題化合物。在不進一步純化下使用。
LC-MS(APCI)m/z 427.2(MH+).
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-嘧啶-2-基-戊-2-酮由5-氯-2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(150mg；0.51mmol)，4-嘧啶-2-基-丁酸乙酯(147mg；0.76mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰1.0M/THF(1.3ml；1.3mmol)起始。
獲得244mg粗標題化合物。在不進一步純化下使用。
LC-MS(APCI)m/z 439.2(MH+).
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-丁-2-酮LC-MS(APCI)m/z 347(MH+)1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-戊-2-酮LC-MS(APCI)m/z 361(MH+)1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-4-甲基-戊-2-酮LC-MS(APCI)m/z 375(MH+)1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-4-嘧啶-2-基-丁-2-酮LC-MS(APCI)m/z 425(MH+)1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-3-(3-甲基苯基)丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 423(MH+)
1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-3-四氫-2H-吡喃-4-基丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 417(MH+)1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-5-嗎啉-4-基戊-2-酮LC-MS(APCI)m/z 446(MH+)5-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-4-氧代戊腈LC-MS(APCI)m/z 372(MH+)5-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-4-氧代戊基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯LC-MS(APCI)m/z 476(MH+)1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-4-嗎啉-4-基丁-2-酮LC-MS(APCI)m/z 432(MH+)2-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯基乙酮LC-MS(APCI)m/z 395(MH+)2-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-(4-氟苯基)乙酮LC-MS(APCI)m/z 413(MH+)2-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-(1H-咪唑-4-基)乙酮LC-MS(APCI)m/z 385(MH+)4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?乙酰基]苯甲酰胺n.d.
1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-酮LC-MS(APCI)m/z 414(MH+)1-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-4-嘧啶-2-基丁-2-酮LC-MS(APCI)m/z 392(MH+)1-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-3-四氫-2H-吡喃-4-基丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 384(MH+)4-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀乙?；?苯甲酰胺LC-MS(APCI)m/z 405(MH+)2-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-(1H-咪唑-4-基)乙酮LC-MS(APCI)m/z 352(MH+)1-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-3-四氫-2H-吡喃-4-基丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 400(MH+)1-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-5-嗎啉-4-基戊-2-酮LC-MS(APCI)m/z 429(MH+)1-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 352.1(MH+)6-{4-[(2-氧代丙基)磺?；鵠哌嗪-1-基}吡啶-3-腈LC-MS(APCI)m/z 309.1(MH+)1-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 301.1(MH+)1-({4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}磺?；?丙-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 315.1(MH+)1-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 285.1(MH+)4-[3-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-2-氧代丙基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯LC-MS(APCI)m/z 517(MH+).
通式II的乙內(nèi)酰脲

(1)NMR可獲得，參見實驗部分(2)未純化。
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮將1-[4-4(氟苯基)-哌啶-1-磺酰基]-丙-2-酮(68mg；0.23mmol)，KCN(30mg；0.46mmol)和(NH4)2CO3(111mg；1.16mmol)懸浮于密封在22ml密封管中的50％EtOH/H2O(8mL)中并加熱至70℃，形成溶液。將該混合物在70℃下攪拌17h。在管中形成固體，將該混合物冷卻至室溫并將溶劑蒸發(fā)，將殘余物懸浮在水中，用1.0M HCl調(diào)節(jié)pH至pH＝6。將水相用MeCN萃取。將固體物質(zhì)合并并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)品用半預備HPLC體系和C-18柱子(用MeCN/H2O+0.1％TFA作為洗脫液)純化。將含產(chǎn)品的部分合并通過蒸發(fā)除去溶劑，得到標題化合物，為無色固體獲得53mg(62％收率)。
純度(通過NMR測定)＞98％
LC-MS(APCI)m/z 370.0(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.02(s，1H)，7.31(m，2H)，7.12(m，2H)，3.61(m，2H)，3.51(d，1H)，3.34(d，1H)，2.86(m，2H)，2.63(m，1H)，1.82(m，2H)，1.63(m，2H)，1.34(s，3H).
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-苯乙基-咪唑烷-2，4-二酮該標題化合物按照合成(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮中的描述制備。
1-[4-4(氟苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-4-苯基-丁-2-酮(93mg；0.24mmol)，KCN(40mg；0.61mmol)和(NH4)2CO3(117mg；1.22mmol)得到37mg(33％〕標題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 460.1(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，8.13(s，1H)，7.30(m，4H)，7.15(m，5H)，3.63(m，2H)，3.56(d，1H)，3.41(d，1H)，2.87(m，2H)，2.61(m，2H)，2.39(m，1H)，1.92(bt，2H)，1.83(m，2H)，1.63(m，2H).
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-(3-咪唑-1-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮1-[4-4(氟苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-咪唑-丁-2-酮(75mg；0.19mmol)，KCN(30mg；0.46mmol)和(NH4)2CO3(91mg；0.95mmol)溶于密封在22mL管的EtOH/H2O(1/1)(10mL)中，并在70℃下攪拌17.5h。加入另一部分KCN(40mg；0.61mmol)和(NH4)CO3(250mg；2.60mmol)并將該混合物在70℃下再攪拌16h。蒸發(fā)溶劑并將殘余物懸浮在H2O中，過濾出沉淀的粗產(chǎn)品并用半預備HPLC體系和C-18柱子(用MeCN/H2O+0.1％TFA作為洗脫液)純化。將含該產(chǎn)品的部分純化并通過蒸發(fā)除去MeCN，用5％KHCO3將酸性水相制成堿性pH＝8-9，將沉淀的產(chǎn)品用EtoAc萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，得到標題化合物，為無色固體。
獲得60mg(68％收率)LC-MS(APCI)m/z 464.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.75(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.59(s，1H)，7.30(m，2H)，7.16-7.08(m，3H)，6.88(s，1H)，3.95(m，2H)，3.60(m，2H)，3.47(d，1H)，3.35(d，1H)，2.86(m，2H)，2.62(m，1H)，1.86-1.50(m，8H).
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮將1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-嘧啶-2-基-戊-2-酮(234mg；max0.58mmol)，KCN(151mg；2.3mmol)和(NH4)2CO3(557mg；5.8mmol)was懸浮于在40mL密封管中的EtOH/H2O(1/1)(26mL)中。將該混合物加熱至70℃，并將所得懸浮液攪拌16h。
LC/MS分析顯示，殘留15％未反應的酮，并加入另外部分KCN(65mg；1mmol)和(NH4)2CO3(245mg；2.55mmol)，將該混合物加熱至70℃，再加熱16h。通過蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物用H2O(25mL)處理。過濾出沉淀的粗產(chǎn)品并用半預備HPLC體系和C-18柱子(用MeCN/H2O+0.1％TFA作為洗脫液)純化。將含該產(chǎn)品的部分純化并通過蒸發(fā)除去MeCN，用5％KHCO3將酸性水相制成堿性pH＝8-9，過濾出沉淀的產(chǎn)品，用水洗滌并在減壓下在40℃下在干燥器中干燥過夜。如此得到標題化合物，為無色固體。純度＞98％byNMR.
獲得120mg(43％收率，2個步驟)。
LC-MS(APCI)m/z 476.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.72(d，2H)，8.03(s，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.15-7.09(m，2H)，3.60(m，2H)，3.50(d，1H)，3.34(d，1H)，2.92-2.80(m，4H)，2.62(m，1H)，1.86-1.54(m，8H).
下面的化合物按合成(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮中的描述制備。
(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮不需要純化，在反應混合物蒸發(fā)和加入水后，沉淀產(chǎn)品足夠純，純度＞98％(通過HPLC(220nm，254nm)和NMR分析。)獲得147mg(71％收率，2個步驟)標題化合物，為無色固體。
LC-MS(APCI)m/z 403.1(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.73(bs，1H)，8.20(d，1H)，8.01(s，1H)，7.81(dd，1H)，6.87(d，1H)，5.09(m，1H)，3.52(d，1H)，3.35(d，1H)，3.42-3.26(m，2H+H2O)，3.18-3.06(m，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.79-1.65(m，2H)，1.33(s，3H).
(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮和(5R)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮將相應的外消旋物質(zhì)(74mg)溶于36mL異己烷/EtOH(25/75)中并用下列Gilson HPLC體系分離為純旋光異構(gòu)體柱子CHIRALCEL OD，2.0×25cm，流速＝6.0mL/min，洗脫液＝異己烷/EtOH(25/75)，溫度＝室溫，檢測器UV＝220nm。
收集旋光異構(gòu)體并CHIRALCEL OD-H上收集，0.46×25cm，0.5mL/min，異己烷/EtOH(25/75)，環(huán)境溫度，220nm。
Rt＝9.88min.ee＞99％對于較快洗脫對映異構(gòu)體，29mg(39％)。
Rt＝11.45min.ee＝98.7％對于較慢洗脫對映異構(gòu)體，27mg(36％)。
LC-MS(APCI)m/z 403.1(MH+)。
(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-苯乙基-咪唑烷-2，4-二酮。
由粗產(chǎn)品起始1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-4-苯基-丁-2-酮(258mg；max 0.51mmol)。
純化粗產(chǎn)品在70g Si-60凝膠上進行，用DCM+5％MeOH作為洗脫液。純度＞96％(通過NMR和HPLC(220nm，254nm)分析)。
獲得201mg(80％收率，2個步驟)標題化合物，為無色固體。
LC-MS(APCI)m/z 493.0(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.86(bs，1H)，8.21(bd，1H)，8.13(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.33-7.24(m，2H)，7.22-7.14(m，3H)，6.87(d，1H)，5.10(m，1H)，3.56(d，1H)，3.42(d，1H)，3.43-3.28(m，2H+H2O)，3.20-3.08(m，2H)，2.66-2.52(m，1H)，2.45-2.31(m，1H)，2.08-1.96(m，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.81-1.65(m，2H).
(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-(3-咪唑-1基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮由粗1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-咪唑-1-基-戊-2-酮(268mg；max 0.51mmol)起始。
獲得151mg(59％收率，2個步驟)標題化合物，為無色固體。
純度＞98％by NMR.
LC-MS(APCI)m/z 497.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.81(bs，1H)，8.20(d，1H)，8.05(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.59(bs，1H)，7.13(bs，1H)，6.88(bs，1H)，6.87(d，1H)，5.08(m，1H)，3.47(d，1H)，3.40-3.28(m，3H+H2O)，3.17-3.06(m，2H)，2.07-1.95(m，2H)，1.79-1.64(m，3H)，1.61-1.48(m，3H).
(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮由粗1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-嘧啶-2-基-戊-2-酮(244mg；max 0.51mmol)起始。
獲得105mg(49％收率，2個步驟)標題化合物，為無色固體。
純度＞98％by NMR.
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.77(bs，1H)，8.72(d，2H)，8.20(d，1H)，8.03(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.34(t，1H)，6.87(d，1H)，5.08(m，1H)，3.50(d，1H)，3.41-3.29(m，3H+H2O)，3.16-3.07(m，2H)，2.83(t，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.81-1.66(m，5H)，1.63-1.51(m，1H).
(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮和(5R)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮將相應的外消旋物質(zhì)(40mg)溶于26mL異己烷/EtOH(25/75)，并通過與分離5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮描述的相同調(diào)節(jié)分離為純對映體。
Rt＝17.6min.ee＞99％對于較快洗脫對映異構(gòu)體，17mg(42％).
Rt＝21.0min.ee＝98.9％對于較慢洗脫對映異構(gòu)體，15mg(37％).
LC-MS(APCI)m/z 509(MH+).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-乙基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 417(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ0.76(3H，t)；1.63(2H，q)；1.66-1.76(2H，m)；1.96-2.06(2H，m)；3.12(2H，bt)；3.48，3.35(1H each，ABq，J＝14.9)；3.32-3.41(2H，m)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.96(1H，s)；8.19(1H，d)；10.73(1H，s)。
LC-MS(APCI)m/z 417(MH+).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-丙基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 431(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)；1.03-1.16(1H，m)；1.20-1.35(1H，m)；1.58(2H，t)；1.65-1.77(2H，m)；1.96-2.06(2H，m)；3.11(2H，t)；3.21-3.42(3H，D2O)；3.48(1H，half ABq，J＝14.9)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.99(1H，s)；8.19(1H，d)；10.74(1H，s).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(2-甲基丙基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 445(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，d)；0.88(3H，d)；1.50-1.59(3H，m)；1.64-1.78(2H，m)；1.95-2.05(2H，m)；3.06-3.16(2H，m)；3.22-3.41(3H，D2O)；3.46(1H half Abq，J＝15.1)；5.03-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.99(1H，bs)；8.19(1H，d)；10.71(1H，bs).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(2-嘧啶-2-基乙基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 495(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.78(2H，m)；1.96-2.16(4H，m)；2.64-2.76(1H，m)；2.84-2.95(1H，m)；3.08-3.18(2H，m)；3.33-3.41(2H，m)；3.43，3.57(1H each，ABq，J＝14.9)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.34(1H，t)；7.80(1H，dd)；8.12(1H，d)；8.19(1H，d)；8.70(1H，d)；10.84(1H，s).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-[(3-甲基苯基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 493(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.78(2H，m)；1.96-2.07(2H，m)；2.23(3H，s)；2.84(2H，s)；3.09-3.20(2H，m)；3.34-3.43(2H，m)；3.45，3.69(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；5.06-5.13(1H，m)；6.87(1H，d)；6.93-6.98(2H，m)；7.01-7.06(1H，m)；7.10-7.17(1H，m)；7.81(1H，dd)；8.08(1H，s)；8.20(1H，d)；10.35(1H，s).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 487(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.06-1.26(2H，m)；1.39-1.77(7H，m)；1.95-2.05(2H，m)；3.06-3.27(4H，m)；3.27-3.41(3H，D2O)；3.48(1H halfABq，J＝15.0Hz)；3.69-3.79(2H，m)；5.03-5.12(1H，m)；6.85(1H，d)；7.80(1H，dd)；8.03(1H，bs)；8.19(1H，d)；10.79(1H，s).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(3-嗎啉-4-基丙基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸LC-MS(APCI)m/z 517(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.78(6H，m)；1.96-2.06(2H，m)；2.94-3.18(6H，m)；3.31-3.44(5H，m)；3.54(1H half Abq，J＝14.9Hz)；3.60(2H，t)；3.90-4.01(2H，m)；4.25-6.27(1H)；6.85(1H，d)；7.80(1H，dd)；8.05(1H，bs)；8.19(1H，d)；9.52(1H，bs)；10.88(1H，s).
3-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基}丙腈LC-MS(APCI)m/z 442(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.78(2H，m)；1.95-2.05(4H，m)；2.37-2.57(2H，DMSO-d6)；3.07-3.17(2H，m)；3.25-3.40(2H，D2O)；3.42，3.52(1H each，Abq，J＝14.7)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.99(1H，bs)；8.20(1H，d)；10.91(1H，s).
3-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基}丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯LC-MS(APCI)m/z 547，490(MH+)；(MH+)-tBu。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.27(1H，m)；1.27-1.43(9H，s)；1.52-1.77(4H，m)；1.94-2.06(2H，m)；2.80-2.90(2H，m)；3.06-3.16(2H，m)；3.22-3.40(4H，D2O)；3.47(1H half ABq，J＝15.1Hz)；5.03-5.12(1H，m)；6.76-6.88(2H，m)；7.80(1H，dd)；7.95(1H，bs)；8.19(1H，d)；10.73(1H，bs).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(2-嗎啉-4-基乙基)咪唑烷-2，4-二酮未純化。
LC-MS(APCI)m/z 502(MH+).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮未純化。
LC-MS(APCI)m/z 465(MH+).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(4-氟苯基)咪唑烷-2，4-二酮未純化。
LC-MS(APCI)m/z 483(MH+).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(1H-咪唑-4-基)咪唑烷-2，4-二酮未純化。
LC-MS(APCI)m/z 455(MH+).
4-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基}苯甲酰胺未純化。
LC-MS(APCI)m/z 508(MH+).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]咪唑烷-2，4-二酮未純化。
LC-MS(APCI)m/z 484(MH+).
5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-(2-嘧啶-2-基乙基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 462(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(2H，dq)；1.77-1.86(2H，m)；2.07-2.19(2H，m)；2.57-2.76(2H，m)；2.81-2.96(3H，m)；3.42，3.56(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；3.59-3.68(2H，m)；7.11(2H，t)；7.27-7.36(3H，m)；8.08(1H，bs)；8.71(1H，d)；10.84(1H，bs).
5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 454(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.28(2H，m)；1.40-1.68(7H，m)；1.77-1.85(2H，m)；2.56-2.67(1H，m)；2.85(2H，dq)；3.22(2H，dq)；3.39-3.45(1H，m)；3.48(1H half ABq，J＝14.5Hz)；3.53-3.66(2H，m)；3.75(2H，dt)；7.11(2H，t)；7.26-7.33(2H，m)；8.00(1H，bs)；10.68(1H，bs).
4-[4-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]苯甲酰胺LC-MS(APCI)m/z 475(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(2H，dq)；1.77-1.88(2H，m)；2.58-2.69(1H，m)；2.85-3.01(2H，m)；3.60(1H half ABq，J＝14.6Hz)；3.60-3.69(2H，m)；7.12(2H，t)；7.26-7.34(2H，m)；7.42(1H，bs)；7.65(2H，d)；7.91(2H，d)；8.01(1H，bs)；8.85(1H，s)；10.95(1H，bs).
5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-(1H-咪唑-4-基)咪唑烷-2，4-二酮未純化。
LC-MS(APCI)m/z 422(MH+).
5-({[[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 470(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.28(2H，m)；1.40-1.68(7H，m)；1.76-1.85(2H，m)；2.56-2.68(1H，m)；2.85(2H，q)；3.22(2H，q)；3.48(1H half ABq，J＝14.5Hz)；3.53-3.67(2H，m)；3.75(2H，t)；7.26-7.37(4H，m)；8.02(1H，bs)；10.79(1H，bs).
5-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸LC-MS(APCI)m/z 499(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.87(8H，m)；2.56-2.69(1H，m)；2.86(2H，q)；2.95-3.14(4H，m)；3.33-3.44(3H，m)；3.52(1H halfABq，J＝14.6Hz)；3.55-3.69(4H，m)；3.90-4.00(2H，m)；7.25-7.37(4H，m)；8.07(1H，s)；9.89(1H，bs)；10.87(1H，s).
(5R，S)-5-甲基-5-[({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 422.1(MH+).
純度＞95％by NMR.
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)；8.44(1H，d)；8.02(1H，s)；7.85(1H，dd)；7.03(1H，d)；3.75(4H，m)；3.55(1H，d)；3.35(1H，d)；3.21(4H，m)；1.31(3H，s).
6-(4-{[({4R，S}-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]磺?；鶀哌嗪-1-基)吡啶-3-腈LC-MS(APCI)m/z 379.1(MH+).
純度＞99％by NMR.
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.52(1H，d)；8.00(1H，s)；7.90(1H，dd)；7.00(1H，d)；3.78(4H，m)；3.55(1H，d)；3.36(1H，d)；3.20(4H，m)；1.31(3H，s).
(5R，S)-5-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 371.1(MH+).
純度＞98％by NMR.
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)；8.03(1H，s)；7.11-6.95(4H，m)；3.56(1H，d)；3.36(1H，d)；3.25(4H，m)；3.15(4H，m)；1.33(3H，s).(5R，S)-5-[({4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}磺?；?甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 385.1(MH+).
純度＞95％by NMR.
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；7.99(1H，s)；7.33(2H，m)；7.15(2H，m)；3.50(2H，s)；3.49(1H，d)；3.30(1H，d)；3.12(4H，m)；2.42(4H，m)；1.32(3H，s).
(5R，S)-5-甲基-5-{[((4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}咪唑烷-2，4-二酮.
LC-MS(APCI)m/z 355.1(MH+).
純度＞99％by NMR.
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.40(2H，d)；8.01(1H，s)；6.68(1H，t)；3.83(4H，m)；3.53(1H，d)；3.33(1H，d)；3.18(4H，m)；1.31(3H，s).
5-(3-氨丙基)-5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸將3-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(426mg，0.78mmol)溶于10mLCH2Cl2中并加入4mL TFA。將該反應在室溫下攪拌1小時。除去溶劑，得到408mg(93％)標題化合物，為白色固體。
LC-MS(APCI)m/z 446(MH+)。
1H NMR(CD3OD)δ1.48-1.63(1H，m)；1.69-1.96(5H，m)；2.01-2.12(2H，m)；2.93(2H，t)；3.20-3.29(2H，m)；3.40，3.60(1H each ABq，J＝14.6Hz)；3.44-3.54(2H，m)；4.85(4H，D2O)；5.14-5.22(1H，m)；6.78(1H，d)；7.67(1H，dd)；8.08(1H，d).
5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-哌啶-4-基-咪唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽將4-{4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶于2M鹽酸(乙酸乙酯，30ml)和甲醇(5ml)中。將溶液在50℃攪拌1小時。蒸發(fā)得到90.5mg(0.16mmol)標題化合物5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-哌啶-4-基-咪唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽，定量收率。
LC-MS(APCI)m/z 472.3(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(1H，s)；9.05(1H，d)；8.48(1H，m)；8.21(1H，d)；7.82(1H，dd)；6.87 1H，d)；5.10 1H，m)；3.47(2H，s)；3.43-3.13(7H，m)；2.78(2H，m)；2.02-1.39(9H，m).
