專利名稱：：作為治療劑的吡唑并嘧啶類的制作方法作為治療劑的吡唑并嘧啶類
背景技術(shù)：
：至少有400種酶被鑒定為蛋白激酶。這些酶催化靶蛋白底物的磷酸化。磷酸化作用一般是將一個磷酸根基團從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白底物中的反應(yīng)。磷酸酯轉(zhuǎn)移的靼底物中的特異性結(jié)構(gòu)為酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基。因為這些氨基酸殘基為磷?；D(zhuǎn)移的靶結(jié)構(gòu)，這些蛋白激酶通常稱為酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸激酶。酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的磷酸化反應(yīng)和對抗磷酸酶反應(yīng)參與無數(shù)的細胞過程，這些過程構(gòu)成對各種細胞內(nèi)信號(一般通過細胞受體介導(dǎo))的、細胞功能的調(diào)節(jié)和細胞過程的激活或者失活的基礎(chǔ)。蛋白激酶的級聯(lián)經(jīng)常參與細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)并且對認識這些細胞過程是必要的。由于它們在這些過程中的普遍存在，可以發(fā)現(xiàn)蛋白激酶作為質(zhì)膜的固有的部分或者作為細胞質(zhì)酶或者經(jīng)常作為酶復(fù)合物的成分定位于細胞核中。在許多情況下，這些蛋白激酶為確定細胞過程在細胞內(nèi)何處和何時發(fā)生的酶和結(jié)構(gòu)蛋白復(fù)合物的必需元件。蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)為催化細胞蛋白中的特異性酪氨酸殘J^磷酸化的酶。這些底物蛋白，經(jīng)常是酶本身的翻譯后修飾作為調(diào)節(jié)細胞增殖、激活或者分化的分子開關(guān)起作用(對于綜述，參見Schlessinger和Ulrich,1992,Wewra"9:383-391)。在許多疾病狀態(tài)，包括良性和惡性增殖性疾病以及由免疫系統(tǒng)的不適宜的激活引起的疾病(例如，自身免疫性疾病)、同種異體移植排斥和移植物抗宿主疾病中，已觀察到異常或者過度的PTK活性。另外，內(nèi)皮細胞特異性受體PTKs例如KDR和Tie-2介導(dǎo)血管生成過程，并且因此參與支持癌癥的發(fā)展和其它涉及不適宜的血管發(fā)生的疾病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、與年齡相關(guān)的黃斑退化引起的新血管發(fā)生、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、過早出現(xiàn)的視網(wǎng)膜病、嬰兒血管瘤)。酪氨酸激酶可屬于受體型(具有細胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域)或者非受體型(全部在細胞內(nèi))。受體酪氨酸激酶(RTKs)。RTKs包括一個大家族的具有各種生物活性的跨膜受體。目前，已鑒定至少十九(19)種不同的RTK亞家族。受體酪氨酸激酶(RTK)家族包括對各種細胞類型的生長和分化至關(guān)重要的受體(Yarden和Ukich,y4朋.說0c/2e肌57:433-478,1988,Ulrich和Schlessinger,CW/61:243-254,1990)。一旦配體結(jié)合，RTKs的內(nèi)在功能被激活，導(dǎo)致受體和多細胞底物的磷酸化，以及隨后的各種細胞應(yīng)答(Ulrich和Schlessinger,1990,Ce〃61:203-212)。因此，通過與特異性生長因子(配體)的細胞外相互作用，典型的隨后的受體二聚化，內(nèi)在蛋白酪氨酸激酶活性的刺激和受體轉(zhuǎn)磷酸作用，啟動受體酪氨酸激酶誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。由此建立對細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)分子的結(jié)合位點并導(dǎo)致具有各種細胞質(zhì)的信號分子的復(fù)合體的形成，這些分子有利于合適的細胞應(yīng)答(例如，細胞分裂、分化、代謝作用、細胞外微環(huán)境的變化)。參見Schlessinger和Ullrich,1992,A^/ro"9:1-20。具有SH2(src同源物-2)或者磷酸酪氨酸結(jié)合(PTB)結(jié)構(gòu)域的蛋白高親和性地結(jié)合激活的酪氨酸激酶受體及其底物，.以將信號傳播到細胞內(nèi)。兩者的結(jié)構(gòu)域識別磷酸酪氨酸。(Fantl等，1992,Ce〃69:413-423,Songyang等，1994,Mo/.Ce//.說'o/.14:2777-2785,Songyang等，1993,CW/72:767-778和Koch等，1991,&zewce252:668-678，Shoelson,Cw^r.(9;/".Ozem.5zo/.(1997),1(2),227-234,Cowburn,0"說o/.(1997),7(6),835-838)。已鑒定幾種與受體酪氨酸激酶(RTKs)相關(guān)的細胞內(nèi)底物蛋白。它們可以分為兩個重要的組(l)具活性的分子有關(guān)的底物(Songyang等，l"3,CW/72:767_778)。通過迅速圍繞磷酸化酪氨酸殘基的氨基酸殘基，可測定受體或者蛋白與它們的底物的SH2或PTB結(jié)構(gòu)域之間相互作用的特異性。例如，SH2結(jié)構(gòu)域和圍繞在特定受體上的磷酸化酪氨酸的氨基酸序列之間的結(jié)合親和力差異與在它們的底物磷酸化分布上觀察到的差異相關(guān)(Songyang等，1993,Ce//72:767-778)。所觀察到的現(xiàn)象暗示各受體酪氨酸激酶的功能不僅由其表達的形式和配體有效性決定，還由特定受體激活的下游信號傳導(dǎo)路徑的排列以及那些刺激物的作用時間點和持續(xù)時期決定。因此，磷酸化作用提供重要的調(diào)節(jié)步驟，該步驟確定由特異性生長因子受體以及分化因子受體補充的信號途徑的選才奪性。已提示幾種受體酪氨酸激酶例如FGFR-1、PDGFR、TIE-2和c-Met及每它們結(jié)合的生長因子在血管生成中起作用，盡管某些可以間接促進血管生成(Mustonen和Alitalo,J.Ce〃說o/.129:895-898,1995)。一種這樣的受體酪氨酸激酶，稱作"胎兒肝激酶l"(FLK-1),為RTKs的III型亞類成員。人FLK-1的另一個名稱為"含激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體"(KDR)(Terman等，O"coge"e6:1677-83,1991)。由于FLK-1/KDR高親和性地結(jié)合于VEGF，它的另一個名稱為"血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2"(VEGFR-2)。小鼠FLK-l/VEGFR-2的形式也稱作NYK(Oelrichs等，(9"coge"e8(1):11-15,1993)。已分離出編碼DNAs的小鼠、大鼠和人FLK-l,并報道了核苷和編碼的氨基酸序列(Matthews等，Proc.A^/.爿cad88:9026-30(1991),Terman等,1991(出處同上)，Terman等，歷oc/^附.說0;/2;Ay."饑Co附m.187:1579-86,1992,Sarzani等(出處同上)和Millauer等，CW/72:835-846，1993)。例如Millauer等(出處同上)報道的各種研究提示VEGF和FLK-1/KDR/VEGFR-2為在血管內(nèi)皮細胞的增殖、血管的形成和萌發(fā)(分別稱作血管發(fā)生和血管生成)方面起重要作用的配體-受體對。命名為"fms樣酪氨酸激酶-l"(Flt-l)的另一種III型亞類RTK與FLK-1/KDR有關(guān)(DeVries等，S"'朋ce255,989-991,1992;Shibuya等，(9"coge"e5:519-524,1990)。Flt-l的另一個名稱為"血管內(nèi)皮細胞生長因子受體l"(VEGFR-1)。迄今，已發(fā)現(xiàn)FLK-1/KDR7VEGFR-2和Flt-1/VEGFR-1亞家族的成員主要在內(nèi)皮細胞上表達。通過配體的血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)家族成員特異性地刺激這些亞類成員(Klagsbrn和D，Amore,C^oA:z力eGmwAF"ctoriev/ews7:259-270,1996)。血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)比FLK-1/KDR更高親和性地結(jié)合于Flt-l,并且對血管內(nèi)皮細胞有促有絲分裂作用(Terman等，1992(出處同上),Mustonen等(出處同上),DeVries等(出處同上》。相信Flt-l在血管發(fā)生期間對內(nèi)皮組織是必要的。Flt-l表達與小鼠胚胎內(nèi)的早期血管發(fā)生有關(guān)，并且與傷口愈合期間的新血管發(fā)生有關(guān)(Mustonen和Alitalo(出處同上》。Flt-l在單核細胞、破骨細胞和成骨細—胞以及在成人組織例如腎小球中的表達提示這種受體另外的功能與細胞生長無關(guān)(Mustonen和Alitalo(出處同上))。如前所述，最近的證據(jù)提示VEGF在刺激正常和病理性血管生成中起作用(Jakeman等，￡>wfocn"o/ogy133:848-859,1993;Kolch等，breastCa"cerJ^esearcAaw<i7>ea^ewf36:139-155，1995,Ferrara等,5Wocn力eiev/e，18(1):4-25,1997,Ferrara等,iegw/加'owo/爿"g/ogew&^(L.D.Goldberg和E.M.Rosen編輯)，209-232,1997)。另夕卜，VEGF與血管通透性的控制和增強有關(guān)(Co皿olly等,丄說o/.264:20017-20024,1989,Brown等，"egw/加'朋。/^"g/og朋ew;,(L.D.Goldberg和E.M.Rosen編輯)，233-269,1997)。已報道由可變剪接mRNA產(chǎn)生的不同形式的VEGF，包括Ferrara等(丄Ce〃.說0c/2em.47:211-218,1991)描述的四個種類。Ferrara等(出處同上)已鑒定了分泌型的和主要與細胞相關(guān)的種類的VEGF,并且已知所述蛋白以二硫化物連接的二聚體形式存在。最近已鑒定了VEGF幾種相關(guān)的同源物。然而，尚未說明它們在正常生理和疾病過程中的作用。另外，VEGF家族的成員經(jīng)常在多種組織中與VEGF共表達，并且，通常能夠與VEGF形成異源二聚體。這種性質(zhì)可能改變異源二聚體的受體特異性和生物學(xué)作用并且使得它們的如下所述的特異性功能的描述變得更加復(fù)雜(Korpelainen和Alitalo,C匿一".Ce〃編"159-164,1998,在此引用作為參考)。胎盤生長因子(P1GF)具有顯示與VEGF序列的明顯同源性的氨基酸序列(Park等，《/所o/.C7zem.269:25646-54,1994,Maglione等，(9"co伊恥8:925-31,1993)。如同VEGF,不同種類的P1GF產(chǎn)生于可變剪接的mRNA，并且該蛋白以二聚體形式存在(Park等(出處同上))。P1GF-1和P1GF-2高親和性地結(jié)合于Flt-l,并且P1GF-2也傾向于結(jié)合于neuropilin-l(Migdal等,J.歷o/.273(35》22272-22278)，但不結(jié)合于FLK-l/KDR(Park等(出處同上))。據(jù)報道，當VEGF以低濃度存在時，P1GF促進內(nèi)皮細胞的VEGF的血管通透性和促有絲分裂作用(認為由于異源二聚體形成—的原因)(Park等(出處同上))。VEGF-B作為兩種同工型(167和185殘基)產(chǎn)生，它們也似乎結(jié)合于Flt-l/VEGFR-l。它可在調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)降解、細胞粘附，以及通過調(diào)制尿激酶型血纖蛋白溶酶原激活物和血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑1的表達和活性的遷移中起作用(Pepper等，Prac.A^/.(1998),95(20),11709-11714)。