4-{4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯為制備反應酯，哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲基酯，例如Albert A Carret al，Journal of Organic Chemistry(1990)，55(4)，1399-401.
LC-MS(APCI)m/z 472.3(MH+-Boc).
5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-(四氫-吡喃-4-基)-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 403.2(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(1H，s)；8.20(1H，d)；8.19(1H，s)；7.81(1H，dd)；6.87(1H，d)；5.09(1H，m)；3.88(2H，t)；3.45(2H，s)；3.38(2H，m)；3.21(2H，t)；3.13(2H，m)；2.02(2H，m)；1.84(1H，t)；1.72(2H，m)；1.60(1H，d)；1.32(4H，m).
5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-吡啶-4-基-咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸LC-MS(APCI)m/z 466.2(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.15(1H，s)；8.97(1H，s)；8.76(2H，d)；8.20(1H，d)；7.82(2H，dd)；7.80(1H，d)；6.86(1H，d)；5.10(1H，m)；4.17(1H，m)；3.73(1H，d)；3.41(2H，m)；3.17(2H，m)；2.08(2H，m)；1.72(2H，m).
4-({4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基}甲基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯該標題化合物基本上按照合成(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮中的描述制備。
LC-MS(APCI)m/z 530(MH+-boc)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.10(2H，m)；1.30-1.77(16H，m)；1.94-2.06(2H，m)；2.53-2.77(2H，m)；3.05-3.17(2H，m)；3.21-3.41(4H，D2O)；3.48(1Hhalf ABq，J＝14.7Hz)；3.73-3.88(2H，m)；5.03-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；8.04(1H，bs)；8.19(1H，d)；10.55(1H，bs).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(哌啶-4-基甲基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯該標題化合物按照合成5-(3-氨丙基)-5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸中的描述制備。
LC-MS(APCI)m/z 486(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.17-1.40(2H，m)；1.47-1.81(7H，m)；1.94-2.07(2H，m)；2.75-2.93(2H，m)；3.06-3.42(7H，m)；3.50(1H halfABq，J＝15.6Hz)；5.04-5.12(1H，m)；6.85(1H，d)；7.80(1H，dd)；8.06(1H，s)；8.08-8.22(2H，m)；8.45(1H，bd)；10.85(1H，s).
N-(3-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基}丙基)甲烷磺酰胺將5-(3-氨丙基)-5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸(100mg，0.18mmol)在2mL DCM中淤漿化，加入DIPEA(62L，0.36mmol)并將該漿料攪拌數(shù)分鐘。加入磺酰氯(16μL，0.18mmol)并將反應物在室溫下攪拌過夜。將粗產(chǎn)品通過準備的HPLC純化。
LC-MS(APCI)m/z 524(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.19-1.52(2H，m)；1.58-1.77(4H，m)；1.95-2.06(2H，m)；2.85(3H，s)；2.83-2.93(2H，m)；3.12(2H，t)；3.19-3.46(3H，D2O)；3.50(1H half ABq，J＝15.7Hz)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；6.97(1H，t)；7.80(1H，dd)；8.01(1H，s)；8.19(1H，d)；10.79(1H，s).
實施例14(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮 將1-([4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]磺?；?-5-(2-嘧啶基)-2-戊酮(0.397g，0.936mmol)，氰化鉀(0.122g，1.87mmol)，碳酸銨(0.500g，4.68mmol)和50％乙醇(4mL)在密封的小瓶中在75℃(油溫)下攪拌17小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將乙醇除去，用1M HCl將pH was調(diào)節(jié)至6，將懸浮液過濾，將固體用少量水洗滌，收集并在真空中在45℃下干燥。通過加入固體氯化鈉至飽和并用乙腈(2×10mL)萃取該混合物回收更多的產(chǎn)品。用Na2SO4干燥，過濾并濃縮有機相，得到第二次收集物。將合并的收集物溶于四氫呋喃(5-10mL)，吸附在二氧化硅(3 g)上并施用加在二氧化硅柱子上。用EtOAc，接著用EtOAc-MeCN(1∶1)洗脫，得到0.30g(65％收率)標題化合物，為白色結(jié)晶固體。
LC-MS(APCI)m/z 494(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(1H，bs)；8.70(2H，d，J＝5Hz)；8.13(1H，d，J＝3Hz)；8.02(1H，s)；7.63(1H，dd，J1＝3Hz，J2＝9Hz)；7.33(1H，t，J＝5Hz)；6.93(1H，d，J＝10Hz)；3.63-3.56(4H，m)；3.52(1H，d，J＝14Hz)；3.34(1H，d，J＝14Hz；因水信號變模糊)，3.24-3.14(4H，m)；2.82(2H，t，J＝7Hz)and 1.79-1.50(4H，m′s).13C NMR(DMSO-d6)δ175.6，169.5，157.2，157.0，156.5，145.6，137.3，119.2，119.1，108.8，62.4，52.7，44.5，38.2，36.4 and 21.2.
起始物質(zhì)按如下制備1-([4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]磺?；?-5-(2-嘧啶基)-2-戊酮 將1-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基磺?；哙?0.64g，2.32mmol)在干燥THF(25mL，40rel vol)中的攪拌溶液在氮氣氣氛下冷卻至-10℃，使磺酰胺從溶液中沉淀出來。將在THF(4.64mL，4.64mmol)中的LHMDS 1M在4分鐘內(nèi)滴加入磺酰胺的懸浮液中，然后將該混合物攪拌40min。在4minn內(nèi)滴加入4-(2-嘧啶基)-丁酸乙酯(0.68g，3.48mmol)(example 8)in dry THF(6.4mL，10rel vol)，并將該混合物攪拌30min。將該混合物用飽和NH4Cl(0.64mL，1rel vol)淬滅并蒸發(fā)至半固體殘余物。將殘余物吸收入DCM(20rel vol)中并將有機層用水(15mL，24rel vol)，鹽水(15mL，24rel vol)洗滌，并用MgSO4干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，為灰白色固體(0.84g，85％)。將粗產(chǎn)品通過使用乙酸乙酯/異己烷(90∶10)作為洗脫液的Biotage FLASH色譜純化，得到純酮，為白色無定形固體。
1-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基磺酰基哌嗪向在甲苯(25體積)中含1-(5-氯-2-吡啶基)-哌嗪(1eq.)的溶液中，加入三乙胺(1.1eq)，并將該混合物在冰浴中冷卻至5℃。將用甲苯(0.5vols)稀釋的甲烷磺酰氯慢慢加入冷卻的溶液中，保持溫度低于10℃。加料完成后，將反應物溫熱至室溫。加入水并將該混合物過濾并將濾餅在甲苯(2vols)中淤漿化。然后將該濾餅用甲苯(2vols)洗滌，并在40℃下在真空中干燥過夜。
1-(5-氯-2-吡啶基)-哌嗪 將哌嗪(4eq)以固體形式投入反應器中。在室溫下，將吡啶(1.43vols)加入反應器中，接著加入甲苯(2.14vols)。將最終的淤漿攪拌并在120℃下加熱至回流，獲得完全溶液。向另一容器中，加入2，5-二氯吡啶(DCP)，接著加甲苯(1.43vols)，以使固體溶解。該溶解吸熱，因此必須將溶液溫熱至～30℃，以得到完全溶液。然后將含DCP的溶液在5小時內(nèi)慢慢投入反應器足夠。此時剩余量的DCP應為約20％。將該反應混合物保持回流。將反應物保持回流過夜以使反應完成。
將該反應混合物冷卻至室溫，然后加入水(6vols)。將兩層分離，并將水相用甲苯(5vols)再萃取。將兩個有機層合并并用水(6vols)再洗滌。最后，將有機層用鹽水(6vols)洗滌。
(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮和(5R)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮將相應的外消旋物質(zhì)溶于8mL異己烷/EtOH(25/75)中，并通過用如下Gilson HPLC體系分離為純對映體柱子CHIRALCEL OD，2.0×25cm，流速＝6.0mL/min，洗脫液＝異己烷/EtOH(25/75)，溫度＝環(huán)境溫度，檢測器UV＝230nm.
收集旋光對映體并在CHIRALCEL OD-H(0.46×25cm，0.5mL/min，異己烷/EtOH(25/75)，環(huán)境溫度，220nm)上分析。
Rt＝11.5min.ee＞99％，對于較快洗脫的對映體，8.7mg(37％).
LC-MS(APCI)m/z 494.1(MH+).D＝-26.4°(c＝0.0022g/mL，EtOH，t＝20℃)Rt＝14.5min.ee＝98％，對于較慢洗脫的對映體，9mg(39％)。
LC-MS(APCI)m/z 494.1(MH+).D＝+24.5°(c＝0.0026g/mL，EtOH，t＝20℃)實施例15下面的化合物用硫酸鹽實施例13和14中描述的方法制備。

實施例16具有如下通式的化合物 按照實施例13中描述的方法制備。
酮中間體 (1)對于NMR-數(shù)據(jù)，參見實驗部分。
1-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基硫)丙-2-酮將1-[(4-溴苯基)硫]丙-2-酮(357mg，1.46mmol)用苯基硼酸(231mg，1.89mmol)，[1，1′-bis(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的配合物(1∶1)(36mg)，甲苯(20ml)，甲醇(7.5ml)，飽和碳酸鈉溶液(3.5ml)處理并一起攪拌18小時。冷卻后，將該反應混合物用稀鹽酸處理并萃取入乙酸乙酯中。將該產(chǎn)品通過硅膠上的閃蒸色譜純化(用25％乙酸乙酯∶異己烷洗脫)，得到277 mg產(chǎn)品。
GC/MS m/z242[M+].
1H NMR(CDCl3)δ2.33(3H，s)；3.73(2H，s)；7.37(1H，s)；7.42-7.48(4H，m)；7.54-7.59(4H，m).
下面的化合物按合成1-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基硫)丙-2-酮中的描述制備。
4′-[(2-氧代丙基)硫]-1，1′-聯(lián)苯基-4-腈GC/MS m/z267[M+]。
1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)；3.75(2H，s)；7.44，7.54(4H，abq，J＝8.5Hz)；7.67，7.74(4H，abq，J＝8.5Hz).
1-({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-基}硫)丙-2-酮GC/MS m/z326[M+].
1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)；3.73(2H，s)；7.30(2H，d)；7.43(2H，d)；7.51(2H，d)；7.58(2H，d).
1-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺酰基)丙-2-酮將1-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基硫)丙-2-酮(69mg，0.28mmol)在室溫下與碳酸氫鈉(72mg，0.85mmol)，oxone((525mg，0.85mmol)，水(5ml)和甲醇(10ml)一起攪拌3小時。加入水(50ml)并將產(chǎn)品萃取入乙酸乙酯(3×25ml)中。將萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到78mg(99％)產(chǎn)品，其純度足以在不進一步純化下使用。
LC-MS(APCI)m/z 275(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)；4.22(2H，s)；7.44-7.54(3H，m)；7.64(2H，d)；7.80，7.97(4H，abq，J＝8.6Hz).
4′-[(2-氧代丙基)磺?；鵠-1，1′-聯(lián)苯基-4-腈該標題化合物按照合成1-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?丙-2-酮中的描述制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(3H，s)；4.23(2H，s)；7.74(2H，d)；7.81(4H，t)；8.02(2H，d).
乙內(nèi)酰脲的通式II
下面的化合物按照合成(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(實施例13)中的描述制備。
(1)對于NMR數(shù)據(jù)參見實驗部分。
(5R，S)-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 396(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(3H，s)；3.71，3.78(1H each，ABq，J＝15.0)；7.23(1H，d)；7.36-7.41(2H，m)；7.82-7.87(3H，m)；8.04(1H，dd)；8.27(1H，d)；10.79(1H，s).
5-氯-2-{[4-(甲基磺?；?苯基]氧基}吡啶將2，5-二氯吡啶(1.48g；10mmol)，4-甲基磺?；椒?1.89g；11mmol)和Cs2CO3(4.24g；13mmol)在75mL NMP中淤漿化。將該漿料加熱至約170℃過夜。冷卻后，濾出Cs2CO3并將溶劑在H2O與EtOAc之間萃取。將有機相在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)。將庚烷EtOAc 2∶1加入殘余物中并濾出晶體1.42g(50％)。
LC-MS(APCI)m/z 284(MH+)。
1H NMR CDCl3δ3.09(3H，s)；7.02(1H，d)；7.33(2H，d)；7.76(1H，dd)；8.00(2H，d)；8.17(1H，s).
5-甲基-5-[({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-基}亞磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮將5-甲基-5-[({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-基}硫)甲基]咪唑烷-2，4-二酮(48mg，0.112mmol)在室溫下與oxone(50mg)，碳酸氫鈉(50mg)，水(5ml)和甲醇(10ml)一起攪拌18小時。濾出固體并用乙醇結(jié)晶，得到20mg標題化合物。
LC-MS(APCI)m/z極弱峰413(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(3H，s)；3.04-3.27(2H，m)；7.47(2H，d)；7.67-7.73(2H，m)；7.78-7.90(5H，m)；8.21 and 8.37(1H，2s)；10.79 and 10.91(1H，2s).
5-甲基-5-[({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-基}硫)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z極弱峰397(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(3H，s)；3.29(2H，s)；7.42-7.45(4H，m)；7.61(2H，d)；7.77(2H，d)；7.99(1H，s)；10.75(1H，s).
5-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 345(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(3H，s)；3.72，3.81(2H，abq，J＝15.3Hz)；7.45(1H，t)；7.52(2H，t)；7.76(2H，d)；7.82(1H，s)；7.88，7.94(4H，abq，J＝8.9Hz)；10.80(1H，bs).
4′-{[(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]磺?；鶀-1，1′-聯(lián)苯基-4-腈LC-MS(APCI)m/z極弱峰370(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(3H，s)；3.74，3.84(2H，abq，J＝16.0Hz)；7.81(1H，s)；7.91-8.03(8H，m)；10.81(1H，s).
實施例17合成對映體純乙內(nèi)酰脲
合成路線在下面給出。
反應劑和條件a)KCN，NH4CO3，EtOH/H2O，+90℃，3h.b)手性分離，CHIRALPAK AD，甲醇作為洗脫液c)Cl2(g)，AcOH/H2O，＜+15℃，25min.d)二異丙基乙基胺，THF.-20℃，30min.
實驗步驟(5S)-5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮將4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(63mg，0.29mmol)吸收3mL干燥THF中，用二異丙基乙基胺(50L，0.29mmol)中和并在冰-水浴上冷卻。加入[(4S)-4-metyl-2，5-二氧代-咪唑odin-4-基]甲烷磺酰氯(80mg，0.35mmol)，并在攪拌10min后，加入二異丙基乙基胺(50L，0.29mmol)，將該混合物在室溫下攪拌酯至LC-MS(APCI)顯示胺消耗為止。將該反應混合物蒸發(fā)，將殘余物吸收入EtOH中，加熱至50℃，并使其冷卻然后加入水。收集沉淀物，用EtOH/水洗滌并在真空中干燥，得到87mg。
LC-MS(APCI)m/z 370(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.29(2H，dd)；7.11(2H，dd)；3.61(2H，dd)；3.50，3.33(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；2.91-2.80(2H，m)；2.67-2.57(1H，m)；1.82(2H，d)；1.62(2H，ddd)；1.33(3H，s).
按如下制備起始物質(zhì)5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮在不銹鋼容器中投入乙醇和水(315mL/135mL)。
加入31.7g(0.175mol)芐基硫丙酮，22.9g(0.351mol)氰化鉀和84.5g(0.879mol)碳酸銨。將密閉反應器保持在劇烈攪拌下保持在油浴(室溫90℃)中3h小時。將反應器用冰-水(0.5h)冷卻，將黃色漿料蒸發(fā)至干燥，將固體殘余物分配400mL水與700mL乙酸乙酯之間并分離。將水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。將合并的有機相用飽和鹽水(150mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)至干燥。若產(chǎn)品不結(jié)晶，則將300mL二氯甲烷加入油中。蒸發(fā)得到產(chǎn)品，為淺黃色粉末，43.8g(90％).
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ177.30，156.38，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15.
(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮標題化合物通過用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial CompressionPreparative HPLC體系上分離外消旋物質(zhì)制備。使用的固定相為CHIRALPAK AD，洗脫液＝甲醇，流量＝89mL/min，溫度＝室溫，UV＝220nm，樣品濃度＝150mg/mL，注射體積＝20mL.
標題化合物的保留時間＝6min.
手性純度的分析用購自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子進行，流量＝0.5mL/min，洗脫液＝乙醇，UV＝220nm，溫度＝室溫。
標題化合物的保留時間＝9.27min。
純度估計為＞99％ee.
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+).D＝-30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ177.30，156.28，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15.
(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮標題化合物通過用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial CompressionPreparative HPLC體系上分離外消旋物質(zhì)制備。使用的固定相為CHIRALPAK AD，洗脫液＝甲醇，流量＝89mL/min，溫度＝室溫，UV＝220nm，樣品濃度＝150mg/mL，注射體積＝20mL.
標題化合物的保留時間＝10min.
手性純度的分析用購自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子進行，流量＝0.5mL/min，洗脫液＝乙醇，UV＝220nm，溫度＝室溫。
標題化合物的保留時間＝17.81min.
估計的手性純度＞99％ee.
LC-MS(APCI)m/z 251.0(MH+).D＝+30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ177.31，156.30，138.11，128.74，128.25，126.77，62.94，37.97，36.40，23.16.甲烷磺酰氯將(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(42.6g；0.17mo])溶于AcOH(450mL)與H2O(50mL)的混合物中。將該混合物浸入冰/水浴中，經(jīng)該溶液鼓入Cl2(g)，調(diào)節(jié)氣體流速，以使溫度保持低于+15℃.25min后，該溶液變黃色，取樣進行LC/MS和HPLC分析。證明起始物質(zhì)已消耗。將黃色溶液攪拌30分鐘，形成不透明溶液/漿料。
將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上用溫度保持+37℃的水浴蒸發(fā)。將黃色固體懸浮在甲苯(400mL)中，并在相同的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將此重復一次。
將該粗產(chǎn)品懸浮在異己烷(400mL)中并在攪拌下溫熱至+40℃，將漿料冷卻至室溫，然后通過過濾除去不溶產(chǎn)品，用異己烷(6×100mL)洗滌，并在減壓在+50℃下干燥過夜。如此獲得產(chǎn)品，為淺黃色粉末。
獲得36.9g(95％)標題化合物。
純度(通過HPLC測定)＝99％，NMR支持該純度。D＝-12.4°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃).
1H NMR(THF-d8)δ9.91(1H，bs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3).
13C NMR(THF-d8)δ174.96；155.86；70.96；61.04；23.66.甲烷磺酰氟按照對[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯描述的程序由(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(10.0g，40mmol)起始獲得8.78g(96％收率)標題化合物。
純度(通過NMR測定)＞98％.D＝+12.8°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃).
1H NMR(THF-d8)δ9.91(1H，brs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3).
13C NMR(THF-d8)δ174.96；155.84；70.97；61.04；23.66.
實施例18具有如下通式的化合物
按照實施例17中的描述制備。
胺中間體

使用的所有胺都是市購的或前面描述的。
4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}哌啶三氟乙酸將Pd(PPh3)4(87mg，0.0075mmol)，LiCl(190mg，4.5mmol)，4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.50g 1.5mmol)，4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.43g，2.1mmol)和aq Na2CO3水溶液(2mL，2N溶液)在5.2mL DME中混合并在85℃下加熱3h，接著冷卻至室溫并在減壓下濃縮。在DCM(10mL)，Na2CO3水溶液(10mL，2N溶液)和濃NH4OH(0.6mL)之間。將該層分離并將水層用DCM(3×10mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并濃縮。通過柱色譜(SiO2，庚烷/乙酸乙酯/DCM 5∶1∶1)純化，得到4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.27g，52％)。將該產(chǎn)品和5％Pd/C(30mg)在MeOH(3mL)中混合并在下H2(1atm)攪拌24h。將該混合物通過Celite過濾，并濃縮得到4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.23g，86％)。將粗產(chǎn)品溶于TFA(2mL)和DCM(4mL)中，并在RT下攪拌2h。將該反應混合物濃縮，并通過準備的HPLC純化，得到標題化合物(0.14g，58％，三個步驟26％).
LC-MS(APCI)m/z 246(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ9.38(1H，bs)；8.97(1H，bs)；7.26(2H，d)；7.20(2H，d)；3.60(2H，bd)；3.07(2H，q)；2.88-2.72(1H，m)；2.18-2.01(4H，m).
19F NMR(CDCl3)δ-58.35(3F)，-76.19(3F).
4-[(4-氯苯基)乙炔基]-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將PdCl2(PPh3)2(47mg，0.07mmol)和CuI(13mg，0.07mmol)在氮氣流中溶于Et3N(2.7mL)和THF(8.4mL)中并攪拌10min。加入A 4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(0.46g 1.4mmol)和2-乙炔基吡啶(152L，1.5mmol)在3.5mL THF中的溶液。將該反應混合物在RT下攪拌2h，加入乙醚并濾出沉淀物。將透明溶液用飽和NH4Cl水溶液，水，鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。通過柱色譜濃縮并純化(SiO2，庚烷/乙醚1∶2)，得到4-[(4-氯苯基)乙炔基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.26g，58％)。將該產(chǎn)品溶于THF(3mL)和濃HCl(3mL)中，并在RT下攪拌30min。用甲苯和EtOH濃縮數(shù)次，得到標題化合物(0.20g，98％，兩個步驟57％)。
LC-MS(APCI)m/z 218/220 3∶1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(2H，bs)；7.49-7.44(4H，m)；6.24-6.11(1H，m)；3.75-3.63(2H，m)；3.25-3.15(2H，m)；2.48-2.42(2H，m).