VEGF-C最初作為主要通過淋巴內(nèi)皮細胞表達的VEGFR-3/Flt-4的配體被克隆。VEGF-C也可以以其充分加工的形式結(jié)合KDR/VEGFR-2并在體外刺激內(nèi)皮細胞的增殖和遷移及體內(nèi)模型中的血管生成(LymboussaJd等,j附.《/尸"故o/.(1998),153(2):395-403,Witzenbichler等，爿附.J.i^/w/.(1998),153(2):381-394)。VEGF-C的轉(zhuǎn)基因過度表達僅引起淋巴血管的增殖和擴增，而血管則不受影響。并不像VEGF那樣，低氧不誘導(dǎo)VEGF-C的表達(Ristimaki等,丄廳.C72亂(1998),273(14),8413-8418)。最近發(fā)現(xiàn)的VEGF-D與VEGF-C結(jié)構(gòu)上非常類似。據(jù)報道，VEGF-D結(jié)合并激活至少兩種VEGFRs，VEGFR-3/Flt-4和KDR/VEGFR-2。它最初作為成纖維細胞的c-fos可誘導(dǎo)的促細胞分裂原被克隆并且最主要在肺和皮膚的間充質(zhì)細胞中表達(Adien等，A^/.^c^/.[/S.A(1998),95(2),548-553和在此的參考文獻)。至于VEGF,已認為當注射給予皮膚組織時，VEGF-C和VEGF-D在Miles試驗中誘導(dǎo)增加體內(nèi)血管通透性(PCT/US97/14696,WO98/07832,Witzenbichler等(出處同上))。在表達這些配體的組織內(nèi)，其調(diào)節(jié)血管通透性過高以及內(nèi)皮應(yīng)答的生理作用和重要性仍未確定。最近已有報道一種病毒編碼的、新型血管內(nèi)皮生長因子VEGF-E(NZ-7VEGF)，該因子優(yōu)先利用KDR/Flk-1受體并且具有有效的有絲分裂的活性，但卻沒有肝素結(jié)合結(jié)構(gòu)域(Meyer等，￡MBOJ.(1999),18(2),363-374,Ogawa等,丄歷o/.C/2e附.(1998)，273(47)，_31273-副痘病毒Orf病毒(OV)編碼。這種副痘病毒影響山羊和綿羊并且偶而影響人，產(chǎn)生伴有血管生成的損害。VEGF-E為一種約20kDa的二聚體并且沒有親和肝素的基本結(jié)構(gòu)域，但具有存在于所有哺乳動物的VEGF中的特征性半胱氨酸結(jié)基序，并且令人驚奇地發(fā)現(xiàn)具有與肝素結(jié)合的VEGF-A的VEGF165同工型類似的效力和生物活性，即兩種因子體外刺激組織因子(TF)的釋放、體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細胞的增殖、趨化性和萌發(fā)和體內(nèi)血管生成。像VEGF165—樣，發(fā)現(xiàn)VEGF-E高親和性地結(jié)合于VEGF受體-2(KDR)，引起受體自磷酸化和游離的細胞內(nèi)Ca,農(nóng)度雙相升高，而與VEGF165相反，VEGF-E不結(jié)合VEGF受體-l(FlM)?；谧罱l(fā)現(xiàn)的VEGF和VEGFR的其它同系物及配體與受體異二聚作用的慣例，這樣的VEGF同系物的作用可以涉及VEGF配體異源二聚體的形成，和/或受體的異二聚作用，或者結(jié)合于尚未發(fā)現(xiàn)的VEGFR(Witzenbichler等(出處同上))。最近的報道也提示neuropilin-l(Migdal等(出處同上》或者VEGFR-3/Flt-4(WitzenbicWer等(出處同上))，或者非KDR/VEGFR-2受體可以參與誘導(dǎo)血管通透性(Stacker,S.A.，Vitali,A.，Domagala，T.,Nice,E.，和Wilks，A.F.,"AngiogsnssisandCancsr，，Confersnc6,Amsr.Assoc.CancerRss.,Jan.1998,Orla油，F(xiàn)L,Williams,D勵故/o一40:SI18-120(1997》。Tie-2(TEK)為最近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮細胞特異性受體酪氨酸激酶家族的成員，它參與重要的血管生成過程，如血管的分枝、萌發(fā)(sprouting)、重組織(remodeling)、成熟和穩(wěn)定。Tie-2為笫一種哺乳動物受體酪氨酸激酶，對于這種激酶，已鑒定出兩種激動劑配體(例如，血管生成素l("Angl")，它刺激受體自磷酸化和信號傳導(dǎo))和拮抗劑配體(例如，血管生成素2("Ang2"》。Tie-2及其配體表達的剔除和轉(zhuǎn)基因操作指明，Tie-2信號的嚴^^的空間和時間控制對新脈管系統(tǒng)的正確發(fā)生是重要的。目前的模型提示，通過Angl配體刺激的Tie-2激酶直接參與新血管的分枝、萌發(fā)和贅生，并且在維持血管完整性和誘導(dǎo)靜止方面，內(nèi)皮外周的募集(recruitment)與相互作用支持細胞是重要的。缺乏Angl刺激的Tie-2或者由Ang2抑制的Tie-2自動磷酸化(Ang2在血管退化的部位高水平地產(chǎn)生)可以引起血管結(jié)構(gòu)喪失和基質(zhì)接觸導(dǎo)致內(nèi)皮細胞死亡，尤其是在缺乏生長/生存的刺激時。然而現(xiàn)在的情形更加復(fù)雜，因為最近已報道了至少兩個另外的Tie-2配體(Ang3和Ang4),而且已經(jīng)證實了對各種激動和拮抗的血管生成素異低聚反應(yīng)(由此改進其活性)的能力。因此，靶向Tie-2配體-受體相互作用作為抗血管生成治療方法不是有利的，應(yīng)優(yōu)選激酶抑制策略。Tie-2的可溶性細胞外結(jié)構(gòu)域("ExTek，，)可以^波壞乳房腫瘤異種皮移植和肺惡性腫瘤模型及腫瘤細胞誘導(dǎo)眼的新血管發(fā)生中的腫瘤脈管系統(tǒng)的建立。通過腺病毒的感染，在嚙齒動物體內(nèi)產(chǎn)生的ExTek的mg/ml水平可以達到7-10天而沒有不良副作用。這些結(jié)果提示正常健康動物中的Tie-2信號途徑的破壞可以很好地被耐受。對ExTek的這些Tie-2抑制應(yīng)答可以是配體的多價螯合作用結(jié)果和/或具有全長Tie-2的非生產(chǎn)性異源二聚體的生成。最近，在人的關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)的血管滑膜翳內(nèi)已發(fā)現(xiàn)Tie-2表達明顯的上調(diào)，與在不適宜的新血管發(fā)生中的作用相一致。這個發(fā)現(xiàn)提示Tie-2在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展中起作用。已確定產(chǎn)生組成型激活形式的Tie-2的點突變與人的靜脈畸形疾病有關(guān)。因此，Tie-2抑制劑在治療這樣的疾病和用于其它的不適宜的新血管發(fā)生的情形中是有用的。非受體酪氨酸激酶。非受體酪氨酸激酶表示缺乏細胞外和跨膜序列的細胞酶的集合。目前，已鑒定出超過24種不同的非受體酪氨酸激酶，包括十一個(ll)亞家族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。目前，非受體酪氨酸激酶的Src亞家族由大量的PTKs組成并且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。酶的Src亞家族與肺瘤發(fā)生和免疫反應(yīng)有關(guān)。在Bohlen,1993，(9wcoge恥8:2025-2031中提供非受體酪氨酸激酶的更詳細的討論，其通過引用結(jié)合到本文中。已發(fā)現(xiàn)許多酪氨酸激酶，無論是RTK或非受體酪氨酸激酶，均涉及包括癌癥、牛皮痺和其它的過度增殖疾病或者過度免疫反應(yīng)在內(nèi)的多種病理疾病的細胞信號途徑。調(diào)控PTKs的化合物的開發(fā)。根據(jù)推測的PTKs控制、調(diào)節(jié)和調(diào)控細胞增殖、與異常細胞增殖有關(guān)的疾病和紊亂的重要性，已進行if多嘗試，采用各種方法，包括使用突變配體(美國申請?zhí)?966849)、可溶性受體和抗體(申請?zhí)朩O94/10202,Kendall&Thomas,1994,尸rac.Ato/.ja^.90:10705-09,Kim等，1993,M&m362:841-844)、RNA配體(Jellinek等，5wc/2em^^y33:10450-56,Takano等，1993,Afo/.說o.CW/4:358A,Kinsella等，1992,五;c/.Ce〃A仏199:56-62，Wright等，1992,j.0〃m/wP/2，.152:448-57)和酪氨酸激酶抑制劑(WO94/03427,WO92/21660,WO91/15495,WO94/14808，美國專利號5330992,Mariani等，1994,iVoc.爿w.爿moc.C朋cer來57鑒定受體和非受體酪氨酸激酶"抑制劑"。最近，已#1出許多嘗試來鑒定用作酪氨酸激酶抑制劑的小分子。例如，雙單環(huán)、二環(huán)或者雜環(huán)芳基化合物(PCTWO92/20642)和1,2-亞乙烯基-氮雜吲咮衍生物(PCTWO94/14808)通常被描述為酪氨酸激酶抑制劑。苯乙烯基化合物(美國專利號5217999)、苯乙烯基取代的吡啶基化合物(美國專利號5302606)、某些唾唑^M汙生物(EP申請?zhí)?566266A1,5x;eW(9;/".r/2er尸抓(1998),8(4):475-478)、竭基丐l哚和硒化物(PCTWO94/03427)、三環(huán)多雍基化合物(PCTWO92/21660)和千基膦酸化合物(PCTWO91/15495)已被描述為用作治療癌癥的酪氨酸激酶抑制劑的化合物。苯胺基噌啉(PCTWO97/34876)和喹唑啉衍生物化合物(PCTWO97/22596,PCTWO97/42187)已被描述為血管生成和血管通透性的抑制劑。另外，已做出許多嘗試來鑒定作為-絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑起作用的小分子。例如，雙(巧l哚基順丁烯二酰亞胺)化合物已被描述為抑制特定的PKC絲氨酸/蘇氨酸激酶同工型，其信號傳導(dǎo)功能與VEGF相關(guān)的疾病的變化的血管通透性有關(guān)(PCTWO97/40830,PCTWO97/40831)。Plk-l激酶抑制劑Plk-l為絲氨酸/蘇氨酸激酶，它是細胞周期進展的重要調(diào)節(jié)劑。它在有絲分裂紡錘體器的裝配和動態(tài)功能中起至關(guān)重要的作用。Plk-1和相關(guān)激酶也顯示密切參與其它細胞周期調(diào)節(jié)劑，例如細胞周期蛋白依賴激酶的激活和失活。高水平的Plk-l表達與細胞增殖活性相關(guān)。它在各種來源的惡性肺瘤中經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)。預(yù)料Plk-l的抑制劑通過中斷參與有絲分裂紡《垂體和不適當?shù)募せ罴毎芷诘鞍?依賴激酶的過程來阻斷癌細胞增殖。cdc2/細胞周期蛋白B激酶抑制劑(Cdc2也稱作cdkl)cdc2/細胞周期蛋白B為另一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，它屬于細胞周期蛋白依賴激酶(cdks)家族。這些酶參與細胞周期進展的各期之間的至關(guān)重要的過渡。相信失控的細胞增殖(為癌癥的標志)依賴于這些細胞中升高的cdk活性。通過cdc2/細胞周期蛋白B激酶抑制劑抑制癌細胞中升高的cdk活性可以減少增殖并且可以恢復(fù)細胞周期進展的正?？刂啤DK激活的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的，但需要CDK與多種細胞周期蛋白家族的調(diào)節(jié)亞基相關(guān)聯(lián)(Draetta,7>ot&CW/5/o/ogv,3:287-289(1993》，Murray和Kirschner，A^we，339:275-280(1989),Solomon等，Afo/ecw/w歷o/ogvo/AeCe〃，3:13-27(1992》。通過激活和失活CDK亞基的磷酸化發(fā)生另外水平的調(diào)節(jié)(Draetta,7>幼&z"Ce〃說o/ogy,3:287-289(1993))，Murray和Kirschner,A^we,339:275-280(1989),Solomon等,A/o/ecw/"r萬/(/ogyo/Ce〃，3:13-27(1992),Ducommun等，五M萬OJowma/,10:3311-3319(1991),Gautier等，A^加"，339:626-629(1989),Gould和Nurse,M7加M，342:39-45(1989),Krek和Nigg,5細<9Jo翻"/,10:3331-3341(1991)，Solomon等，Ce〃，63:1013-1024(1990))。