下面的胺按照對4-[(4-氯苯基)乙炔基]-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽中描述的類似方式進行。
2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基乙炔基)吡啶LC-MS(APCI)m/z 185(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ8.59-8.55(1H，m)；7.64(1H，dt)；7.43-7.39(1H，m)；7.20(1H，ddd)；6.30(1H，bs)；3.51(2H，q)；3.04(2H，t)；2.37-2.31(2H，m).
4-[(4-甲基基)乙炔基]-1，2，3，6-四氫吡啶LC-MS(APCI)m/z 198(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ8.91(1H，bs)；7.33(2H，d)；7.15(2H，d)；6.06(1H，bs)；3.93-3.80(2H，m)；3.49-3.335(2H，m)；2.73-2.60(2H，m)；2.37(3H，s).
2-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-吡啶將氫化鈉(0.52g，12mmol，55％，在油中)在己烷中洗滌兩次，并懸浮在干燥的二甲氧基乙烷(30ml)中。將4-羥基哌啶(1.21g，12mmol)和2-氯-5-三氟甲基吡啶溶于干燥的二甲氧基乙烷(30ml)中。將該溶液滴加入氫化鈉-懸浮液中。將反應物在80℃下在氮氣氣氛下在80℃下攪拌過夜。冷卻后，將水小心加入混合物中并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將有機相在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜(用80∶20∶2 EtOAc/MeOH/Et3N洗脫)，得到1.7g(63％)標題化合物，為黃色油，其在數(shù)小時后結(jié)晶。
LC-MS(APCI)m/z 247.1(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ8.40(1H，s)；7.74(1H，dd，J＝2.52，8.70Hz)；6.78(1H，d，J＝8.74Hz)；5.25-5.17(1H，m)；3.19-3.08(2H，m)；2.83-2.73(2H，m)；2.10-2.00(2H，m)；1.83(1H，s)；1.73-1.62(2H，m).
下面的胺按與合成2-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-吡啶中類似的描述準備。
6-(哌啶-4-基氧基)-煙酸腈(nicotinonitrile)LC-MS(APCI)m/z 204.2(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ8.45(1H，s)；7.76(1H，dd，J＝2.40，8.77Hz)；6.78(1H，d，J＝8.77Hz)；5.28-5.17(1H，m)；3.19-3.09(2H，m)；2.83-2.74(2H，m)；2.10-2.01(2H，m)；1.74-1.63(2H，m).
5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶1H NMR(甲醇-d4)δ7.90(1 H，s)；7.46(1H，dd，J＝2.47，8.46Hz)；6.68(1H，d，J＝8.50Hz)；5.07-4.98(1H，m)；3.15-3.07(2H，m)；2.82-2.73(2H，m)；2.23(3H，s)；2.07-1.97(2H，m)；1.84-1.74(2H，m).
2-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶1H NMR(CDCl3)δ7.44(1H，t，J＝7.90Hz)；7.25(2H，dd，J＝1.83，7.90Hz)；5.19-5.11(1H，m)；3.82(3H，s)；3.23-3.16(2H，m)；2.96-2.88(2H，m)；2.13-2.05(2H，m)；1.89-1.79(2H，m).
2-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶
1H NMR(甲醇-d4)δ7.64(1H，dd，J＝7.60，8.22Hz)；6.96(1H，dd，J＝0.66，7.60Hz)；6.73(1H，dd，J＝0.60，8.19Hz)；5.25-5.14(1H，m)；3.28-3.18(2H，m)；3.05-2.94(2H，m)；2.19-2.07(2H，m)；1.93-1.80(2H，m).
5-氟-2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶1H NMR(CDCl3)δ8.36(2H，s)；5.16-5.06(1H，m)；3.29-3.18(2H，m)；2.98-2.87(2H，m)；2.21-2.08(2H，m)；1.97-1.81(2H，m).
2-(哌啶-4-基氧基)-4-三氟甲基-嘧啶1H NMR(CDCl3)δ8.75(1H，d，J＝4.93Hz)；7.27(1H，d，J＝5.07Hz)；5.39-5.30(1H，m)；3.44-3.33(2H，m)；3.28-3.17(2H，m)；2.35-2.10(4H，m).
5-乙基-2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶1H NMR(甲醇-d4)δ8.40(2H，s)；5.16-5.08(1H，m)；3.16-3.06(2H，m)；2.77-2.70(2H，m)；2.60(2H，q，J＝7.66，15.28Hz)；2.10-2.00(2H，m)；1.76-1.66(2H，m)；1.23(3H，t，J＝7.63Hz).
5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶；鹽酸4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(45mg，0.14mmol)溶于THF(3ml)中并加入濃HCl(2ml)。將該反應物在室溫下攪拌2小時，然后在真空中除去溶劑，將殘余的水通過使用EtOH/甲苯的恒氟蒸發(fā)除去，得到35mg(97％)標題化合物，為油狀晶體。
LC-MS(APCI)m/z 225.1(MH+).
起始物質(zhì)按如下制備2-氯-5-甲氧基-吡啶1-氧化物將2-氯-5-甲氧基-吡啶(200mg，1.39mmol)和mCPBA(360mg，2.09mmol)溶于CH2Cl2(10ml)中。將該混合物在室溫下攪拌2天。然后將該混合物用CH2Cl2稀釋，用10％K2CO3水溶液和鹽水洗滌，并在Na2SO4上干燥。將溶劑在真空中除去，得到140mg(63％)標題化合物，為白色晶體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(1H，d，J＝2.72Hz)；7.68(1H，d，J＝9.23Hz)；7.08(1H，dd，J＝2.70，9.23Hz)；3.31(3H，s).
4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯將叔丁醇鉀(128mg，1.14mmol)溶于干燥的THF(10ml)中，并在氮氣氣氛下加入溶于THF(5ml)中的4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(177mg，0.88mmol)。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入溶解在干燥THF(5ml)中的2-氯-5-甲氧基-吡啶1-氧化物(140mg，0.88mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌3天。除去溶劑并將殘余物分配在H2O與CHCl3之間。將有機相用鹽水洗滌并在Na2SO4上干燥將溶劑在真空中除去，得到245mg(86％)標題化合物，為棕色油。
1H NMR(CDCl3)δ7.95-7.93(1H，m)；6.86-6.84(2H，m)；4.95-4.85(1H，m)；3.79(3H，s)；3.25-3.14(2H，m)；3.07-2.96(2H，m)；1.98-1.79(4H，m)；1.46(9H，s).
4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.62mmol)溶于EtOH(5ml)中。將銦(498mg，4.34mmol)和飽和NH4Cl(4ml)加入該溶液中，并將反應物回流4天。冷卻后，將該混合物通過celite過濾，并在真空中除去溶劑。將殘余物用硅膠色譜(用5∶1庚烷/EtOAc洗脫)純化，得到50mg(26％)標題化合物，為黃色油。
1H NMR(CDCl3)δ7.77(1H，d，J＝3.06Hz)；7.20(1H，dd，J＝3.07，8.89Hz)；6.66(1H，d，J＝8.99Hz)；5.14-5.07(1H，m)；3.80(3H，s)；3.79-3.72(2H，m)；3.31-3.23(2H，m)；2.00-1.91(2H，m)；1.75-1.64(2H，m)；1.47(9H，s).
4-(4-吡啶-3-基-苯基)哌嗪；鹽酸鹽將4-(4-吡啶-3-基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.18mmol)in THF(3ml)和濃HCl(3ml)攪拌1小時。在真空中除去溶劑，將殘余的水通過使用EtOH/甲苯的恒氟蒸發(fā)除去，得到50mg(100％)標題化合物，黃色粉末LC-MS(APCI)m/z 240.2(MH+).
按如下制備起始物質(zhì)4-(4-碘苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯按照La Clair在Angew.Chem.Int.Ed.1998，37(3)，325-329中的描述以55％總收率由N-苯基哌嗪(19mmol)起始制備。
4-(4-吡啶-3-基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Ref.Wellmaretal.J.Heterocycl.Chem.32(4)，1995，1159-1164.)4-(4-Iodo苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.272g，0.70mmol)，3-吡啶基硼酸(0.078g，0.64mmol)，四(三苯基膦)鈀(0.024g，0.02mmol)，1M碳酸氫鈉(1.0mL)和1，2-di甲氧基乙烷(1.5mL)在氮氣氣氛下在84℃下攪拌3小時，吸收如乙酸乙酯中并用水和鹽水洗滌。將有機相在無水硫酸鈉，過濾，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器用硅膠(1g)濃縮得到固體，將其施加在短硅膠柱上。用二氯甲烷，二氯甲烷/二乙酸乙酯(4∶1)和純二乙酸乙酯洗滌，得到0.060g(32％收率)標題化合物，分別為白色固體和0.060 g起始物質(zhì)(碘化物)。由轉(zhuǎn)化的碘化物量計算收率。
LC-MS(APCI)m/z 340.3(MH+)。
1H NMR(甲醇-d4)δ8.75(1H，d，J＝2.0Hz)；8.43(1H，m)；8.04(1H，m)；7.58(2H，d，J＝8.0Hz)；7.47(1H，m)；7.10(2H，d，J＝8.0Hz)；3.59(4H，m)；3.22(4H，m)；1.50(9H，s).
N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺；鹽酸鹽4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.5mmol)溶于干燥CH2Cl2中并冷卻至-10℃。加入結(jié)合三苯基膦的聚合物(750mg，2.25mmol)并使其溶漲。加入溶于干燥THF中的N-(3-羥基-苯基)-乙酰胺(340mg，2.25mmol)并將反應物在-10℃下攪拌10分鐘，然后將DEAD(0.35ml，2.25mmol)滴加入該混合物中。將反應混合物攪拌過夜，使其溫度升至室溫。將該聚合物用短填料硅膠(用甲苯/EtOAc(5∶1)作為洗脫液)濾出。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)降低合并的體積并將溶液用5％KOH水溶液和水洗滌，在Na2SO4上干燥并將溶劑在真空中除去。將所得白色粉末溶于THF(10ml)和濃HCl(10ml)中并在室溫下攪1hr。將溶劑在真空中蒸發(fā)，并將殘余的水通過使用EtOH/甲苯的恒氟蒸發(fā)除去，得到230mg(57％)標題化合物，為白色粉末LC-MS(APCI)m/z 235.1(MH+).
下面的胺按與合成N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺中描述的類似方式進行3-(哌啶-4-基氧基)-芐腈LC-MS(APCI)m/z 203.2(MH+).
4-(3-甲氧基-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 208.2(MH+).
4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 262.1(MH+).
4-(2，4--二氟-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 214.2(MH+).
4-(4-氯-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 212.2(MH+).
4-(哌啶-4-基氧基)-芐腈LC-MS(APCI)m/z 203.2(MH+).
4-(4-甲氧基-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 208.2(MH+).
4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 246.1(MH+).
4-(3，4--二氟-苯氧基)-哌啶
LC-MS(APCI)m/z 214.2(MH+).
N-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺LC-MS(APCI)m/z 235.1(MH+).
4-{[(3，4-二甲基苯基)甲基]氧基}哌啶鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 220(MH+).
4-{[(2，5-二甲基苯基)甲基]氧基}哌啶鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 220(MH+).
5-氯-2-哌啶-4-基吡啶鹽酸鹽將鋅粉(225mg，3.5mmol)在Ar下在THF(1mL)中攪拌，并在室溫下加入1，2-二溴乙烷(50L)。將該混合物加熱至65℃，加熱3分鐘，并使其冷卻至室溫，然后加入三甲基甲硅烷基氯化物(70L)并將該混合物在室溫下攪拌30min。慢慢加入4-碘-N-Boc-哌啶(840mg，2.7mmol)在THF(1.5mL)中的溶液，并將該反應混合物在40℃下攪拌2h。將Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)和P(2-furyl)3(23mg，0.10mmol)在THF(0.5mL)中混合，將該混合物在室溫下攪拌10min，然后加入有機鋅反應溶液中，接著加入在THF(1mL)中的2-溴-5-氯-吡啶(624mg，3.24mmol)和DMA(4mL)。將該反應混合物在80℃加熱3h，接著冷卻至室溫，然后通過Celite過濾并用EtOAc稀釋。將濾液用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。干燥Na2SO4并濃縮。在SiO2上(用庚烷/EtOAc 95∶5 to 2∶1洗脫)純化，得到4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，為黃色油(128mg，16％)。將該油溶于THF(1.5mL)和濃HCl(1.5mL)，并在RT下攪拌30min。用甲苯和EtOH濃縮數(shù)次，得到標題化合物(89mg，89％)LC-MS(APCI)m/z 197(MH+).
1H NMR(MeOD-d4)δ8.54(1H，d)；7.86(1H，dd)；7.38(1H，d)；3.55-3-45(2H，m)；3.22-3.06(3H，m)；2.19-2.09(2H，m)；2.08-1.98(2H，m).
5-芐氧基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶；鹽酸鹽該胺按與合成5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶中描述的相同方式制備。
LC-MS(APCI)m/z 285(MH+).
按如下制備起始物質(zhì)2-氯-5-芐氧基吡啶將在己烷中洗滌的氫化鈉(55％，在油中，236mg，5.40mmol)和2-氯-5-羥基吡啶(350mg，2.70mmol)懸浮于干燥的DMF(20ml中。在室溫下10分鐘后，加入芐基溴(0.32ml，2.70mmol)，并將該混合物再攪拌2小時。將反應物料用水稀釋并用EtOAc(3*50ml)萃取。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到520mg(88％)標題化合物，為黃色油。
LC-MS(APCI)m/z 220(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ8.19(1H，d，J＝3.00Hz)；7.55(1H，dd，J＝3.15，8.81Hz)；7.48-7.31(6H，m)；5.19(2H，s).
2-氯-5-芐氧基-吡啶1-氧化物將按與合成2-氯-5-甲氧基-吡啶1-氧化物中描述相同的方式制備。
LC-MS(APCI)m/z 236(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H，d，J＝2.61Hz)；7.69(1H，d，J＝9.28Hz)；7.47-7.33(5H，m)；7.15(1H，dd，J＝2.69，9.15Hz)；5.19(2H，s).
4-(5-芐氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯該化合物按合成4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯中的描述制備。
LC-MS(APCI)m/z 401(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(1H，d，J＝2.79Hz)；7.48-7.32(5H，m)；7.19(1H，d，J＝9.16Hz)；7.07(1H，dd，J＝2.88，9.18Hz)；5.13(2H，s)；4.84-4.76(1H，m)；3.20-3.11(2H，m)；3.00-2.87(2H，m)；1.86-1.78(2H，m)；1.59-1.49(2H，m)；1.40(9H，s).
4-(5-芐氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯該化合物按合成4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯中的描述制備。
LC-MS(APCI)m/z 385(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ7.86(1H，d，J＝3.10Hz)；7.46-7.32(5H，m)；7.28(1H，dd，J＝3.16，9.04Hz)；6.67(1H，d，J＝9.04Hz)；5.16-5.08(1H，m)；5.05(2H，s)；3.84-3.72(2H，m)；3.33-3.25(2H，m)；2.02-1.93(2H，m)；1.76-1.66(2H，m)；1.49(9H，s).
5-羥基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶三氟乙酸將4-(5-芐氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(476mg，1.19mmol)溶于甲醇(20ml)中，并加入Pd(OH)2(30mg)。將該混合物在1atm和室溫下氫化24小時。濾出催化劑T，并將該混合物用準備的純化HPLC，在冷凍干燥后，得到110mg(30％)標題化合物，為aTFA-鹽，和34mg(10％)中性保護中間體。
LC-MS(APCI)m/z 195(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.66(1H，d，J＝2.94Hz)；7.20(1H，dd，J＝3.07，8.82Hz)；6.68(1H，d，J＝8.93Hz)；5.12-5.00(1H，m)；3.29-3.00(4H，m)；2.16-2.02(2H，m)；1.93-1.75(2H，m).
5-溴-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽該胺胺與合成5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶中描述的相同方式制備。
LC-MS(APCI)m/z 257+259(MH+)該起始物質(zhì)按合成4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯中的描述制備。
4-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯LC-MS(APCI)m/z 357+359(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(1H，dd，J＝0.53，2.67Hz)；7.88(1H，dd，J＝2.66，8.81Hz)；6.80(1H，dd，J＝0.53，8.79Hz)；5.15-5.07(1H，m)；3.72-3.64(2H，m)；3.20-3.09(2H，m)；1.97-1.88(2H，m)；1.58-1.48(2H，m)；1.40(9H，s).
4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-醛(carbaldehyde)(98mg，0.34mmol)溶于MeOH(5ml)中并加入濃HCl(12M，5ml)。該混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空中蒸發(fā)并將殘余的水通過使用EtOH/甲苯的恒沸蒸發(fā)除去，得到102mg(100％)標題化合物，為黃色粉末。
LC-MS(APCI)m/z 258(MH+).
起始物質(zhì)按如下制備4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-醛(carbaldehyde)將4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-醛(carbaldehyde)(100mg，0.37mmol)，4-氟苯硼酸(55mg，0.39mmol)，(1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵)-二氯鈀(II)(10mg，0.01mmol)，甲苯(2ml)，EtOH(0.5ml)和2M Na2CO3溶液(0.5ml，1mmol)在80℃下在氮氣下加熱過夜。冷卻后，將該混合物用甲苯稀釋并分離。將有機相用水和鹽水洗滌，通過celite墊過濾并在Na2SO4上干燥。將溶劑在真空中除去，得到100mg(94％)標題化合物，為棕色粉末。
LC-MS(APCI)m/z 286(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H，d，J＝2.66Hz)；8.10(1H，s)；7.97(1H，dd，J＝2.52，8.82Hz)；7.70-7.31(2H，m)；7.31-7.21(2H，m)；6.97(1H，d，J＝8.97Hz)；3.65-3.43(8H，m).
該化合物按合成4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽中的描述制備4-(5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 270(MH+).
4-(5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 274，276(MH+).
4-(5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 324(MH+).
4-(5-呋喃-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 230(MH+).
4-(5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基)-哌嗪二鹽酸化物標題化合物由2-(6-(4-甲?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯制備LC-MS(APCI)m/z 229(MH+).
4-[3，3′]-聯(lián)吡啶基-6-基-哌嗪鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 241(MH+).
4-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-芐腈鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 265(MH+).
通式II的乙內(nèi)酰脲





(1)對于NMR數(shù)據(jù)參見實驗部分.
下面的化合物按合成(5S)-5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(實施例17)相同的方式制備，并通過沉淀和用EtOH/水洗滌或通過準備的HPLC純化。
(5S)-5-甲基-5-({[4-[4-(甲基氧基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 380(MH+).
1H NMR(甲醇-d4)δ7.35(2 H，d，J＝8.9Hz)；6.87(2 H，d，J＝8.9Hz)；6.01(1H，dd)；3.92(2H，dd)；3.78(3H，s)；3.56，3.41(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；3.51-3.46(2H，m)；2.62-2.57(2H，m)；1.47(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(甲基氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 382(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.17(2H，d)；6.85(2H，d)；3.71(3H，s)；3.60(2H，dd)；3.50(1H，part of ABq，J＝14.8Hz)；2.85(2H，q)；2.54(1H，t)；1.79(2H，d)；1.64-1.53(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-({[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 402/404 3∶1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.01(1H，s)；7.51(2H，d)；7.37(2H，d)；5.22(1H，s)；3.49，3.34(1 H each，ABq，J＝14.9Hz)；3.47-3.35(2H，m)；3.15(2H，q)；1.93(2H，t)；1.64(2H，d)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[({4-[2-(甲基氧基)苯基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 382(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.01(1H，s)；7.24-7.14(2H，m)；6.96(1H，d)；6.90(1H，t)；3.78(3H，s)；3.60(2H，dd)；3.51，3.33(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.02-2.94(1H，m)；2.88(2H，q)；1.77(2H，d)；1.66-1.56(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 420(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.66(2H，d)；7.50(2H，d)；3.63(2H，dd)；3.52，3.34(1H each，ABq，J＝14.9Hz)；2.88(2H，ddd)；2.79-2.68(1H，m)；1.86(2H，d)；1.67(2H，ddd)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 420(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.63-7.52(4H，m)；3.63(2H，dd)；3.52(1H，part of ABq，J＝14.9Hz)；2.87(2H，ddd)；2.79-2.70(1H，m)；1.87(2H，d)；1.75-1.63(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[({4-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 488(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；8.00(2H，s)；7.93(1H，s)；3.64(2H，dd)；3.52(1H，part of ABq，J＝14.9Hz)；2.95-2.81(3H，m)；1.89(2H，d)；1.83-1.69(2H，m)；1.34(3H，s).
(5S)-5-({[4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 384/386 3∶1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.03(1H，s)；7.47(2H，d)；7.40(2H，d)；6.23(1H，app s)；3.85(2H，app s)；3.52，3.39(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.39-3.32(2H，m)；2.55(2H，br s)；1.32(3H，s).