不同的細胞周期蛋白/CDK復(fù)合物的相關(guān)激活和失活對通過纟田力包周期的正常進展是必需的(Pines,7Ve"Az力5/oc/2e加/co/Sc/e"c",18:195-197(1993),Sherr,Ce〃，73:1059-1065(1993)。通過激活不同的細胞周期蛋白/CDK活性控制至關(guān)重要的Gl-S和G2-M過渡。在Gl中，細胞周期蛋白D/CDK4和細胞周期蛋白E/CDK2被認為介導(dǎo)S-期的開始(Matsushima等，Mo/ecw/"r在CW/w/"r及o/ogv,14:2066-2076(1994),Ohtsubo和Roberts,259:1908-1912(1993);Quelle等，&Deve/o/w^W,7:1559-1571(1993);Resnitzky等，Mo/ecw/ar&Ce//w/ar^o/ogy,14:1669-1679(1994》。通過S-期的進展需要細胞周期蛋白A/CDK2的活性(Girard等，Cell,67:1169-1179(1991),Pagano等，五A^S(9J做r""/,11:961-971(1992),Rosenblatt等，戶racee力"^o/Y/^A^/o"a/t/&4,89:2824-2828(1992),Walker和Mailer,A^we,354:314-317(1991),Zindy等，歷0c/2e肌ca/&5Zo//yAS7'ca/i^searc/Commwm'cc^oiy,182:1144-1154(1992》而需要細胞周期蛋白A/cdc2(CDKl)和細胞周期蛋白B/cdc2的激活用于開始分裂中期(Draetta,7>朋&/"CW/說o/ogy,3:287-289(1993》，Murray和Kirschner,Atowre,339:275-280(1989),Solomon等，Mo/ecw/w說o/ogyCW/,3:13-27(1992),Girard等，Cell,67:1169-1179(1991)，Pagano等，5MB(9Jowma/，11:961-971(1992),Rosenblatt等，/VoceeA'wgs*f/zeA^r"'owa/y4ca^fe附少o/5Wewce89:2824-2828(1992),Walker和Mailer,A^fwe,354:314-317(1991),Zindy等，5z'oc/zew/c"/S/o_p/2>OT'ccf/ieseorc/2Commwwz'o^z'ows,182:1144-1154(1992))。因此，CDK調(diào)節(jié)的失控在過度增殖疾病和癌癥中是經(jīng)常發(fā)生的事"f牛,這并不令人驚奇。(Pines,Cwra^(9//剛'owCW/5/o/ogv,4:144-148(1992),Lees,CWreWOpzm朋OZ/5/o/ogy,7:773-780(1995):Hunter和Pines,CW/，79:573-582(1994))。參與介導(dǎo)或者維持疾病癥狀的激酶的抑制劑代表對這些疾病新的療法。這樣的激酶的實例包括(但不限于)(l)抑制癌癥中的c-Src(Brickell,CWto//iev&雷(9wc，we魂3:401-406(1992)，Courtneidge,Se7m'朋ra祝o/ogy,5:236-246(1994),mf(Powis,尸/2"rw"c0/0gy在r&ra/^w^^,62:57-95(1994))和細胞周期蛋白,賴的激酶(CDKs)l、2和4(Pines,Q^reWQp/"/owCe//說'o/ogy,4:MAMS(1992),Lees,Cw謂fQp/m'o"CW/編柳7:773-780(1995),Hunter和Pines,Ce//，79:573-582(1994》，(2)抑制再狹窄中的CDK2或者PDGF-R激酶(Buchdunger等，尸race』喂o/故eA^/ow"Mo<iem_y92:2258-2262(1995)),(3)抑制阿爾滋海默氏病中的CDK5和GSK3激酶(Hosoi等，Jowma/0/祝oc/2e加對7(To^yo人117:741-749(1995),Aplin等，Jowma/o/A^wrac/jew&^y,67:699-707(1996),(4),抑制激酶骨質(zhì)疏松癥中的c-Src激酶(Tanaka等，M^^e，383:528-531(1996》，(5)抑制II型糖尿病中的GSK-3激酶(Borthwick等，Af'0c/2em/ca/&^/op/^w'o/i^esearc/zCommwmcafwws,210:738-745(1995)，(6)抑制炎癥中p38激酶(Badger等，77^J做ma/0/尸/2w7waco/ogvawd五xper/me"to/77^rapew"c^279:1453-1461(1996》，(7)才卬制參與血管形成的疾病中的VEGF-Rl-3和T正-l和-2激酶(Shawver,Dn/gZ^cove^y7bAy,2:50-63(1997)),(8)抑制病毒感染中的UL97激酶(He等,Jbwr"a/o/Tzra/ogy,71:405-411(1997))，(9)抑制骨和肝細胞疾病中的CSF-1R激酶(Myers等，說oorgamc<&Me^cZwa/C72e船對77Z/e能ra,7:421-424(1997)和(10)抑制自動免疫疾病和移植排斥中的Lck激酶(Myers等,說oo,g匿'cc&A/W"'加/C7e柳'對^y7:417-420(1997)。另外，當激酶不被4晉調(diào)時，某些激酶的抑制劑可能具有治療疾病的用途，盡管如此，它對維持疾病狀態(tài)是必需的。在這種情況下，抑制激酶活性將起治愈或者減輕這些疾病的作用。例如，許多病毒(如人乳頭瘤病毒)干擾細胞周期并驅(qū)使細胞進入細胞周期的S-期(Vousden,i^S^J5Jowma/,7:8720879(1993》。通過抑制必需的S-期啟動活性例如CDK2，避免細胞在病毒感染后進入DNA合成，通過預(yù)防病毒復(fù)制可以干擾病毒的生命周期。這種相同的原理可以用于保護人體的正常細胞免于周期特異性化學(xué)治療劑的毒性(Stone等，i^yea"c/2,56:3199-3202(1996),Kohn等，Jowma/o/CW/w/w說0c/2e加;^y,54:44-452(1994))。抑制CDKs2或者4將預(yù)防其j^進入正常細胞的周期并限制作用于S-期、G2或者有絲分裂的細胞毒素的毒性。另外，CDK2/細胞周期蛋白E活性也顯示調(diào)節(jié)NF-kB。