(5S)-5-({[4-(3-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 370(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.38-7.31(1H，m)；7.15-7.08(2H，m)；7.05-6.98(1H，m)；3.62(2H，dd)；3.51，3.33(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；2.95-2.80(2H，m)；2.68-2.60(1H，m)；1.82(2H，br d)；1.69-1.58(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-({[4-(2-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 370(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.36(1H，t)；7.30-7.20(1H，m)；7.18-7.12(2H，m)；3.63(2H，dd)；3.52，3.33(1H each，ABq)；2.96-2.85(3H，m)；1.80(2H，brd)；1.69(2H，ddd)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-({[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 366(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.15-7.07(4H，m)；3.60(2H，dd)；3.50，3.32(1H each，ABq)；2.85(2H，q)；2.59-2.51(1H，m)；2.25(3H，s)；1.79(2H，br d)；1.60(2H，ddd).
(5S)-5-甲基-5-({[4-(苯甲基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 366(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(1H，s)；7.96(1H，s)；7.29-7.15(5H，m)；3.46(2H，t)；3.41，3.24(1H each，ABq，J＝14.9Hz)；2.68(2H，dt)；2.52(2H，d)；1.54-1.51(3H，m)；1.30(3H，s).
(5S)-5-[(1，4′-bi哌啶-1′-基磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸
LC-MS(APCI)m/z 359(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；9.25(1H，br s)；8.02(1H，s)；3.63(2H，t)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.39(2H，d)；3.24(1H，t)；2.92(2H，q)；2.81(2H，t)；2.07(2H，d)；1.82(2H，d)；1.74-1.58(5H，m)；1.45-1.34(1H，m)；1.31(3H，s).
19F NMR(DMSO-d6)δ-74.48.
(5S)-5-({[4-(3-呋喃-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 408(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.66(1H，s)；6.64(1H，s)；6.53(1H，s)；6.34(1H，s)；3.61-3.49(2H，m)；3.49(1H，half ABq，J＝14.9Hz)；2.94-2.84(2H，m)；2.81-2.72(1H，m)；1.98(2H，br d)；1.70-1.58(2H，m)；1.32(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-{[(4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}哌啶-1-基)磺?；鵠甲基}咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 436(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.40(2H，d)；7.28(2H，d)；3.70-3.55(2H，m)；3.51，3.33(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；2.94-2.80(2H，m)；2.73-2.61(2H，m)；1.86(2H，d)；1.71-1.57(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 386/388 3∶1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.36-7.28(4H，m)；3.66-3.54(2H，m)；3.51，3.33(1 H each，ABq，J＝14.9Hz)；2.92-2.80(2H，m)；2.67-2.58(1H，m)；1.81(2H，br d)；1.68-1.56(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)磺?；鵠甲基}咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸LC-MS(APCI)m/z 345(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；9.61(1H，br s)；8.01(1H，s)；3.60(2H，t)；3.51，3.36(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.55-3.47(2H，m)；3.27-3.15(1H，m)；3.13-3.02(2H，m)；2.80(2H，t)；2.12(2H，br d)；2.07-1.94(2H，m)；1.86-1.77(2H，m)；1.62-1.49(2H，m)；1.32(3H，s).
19F NMR(DMSO-d6)δ-74.02(5S)-5-甲基-5-({[4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺?；鶀甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 375(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；4.65(1H，dd)；3.80-3.68(2H，m)；3.60-3.42(3H and water，m)；3.33(1H，half ABq，J＝14.9Hz)；3.19-3.00(4H，m)；2.09-1.92(2H，m)；1.87-1.75(2H，m)；1.30(3H，s).
N-[1-({[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}磺酰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺LC-MS(APCI)m/z 395(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.30(1H，d)；8.01(1H，s)；7.82(2H，d)；7.51(1H，t)；7.45(2H，t)；3.96-3.85(1H，m)；3.52(2H，t)；3.50，3.32(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；2.92(2H，t)；1.88(2H，d)；1.55(2H，q)；1.33(3H，s).
(5S)-5-{[(4-{[2-(1，1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠甲基}-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 462(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；10.37(1H，s)；8.00(1H，s)；7.02(1H，d，J＝8.4Hz)；6.58(1H，s)；6.45(1H，d，J＝8.4Hz)；5.86(1H，s)；4.65(1H，Br s)；3.48，3.29(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.46(2H，t)；2.93(2H，t)；1.95(2H，t)；1.45-1.35(2H，m)；1.33(3H，s)；1.29(9H，s).
(5S)-5-甲基-5-[(哌啶-1-基磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 276(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(1H，s)；7.97(1H，s)；3.44，3.23(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.13-3.01(4H，m)；1.58-1.42(6H，m)；1.30(3H，s).
(5S)-5-[(3，6-二氫吡啶-1(2H)-基磺?；?甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 274(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.00(1H，s)；5.85-5.78(1H，m)；5.74-5.68(1H，m)；3.67-3.62(2H，m)；3.47，3.33(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.22(2H，dd)；2.14-2.10(2H，m)；1.31(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-({[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 408(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(1H，s)；10.75(1H，s)；8.02(1H，s)；7.27-7.17(1H，m)；7.05-6.91(3H，m)；4.38-4.20(1H，m)；3.65(2H，t)；3.56，3.38(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.03-2.90(2H，m)；2.41-2.24(2H，m)；1.76(2H，d)；1.34(3H，s).
(5S)-5-({[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 393(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(1H，s)；8.05(1H，s)；8.05(1H，d)；7.93(1H，d)；7.56(1H，t)；7.41(1H，t)；5.12-4.97(1H，m)；3.71(2H，t)；3.58，3.43(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.19-3.03(2H，m)；2.29-2.16(4H，m)；1.35(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-({[4-(吡啶-2-基乙炔基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]磺?；鶀甲基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸LC-MS(APCI)m/z 375(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.57(1H，s)；8.56(1H，d)；8.03(1H，s)；7.82(1H，t)；7.53(1H，d)；7.38(1H，dd)；6.31(1H，br s)；3.83(2H，d)；3.54，3.41(1Heach，ABq，J＝14.8Hz)；3.36-3.25(2H，m)；2.42-2.34(2H，m)；1.32(3H，s).
19F NMR(DMSO-d6)δ-75.10
(5S)-5-甲基-5-({[4-[(4-甲基苯基)乙炔基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]磺?；鶀甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 388(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.32(2H，d)；7.19(2H，d)；6.17(1H，br s)；3.80(2H，d)；3.52，3.39(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.29(2H，t)；2.39-2.32(2H，m)；2.30(3H，s)；1.32(3H，s).
(5S)-5-({[4-[(4-氯苯基)乙炔基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 408(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.54-7.38(4H，m)；6.23(1H，br s)；3.87-3.76(2H，m)；3.53，3.41(1H each，ABq，J＝14.9Hz)；3.34-2.25(2H，m)；2.42-2.29(2H，m)；1.32(3H，s).
(5S)-5-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z(APCI)m/z 436.1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.53(1H，d，J＝9.2Hz)；7.31(1H，d，J＝2.9Hz)；7.02(1H，dd，J＝9.2，2.9Hz)；4.65-4.57(1H，m)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝15.2Hz)；3.39-3.27(2H，m)；3.17-3.08(2H，m)；2.00-1.90(2H，m)；1.75-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 403.3(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.20(1H，d，J＝2.7Hz)；7.81(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)；6.87(1H，d，J＝2.7Hz)；5.16-5.03(1H，m)；3.52，3.35(1Heach，ABq，J＝15.0Hz)；3.43-3.28(2H，m)；3.19-3.07(2H，m)；2.08-1.95(2H，m)；1.80-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 437(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ8.95(1H，s)；8.42-8.38(1H，m)；7.79(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)；6.81(1H，d，J＝8.8Hz)；6.71(1H，s)；5.40-5.28(1H，m)；3.52-3.39(2H，m)；3.40-3.28(2H，m)；3.32(2H，ABq，J＝24.6，14.0Hz)；2.16-2.02(2H，m)；2.02-1.84(2H，m)；1.67(3H，s).
6-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺?；?-哌啶-4-基氧基]-煙酸腈(nicotinonitrile)LC-MS(APCI)m/z 394.3(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.68(1H，d，J＝2.3Hz)；8.14(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)；8.00(1H，s)；6.98(1H，d，J＝8.7Hz)；5.27-5.14(1H，m)；3.56-3.28(4H，m)；3.18-3.06(2H，m)；2.08-1.96(2H，m)；1.81-1.66(2H，m)；1.31(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-(4-p-甲苯氧基-哌啶-1-磺?；谆?-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 382.5(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.09(2H，d，J＝8.4Hz)；6.87(2H，d，J＝8.4Hz)；4.50-4.42(1H，m)；3.50，3.34(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.38-3.29(2H，m)；3.17-3.09(2H，m)；2.23(3H，s)；1.99-1.89(2H，m)；1.73-1.63(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 436.3(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.71(1H，brs)；8.02(1H，s)；7.65(2H，d，J＝8.8Hz)；7.17(2H，d，J＝8.8Hz)；4.72-4.64(1H，m)；3.52，3.35(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.40-3.28(2H，m)；3.19-3.10(2H，m)；2.05-1.95(2H，m)；1.78-1.68(2H，m)；1.33(3H，s).
4-[1-(4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-芐腈LC-MS(APCI)M/Z 393.2(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.00(1H，s)；7.76(2H，d，J＝8.8Hz)；7.15(2H，d，J＝8.8Hz)；4.74-4.65(1H，m)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝14.9Hz)；3.40-3.27(2H，m)；3.17-3.07(2H，m)；2.03-1.94(2H，m)；1.77-1.66(2H，m)；1.32(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 398.2(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；6.89(4H，ABq，J＝29.1，9.1Hz)；4.43-4.34(1H，m)；3.70(3H，m)；3.51，3.33(1H，ABq，J＝15.0Hz)；3.38-3.28(2H，m)；3.16-3.05(2H，m)；1.97-1.87(2H，m)；1.73-1.62(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 404.2(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.35(1H，q，J＝19.6，9.2Hz)；7.19-7.11(1H，m)；6.86-6.80(1H，m)；4.57-4.48(1H，m)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝14.9Hz)；3.38-3.28(2H，m)；2.16-2.06(2H，m)；2.00-1.90(2H，m)；1.74-1.64(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 402(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.00(1H，s)；7.32(2H，d，J＝8.8Hz)；7.00(2H，d，J＝8.8Hz)；4.56-4.48(1H，m)；3.50，3.33(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.37-3.28(2H，m)；3.16-3.06(2H，m)；2.00-1.90(2H，m)；1.73-1.63(2H，m)；1.32(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-乙基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 398(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.47(2H，s)；8.02(1H，s)；5.11-5.03(1H，m)；3.52，3.35(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.42-3.28(2H，m)；3.19-3.10(2H，m)；2.54(2H，q，J＝15.2，7.6Hz)；2.06-1.98(2H，m)；1.81-1.71(2H，m)；1.33(3H，s)；1.17(3H，t，J＝7.2Hz).
(5S)-5-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 438(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ8.84-8.76(1H，m)；8.02(1H，s)；7.31(1H，d，J＝4.8Hz)；6.33(1H，s)；5.41-5.34(1H，m)；4.54-4.42(4H，m)；3.35，3.24(1H each，ABq，J＝12.9Hz)；2.17-2.07(4H，m)；2.02(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 383(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)；8.06-7.99(2H，m)；7.19(1H，s)；7.09(1H，d，J＝11.6Hz)；5.28-5.21(1H，m)；3.70-3.41(6H，m)；2.44(3H，s)；2.13-1.96(4H，m)；1.62(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 398(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(2H，q，J＝9.2，6.0Hz)；7.40(2H，t，J＝8.8Hz)；3.61-3.41(4H，m)；3.00-2.91(2H，m)；1.90-1.81(2H，m)；1.62-1.50(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 388(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ8.42(2H，s)；8.30(1H，s)；6.40(1H，s)；5.30-5.23(1H，m)；3.53-3.35(4H，m)；3.36，3.21(1H each，ABq，J＝14.4Hz)；2.10-2.02(4H，m)；1.70(3H，s).
(5S)-5-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 399(MH+).
1H NMR(MeOD)δ7.54(1H，t，J＝8.4Hz)；6.33-6.28(2H，m)；5.24-5.14(1H，m)；3.86(3H，s)；3.53-3.42(2H，m)；3.58，3.39(1H each，ABq，J＝14.4Hz)；3.30-3.22(2H，m)；2.13-2.02(2H，m)；1.96-1.82(2H，m)；1.47(3H，s).
(5S)-5-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 403(MH+).
1H NMR(MeOD)δ7.65(1 H，t，J＝7.8Hz)；6.97(1H，d，J＝7.2Hz)；6.73(1H，d，J＝7.2Hz)；5.25-5.14(1H，m)；3.55-3.44(2H，m)；3.58，3.39(1H each，ABq，J＝14.4Hz)；3.28-3.19(2H，m)；2.14-2.02(2H，m)；1.92-1.79(2H，m)；1.47(3H，s).
3-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-芐腈LC-MS(APCI)m/z 393(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.52-7.47(2H，m)；7.42-7.38(1H，m)；7.36-7.31(1H，m)；4.69-4.61(1H，m)；3.52，3.35(1H each，ABq，J＝17.2Hz)；3.18-3.07(2H，m)；2.02-1.95(2H，m)；1.79-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 398(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.21-7.15(1H，m)；6.58-6.50(3H，m)；4.57-4.49(1H，m)；3.73(3H，s)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝14.4Hz)；3.17-3.08(2H，m)；2.01-1.91(2H，m)；1.74-1.64(2H，m)；1.33(3H，s).
N-{4-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺?；?-哌啶-4-基氧基]-苯基}-乙酰胺LC-MS(APCI)m/z 425(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.69(1H，brs)；9.78(1H，s)；8.00(1H，s)；7.47(2H，d，J＝9.2Hz)；6.91(2H，d，J＝9.2Hz)；4.48-4.41(1H，m)；3.51(1H from ABq，J＝14.4Hz)；3.16-3.06(2H，m)；2.00(3H，s)；1.98-1.90(2H，m)；1.73-1.63(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(3-氯-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 402(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(1H，brs)；7.99(1H，s)；7.31(1H，t，J＝8.4Hz)；7.08(1H，t，J＝2.2Hz)；7.02-6.95(2H，m)；4.64-4.56(1H，m)；3.51(1Hfrom ABq，J＝14.4Hz)；3.17-3.09(2H，m)；2.00-1.91(2H，m)；1.75-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 452(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.29(2H，d，J＝8.8Hz)；7.08(2H，d，J＝9.2Hz)；4.60-4.52(1H，m)；3.51(1H from ABq，J＝14.8Hz)；3.17-3.08(2H，m)；2.02-1.93(2H，m)；1.75-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 452(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.41(1H，t，J＝8.4Hz)；7.06-6.91(3H，m)；4.65-4.58(1H，m)；3.51(1H from ABq，J＝14.8Hz)；3.18-3.08(2H，m)；2.02-1.93(2H，m)；1.76-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 404(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.34-7.23(2H，m)；7.06-6.97(1H，m)；4.50-4.41(1H，m)；3.50(1H from ABq)；3.17-3.06(2H，m)；2.02-1.90(2H，m)；1.78-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 386(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)；8.02(1H，s)；7.17-6.97(2H，m)；4.52-4.43(1H，m)；3.17-3.06(2H，m)；2.00-1.89(2H，m)；1.75-1.62(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(3-氟-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 386(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.02(1H，s)；7.36-7.26(1H，m)；6.91-6.71(3H，m)；4.62-4.52(1H，m)；3.18-3.06(2H，m)；2.02-1.91(2H，m)；1.78-1.63(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(2-氟-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 386(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.28-7.17(2H，m)；7.17-7.08(1H，m)；7.02-6.97(1H，m)；4.59-4.47(1H，m)；2.04-1.92(2H，m)；1.80-1.67(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 399(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.89(1H，d，J＝3.16Hz)；7.39(1H，dd，J＝3.18，9.07Hz)；6.77(1H，d，J＝8.95Hz)；5.08-4.96(1H，m)；3.76(3H，s)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.43-3.29(2H，m)；3.18-3.05(2H，m)；2.05-1.94(2H，m)；1.77-1.61(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[4-(4-吡啶-3-基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 430(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(1H，s)；8.99(1H，s)；8.60(1H，d，J＝4.91Hz)；8.35(1H，d，J＝7.81Hz)；8.04(1H，s)；7.70(2H，d，J＝8.87Hz)；7.12(2H，d，J＝8.91Hz)；3.57(1H from ABq)；3.35(4H，m)；3.27(4H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-({[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 369(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ1.73(3H，s)；1.96-2.04(2H，m)；2.04-2.13(2H，m)；3.21(1H，d)；3.36-3.42(3H，m)；3.45-3.50(2H，m)；5.29-5.33(1H，m)；6.30(1H，bs)；6.78(1H，d)；6.93(1H，t)；7.65(1H，t)；7.70(1H，bs)；8.16(1H，d).
(5S)-5-[({4-[(3，4-二甲基芐基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(NB.含30％2，3-二甲基異構(gòu)體，其為起始物質(zhì))LC-MS(APCI)m/z 410(M+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(3H，s)；1.53-1.64(2H，m)；1.83-1.89(2H，m)；2.18(3H，s)；2.20(3H，s)；2.95-3.33(2H，m)；3.25-3.31(3H，m)；3.45(1H，d)；3.45-3.53(1H，m)；4.42(2H，s)；7.01-7.15(3H，m)；7.97(1H，s)；10.70(1H，s).
(5S)-5-甲基-5-{[(4-苯氧基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 368(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H，s)；1.64-1.73(2H，m)；1.92-2.00(2H，m)；3.08-3.15(2H，m)；3.28-3.44(4H，m)；4.49-4.54(1H，m)；6.92(1H，t)；6.96(2H，d)；7.28(2H，t)；7.69(1H，bs)；10.7(1H，bs).
4-氟-N-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺?；?-哌啶-4-基]-苯甲酰胺LC-MS(APCI)m/z 413(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.34(1H，d，J＝7.50Hz)；8.02(1H，s)；7.94-7.88(2H，m)；7.33-7.26(2H，m)；3.96-3.86(1H，m)；3.58-3.47(2H，m)；3.51，3.32(1H each，ABq，J＝14.81Hz)；2.97-2.88(2H，m)；1.92-1.84(2H，m)；1.62-1.48(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[({4-[(2，5-二甲基芐基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 410(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H，s)；1.54-1.62(2H，m)；1.85-1.91(2H，m)；2.21(3H，s)；2.24(3H，s)；2.97-3.03(2H，m)；3.27-3.34(3H，m)；3.45(1H，d)；3.49-3.55(1H，m)；6.97-7.04(2H，m)；7.11(1H，s)；7.98(1H，s)；10.70(1H，s).
(5S)-5-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 387(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.54(1H，d)；8.01(1H，s)；7.86(1H，dd)；7.38(1H，d)；3.61(2H，bt)；3.50，3.32(1H each，ABq，J＝14.9Hz)；2.96-2.76(3H，m)；1.92(2H，brd)；1.77-1.62(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-芐氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 475(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.90(1H，d，J＝3.13Hz)；7.48-7.30(6H，m)；6.76(1H，d，J＝8.97Hz)；5.10(2H，s)；5.05-4.98(1H，m)；3.51(1H(from ABq)，J＝14.84Hz)；3.40-3.30(3H，m)；3.15-3.07(2H，m)；2.07-1.95(2H，m)；1.74-1.64(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 403(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.17(1H，d，J＝3.10Hz)；8.01(1H，s)；7.56(1H，dd，J＝3.18，8.80Hz)；7.44(1H，d，J＝8.77Hz)；4.67-4.59(1H，m)；3.52，3.35(2H，ABq，J＝15.22Hz)；3.39-3.28(2H，m)；3.17-3.08(2H，m)；2.03-1.93(2H，m)；1.77-1.67(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-羥基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 385(MH+)。
1H NMR(甲醇-d4)δ7.73(1H，d，J＝3.01Hz)；7.53(1H，dd，J＝3.11，9.03Hz)；7.04(1H，d，J＝9.04Hz)；3.80-3.67(1H，m)；3.58，3.41(2H，ABq，J＝15.04Hz)；3.53-3.42(2H，m)；3.36-3.18(2H，m)；2.17-2.02(2H，m)；1.96-1.81(2H，m)；1.48(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氯-苯基硫基(sulfanyl))-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 418(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.45-7.39(4H，m)；2.97-2.89(2H，m)；2.00-1.91(2H，m)；1.56-1.45(2H，m)；1.31(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氯-苯磺?；?-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 450(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；7.99(1H，s)；7.86(2H，d，J＝8.77Hz)；7.77(2H，d，J＝8.75Hz)；3.66-3.54(2H，m)；3.50-3.41(1H，m)；3.44，3.32(1Heach，ABq，J＝14.63Hz)；2.82-2.73(2H，m)；1.97-1.88(2H，m)；1.57-1.42(2H，m)；1.30(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 385(MH+)。
1H NMR(甲醇-d4)δ7.20-7.11(4H，m)；3.84-3.71(2H，m)；3.60-3.48(1H，m)；3.56，3.39(1H each，ABq，J＝14.96Hz)；2.97-2.84(2H，m)；2.10-2.00(2H，m)；1.69-1.53(2H，m)；1.46(3H，s).
N-{3-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺?；?-哌啶-4-基氧基]-苯基}-乙酰胺LC-MS(APCI)m/z 425(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；9.89(1H，s)；8.01(1H，s)；7.37-7.33(1H，m)；7.21-7.14(1H，m)；7.08-7.03(1H，m)；6.65(1H，dd，J＝1.89，8.04Hz)；4.49-4.42(1H，m)；3.5 1，3.34(1H each，ABq，J＝14.73Hz)；3.39-3.28(2H，m)；3.18-3.08(2H，m)；2.02(3H，s)；2.00-1.92(2H，m)；1.76-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氯-苯甲?；?-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 415(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)；8.04(1H，s)；7.54(2H，d，J＝8.38Hz)；7.45(2H，d，J＝8.38Hz)；3.79-3.55(2H，bs)；3.56，3.35(1H each，ABq，J＝14.84Hz)；3.51-3.31(2H，bs)；3.27-3.06(4H，bs)；1.33(3H，s).
1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺?；?-哌啶-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺LC-MS(APCI)m/z 413(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；9.97(1H，s)；8.02(1H，s)；7.65-7.58(2H，m)；7.16-7.09(2H，m)；3.62-3.52(2H，m)；3.49，3.33(1H each，ABq，J＝14.94Hz)；2.87-2.77(2H，m)；2.48-2.39(1H，m)；1.91-1.84(2H，m)；1.70-1.57(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 447，449(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.28(1H，d，J＝2.64Hz)；8.01(1H，s)；7.91(1H，dd，J＝2.60，8.84Hz)；6.83(1H，d，J＝8.79Hz)；5.12-5.05(1H，m)；3.52，3.35(1H each，ABq，J＝14.85Hz)；3.41-3.34(2H，m)；3.17-3.08(2H，m)；2.06-1.97(2H，m)；1.78-1.67(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 448(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)；8.45(1H，d，J＝2.51Hz)；8.02(1H，s)；7.88(1H，dd，J＝2.57，8.86Hz)；7.70-7.62(2H，m)；7.30-7.22(2H，m)；6.98(1H，d，J＝8.94Hz)；3.70-3.62(4H，m)；3.55，3.36(1H each，ABq，J＝14.73Hz)；3.26-3.19(4H，m)；1.32(3H，s)(5S)-5-[4-(5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 460(MH+).
(5S)-5-[4-(5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 464，466(MH+).
(5S)-5-[4-(5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 514(MH+).
(5S)-5-[4-(5-呋喃-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 420(MH+).
(5S)-5-甲基-5-(4-[5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-磺酰基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 419(MH+).
(5S)-5-(4-[3，3′]-Bi吡啶基-6-基-哌嗪-1-磺?；谆?-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 431(MH+).
(4S)-4-(6-[4-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺?；?-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基)-芐腈LC-MS(APCI)m/z 455(MH+).
實施例19具有如下通式的化合物 按照實施例17中描述的方法合成。
(1)NMR可得到，見實驗部分。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮標題化合物按實施例17的描述由外消旋{2，5-二氧代-4-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-4-基}甲烷磺酰氯和5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶制備。
LC-MS(APCI)m/z 543(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(6H，s)；1.63-1.74(2H，m)；1.95-2.05(2H，m)；2.77(3H，s)；3.14(4H，d)；3.53-3.73(3H，m)；4.14(1H，q)；5.04-5.11(1H，m)；6.85(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.94(1H，s)；8.19(1H，d)；10.83(1H，s).
起始物質(zhì)按如下制備3-[3-(芐基硫)-2-氧代丙基]-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮將芐基硫醇(256μl，2.2mmol)與碳酸銫一起(712mg，2.2mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中在室溫下攪拌1小時。加入按WO99/06361制備的3-(3-溴-2-氧代丙基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮(552mg，1.99mmol)，并將該該混合物在室溫下攪拌18小時。將該反應混合物用水處理，萃取入二乙酸乙酯(3×25ml)中，將有機相合并，用鹽水洗滌并干燥。將該產(chǎn)品通過硅膠色譜純化(用50％二乙酸乙酯/異己烷洗脫)，得到300mg產(chǎn)品。
LC-MS(APCI)m/z 321(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ1.45(6H，s)；2.91(3H，s)；3.16(2H，s)；3.70(2H，s)；4.53(2H，s)；7.22-7.33(5H，m).
5-[(芐基硫)甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮按實施例17中合成5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮中的描述制備標題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 391(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(6H，s)；2.64 and 2.76(2H，abq，J＝14.2Hz)；2.78(3H，s)；3.54&3.64(2H，abq，J＝14.2Hz)；3.73(2H，s)；7.20-7.32(5H，m)；7.98(1H，s)；10.83(1H，s).
{2，5-二氧代-4-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-4-基}甲烷磺酰氯按實施例17中合成[(4S)和(4R)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯中的描述制備標題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.38(6H，s)；2.89(3H，s)；3.81 and 3.92(2H，abq，J＝14.3Hz)；4.61(2H，s).
下列化合物按合成5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮中的描述制備。
5-[({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺?；?甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 562(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(6H，s)；2.76(3H，s)；3.16-3.22(4H，m)；3.48-3.76(8H，m)；7.02(1H，d)；7.81-7.76(2H，m)；8.43(1H，s)；10.83(1H，s).
5-[4-(4-氟-苯基-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 511(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(6H，s)；2.77(3H，s)；3.10-3.16(4H，m)；3.21-3.26(4H，m)；3.48-3.71(4H，m)；6.95-7.09(4H，m)；7.88(1H，s)；10.84(1H，bs).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-{2-[(苯甲基)氧基]乙基}咪唑烷-2，4-二酮標題化合物按合成5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮中的描述由5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽和(2，5-二氧代-4-{2-[(苯甲基)氧基]乙基}咪唑烷-4-基)甲烷磺酰氯起始制備。
LC-MS(APCI)m/z 523(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.79(3H，m)；1.83-2.08(4H，m)；3.00-3.56(7H，m，部分被D2O掩蔽)；4.33-4.44(2H，m)；5.01-5.12(1H，m)；6.85(1H，d)；7.21-7.36(5H，m)；7.80(1H，dd)；8.02(1H，s)；8.19(1H，d)；10.70(1H，bs).
6-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1，3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 443(MH+).
按如下制備起始物質(zhì)6-[(苯甲基)硫]-1，3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2，4-二酮將芐基硫醇(937mg，7.5mmol)溶于70mL of THF中。加入NaH(362mg 60％，9.0mmol)，并將漿料攪拌數(shù)分鐘。加入2-氯環(huán)己烷(1.0g，7.5mmol)，并將反應物在室溫下攪拌過夜。過濾出固體并將溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去。加入氰酸鉀(4eq)，(NH4)2CO3(8eq)和25mL乙醇。將該反應物料在密封的小瓶中在80℃下攪拌過夜。將懸浮液過濾并將固體用DMSO和水重結(jié)晶，得到標題化合物，為白色固體。
LC-MS(APCI)m/z 291(MH+)。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.21-1.81(8H，m)；2.79(1H，dd)；3.67-3.76(2H，m)；7.18-7.32(5H，m)；8.43(1H，s)；10.68(1H，s).
實施例20 5-甲基-5-(1-(甲苯-4-磺?；?-環(huán)戊基)-咪唑烷-2，4-二酮將1-(1-(甲苯-4-磺?；?-環(huán)戊基))-乙酮(0.10g，0.38mmol)，氰化鉀(0.049g，0.75mmol)，碳酸銨(0.18g，1.9mmol)，在水中的50％乙醇水溶液(1.6mL)在密封的管(2mL體積)中在90℃下攪拌70小時。將該溶液用10％乙酸酸化至pH6并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至其原始體積的一半，此時部分產(chǎn)品沉降出來。將溶液和其固體產(chǎn)品吸收如乙酸乙酯中，將水相分離并用乙酸乙酯洗滌兩次。將合并的有機相用鹽水洗滌、在無水硫酸鈉上干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到0.74g白色固體。將該粗產(chǎn)品溶于甲醇(5mL)中，用二氧化硅通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮(1g)，并施于短二氧化硅柱子上。用乙酸乙酯/正庚烷(1∶2和2∶1)洗滌，得到0.060g(48％)標題化合物，為無色針狀物。
LC-MS(APCI)m/z 337(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96-1.10(1H，m)；1.32-1.44(1H，m)；1.36(3H，s)；1.47-1.58(2H，m)；2.10-2.30(4H，m)；2.40(3H，s)；7.41(2H，d，J＝8Hz)；7.72(2H，d，J＝8Hz)；7.80(1H，bs)and 10.7(1H，bs).
13C NMR(DMSO-d6)δ21.0，22.60，22.64，26.1，26.3，30.8，31.5，64.1，78.9，129.2，130.3，135.3，144.2，156.0 and 176.2.
起始物質(zhì)按如下制備1-(甲苯-4-磺?；?-丙-2-酮按照Crandalletal.J.Org.Chem.1985，(8)50，1327-1329由對甲苯亞磺酸鈉二水合物(4.2g，18mmol)，氯丙酮(1.0mL，12mmol)，正丁基溴化銨(0.30g)和水-苯-丙酮4∶3∶3(10mL)制備。精制并在粗二氧化硅上進行色譜純化(用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3至1∶2)作為洗脫液)，得到2.4g(95％)標題產(chǎn)品，為油狀物，其在電冰箱中靜置后結(jié)晶。
LC-MS(APCI)m/z 213(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ2.38(3H，s)；2.42(3H，s)；4.10(2H，s)；7.35(d2H，d，J＝8Hz)；7.74(d，2H，d，J＝8Hz).
13C NMR(CDCl3)δ21.7，31.4，67.7，128.0，129.8，135.5，145.3 and 195.9.
1-(1-(甲苯-4-磺?；?-環(huán)戊基))-乙酮將1-(甲苯-4-磺?；?-丙-2-酮(0.10g，0.47mmol)，1，4-二碘代丁烷(0.068mL，0.52mmol)，細研磨碳酸鉀(0.14g，1.0mmol)和干燥二甲亞砜(0.80mL)在50℃(油浴溫度)下攪拌22小時。將加熱關(guān)閉并在22℃下連續(xù)攪拌22小時。將粗產(chǎn)品吸收入乙酸乙酯中，用水(5×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，在無水硫酸鈉干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將油狀殘余物在二氧化硅色譜(用乙酸乙酯/正庚烷(1∶4至1∶3))長純化，得到0.10g(80％)標題化合物，得到無色油。
LC-MS(APCI)m/z 267(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ1.52(2H，m)；1.77(2H，m)；2.26(2H，m)；2.37(2H，m)；2.42(3H，s)；2.48(3H，s)；7.30(2H，d，J＝8Hz)and 7.60(2H，d，J＝8Hz).
13C NMR(CDCl3)δ21.7，25.4，28.0，31.3，83.9，129.4，129.5，133.2，145.0and 202.5實施例21 5-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-乙基-咪唑烷-2，4-二酮 將4-羥基-聯(lián)苯基(84mg，0.5mmol)加入在干燥丙酮(2.5ml)中的1-溴-2-丁酮(0.055ml，0.55mmol)和無水碳酸鉀(95mg，0.69mmol)中。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后用乙酸乙酯(2.5ml)吸收。將上層清液蒸發(fā)。將所得油在密封管中與碳酸銨(290mg，3.0mmol)和在乙醇(3ml)中的氰化鉀(79mg，1.2mmol)一起在75℃下攪拌過夜。將所得溶液在乙酸乙酯(20ml)，乙醚(10ml)和水(15ml)上與飽和氯化銨(水溶液，2ml)一起純化。將有機相用水(10ml)再洗滌一次，然后與庚烷一起蒸發(fā)，得到標題化合物(112mg，0.36mmol)，為白色固體，收率72％收率。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(1H，bs)；8.00(1H，s)；7.63-7.58(4H，m)；7.43(2H，m)；7.01(2H，d)；4.07(2H，dd)；1.67(2H，m)；0.86(3H，t).
LC-MS(APCI)m/z 311.1(MH+).
實施例22如下通式的化合物 按實施例21中描述的方法合成。


(1)對于NMR數(shù)據(jù)參見實驗部分。
5-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 311.2(MH+).
5-(4′-氰基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-5-乙基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 336.2(MH+).
5-(4′-氯-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 331.2(MH+).
5-(4′-氰基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 322.2(MH+).
5-(4′-氰基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-5-叔丁基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 364(MH+).
5-(4′-氰基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 384(MH+).
5-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 381.4(MH+).
5-(4-氰基-苯氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 338.2(MH+).
5-(4-氰基-苯氧基甲基)-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 386.1(MH+).
5-(4-氰基-苯氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 308.1(MH+).
5-(4-溴-苯氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 393.1(MH+).
5-(4-溴-苯氧基甲基)-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 442.9(MH+).
5-(4-溴-苯氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 363.1(MH+).
5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 343.2(MH+).
5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 393.2(MH+).
5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 313.2(MH+).
5-(4-甲基-苯氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 327.1(MH+).
5-(4-甲基-苯氧基甲基)-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 377.1(MH+).
5-(4-甲基-苯氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 297.1(MH+).
5-苯氧基甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 313.2(MH+).
5-苯氧基甲基-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 363(MH+).
5-苯氧基甲基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 283.2(MH+).
6-(4-氯-苯氧基)-1，3-二氮雜-螺[4，4]壬烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 281(MH+).
5-甲基-5-[(4-噻酚-2-基-苯氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮將1-(4-噻吩-2-基苯氧基)丙酮(114mg，0.49mmol)，氰化鈉(40mg，0.81mmol)，碳酸銨(222mg，2.85mmol)、水(5ml)和乙醇混合并在80℃下加熱10小時。冷卻后，將該反應混合物用水處理，將固體濾出并干燥，得到105mg產(chǎn)品。
LC-MS(APCI)m/z 303(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(3H，s)；3.95，4.10(2H，abq，J＝9.8Hz)；6.95(2H，d)；7.08(1H，dd)；7.37(1H，d)；7.45(1H，d)；7.55(2H，d)；8.03(1H，s).
按如下制備起始物質(zhì)1-(4-碘代苯氧基)丙酮將4-碘代苯酚(4.9g，22mmol)與碳酸鉀(4.7g，33mmol)，氯丙酮(4.5ml，55mmol)丙酮一起在回流下攪拌18小時。將該反應混合物倒入水(100mL)中，用二乙酸乙酯(3×50mL)萃取，將萃取物用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過閃蒸色譜(用二氯甲烷洗脫)純化。
LC-MS(APCI)m/z 275(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ2.26(3H，s)；4.51(2H，s)；6.65(2H，d)；7.57(2H，d).
1-(4-噻吩-2-基苯氧基)丙酮將1-(4-碘代苯氧基)丙酮(192mg，0.69mmol)用噻酚-2-硼酸(102mg，0.79mmol)，[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1∶1)的配合(36mg)處理，將二甲基甲酰胺(12mL)和乙酸銨(135mg)在80℃下一起攪拌3小時。冷卻后，將該反應混合物用稀鹽酸處理并萃取如乙酸乙酯中。將該產(chǎn)品通過二氧化硅閃蒸色譜(用50％二乙酸乙酯異己烷洗脫)純化，得到114mg產(chǎn)品。
LC-MS(APCI)m/z 232(MH+).
下面的化合物按照合成5-甲基-5-[(4-噻吩-2-基苯氧基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮中的描述制備5-甲基-5-(4′-(三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 365(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.46(3H，s)；4.05，4.22(2H，ABq，J＝9.9Hz)；7.04(2H，d)；7.61(2H，d)；7.04，7.61(4H，ABq，J＝9.8Hz).
5-(4′-(甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 326(MH+).
5-(4′-(氟-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 315(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1，45(3H，s)；4.02，4.20(2H，abq，J＝9.9Hz)；6.99(2H，d)；7.12(2H，t)；7.50(2H，d)；7.55(2H，dd)。
N-[4′-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲氧基)-聯(lián)苯基-3-基]-乙酰胺LC-MS(APCI)m/z 354(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.46(3H，s)；2.14(3H，s)；2.15(1H，s)；4.05，4.20(2H，abq，J＝9.6Hz)；7.00(2H，d)；7.28-7.40(3H，m)；7.46(1H，bd)；7.53(2H，d)；7.78-7.81(1H，m)。
5-(3′-(甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 327(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.45(3H，s)；3.83(3H，s)；4.04，4.20(2H，abq，J＝9.6Hz)；6.85(1H，dd)；6.99(2H，d)；7.08(1H，m)；7.12(1H，d)；7.30(1H，t)；7.53(2H，d).
5-乙基-5-(4′-(甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 341(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.48(3H，t)；1.56-1.74(2H，m)；3.77(3H，s)；3.97，4.11(2H，abq，J＝10.0Hz)；6.94-7.00(4H，m)；7.49-7.54(4H，m)；7.97(1H，s)；10.71(1H，brs)5-乙基-5-(4′-(三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 378(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t)；1.66(2H，oct)；4.01，4.14(2H，abq，J＝9.8Hz)；7.04(2H，d)；7.67(2H，d)；7.75(2H，d)；7.84(2H，d)；8.01(1H，s)；10.75(1H，bs).
5-乙基-5-(3′-(甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 340(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t)；1.65(2H，oct)；3.76(3H，s)；3.97，4.10(2H，abq，J＝9.7Hz)；6.93-6.99(3H，m)；7.49-7.53(3H，m)；7.99(1H，s)；10.74(1H，bs).
5-乙基-5-(4′-(三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 395(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)；1.56-1.74(2H，m)；4.00，4.13(2H，abq，J＝10.9Hz)；7.01(2H，d)；7.40(2H，d)；7.61，7.72(4H，abq，J＝8.9Hz)；7.79(1H，s)；10.72(1H，bs).
5-乙基-5-[(4-噻酚-2-基-苯氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 317(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t)；1.54-1.74(2H，m)；3.97，4.12(2H，abq，J＝10.0Hz)；6.95(2H，d)；7.08(1H，dd)；7.37(1H，dd)；7.44(1H，dd)；7.55(2H，d)；7.98(1H，s)；10.67(1H，s).
5-苯基-5-(4′-(三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 426(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ4.21，4.62(2H，abq，J＝10.1Hz)；7.10(2H，d)；7.38-7.47(3H，m)；7.61-7.69(4H，m)；7.76，7.84(4H，abq，J＝8.8Hz)；8.76(1H，s)；10.92(1H，bs).
5-叔丁基-5-(4-吡啶-3-基-苯氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 340(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.02(9H，s)；4.15，4.36(2H，abq，J＝9.9Hz)；7.10(2H，d)；7.70-7.75(3H，m)；8.08(1H，s)；8.39(1H，dd)；8.65(1H，dd)；9.00(1H，s).
5-叔丁基-5-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 368(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.01(9H，s)；3.76(3H，s)；4.10，4.31(2H，abq，J＝9.7Hz)；6.95-7.01(4H，dd)；7.48-7.55(4H，dd)；8.05(1H，s)；10.59(1H，bs).
5-叔丁基-5-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 406(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.01(9H，s)；4.14，4.35(2H，abq，J＝9.6Hz)；7.06(2H，d)；7.65-7.69(4H，m)；7.89(1H，s)；7.93(1H，t)；8.08(1H，s)；10.65(1H，s).
5-叔丁基-5-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基碳酸鉀)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 407(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.03(9H，s)；4.15，4.36(2H，abq，J＝10.0Hz)；7.07，7.68(4H，abq，J＝8.9Hz)；7.76，7.84(4H，abq，J＝8.9Hz)；8.08(1H，s)；10.67(1H，s)。
5-(聯(lián)苯-4-基氧基甲基)-5-吡啶-4-基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 360(MH+).
1H NMR(CD3OD)δ4.41，4.71(2H，ABq，J＝9.7Hz)；7.02(2H，d)；7.28(1H，t)；7.39(2H，t)；7.55(2H，d)；8.14(2H，d)；8.81(2H，d).
實施例23具有如下通式的化合物 按照實施例21中描述的方法合成。
(1)對于NMR數(shù)據(jù)參見實驗部分。
5-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基硫)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 313(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(3H，s)；3.28(2H，s)；7.34(1H，t)；7.44(4H，t)；7.60(2H，d)；7.64(2H，d)；7.97(1H，s)；10.74(1H，bs).
按如下制備起始物質(zhì)
1-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基硫)丙-2-酮1-[(4-溴苯基)硫]丙-2-酮(357mg，1.46mmol)用苯基硼酸(231mg，1.89mmol)，[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1∶1)的配合物(36mg)，甲苯(20ml)，甲醇(7.5ml)，飽和碳酸鈉溶液(3.5ml)處理，并在80℃攪拌18小時。冷卻后，將該反應混合物用烯鹽酸處理并萃取如乙酸乙酯中。將該產(chǎn)品通過二氧化硅上的閃蒸色譜純化(用25％二乙酸乙酯異己烷洗脫)，得到277mg產(chǎn)品。
GC/MS m/z242[M+].
1H NMR(CDCl3)δ2.33(3H，s)；3.73(2H，s)；7.37(1H，s)；7.42-7.48(4H，m)；7.54-7.59(4H，m).