抑制CDK2活性刺激NF-kB-依賴的基因表達，一種通過與p300輔激活物相互作用介導(dǎo)的事件(Perkins等，S"'朋ce,275:523-527(1997))。NF-kB調(diào)節(jié)參與炎性反應(yīng)(例如造血生長因子、趨化因子和白細胞粘附分子)(Baeuerle和Henkel,j朋wa/o//附聽朋/ogy,12:141-179(1994))的基因并且可以參與細胞內(nèi)細胞程序死亡的信號的抑制(Beg和Baltimore,Scz'朋ce，274:782-784(1996),Wang等，274:784-787(1996),VanAntwerp等，5W'e"ce,274:787-789(1996》。因此，抑制CDK2可以減少通過涉及NF-kB的機制的細胞毒藥物誘導(dǎo)的細胞程序死亡。因此，這提示在其它的調(diào)節(jié)NF-kB在疾病的病因?qū)W中起作用的病例中，抑制CDK2活性也可以具有用途。可采用真菌感染作為另一個實例曲霉病為免疫調(diào)和的患者的一種常見感染(Armstrong,C/z"ic"〃"/ec加iwD&efiW^,16:1-7(1993》。抑制曲霉激酶Cdc2/CDC28或者NimA(Osmani等，￡MS(9Jowm"/,10:2669-2679(1991),Osmani等，Ce〃，67:283-291(1991))可以引起真菌的抑制或者死亡，改善患有這些感染的患者的治療結(jié)果。因此，通過調(diào)節(jié)受體和非受體型酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性以調(diào)節(jié)和調(diào)制異常或者不合適的細胞增殖、分化或者代謝來鑒定特異性抑制信號傳導(dǎo)和細胞增殖的有效的小分子化合物是合乎需要的。具體地說，鑒定特異性抑制對血管生成(antiogenic)過程必需的酪氨酸激酶的功能或者導(dǎo)致水腫、腹水、滲漏、滲出和大分子外滲及基質(zhì)沉積以及相關(guān)疾病的血管高通透性形成的方法和化合物將是有益的。發(fā)明概述本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其外消旋-非對映異構(gòu)體混合物、旋光異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物其中—:G為其中Z，為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>或任選被Ri取代的基團，所述&選自烷基；環(huán)烷基；吡咯烷基；其中各環(huán)具有6個原子的芳香氪雜雙環(huán)，如喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基和二氮雜萘基；其中氮位于橋接位置并且一個芳環(huán)為5元環(huán)而另一個芳環(huán)為六元環(huán)的芳香氮雜雙環(huán)，如咪唑并[l,2-"]嘧咬基、1H-咪唑并[l，2-a]咪唑基、咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑基、萘基、四氫萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并嗨哇基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、噻唑基、苯并呋喃基、2,3-二氬苯并呋喃基、吲咮基、異噁唑基、四氫吡喃基、四氫吹喃基、哌咬基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、嚼唑基、異噻唑基、嗯二哇基、噻二唑基、二氫吲哚基、吲唑基、-咪唑并[l,2-a]吡咬基、苯并異p塞哇基、l,i-二氧苯并異漆唑基、吡啶并-螺唑基、吡啶并-噻哇基、嘧啶并-螺唑基、嘧啶并畫噻唑基和苯并咪唑基；Z，是共價鍵，或是任選取代的(C廣Q),該基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、卣素、N02、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Z111是共價鍵，任選取代的((31《6)或任選取代的-(012)-環(huán)烷基-(CH2)n-;其中所述任選取代的基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、卣素、N02、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；K和Ri各表示一個或多個取代基，該基團每次出現(xiàn)時獨立選自氫、囟素、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(O)H、畫OH、-C(O)O-烷基、國C(O)O-芳基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)-烷基、-c(o)-芳基、-c(o)-雜芳基、取代或未取代的酰氨基、四哇基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳氧基、舉^代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-s(o)p-、取代或未取代的烷基-s-、取代或未取代的芳基-s(o)p-、取代或未取代的雜芳基-s(o)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的雜芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z1()5-C(0)N(R)2、-Z'M-NCRVCCCO-Z2^-Z^-NCR)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH2ORc;Rc每次出現(xiàn)時獨立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-\￥-(012>0-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH;Z105每次出現(xiàn)時獨立為共價鍵或(C廣C6);Z2°Q每次出現(xiàn)時獨立為取代或未取代的(C廣Q)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C廣Q)-苯基；Rd和Re每次出現(xiàn)時獨立為H、烷基、烷酰基或S(V烷基；或Rd、Re和它們所連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)；t每次出現(xiàn)時獨立為2至6的整數(shù)；W每次出現(xiàn)時獨立為鍵或O、S、S(O)、S(0)2或NRf,其中Rf每次出現(xiàn)時獨立為H或烷基；或者Ri是取代或未取代的與環(huán)2稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；Rs每次出現(xiàn)時獨立為氫、羥基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-雜芳基或取代或未取代的烷氧基；A是-(C廣C6)-、陽O-、-S-、-S(0)p-、-N(R)-、-N(C(O)OR)曙、-N(C(O)R)-、-N(S02R)-、-CH20、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH(NR)國、-CH2N(C(0)R))-、-CH2N(C(0)OR)-、-CH2N(S02R)-、-CH(NHR)-、-CH(NHC(O)R)-、-CH(NHS02R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)-、-CH(OC(O)NHR)-、-CH=CH-、-C(=NOR)-、-C(O)-、-CH(OR)畫、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、畫N(R)S(O)p、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O-、-N(R)-(CH2)n+1-C(0)-、-S(0)pN(R)-、-0-(CR2)n+1-C(0)-、-0-(CR2)n+1-0-、畫N(C(O)R)S(O)p-、-N(R)S(0)pN(R)-、-N(R)-C(0)-(CH2)n-0-、-C(O)N(R)C(O)-、-S(0)pN(R)C(0)-、-OS(O)pN(R)-、-N(R)S(0)pO-、-N(R)S(0)pC(0)-、-SOpN(C(0)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O畫、畫N(R)P(ORb)O-、-N(R)P(ORb)-、-N(R)P(0)(ORb)0-、-N(R)P(0)(ORb)-、-N(C(0)R)P(ORb)0-、N(C(0)R)P(ORb)-、-N(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(O)R)P(ORb)-;其中R每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；Rb每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或者取代或未取代的芳基；p是1或2;或在含磷的基團中，氮原子、磷原子、R和Rb—起形成5或6元雜環(huán)；或A是NRS02,而R、Ra和氮原子一起形成取代或未取代的與環(huán)l稠合的5或6元雜環(huán)；Z^-A-Zm結(jié)合在一起為共價鍵；和R2為氫或式-Z，-Z^的基團；"01是共價鍵、-(C廣Q)-、-(C廣C6)-0-、-(C廣Q-C(O)-、誦(C廣Q)-C(O)O-、-(C!國Q)畫C(O)-麗-、-(CVQ)-C(0)-N((C廣C6))-或取代或未取代的苯基；Z^是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的飽和或不飽和的雜環(huán)基團或取代或未取代的飽和或不飽和的雜雙環(huán)基團；其中所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、取代的雜環(huán)和取代的雜雙環(huán)基團帶有一個或多個取代基，這些取代基各自獨立選自羥基、氰基、硝基、卣基、取代或未取代的(C廣Q)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(C廣C6)-OR、取代或未取代的-N《C廣C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C廣C6)-C(0)2-R、取代或未取代的-(C廣C6)-N(R)-(C廣C6)-OR、取代或未取代的-C6)-N(R)-(q-C6)-N(R)2、取代或未取代的-C6)-C(0)N(R)-(C廣C6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺?；?、取代或未取代的脲基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(CVQ)-OR、氧代基團以及飽和或不飽和的、芳族的取代或未取代的雜環(huán)基團，該雜環(huán)中含有一個或多個選自N、O和S的雜原子；其中所述雜環(huán)基團或雜雙環(huán)基團的氮原子獨立任選被以下基團取代氧代基團、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的-C(0)N(R)2、取代或未取代的-C(0)-(C廣C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的雜芳基烷基；或R2是式-B-E的基團，其中B是取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺?；⑷〈蛭慈〈耐檠趸榛?、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基^^、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亞烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基羰基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的(CVQ)-氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基羰基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基磺?