下面的混合物按照合成5-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基硫)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮中的描述制備。
4′-{[(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]硫}-1，1′-聯(lián)苯基-4-腈起始物質(zhì)4′-[(2-氧代丙基)硫]-1，1′-聯(lián)苯基-4-腈按照合成1-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基硫)丙-2-酮中的描述制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(3H，s)；3.30(2H，s)；7.45，7.67(4H，abq，J＝7.5Hz)；7.88(4H，q)；7.99(1H，s)；10.75(1H，bs).
5-甲基-5-[({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-基}硫)甲基]咪唑烷-2，4-二酮起始物質(zhì)1-({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-基}硫)丙-2-酮按照合成1-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基硫)丙-2-酮中的描述制備。
LC-MS(APCI)m/z極弱峰397(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(3H，s)；3.29(2H，s)；7.42-7.45(4H，m)；7.61(2H，d)；7.77(2H，d)；7.99(1H，s)；10.75(1H，s).
實施例245-(聯(lián)苯-4-基-羥基-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
將4-聯(lián)苯基carboxaldehyde(182mg，1.0mmol)和在水中的三甲基胺(45％，在水中，160μl，1.0mmol)加入5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(114mg，1.0mmol)在甲醇(4.0ml)和水(1.0ml)中的溫熱溶液。將該反應物在氮氣作為惰性氣氛下加熱回流16小時。
將該溶液加熱冷卻、蒸發(fā)并在二氯甲烷/甲醇(15ml)的100/1混合物中攪拌。過濾，用相同溶劑的混合物(10ml)洗滌沉淀物，并通過空氣抽吸干燥，得到5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮(190mg)，收率64.1％收率，為60/40非對映體混合物(根據(jù)HNMR)。
將該異構(gòu)體混合物(180mg)溶于二噁烷(8ml)和水(4ml)中。在Chromasil C18 250/20mm柱子(KR-100-5-C18)上通過預備的HPLC純化，在25分鐘期間用乙腈/水(0.1％三氟鹽酸)(從20/80至40/60梯度溶液洗脫，得到兩種分離的非對映異構(gòu)體，總收率為43.5％。
通過將HNMR與5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]]-咪唑烷-2，4-二酮的兩種非對映異構(gòu)體對比，對各異構(gòu)體進行初始立體結(jié)構(gòu)測定，其中兩個非對映異構(gòu)體結(jié)構(gòu)在前已通過不同的NMR實驗詳細測定。1-NH質(zhì)子和與咪唑烷酮連接的苯基的位移在此非對映異構(gòu)體排布中是特別標示的(RR)-5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-(SS)-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.19(1H，s)；8.11(1H，s)；7.66(2H，d，J＝7.61Hz)；7.59(2H，d，J＝8.20Hz)；7.45(2H，t，J＝7.68Hz)；7.37(2H，d，J＝8.27Hz)；7.35(1H，t，J＝7.62Hz)；5.92(1H，bs)；4.67(1H，s)；1.44(3H，s).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)176.79；156.25；139.74；139.39；139.14；128.91；128.20；127.37；126.51；125.54；75.32；66.96；21.22.
APCI-MS m/z297.3[MH+].
(SR)-5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-(RS)-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.48(1H，s)；7.67(2H，d，J＝7.48Hz)；7.64(2H，d，J＝8.29Hz)；7.56(1H，s)；7.48-7.45(4H，m)；7.36(1H，t，J＝7.30Hz)；5.75(1H，d，J＝4.73Hz)；4.65(1H，d，J＝3.57Hz)；1.08(3H，s).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)177.89；157.28；139.88；139.44；139.27；128.95；128.47；127.38；126.54；125.89；74.68；66.18；20.22.
APCI-MS m/z297.3[MH+].
實施例25至27中描述的化合物用實施例24中給出的類似方法制備。
實施例25(RR)-5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-(SS)-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.33(1H，s)；8.10(1H，s)；7.66(2H，d，J＝8.20Hz)；7.61(2H，d，J＝8.20Hz)；7.45(2H，dd，J＝8.20/7.20Hz)；7.39(2H，d，J＝8.24Hz)；7.35(1H，t，J＝7.48Hz)；5.89(1H，bs)；4.97(1H，d，J＝2.5Hz)；4.40(1H，d，J＝2.5Hz).
APCI-MS m/z283.1[MH+].
(SR)-5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-(RS)-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮APCI-MS m/z283.1[MH+].
實施例265-(聯(lián)苯-4-基-羥基-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮 (RR)-5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-(SS)-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.81(1H，s)；7.68(2H，d，J＝8.20Hz)；7.64(2H，d，J＝8.20Hz)；7.46(2H，dd，J＝8.30/7.50Hz)；7.42(2H，d，J＝8.30Hz)；7.36(1H，t，J＝7.50Hz)；6.24(1H，d，J＝3.96Hz)；5.36(1H，t，J＝3.95Hz)；5.06(1H，d，J＝4.03Hz).
APCI-MS m/z183.1[MH+-噻唑烷-2，4-二酮].
(SR)-5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-(RS)-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.04(1H，s)；7.67(2H，d，J＝8.30Hz)；7.65(2H，d，J＝8.30Hz)；7.51(2H，d，J＝8.20Hz)；7.46(2H，dd，J＝8.20/7.40Hz)；7.36(1H，t，J＝7.40Hz)；6.22(1H，d，J＝5.20Hz)；5.42(1H，dd，J＝5.20/2.60Hz)；5.02(1H，d，J＝2.60Hz).
APCI-MS m/z183.1[MH+-噻唑烷-2，4-二酮].
實施例275-(聯(lián)苯-4-基-羥基-甲基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 (RR)-5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-(SS)-甲基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)10.53(1H，s)；7.67(2H，d，J＝7.20Hz)；7.63(2H，d，J＝8.43Hz)；7.46(2H，dd，J＝7.71/7.20Hz)；7.38(2H，d，J＝8.63Hz)；7.35(1H，t，J＝7.63Hz)；6.01(1H，d，J＝4.16Hz)；5.13(1H，dd，J＝4.18/2.60Hz)；4.33(1H，d，J＝2.58Hz)；2.97(3H，s).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)176.63；156.83；139.78；138.97；138.95；128.89；127.35；127.13；126.53；125.91；71.28；67.81；28.63.
APCI-MS m/z297.1[MH+](SR)-5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-(RS)-甲基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.73(1H，s)；7.70(4H，m)；7.54(2H，d，J＝8.22Hz)；7.46(2H，dd，J＝8.20/7.10Hz)；7.36(1H，t，J＝7.11Hz)；5.96(1H，d，J＝6.06Hz)；5.11(1H，dd，J＝6.06/2.14Hz)；4.38(1H，d，J＝2.14Hz)；2.33(3H，s).
APCI-MS m/z297.1[MH+]實施例285-[羥基-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 該化合物按照實施例24中給出的方法制備，但是通過THPLC，閃蒸色譜(SiO，二氯甲烷/甲醇∶梯度至100/4)制備，得到60標題化合物，為白色固體，收率20.1％(非對映體混合物)。HNMR證實，該非對映異構(gòu)體的混合物的比例為1∶1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.51(1H，bs)；10.37(1H，bs)；8.04(1H，s)；7.56(1H，s)；7.40-7.29(6H，m)；7.1 6-7.09(4H，m)；7.05-7.02(4H，m)；6.96(2H，d，J＝8.71Hz)；6.89(2H，m)；5.89(1H，d，J＝3.91Hz)；5.78(1H，d，J＝5.68Hz)；4.93-4.90(2H，m)；4.34(1H，dd)；4.25(1H，dd).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)174.04；173.05；158.09；157.40；156.89；156.83；156.31；155.63；144.01；141.69；129.96；129.94；129.55；129.15；123.20；123.06；122.26；121.28；118.44；118.06；118.02；117.80；117.46；116.76；71.98；70.28；64.01.
APCI-MS m/z281.1[MH+-H2O].
實施例295-[羥基-(4-苯氧基-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 該混合物按照實施例24中給出的方法制備，但通過HPLC，閃蒸色譜(SiO，二氯甲烷/甲醇梯度至100/3)制備，得到40mg標題化合物，為白色固體，收率13.4％(非對映體混合物)。HNMR證實，該非對映異構(gòu)體的混合物的比例為1∶1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.49(1H，bs)；10.36(1H，bs)；8.04(1H，s)；7.55(1H，s)；7.41-7.35(6H，m)；7.31(2H，d，J＝8.60Hz)；7.13(2H，ddd，J＝7.44/3.52/1.14Hz)；7.01-6.92(8H，m)；5.84(1H，d，J＝3.76Hz)；5.74(1H，d，J＝5.55Hz)；4.91(2H，m)；4.34(1H，dd，J＝3.03/1.05Hz)；4.22(1H，DD，2.68/1.52Hz).
APCI-MS m/z281.1[MH+-H2O].
實施例30按照上面實施例中描述的方法制備如下化合物。
5-[(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z283[MH+-H2O].
5-[(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z314.9[MH+].
5-[(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-5-異丁基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z357.1[MH+].
5-[(4′-氯-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z298.9[MH+-H2O].
5-[(4′-氯-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z331[MH+].
5-[(4′-氯-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-5-異丁基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z373.1[MH+].
5-(聯(lián)苯-4-基)-羥基-甲基]-5-羥甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z313.O[MH+].
實施例31這些化合物按照路徑4在描述上述通式III的化合物中給出的)中的方法C合成。
(a)制備乙內(nèi)酰脲中間體(路徑4中的方法A)按照下面的路徑5，乙內(nèi)酰脲5由氨基酸3和分離的中間體4在兩個步驟中制備A。
路徑5(方法A) 表2列出合成的中間體乙內(nèi)酰脲。制備的一般方法如下。將氨基酸3(25mmol)和氰酸鉀(5.1g，63mmol)在水(75ml)中的漿料在80℃下加熱約1小時。將該透明溶液冷卻至0℃并用濃鹽酸(水溶液)酸化至約pH。將所得白色沉淀物4在回流下加熱0.5-1小時，然后在冰上冷卻。在某些情況下在加熱1小時后不能達到完全轉(zhuǎn)化。在這些情況下，在相同方案情況下將粗物質(zhì)處理。將白色固體過濾，用水洗滌、干燥并通過HNMR個LCMS分析。
表2中間體乙內(nèi)酰脲
(b)制備中間體醛(路徑4中的方法B)其中通過不同市購苯基氧化物和4-甲?；交鹚嶂g的Suzuki偶聯(lián)制備的取代苯甲醛，按照下面的路徑6。
路徑6(方法B)
4-吡啶-2-基-苯甲醛化合物按照如下制備。將A mixture of 4-甲?；交鹚?195mg，1.3mmol)，2-溴吡啶(102.7mg，0.65mmol)和粉末K2CO3(1.07g，7.8mmol)在二噁烷(12ml)和水(2ml)中的混合物脫氧(真空和氬氣)。加入二乙酸鈀(30mg，0.2mol％)并將該混合物在氬氣下在80℃下攪拌2小時。
將該漿料冷卻至室溫。沉淀并過濾，得到粗產(chǎn)品。預備的HPLC(Chromasil C18柱子，乙腈，水和三氟乙酸)，得到標題化合物4-吡啶-2-基-苯甲醛(72mg，in 60％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(1H，s)；8.73(1H，d，J＝4.20Hz)；8.31(2H，d，J＝8.20)；8.11(1H，d，J＝8.01)；8.03(2H，d，J＝8.20)；7.97(1H，m).
APCI-MS m/z184.2[MH+].
其它苯甲醛(在表3中給出)按照相同的方法生產(chǎn)。
表3取代苯甲醛
(c)中間體乙內(nèi)酰脲與醛的羥醛縮合(路徑4中的方法C)一般工藝通過合成5-{[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-甲基-甲基}-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮示例5-{[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-甲基-甲基}-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮將市購的4-(4-氟-苯氧基)-苯甲醛(201.5mg，1.0mmol)，5-丙基-乙內(nèi)酰脲(438mg，3.08mmol)和45％三甲胺的水溶液(0.240ml，1.5mmol)在乙醇(12ml)和水(3ml)中回流20小時。
蒸發(fā)和預備的HPLC(C18柱子，乙腈，水和三氟乙酸)，提供標題化合物5-{[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-甲基-甲基}-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮(11mg，0.03mmol)，3％收率，為純外消旋體的白色固體形式。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(1H，s)；7.99(1H，s)；7.70(2H，dd，J＝4.38，5.37Hz)；7.75(2H，d，J＝8.44Hz)；7.35(2H，d，J＝8.03Hz)；7.27(2H，dd，J＝4.59，8.60Hz)；5.89(1H，d，J＝4.42Hz)；4.66(1H，d，J＝4.34Hz)；1.96(1H，dd，J＝12.89，4.36Hz)；1.71(1H，dd；J＝12.95，4.77Hz)；1.32(1H，m)；1.10(1H，m)；0.89(3H，t，J＝7.49Hz).
APCI-MS m/z343.1[MH+-OH].
下面的化合物按照相同的方法制備。
5-[4-苯氧基-苯基]-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(1H，bs)；8.06(1H，s)；7.38(2H，dd，J＝3.94，7.60Hz)；7.28(2H，d，J＝8.62Hz)；7.13(1H，t，J＝7.43Hz)；6.96(2H，d，J＝8.75Hz)；6.91(2H，d，J＝8.61Hz)；5.89(1H，d，J＝4.33 Hz)；4.62(1H，d，J＝4.48Hz)；1.41(3H，s).
APCI-MS m/z313.0[MH+].
4-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-哌啶-1-羧酸芐基酯由市購的起始物質(zhì)制備。
APCI-MS m/z362.1[MH+].
5-[(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮由市購的起始物質(zhì)制備。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(1H，s)；8.09(1H，s)；7.71(2H，dd，J＝4.47，5.60Hz)；7.60(2H，d，J＝8.27Hz)；7.38(2H，d，J＝8.33Hz)；7.28(2H，dd，J＝5.05，8.68Hz)；5.88(1H，d，J＝3.90Hz)；4.97(1H，t，J＝3.29Hz)；4.39(1H，d，J＝2.64Hz).
APCI-MS m/z301.2[MH+].
5-乙基-5-[(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮通過4′-氟-聯(lián)苯基-4-醛(carbaldehyde)與5-乙基-咪唑ide-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；7.96(1H，s)；7.69(2H，dd，J＝8.77/5.53Hz)；7.57(2H，d，J＝8.20Hz)；7.35(2H，d，J＝8.20Hz)；7.26(2H，t，J＝8.87Hz)；5.87(1H，d，J＝4.39Hz)；4.66(1H，d，4.39Hz)；1.98(1H，m)；1.75(1H，m)；0.78(3H，t，J＝7.34Hz).
APCI-MS m/z329.1[MH+]5-[(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮通過4′-氟-聯(lián)苯基-4-醛(carbaldehyde)與5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(1H，s)；7.98(1H，s)；7.69(2H，dd，J＝8.68/5.44Hz)；7.56(2H，d，J＝8.20Hz)；7.34(2H，d，J＝8.20Hz)；7.26(2H，t，J＝8.77Hz)；5.87(1H，d，J＝4.39Hz)；4.64(1H，d，4.39Hz)；1.94(1H，m)；1.70(1H，m)；1.31(1H，m)；1.10(1H，m)；0.88(3H，t，J＝7.34Hz).
APCI-MS m/z343.1[MH+]5-[羥基-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(1H，s)；8.08(1H，s)；7.59(2H，d，J＝8.77Hz)；7.52(2H，d，J＝8.20Hz)；7.31(2H，d，J＝8.20Hz)；6.99(2H，d，J＝8.58Hz)；5.87(IH，d，J＝4.39Hz)；4.63(1H，d，4.39Hz)；3.77(3H，t)；1.42(3H，s).
APCI-MS m/z327.1[MH+]5-[羥基-(3′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過3-甲氧基-聯(lián)苯基-4-醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.08(1H，s)；7.59(2H，d，J＝8.01Hz)；7.35(3H，m)；7.21(1H，d，J＝7.63Hz)；7.17(1H，s)；6.91(1H，dd，J＝8.11/2.19)；5.91(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，4.39Hz)；3.81(3H，t)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z327.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-腈通過4′-甲?；?聯(lián)苯基-4-腈與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.11(1H，s)；7.89(4H，m)；7.69(2H，d，J＝8.20)；7.40(2H，d，J＝8.20Hz)；5.97(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；3.81(3H，t)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z322.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-3-腈通過4′-甲?；?聯(lián)苯基-3-腈與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.14(1H，s)；8.11(1H，s)；8.02(1H，d，J＝8.01Hz)；7.80(1H，d，J＝7.63Hz)；7.69(2H，d，J＝8.20Hz)；7.64(1H，t，J＝7.82Hz)；7.38(2H，d，J＝8.20Hz)；5.96(1H，d，J＝4.20Hz)；4.67(1H，d，3.81Hz)；1.42(3H，s).
APCI-MS m/z322.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-醛(carbaldehyde)通過聯(lián)苯-4-4′-二醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(1H，s)；10.03(1H，s)；8.12(1H，s)；7.97(2H，d，J＝8.40Hz)；7.91(2H，d，J＝8.40)；7.71(2H，d，J＝8.20Hz)；7.40(2H，d，J＝8.40Hz)；5.97(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；3.81(3H，t)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z325.1[MH+].
乙酸4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-3-基酯通過乙酸4′-甲?；?聯(lián)苯基-3-基酯與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.16(1H，s)；8.11(1H，s)；7.92(1H，dd，J＝7.72/1.24Hz)；7.66(2H，d，J＝8.40)；7.60(1H，t，J＝7.73Hz)；7.38(2H，d，J＝8.40Hz)；5.94(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；2.63(3H，s)；1.42(3H，s).
APCI-MS m/z321.1[MH+-H2O].
乙酸4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-基-酯通過乙酸4′甲?；?聯(lián)苯基-4基酯與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(1H，s)；8.11(1H，s)；8.01(2H，d，J＝8.39Hz)；7.82(2H，d，J＝8.20)；7.68(2H，d，J＝8.20Hz)；7.39(2H，d，J＝8.20Hz)；5.96(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；2.59(3H，t)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z321.1[MH+-H2O].
N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-3-基}-乙酰胺通過N-(4′-甲酰基-聯(lián)苯基-3-基)-乙酰胺與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；9.98(1H，s)；8.08(1H，s)；7.87(1H，s)；7.50(3H，m)；7.32(4H，m)；5.91(1H，d，J＝4.56Hz)；4.64(1H，d，4.28Hz)；2.05(3H，s)；1.42(3H，s).
APCI-MS m/z354.1[MH+].
5-[羥基-(4-羥甲基-聯(lián)苯基-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4′-羥甲基-聯(lián)苯基-4-醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；8.09(1H，s)；7.61(2H，d，J＝8.20Hz)；7.57(2H，d，J＝8.20)；7.38(2H，d，J＝8.20Hz)；7.34(2H，d，J＝8.20Hz)；5.90(1H，d，J＝4.39Hz)；5.19(1H，T，J＝5.72Hz)；4.65(1H，d，4.39Hz)；4.52(2H，d，J＝5.72Hz)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z327.1[MH+].
5-[(4-芐氧基-苯基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-芐氧基-苯甲醛與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(1H，s)；8.01(1H，s)；7.46-7.27(5H，m)；7.18(2H，d，J＝8.58Hz)；6.89(2H，d，J＝8.58Hz)；5.75(1H，d，J＝4.39Hz)；5.04(2H，s)；4.55(1H，d，J＝4.39Hz)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z309.1[MH+-H2O].
5-[羥基-(4吡啶-3-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-吡啶-3-基-苯甲醛與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z298.1[MH+]5-[(3′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過3′-氟-聯(lián)苯基-4-醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；8.10(1H，s)；7.63(1H，d，J＝8.20Hz)；7.49(3H，m)；7.36(2H，d，J＝8.20Hz)；7.17(1H，m)；5.93(1H，d，J＝4.20Hz)；4.66(1H，d，3.81Hz)；1.42(3H，s).
APCI-MS m/z315[MH+].
5-[羥基-(4-苯基乙烯基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮起始醛按照Thorand S.et.al(J Org Chem 1998，63(23)，8551-8553)合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.08(1H，s)；7.53(2H，m)；7.45(2H，d，J＝8.40Hz)；7.41(3H，m)；7.30(2H，d，J＝8.20Hz)；5.99(1H，d，J＝4.58Hz)；4.64(1H，d，4.39Hz)；1.41(3H，s).
APCI-MS m/z321.1[MH+]5-[羥基-(4吡啶-4-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-吡啶-4-基-苯甲醛與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(1H，s)；8.61(2H，m)；8.12(1H，s)；7.74(2H，d，J＝8.39)；7.70(2H，m)；7.41(2H，d，J＝8.20Hz)；5.99(1H，s，)；4.67(1H，s)；1.42(3H，s).
APCI-MS m/z298.1[MH+].
N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-基}-乙酰胺通過N-(4′甲?；?聯(lián)苯基-4-基)-乙酰胺與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z354.1[MH+]N-(5-{4-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-苯基}-吡啶-2-基)-乙酰胺通過N-[4-(4-甲?；?苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z355.1[MH+]5-[(3′，4′-二氟-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過3′，4′-二氟-聯(lián)苯基-4-醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(1H，s)；8.10(1H，s)；7.75(1H，m)；7.61(2H，d，J＝8.27Hz)；7.50(2H，m)；7.35(2H，d，J＝8.27)；5.93(1H，d，J＝3.99Hz)；4.66(1H，d，3.98Hz)；1.41(3H，s).
APCI-MS m/z333[MH+].
5-[羥基-(4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯甲醛與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z305[MH+]5-{[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z389[MH+]5-{[5-(4-氯-苯基硫基)-噻酚-2-基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過5-(4-氯-苯基硫基)-噻酚-2-醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z350.9[MH+-H2O]5-{[4-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-苯基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-(4-叔丁基-噻唑2-基)-苯甲醛與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z360[MH+]5-{[4-(2-氯-6-氟-芐氧基)-3-甲氧基-苯基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-(2-氯-6-氟-芐氧基)-3-甲氧基-bemnzaldehyde與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z391[MH+-H2O]5-{[2-(4-氯-苯基硫基)-苯基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過2-(4-氯-苯基硫基)-苯甲醛與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
5-{[1-(4-氯-苯基H-吡咯-2-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過1-(4-氯-苯基-1H-吡咯-2-醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z302.1[MH+-H2O]5-[羥基-(2-吡啶-2-基-噻酚-2-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過5-吡啶-2-基-噻酚-2-醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z304[MH+]5-[羥基-(5-噻酚-2-H-吡唑-3-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過5-噻酚-2-基-2H-吡唑-3-醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z293.1[MH+]5-{羥基-[5-(4-三氟甲基-苯基H-吡唑-3-基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過5-(4-三氟甲基-苯基-2H-吡唑-3-醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z355[MH+]
5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-甲基)-5-(4-氯-芐基)-咪唑烷-2，4-二酮通過聯(lián)苯-4-醛(carbaldehyde)與5-(4-氯-芐基)-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(1H，s)；8.29(1H，s)；7.65(2H，d，J＝7.73Hz)；7.59(2H，d，J＝8.20Hz)；7.43(2H，m)；7.39(2H，d，J＝8.20Hz)；7.32(3H，m)；7.20(2H，d，J＝8.39Hz)；6.13(1H，d，J＝4.01Hz)；4.85(1H，d，4.01Hz)；3.28(1H，d，J＝13.35Hz)；3.04(1H，d，J＝13.35).
APCI-MS m/z407.2[MH+]5-芐基硫基甲基-5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮通過聯(lián)苯-4-醛(carbaldehyde)與5-芐基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z419.2[MH+]5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-甲基)-5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過聯(lián)苯-4-醛(carbaldehyde)與5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z343.1[MH+]5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-甲基)-5-環(huán)己基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過聯(lián)苯-4-醛(carbaldehyde)與5-環(huán)己基甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z379.3[MH+]5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-甲基)-5-苯乙基-咪唑烷-2，4-二酮通過聯(lián)苯-4-醛(carbaldehyde)與5-苯乙基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z387.3[MH+]5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-甲基)-5-(2-羥基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮通過聯(lián)苯-4-醛(carbaldehyde)與5-(2-羥基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z309.2[MH+-H2O]5-[羥基-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮通過4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-醛(carbaldehyde)與咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(1H，s)；8.06(1H，s)；7.60(2H，d，J＝8.77Hz)；7.54(2H，d，J＝8.39Hz)；7.33(2H，d，J＝8.20Hz)；7.00(2H，d，J＝8.77Hz)；5.83(1H，d，J＝3.81Hz)；4.94(1H，t，J＝3.34)；4.33(1H，d，J＝2.67Hz)；3.77(3H，s).
APCI-MS m/z295[MH+-H2O]5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-甲基)-5-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過聯(lián)苯-4-醛(carbaldehyde)與5-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z374.2[MH+]5-(羥基-{3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲醛與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z450.2[MH+]5-[(4-{2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-羥基-甲基]]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮由市購的起始物質(zhì)制備。
APCI-MS m/z528.3[MH+].
實施例32這些化合物按照(上面描述中給出的.)示意圖4中的方法D(Suzuki偶聯(lián))，由市購的芳基硼酸和5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮或下述5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮生產(chǎn)。
5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮將4-碘-苯甲醛(9.280g，40.0mmol)，5-甲基-乙內(nèi)酰脲(4.564g，40.0mmol)和45％三甲基胺水溶液(6.40ml，40.0mmol)在乙醇(60ml)和水(40ml)中在氮氣氣氛下回流20小說。形成白色沉淀。在室溫下冷卻約15分鐘后，過濾收集沉淀物，用乙醇(50％，50ml)，水(50ml)和乙醚(50ml)順序洗滌。通過空氣抽濾干燥，得到標題化合物5-[羥基1-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮(7.968g，23.0mol)，收率57.5％，為純外消旋體形式的白色固體。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.19(1H，s)；8.08(1H，s)；7.64(2H，d，J＝8.55Hz)；7.07(2H，d，J＝8.43Hz)；5.98(1H，d，J＝4.49Hz)；4.57(1H，d，J＝4.32Hz)；1.40(3H，s).
APCI-MS m/z346.9[MH+].
5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮按照與上述制備5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮相同的方式制備。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(1H，s)；8.06(1H，s)；7.66(2H，d，J＝8.14Hz)；7.10(2H，d，J＝8.27Hz)；5.91(1H，d，J＝3.90Hz)；4.87(1H，t，J＝2.70Hz)；4.34(1H，d，J＝2.48Hz).
APCI-MS m/z333.1[MH+].
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸 將4-羧基-苯基-硼酸(214mg，1.3mmol)，5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮(347mg，1.0mmol)和碳酸氫鈉(318mg，3.8mmol)在丙酮(5.0ml)和水(5.0ml)中的攪拌混合物通過真空氮氣脫氧3次。加入二乙酸鈀(20mg，yyy mmol)并重復脫氧，然后將該混合物在50℃在氮氣氣氛下攪拌90。
讓固體沉淀，將上層清液分配在水(20ml)，二乙酸乙酯(15ml)和乙醚(15ml)之間。將水相用1M HCl(aq，10ml)酸化，然后用二乙酸乙酯(15ml)和乙醚(15ml)萃取。蒸發(fā)有機相，得到340mg粗產(chǎn)品，將其在二噁烷(6ml)和水(6ml)中與三氟乙酸(100microl)一起重結(jié)晶并過濾。預備的HPLC(柱，乙腈/水/三氟乙酸)，得到標題化合物4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸(114mg，0.33mmol)，為白色固體，收率33.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(1H，s)；8.13(1H，s)；8.00(2H，d，J＝8.33Hz)；7.79(2H，d，J＝8.49Hz)；7.67(2H，d，J＝8.39Hz)；7.40(2H，d，J＝8.48Hz)；5.97(1H，bs)；4.68(1H，s)；1.44(3H，s).
APCI-MS m/z341[MH+].
下面的化合物按照與上述用于制備4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸相同的方式制備。
5-[羥基-(4′-甲基硫基-聯(lián)苯基-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.10(1H，s)；7.62(2H，d，J＝8.61Hz)；7.57(2H，d，J＝8.42Hz)；7.35(2H，d，J＝5.73 Hz)；7.32(2H，d，J＝6.30Hz)；5.91(1H，d，J＝4.32Hz)；4.65(1H，d，J＝4.31Hz)；2.50(3H，s)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z343.0[MH+].
5-[羥基-(4-萘-2-基苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z347.1[MH+]5-[羥基-[1，1′；4，1″]萜烯基-4″-基-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z373.1[MH+]5-[(3′-芐氧基-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z403.1[MH+].
5-[(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基-苯基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(1H，s)；8.04(1H，s)；7.53(2H，d，J＝8.39Hz)；7.33(2H，d，J＝8.20Hz)；7.24(1H，s)；7.14(1H，d，J＝8.11Hz)；6.97(1H，d，J＝8.01Hz)；6.03(2H，d，J＝6.87Hz)；5.84(1H，d，J＝3.62Hz)；4.92(1H，s)；4.35(1H，s).
APCI-MS m/z309[MH+-H2O]5-[羥基-(3′-硝基-聯(lián)苯基-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.41(1H，t，J＝8.41Hz)；8.20(1H，m)；8.15(1H，m)；8.12(1H，s)；7.73(3H，m)；7.41(2H，d，J＝8.20)；5.97(1H，d，J＝4.39Hz)；4.68(1H，d，4.58Hz)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z342.1[MH+]實施例33這些化合物按照路徑4(上面的描述中給出的)中的方法E(酰胺偶聯(lián))合成。這些化合物通過下面的一般方法制備。偶聯(lián)中使用的所有胺為市購的。
向4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸在1-甲基-2-吡咯烷酮(50μL)中的0.3M溶液中，加入1-乙基-3(3-二甲基氨丙基)碳二酰亞胺(carbdiimide)鹽酸鹽(1.3eq，45μL，0.5M在1-甲基-2-吡咯烷酮中)，1-羥基苯并三唑(1.7eq，51μL 0.5M，在1-甲基-2-吡咯烷酮中)，N，N-二異丙基乙基胺(1eq，20μL 1M在1-甲基-2-吡咯烷酮)和相應的胺(2eq，100μL 0.3Min 1-甲基-2-吡咯烷酮)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。通過預備的HPLC-C18純化。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺 APCI-MS m/z398.1[MH+]5-{羥基-[4′-(嗎啉-4-羰基)-聯(lián)苯基-4-基]-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z410.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺 APCI-MS m/z437.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺 APCI-MS m/z453.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺 APCI-MS m/z398.1[MH+]
5-{羥基-[4′-(吡咯烷e-1-羰基)-聯(lián)苯基-4-基]-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z394.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺 APCI-MS m/z407.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸甲基-苯乙基-酰胺 APCI-MS m/z458.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸(4-氰基-環(huán)己基)-甲基-酰胺
APCI-MS m/z461.1[MH+]5-{羥基-[4′-(4-羥甲基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯基-4-基]-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z438.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺 APCI-MS m/z465.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸環(huán)戊基酰胺 APCI-MS m/z408.1[MH+]
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺 APCI-MS m/z444.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸(吡啶4-基甲基)-酰胺 APCI-MS m/z431.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸芐基酰胺 APCI-MS m/z430.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸環(huán)丙基酰胺
APCI-MS m/3 80.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺 APCI-MS m/z460.1[MH+]4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺 APCI-MS m/z448.1[MH+]N-{4-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-苯基}-苯甲酰胺5-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照實施例24中描述的路徑按照方法C合成(APCI-MS m/z268.8[MH+])。由乙醇中的Pd(O)催化氫化提供相應的胺5-[(4-氨基-苯基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮。
(APCI-MS m/z218.0[MH+](-H20)).5-[(4-氨基-苯基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照上面的路徑(方法E)最終與苯甲酸偶聯(lián)，得到標題化合物。
APCI-MS m/z240.0[MH+]實施例34對映異構(gòu)體，其中通過下面拆分4′-(羥基-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-甲基)聯(lián)苯-4-腈描述的方法拆分。
4′-(羥基-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-甲基)聯(lián)苯-4-腈 色譜拆分將0.10g of非對映體純4′-(羥基-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-甲基)聯(lián)苯-4-腈溶于76 mL絕對乙醇/異己烷(75∶25)中并通過0.45μm尼龍過濾器過濾。在與UV-檢測器(254nm)和餾分收集器相連的手性柱子(ChiralpakAD-H(2cm ID×25cm L))上反復注射5.0mL。分離用絕對乙醇/異己烷(75∶25)在8.0mol/min流速下進行，并分別在約15和21分鐘后洗脫純的旋光對映體。將含相同對映異構(gòu)體的餾分合并、濃縮，并通過手性色譜評估其光學純度(參見下面)。
對映異構(gòu)體A(“前”餾分)產(chǎn)量0.047g，白色固體手性色譜(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)在0.43mL/min絕對乙醇/異己烷(75∶25))中停留時間11.4分鐘光學純度99.9％e.e(無對映異構(gòu)體B存在)
1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，4.84(m，被水單峰變模糊，1H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H；J＝8Hz)和7.79(m，4H)ppm.
對映異構(gòu)體B(”后”餾分)產(chǎn)量0.040g白色固體手性色譜(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)在0.43mL/min絕對乙醇/異己烷(75∶25))下停留時間18.0分鐘光學純度99.0％e.e(0.50％對映異構(gòu)體A存在)1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，4.84(m，被水單峰變模糊，1H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H；J＝8Hz)and 7.79(m，4H)ppm.
N-(4′-(羥基-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-甲基)聯(lián)苯-3-基)乙酰胺 色譜拆分將0.040g非對映體純N-(4′-(羥基-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-甲基)聯(lián)苯-3-基)乙酰胺溶于224mL絕對乙醇/異己烷(71∶29)，并按照如上所述用6.0mL/min絕對乙醇/異己烷(50∶50)作為洗脫液分離對映異構(gòu)體A(“前”餾分)產(chǎn)量0.019g白色固體手性色譜(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)在0.43mL/min絕對乙醇/異己烷(50∶50))下停留時間10.4分鐘光學純度99.9％e.e(無對映異構(gòu)體B存在)
1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，2.14(s，3H)，4.82(m，被水單峰變模糊，1H)，7.33(m，1H)，7.36(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，1H)，7.54(d，2H；J＝8Hz)and 7.82(m，1H)ppm.
對映異構(gòu)體B(“后”餾分)產(chǎn)量0.018g白色固體手性色譜(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)at 0.43mL/min絕對乙醇/異己烷(50∶50))停留時間14.8分鐘光學純度99.6％e.e(0.20％對映異構(gòu)體A存在)1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，2.14(s，3H)，4.82(m，被水單峰變模糊，1H)，7.33(m，1H)，7.36(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，1H)，7.54(d，2H；J＝8Hz)and 7.82(m，1H)ppm.
5-(聯(lián)苯-4-基-羥基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮.
色譜拆分分離在Gilson HPLC體系(columnCHIRALPAK AD，2.0×25cm.Solvent異己烷/EtOH＝25/75.流量＝6.0mL/min.UV＝254nm.Inj volume＝3.0mL)上進行。24mg外消旋物質(zhì)溶于24mL異己烷/EtOH＝25/75中。收集具有Rt＝17.72min和20.47min的對映異構(gòu)體并通過蒸發(fā)除去溶劑。用下面的GilsonHPLC體系(柱子CHIRALPAK AD，0.46×25cm.Solvent異己烷/EtOH＝25/75.流量＝0.5mL/min.UV＝254nm)除去溶劑。較快的對映異構(gòu)體9mg，Rt＝10.12min，ee＝99.9％。較慢的對映異構(gòu)體7mg，Rt＝11.78min，ee＝99.2％。
實施例35
下面的化合物，通過與實施例24中描述的類似方法制備。
5-[(9H-芴-2-基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z277[MH+-H2O](3-{4-[(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-丙基)-氨基甲酸芐基酯 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(1H，s)；8.53(1H，d，J＝4.01Hz)；8.01(1H，s)；7.69(2H，m)；7.56(2H，d，J＝8.39Hz)，7.30(9H，m)，5.90(1H，d，J＝4.20Hz)，4.99(2H，s)4.64(1H，d，J＝4.20Hz)；2.98(2H，m)，1.97(1H，m)，1.72(1H，m)，1.42(1H，m)，1.22(1H，m).
APCI-MS m/z492.2[MH+].
5-(3-氨基-丙基)-5-[(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮由上述(3-{4-[(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-丙基)-氨基甲酸芐基酯通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的標準方法制備。
APCI-MS m/z358.1[MH+].
5-[羥基-(4′甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-甲基]-5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮由4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-醛(carbaldehyde)(表3，方法B)和5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4二酮(表2，方法A)按照方法C，實施例24制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(1H，s)；8.16(1H，s)；7.59(2H，d，J＝8.77Hz，)，7.53(2H，d，J＝8.20Hz)；7.31(2H，d，J＝8.20Hz)；6.99(2H，d，J＝8.77Hz)；5.98(1H，d，J＝4.20Hz)；4.71(1H，d，J＝4.01Hz)；3.77(3H，s)；3.16(1H，d，J＝14.31Hz9，2.92(1H，d，J＝14.31Hz)，2.11(3H，s).
APCI-MS m/z373.1[MH+]5-[羥基-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基)-甲基]-5-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮由4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-醛(carbaldehyde)(表3，方法B)和市購的5-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-2，4，按照方法C，實施例24制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(1H，s)；8.53(1H，d，J＝4.01Hz)；8.13(1H，s，)；7.91(1H，s)；7.58(2H，m)；7.53(2H，m)；7.38(4H，m)，7.00(2H，m)，6.11(1H，s)4.81(1H，s)；3.48(2H，m).
APCI-MS m/z404.3[MH+].
5-[羥基-(4-吡嗪-2-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮由市購的4-吡嗪-2-基-苯甲醛和5-甲基-乙內(nèi)酰脲，按照方法C，實施例24制備。
APCI-MS m/z299[MH+].
5-{3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-1-羥基-丙基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙-1-醇將在N-甲基-吡咯烷酮(10ml)中混合的3-(4-羥基苯基)-丙醇(768.5，5.05mmol)，2，5-二氯-吡啶(934.8mg，6.32mmol)，碳酸銫(2.48g，7.60mmol)攪拌并加熱(100℃)20小說。將該燒瓶冷卻并將物料分配在二乙酸乙酯(100ml)，二叔丁基醚(100ml)和水(300ml)之間。將有機相用水(3×30ml)洗滌。蒸發(fā)，得到粗標題化合物(1.502g，5.70mmol)，為黃色油，113％收率。純度根據(jù)TLC分析。
APCI-MS m/z264[MH+]3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙醛將-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙-1-醇(267mg，1.0mmol)和氯吡啶翁(302mg，1.4mmol)在二氯甲烷(20ml，干燥的分子篩)中攪拌2小時。閃蒸色譜純化(SiO2，二氯甲烷/甲醇梯度至100/5)，得到標題化合物(169mg，0.65mmol)，為油狀物，收率65％收率。
APCI-MS m/z262[MH+]5-{3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-1-羥基-丙基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮將3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙醛和市購的5-甲基-乙內(nèi)酰脲用于按照方法C，實施例24合成標題化合物。
APCI-MS m/z376.0[MH+].
5-{[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮4-(5-氯-比啶-2-基氧基)-苯甲醛將在N-甲基-吡咯烷酮(10ml)中混合的4-羥基-苯甲醛(620.9mg，5.08mmol)，碳酸銫(2.6g，7.98mmol)和2，5-二kloro吡啶(947mg，6.40mmol)攪拌并加熱(75℃)16小時。LCMS分析顯示形成少量產(chǎn)品。進一步反應在高溫(150℃)進行6小時，以增加形成的產(chǎn)品。將燒瓶冷卻并將物料在二乙酸乙酯(100ml)，醚r(100ml)和水(200ml)之間分配。將有機相用水(3×30ml)洗滌。進行蒸發(fā)和閃蒸氣相色譜(SiO2，二氯甲烷/甲醇∶梯度至100/4)，得到4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛(181mg，0.77mmol)，收率15.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(1H，s)；8.27(1H，d)；8.04(1H，dd)；7.97(2H，d)；7.35(2h，d)；7.23(1H，d).
APCI-MS m/z234[MH+]5-{[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮將4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛和市購的5-甲基-乙內(nèi)酰脲用于按照方法C，實施例24合成標題化合物。
APCI-MS m/z348[MH+].
實施例365-[(3′-氨基-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮由實施例31中描述的5-[羥基-(3′-硝基-聯(lián)苯基-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮，通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的標準方法制備(Pd(O)在乙醇中催化氫化)。
APCI-MS m/z312.1[MH+]實施例37下面的化合物按照下述用于合成N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷(imidazolin)-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-3-基}-甲磺酰胺的路徑制備。
N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷(imidazolin)-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-3-基}-甲磺酰胺將甲烷磺酰氯(10ul，0.165mmol)滴加入5-[(3′-氨基-聯(lián)苯基-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(41mg，0.132mmol)在吡啶(1ml)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌6小時。加入水15ml)并將該含水混合物用EtOAc(3×10ml)萃取。將合并的EtOAc萃取物干燥(MgSO4)并在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)品。預備的在Chromasil C18柱子上的HPLC(用乙腈/水(0.1％三氟乙酸)洗脫)，得到0mg(80％收率)標題化合物N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-3-基}-甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；9.79(1H，s)；8.10(1H，s，)；7.57(2H，d，J＝8.39Hz)；7.40(5H，m)；7.19(1H，m)；7.25(2H，d，J＝8.39Hz)；7.20(1H，m)；5.92(1H，m)；4.65(1H，s)；3.01(3H，s)；1.42(3H，s，).
APCI-MS m/z390.1[MH+]N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷(imidazolin)-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-3-基}-丙酸酯 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；9.90(1H，s)；8.09(1H，s，)；7.90(1H，s)；7.51(3H，m)；7.32(4H，m)；5.92(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，J＝4.39Hz)；2.32(1H，q，J＝7.44Hz)；1.42(3H，s)；1.08(3H，t，J＝7.53Hz).
APCI-MS m/z368.1[MH+].
N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-3-基}-異丁酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(1H，s)；9.87(1H，s)；8.09(1H，s，)；7.92(1H，s)；7.52(3H，m)；7.33(4H，m)；5.92(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，J＝4.39Hz)；2.59(1H，m)；1.42(3H，s)；1.10(6H，d，J＝6.87Hz).
APCI-MS m/z382.1[MH+].
N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷(imidazolin)-4-基)-甲基]-聯(lián)苯基-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(1H，s)；9.23(1H，s)；8.09(1H，s，)；7.93(1H，s)；7.58(3H，m)；7.33(4H，m)；5.91(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，J＝4.39Hz)；1.42(3H，s)；1.22(9H，s).
APCI-MS m/z396.2[MH+].
實施例385-[(4′-氯聯(lián)苯-4-基)甲氧基甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮 4-氯-4′-(2-硝基丙烯基)聯(lián)苯4-(4-氯苯基)苯甲醛(0.66g，3.0mmo1)，硝基乙烷(2mL)，碳酸銨(3.5g)和冰乙酸(17mL)在82℃下在氮氣氣氛下攪拌20小時。將揮發(fā)物蒸發(fā)，將黃色殘余物吸收如乙醚中并用水洗滌一次。將水相分離并用乙醚洗滌。將合并的有機相用水和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)用二氧化硅(3g)濃縮。將干燥的殘余物施于二氧化硅柱子上。用乙酸乙酯/正庚烷((1∶20)至(1∶8))洗脫，得到0.50g(61％收率)標題化合物，為黃色(wellow)晶體。Mp.113.8-114.3℃(未校正)。
FT-IR(ATR)ν 1647(w)，1504(str)，1484(str)，1320(v str)，812(str)cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(d，3H，J＝1Hz)，7.44(d，2H，J＝9Hz)，7.52(d，2H，J＝9Hz)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，7.65(d，2H，J＝9Hz)and 8.12(br s，1H)ppm.
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.2，127.2，128.2，129.1，130.5，131.5，132.9，134.1，138.1，141.3 and 147.6ppm.
4-氯-4′-(1-甲氧基-2-硝基丙基)聯(lián)苯將4-氯-4′-(2-硝基丙烯基)聯(lián)苯(0.39g，1.3mmol)，甲醇鈉(4.0mmol；由0.091g鈉和干燥甲醇新配制)和無水1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)在氮氣氣氛下在22℃下攪拌3小時，用在甲醇(4mL)中的10％乙酸酸化，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至干燥然后吸收入二乙酸乙酯和水中。將水相分離并用乙酸乙酯洗滌一次。將合并的有機相用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)用二氧化硅(3g)濃縮。將干燥的殘余物施于二氧化硅柱子上。用二氯甲烷/正庚烷((1∶3)至(1∶1)洗脫，得到0.40g(95％收率)標題化合物，為白色固體。
FT-IR(ATR)ν 1552(v str)，1485(str)，1092(str)，814(str)cm-1.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(d，1.3H，J＝7Hz)1.56(d，1.7H，J＝7Hz)，3.22(s，1.2H)，3.32(s，1.8H)，4.56(d，1.2H，J＝10Hz)，4.63(mc，1.8H)，4.76(mc，1.2H)，4.88(d，1.8H，J＝5Hz)and 7.38-7.62(m′s，8H)ppm.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ13.0，16.3，57.0，57.7，83.5，84.8，86.9，87.5，127.3，127.5，128.3，129.0，129.1，132.7，133.7，133.9，135.1，135.9，138.7，138.8，140.4，140.9ppm(非對映體信號)。
1-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-1-甲氧基丙-2-酮將4-氯-4′-(1-甲氧基-2-硝基丙基)聯(lián)苯(0.123g，0.40mmol)，干燥的二氯甲烷(2.8mL)和最終研磨的3_分子篩(0.040g)的混合物在氬氣氣氛下在冰浴上冷卻。將過釕酸四丙基銨(0.170g，0.48mmol)按部分加入該冷卻的攪拌混合物中。當加入完成后，除去冰浴，并將該混合物在22℃攪拌4.0小時。加入乙醚(30mL)并將所得深色懸浮液通過Celite過濾。將該透明溶液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)用二氧化硅(4g)濃縮。將干燥的殘余物施于二氧化硅柱子上。用二氯甲烷/正庚烷((1∶2)至(2∶1)洗脫，得到0.052g(47％收率)標題化合物，為白色固體。FT-IR(ATR)ν 1716(v str)，1485(str)，1093cm-1(v str).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)3.42(s，3H)，4.69(s，1H)，7.40(d，2H，J＝9Hz)，7.46(d，2H，J＝8Hz)，7.51(d，2H，J＝9Hz)and 7.56(d，2H，J＝8Hz)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ25.1，57.3，89.1，127.2，127.4，128.2，128.8，133.5，135.1，138.8，140.1 and 206.4ppm5-[(4′-氯聯(lián)苯-4-基)甲氧基甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮將1-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-1-甲氧基丙-2-酮(0.051g，0.19mmol)，碳酸銨(0.089g，0.93mmol)，氰化鉀(0.025g，0.37mmol；CAUTION！)和50％含水乙醇(1.4mL)在密封的管(4.5mL)中在87℃(油浴溫度)下攪拌19小時。將溶劑蒸發(fā)，加入水以使體積為約20mL，用冰乙酸將pH調(diào)節(jié)至3，并將粗產(chǎn)品吸收入二乙酸乙酯(50mL)中。將有機相用鹽水洗滌一次，在無水硫酸鈉上干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到0.065g(100％收率)標題化合物，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06(s，2H)，1.43(s，1H)，3.07(s，2H)，3.17(s，1H)，4.33(s，0.7H)，4.34(s，0.3H)，7.30-7.75(m′s，8.7H)，8.24(br s，0.3H)，10.26(br s，0.3H)and 10.56(br s，0.7H)ppm.
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ20.2，21.1，56.6，57.0，65.5，66.2，84.2，84.9，125.8，126.1，128.20，128.22，128.74，128.76，128.79，128.9，132.2，135.3，135.4，138.2，138.3，138.3，138.4，156.1，156.9，175.9 and 177.1ppm(非對映體信號)。
實施例395-[羥基-(4-喹啉-3-基-苯基)-甲基-咪唑烷-2，4-二酮此化合物按照J.Org.Chem.2001，66，1500-1502，市購的3-溴-喹啉和上述5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮合成。
APCI-MS m/z348.2[MH+]實施例40至61制備起始物質(zhì)按照下面的路徑4，按兩步由一般的氨基酸3和分離的中間體4制備乙內(nèi)酰脲5。
路線4 表1列出了有些合成的起始物質(zhì)5。制備的一般方法如下，將氨基酸3(25mmol)和氰酸鉀(5.1g，63mmol)在水(75ml)中的漿料在80℃下加熱約1小時。將該透明溶液冷卻至0℃并用濃鹽酸(aq)酸化至pH約1。將所得白色沉淀物4在回流下加熱約0.5-1小時，然后在冰上冷卻。在某些情況下在加熱1小時后未達到完全轉(zhuǎn)化。在這些情況下，將粗產(chǎn)品在相同路徑下再次處理。將白色固體過濾，用水洗滌，干燥并通過HNMR和LCMS分析。
表1起始物質(zhì)
實施例405-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
將4-碘-苯甲醛(9.280g，40.0mmol)，5-甲基-乙內(nèi)酰脲(4.564g，40.0mmol)和45％三甲胺水溶液(6.40ml，40.0mmol)在乙醇(60ml)和水(40ml)中在氬氣氣氛下加熱回流20。形成白色沉淀物。在室溫下冷卻約15分鐘后，通過過濾收集沉淀物，用乙醇(50％，50ml)，水(50ml)和二乙醚(50ml)順序洗滌。通過空氣抽吸干燥，得到標題化合物(7.968g，23.0mol)，得到57.5％收率，為純外消旋體形式的白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.19(1H，s)；8.08(1H，s)；7.64(2H，d，J＝8.6Hz)；7.07(2H，d，J＝8.4Hz)；5.98(1H，d，J＝4.5Hz)；4.57(1H，d，J＝4.3Hz)；1.40(3H，s).
APCI-MS m/z346.9[MH+].
色譜拆分
將0.158g非對映體純5-(羥基-(4-碘代苯基)-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的一部分溶于205mL絕對乙醇/異己烷(50∶50)中，并通過0.45μm尼龍過濾器過濾。將5.0mL體積重復注射在與UV檢測器(254nm)和餾分收集器相連的手性柱子(Chiralpak AD-H(2cm ID×25cm L))上。用絕對乙醇/異己烷(50∶50)作為洗脫液在6.0mL/min流速下進行分離并將純對映異構(gòu)體洗脫。將含相同對映異構(gòu)體的部分合并，濃縮并通過手性色譜評估(見下面)。
對映異構(gòu)體A(“前”餾分)產(chǎn)量0.068g白色片狀物手性色譜(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)at 0.43mL/min絕對乙醇/異己烷(50∶50))停留時間10.5分鐘光學純度99.9％e.e(無對映異構(gòu)體B存在)對映異構(gòu)體B(“后”餾分)產(chǎn)量0.071g白色片狀物手性色譜(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)at 0.43mL/min絕對乙醇/異己烷(50∶50))停留時間12.2分鐘光學純度99.6％e.e(0.24％對映異構(gòu)體B存在)該純對映異構(gòu)體的NMR譜與純外消旋體相匹配。
下面的實施例按照實施例40中的程序制備。若未另外說明，最終化合物表示四種立體異構(gòu)體的混合。將柱色譜用于最終純化或外消旋體分離。
實施例415-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基)]-咪唑烷-2，4-二酮
外消旋體A1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.32(1H，s)；8.07(1H，s)；7.37(2H，d，J＝8.5Hz)；7.30(2H，d，J＝8.5Hz)；5.94(1H，d，J＝3.9Hz)；4.92(1H，t，J＝3.2Hz)；4.35(1H，dd，J＝3.1，1.0Hz).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)173.00；157.36；138.41；131.98；128.86；127.52；71.65；63.88.
APCI-MS m/z241[MH+].
外消旋體B1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.53(1H，s)；7.54(1H，s)；7.42-7-37(4H，m)；5.83(1H，d，J＝5.6Hz)；4.91(1H，dd，J＝5.6，2.6Hz)；4.23(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)173.97；158.04；140.62；131.67；128.15；127.89；70.08；63.93.
APCI-MS m/z241[MH+].
實施例425-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z317.1[MH+].
實施例435-[(4-氰基-苯基)-羥基-甲基]-5-異丁基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z288.1[MH+].
實施例445-[(4-三氟甲基-苯基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z275.1[MH+].
實施例455-[(3-三氟甲基-苯基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z275.2[MH+].
實施例465-[(2-三氟甲基-苯基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z275.1[MH+].
實施例475-[(4-三氟甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z291.3[MH+].
實施例485-[(3-氯-苯基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z241.0[MH+].
實施例495-[(2-氯-苯基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z241.0[MH+].
實施例505-[(4-氯-3-氟-苯基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z259.0[MH+]實施例515-[(4-氯-3-氟-苯基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z272.9[MH+]實施例525-[(4-氯-3-氟-苯基)-羥基-甲基]-5-異丁基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z315.9[MH+]實施例535-(1-羥基-3-苯基-烯丙基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(1H，s)；7.88(1H，s)；7.38-7.22(5H，m)；6.54(1H，d，J＝16.1Hz)；6.22(1H，dd，J＝7.3，7.6Hz)；5.56(1H，d，J＝4.5Hz)；4.09(1H，d，J＝3.6，4.5Hz)；1.27(3H，s).
APCI-MS m/z247.1[MH+].
實施例545-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(1H，s)；8.06(1H，s)；7.66(2H，d，J＝8.1Hz)；7.10(2H，d，J＝8.3Hz)；5.91(1H，d，J＝3.9Hz)；4.87(1H，t，J＝2.7Hz)；4.34(1H，d，J＝2.5Hz).
APCI-MS m/z333.1[MH+].
實施例55(3-{4-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-丙基)-氨基甲酸芐基酯
APCI-MS m/z524.1[MH+].
實施例565-[(4-溴-苯基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-溴-苯甲醛與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.08(1H，s)；7.46(2H，d，J＝8.4Hz)；7.20(2H，d，J＝8.4Hz)；5.99(1H，d，J＝4.4Hz)；4.59(1H，d，3.81Hz)；1.39(3H，s).
APCI-MS m/z298.9[MH+]實施例575-[(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過3，5-二甲基-異噁唑-4-醛(carbaldehyde)與5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z240[MH+]實施例585-[(4-溴-苯基)-羥基-甲基]-5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-溴-苯甲醛和5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z347.1[MH+]實施例595-[(4-溴-苯基)-羥基-甲基]-5-(2-羥基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮通過4-溴-苯甲醛與5-(2-羥基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z311.2[MH+-H2O]實施例605-[(4-溴-苯基)-羥基-甲基]-5-(4-氯-芐基)-咪唑烷-2，4-二酮通過4-溴-苯甲醛與5-(4-氯-芐基)-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z411[MH+]實施例615-[(4-溴苯基)羥基-甲基]-5-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-溴-苯甲醛與5-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮進行羥醛縮合生產(chǎn)。
APCI-MS m/z378.1[MH+].
權(quán)利要求
1.一種用于治療被一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物包括金屬結(jié)合基團和一個或多個其它官能團或側(cè)鏈，其特征在于金屬結(jié)合基具有如下通式(I) 其中X選自NR1，O，S；B為C或CH，且為一個或多個其它官能團或側(cè)鏈的連接點；Y1和Y2獨立地選自O，S；R1選自H，烷基，鹵烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其包括通式(I)的金屬結(jié)合基團，其中X為NR1；Y1和Y2的至少一個為O；R1為H，(C1-6)烷基或鹵代(C1-6)烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中通式(I)的金屬結(jié)合基團為-5取代1-H，3-H-咪唑烷-2，4-二酮。
4.如權(quán)利要求1所述的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，用于治療由一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶介導的疾病或疾患。
5.如權(quán)利要求4所述的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，用于治療由選自MMP12，MMP9，MMP13，MMP8，MMP3的一種或多種酶介導的疾病或疾患。
6.如權(quán)利要求4所述的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中金屬蛋白酶抑制劑化合物為(a)通式II的化合物 其中X選自NR1，O，S；Y1和Y2獨立地選自O，S；Z選自O，S，SO，SO2，SO2N(R6)，N(R7)SO2，N(R7)SO2N(R6)；m為1或2；A選自直接鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基或含有一個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團或含有兩個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團且被至少兩個碳原子分隔開的(C1-6)雜烷基；R1選自H，(C1-3)烷基，鹵烷基；各R2和R3獨立地選自H，鹵素(優(yōu)選氟)，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基-雜芳基，雜烷基-芳基，雜烷基-雜芳基，芳基-烷基，芳基-雜烷基，雜芳基-烷基，雜芳基-雜烷基，芳基-芳基，芳基-雜芳基，雜芳基-芳基，雜芳基-雜芳基，環(huán)烷基-烷基，雜環(huán)烷基-烷基，烷基-環(huán)烷基，烷基-雜環(huán)烷基；各R4獨立地選自H，鹵素(優(yōu)選氟)，(C1-3)烷基或鹵烷基；R6選自H，烷基，雜烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷芳基，烷基-雜芳基，雜烷基-芳基，雜烷基-雜芳基，芳烷基，芳基-雜烷基，雜芳基-烷基，雜芳基-雜烷基，芳基-芳基，芳基-雜芳基，雜芳基-芳基，雜芳基-雜芳基；各R2、R3和R6基團可以獨立地任選被一個或多個(優(yōu)選一個)基團取代，這些基團選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、硫羥基、烷基硫羥基、芳基硫羥基、烷基砜、鹵代烷基砜、芳基砜、氨基砜、N-烷氨基砜、N，N-二烷氨基砜、芳氨基砜、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基、氨基甲酸酯；R2和R3非必要地可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)，或R2和R4可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)，或R2和R6可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)，或R3和R4可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)；或R3和R6可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)；或R4和R6可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)；R5是含有一個、兩個或三個各自達7個環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，它們獨立地選環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中每一環(huán)結(jié)構(gòu)獨立地任選被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷基硫羥基、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；⑼榘被酋；?、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷氨基-羧基、N，N-二烷氨基-羧基，其中任意取代基上的任意烷基本身可以任選被一個或多個基團取代，這些基團選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷基硫羥基、烷基磺?；-烷氨基磺?；Ⅳ人狨?、烷基羧基、氨基羧基、N-烷氨基羧基、N，N-二烷氨基羧基、氨基甲酸酯；當R5是二環(huán)或三環(huán)基團時，每一個環(huán)結(jié)構(gòu)通過直接鍵、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C1-6)雜烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)炔基、砜、CO、NCO、CON、NH、S、C(OH)與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)連接或與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)稠合；R7選自(C1-6)烷基，(C3-7)環(huán)烷基，(C2-6)雜烷基，(C2-6)環(huán)雜烷基；或(b)通式III的化合物 其中X選自NR1，O，S；Y1和Y2獨立地選自O，S；Z選自NR2，O，S；m為0或1；A選自直接鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)鹵代烷基或含有一個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團或含有兩個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團且被至少兩個碳原子分隔開的(C1-6)雜烷基；R1選自H、(C1-3)烷基、鹵代烷基；R2選自H、烷基、鹵烷基；R3和R6獨立地選自H，鹵素(優(yōu)選F)，烷基，鹵烷基，烷氧基烷基，雜烷基，環(huán)烷基，芳基，烷基-環(huán)烷基，烷基-雜環(huán)烷基，雜烷基-環(huán)烷基，雜烷基-雜環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，環(huán)烷基-雜烷基，雜環(huán)烷基-烷基，雜環(huán)烷基-雜烷基，烷芳基，雜烷基-芳基，雜芳基，烷基雜芳基，雜烷基-雜芳基，芳烷基，芳基-雜烷基，雜芳基-烷基，雜芳基-雜烷基，雙芳基，芳基-雜芳基，雜芳基-芳基，雙雜芳基，含3至7個環(huán)原子的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可非必要地被選自如下基團的一個或多個基團取代，所述基團選自羥基，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，鹵素，鹵烷基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，鹵烷氧基，鹵烷氧基烷基，羧基，羧基烷基，烷基羧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，烷基氨基，烷基(N-烷基)氨基，烷基(N，N-二烷基)氨基，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，烷基酰氨基，烷基(N-烷基)酰氨基，烷基(N，N-二烷基)酰氨基，烷基氨基甲酸酯，烷基脲，硫醇，砜，sulfonamino(磺酰氨基)，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，亞磺酰氨基，鹵烷基砜，烷基硫，芳基硫，烷基砜，芳基砜，氨基砜，N-烷基氨基砜，N，N-二烷基氨基砜，烷基氨基砜，芳基氨基砜，氰基，烷基氰基，胍基，N-氰基-胍基，硫胍基，脒基，N-氨基磺酰-脒基，硝基，烷基硝基，2-硝基-亞乙基-1，1-二胺；R4選自H，烷基，羥烷基，鹵烷基，烷氧基烷基，鹵烷氧基，氨基烷基，酰氨烷基，硫烷基；R5是含有一個、兩個或三個各自有3至7個環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，它們獨立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中每一環(huán)結(jié)構(gòu)獨立地任選被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素，thiolo，硫烷基，羥基，烷基羰基，鹵烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，氰基，硝基，烷基，鹵烷基，烷氧基，烷基砜，烷基亞磺酰氨基，鹵烷基砜，烷基酰氨基，烷基氨基甲酸酯，烷基脲，羰基，羧基，其中在任意取代基內(nèi)的烷基本身可非必要地被被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素，羥基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，烷基磺酰氨基，烷基羧基氨基，氰基，硝基，硫醇，烷基硫醇，烷基sulfono，烷基氨基sulfono，烷基羧酸酯、酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，烷基氨基甲酸酯，烷基脲，烷氧基，鹵烷氧基，羰基，羧基；當R5是二環(huán)或三環(huán)基團時，每一個環(huán)結(jié)構(gòu)通過直接鍵、通過-O-、通過-S-、通過-NH-、通過(C1-6)烷基、通過(C1-6)鹵代烷基、通過(C1-6)雜烷基、通過(C1-6)鏈烯基、通過(C1-6)炔基、通過砜、通過羧基(C1-6)烷基與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)連接或與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)稠合；R2和R4可非必要地連接形成包括高達7個環(huán)原子的環(huán)或R3和R6可以連接成含有達7個環(huán)原子的環(huán)。
7.一種治療金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的方法，包括對溫血動物給予治療有效量的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯的步驟，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物為權(quán)利要求1至6任何一項所述的。
8.一種金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的藥物中的用途，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物為權(quán)利要求1至6任何一項所述的。
9.一種用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的藥物組合物，它包括金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯和藥物可接受的載體，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物為權(quán)利要求1至6任何一項所述的。
10.一種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的治療方法，該方法包括對溫血動物給予治療有效量的藥物組合物，該組合物包括金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯和藥物可接受的載體，其中該金屬蛋白酶抑制劑化合物為權(quán)利要求1至6任何一項所述的。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的金屬蛋白酶抑制劑化合物，該化合物包括具有如下通式(I)的金屬結(jié)合基團，其中X選自NR1，O，S；B為C或CH，Y1和Y2獨立地選自O，S；R1選自H，烷基，鹵烷基。
文檔編號A61P11/06GK1509275SQ02810041
公開日2004年6月30日 申請日期2002年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月15日
發(fā)明者安德斯·埃里克森, 馬蒂·萊皮斯托, 邁克爾·倫德克維斯特, 馬格努斯·芒克阿弗羅森肖爾德, 帕沃爾·茲拉托伊德斯基, 倫德克維斯特, 茲拉托伊德斯基, 安德斯 埃里克森, 斯 芒克阿弗羅森肖爾德, 萊皮斯托 申請人:阿斯特拉澤尼卡公司