；⑷〈蛭慈〈牡s環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜芳基-N(R)-(C廣C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(C廣C6)-、取代或66未取代的烷基-N(R)-(CVC6)-、取代或未取代的雜芳基-(C廣C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C廣C6)-N(Il)-、取代或未取代的烷基-(C廣C6)-N(R)-、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的雜芳基磺?；?、取代或未取代的烷基磺?；?、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基羰基氨基、取代或未取代的雜芳基羰基氨基、取代或未取代的芳基羰基氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基或者取代或未取代的芳基；a是l，而DpGpJPL^和M!各自獨立選自CRa和N，條件是Dp&、^、Li和Mi中至少兩個是CRa;或a是O,而DpGpLi和M!之一是NRa，D!、L!和M!之一是CRa,且其余獨立選自CRa和N,其中Ra定義如上；b是l，而Ds、G2、J2、L2和M2各自獨立選自CRa和N,條件是02、G2、J2、L2和M2中至少兩個是CRa;或b是O,而Ds、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、1^2和1\12之一是CRa,且其余獨立選自CRa和N,其中Ra定義如上；且n每次出現(xiàn)時獨立為0至6的整數(shù)。條件是當A為-N(R)-，Z，和Zm各自為共價鍵，112為3,4-二羥基四氫呋喃-2-基或3,4-二酰氧基四氬呋喃-2-基時，則Z咖不為烷基、四氳吡喃基、四氫呋喃基、哌吱基或吡咯烷基；條件是當ZUQ和Zm各自為共價鍵，112為3,4-二鞋基四氫呋喃-2-基或3,4-二酰氧基四氬呋喃-2-基，Z咖為取代或未取代的烷基時，A不為烷基、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)O-;條件是當Z，-A-Zm結(jié)合在一起為共價鍵時，Z，不為烷基；條件是當Z"。-A-Zm結(jié)合在一起為C廣C6烷基時，Z則不為苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧咬基、p比。秦基、噠溱基、呋喃基或噻吩基；以及條件是當R2為取代或未取代的環(huán)戊基，Z咖為取代或未取代的烷基，Z，和Zm各自為共價鍵時，A不為-O-、-C(O)O-或-N(R)-。在第一個實施方案中，式1的化合物中的尺2為a)氫；b)取代或未取代的三苯甲基；c)取代或未取代的環(huán)烯基；d)被取代或未取代的烷基取代的氮雜芳基；e)被一個或多個選自以下的取代基取代的氮雜環(huán)烷基取代或未取代的-(C廣C6)-烷基、取代或未取代的-C廣CV烷基-OR、取代或未取代的-C(0)-C廣CV烷基-N(R)2、取代或未取代的C廣CV烷基-N(R)2、取代或未取代的-C廣CV烷基-環(huán)烷基、取代或未取代的四氫噻吩基和取代或未取代的四氫噻喃基；或f)式(a)的基團其中^為哌啶基、喊溱基、咪唑基、嗎啉基、吡咯烷基、■、酰氨基或四氫噻唑基，且其中E任選被選自以下的一個或多個取代基取代-Co-Q-烷基-OR、-C廣CV烷基-C(O)OR、-C廣CV烷基-雜芳基、-C廣C6-烷基-雜環(huán)烷基和-CVC6-烷基-N(R)2。在第二個實施方案中，式I化合物中的R2為式(a)表示的基團，其中^選自-氨基-01《6-烷基-嗎啉-4-基、-哌啶子基-C廣CV烷基-OR、-咪唑基-C廣C6烷基-C(0)OR、-哌嗪-1-基-(^-&-烷基-011、-氨基-C廣Q國烷基-OR、-吡咯烷-l-基(pyrrolidino)-OR、-氨基《1-。6-烷基-咪唑-1-基(imidazolo)、-氨基-C廣C6-烷基-N(R)2、-酰絲國C廣CV烷基-N(R)2、四氳噻唑基、N,N-二-(羥基-CVC6-烷基)絲-和-哌嗪-l-基(piperizino)-OR。在第三個實施方案中，式I化合物中的R2為式(a)表示的基團，其中^選自4-(2-雍乙基)嗎啉-4-基、3-羥甲基哌啶子基、2-[3-(甲基羧基)丙基]咪唑-4-基、4-(2-羥乙基)哌嗪-l-基、2-幾乙基氨基、3-雍基吡咯烷-l-基、3-咪唑-l-基丙氨基、4-羥基丁基絲、3-甲氧基丙基絲、3-(N,N-二甲氨基)丙基氨基、N-[2-(N,N-二甲基)乙基〗酰絲、四氫噻唑基、N,N-二-(2-羥乙基)氨基、4-雍基哌。秦-l-基和4-羥曱基哌嗪-l-基。在第四個實施方案中，在式I化合物中或?qū)嵤┓桨?-3的任一個中的Z11Q-A-Zm為-NHC(O)-。在第五個實施方案中，在式I化合物中或?qū)嵤┓桨竘-4的任一個中的G為由以下結(jié)構(gòu)式表示的基團在第六個實施方案中，在式I化合物中或?qū)嵤┓桨?-5的任一個中的G為由以下結(jié)構(gòu)式表示的基團在第七個實施方案中，式I化合物中的R2為被CVC6烷基取代的氮雜芳基，其中所述烷基任選被一個或多個選自以卞的取代基取代RO-、-C(O)OR、畫C(0)N(R)2和-N(R)2。在笫八個實施方案中，式I化合物中的R2為4-(2-幾乙基)吡啶-2-基、3-氨基甲基吡啶-4-基或2-曱基咪唑-4-基。在第九個實施方案中，式I化合物中或?qū)嵤┓桨?或8中的G為由下式表示的基團在笫十個實施方案中，式I化合物中的R2為被2-甲氧基乙基、N,N-二甲氨基甲基、N,N二甲氨基-l-氧代乙基或2-(N-TI_iJ0-l-氧代丙基:^代的吡咯烷基。在第十一個實施方案中，式I化合物中或?qū)嵤┓桨?0中的G為由下式表示的基團在第十二個實施方案中，式1化合物中的112為被四氫噻喃基、四氫噻吩基、2-(N-曱基氨基)-2-曱基-l-氧代丙基、2-曱氧基乙基或環(huán)丙基甲基取代的哌咬基。在笫十三個實施方案中，式I化合物中的Z咖為吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]嘧咬基、1H-咪唑并[l，2-"]咪唑基、咪唑并[2,l-b][l,3]p塞唑基、H-吡啶酮、l，l-二氧苯并異噻唑基、苯并異喊唑基、烷基、咪唑并[l,2-"]吡咬基、吡咯并吡咬基或其中所有前述Z1W基團可任選被&取代。在笫十四個實施方案中，式I化合物或?qū)嵤┓桨?3中的Z咖為2-吡咯烷基、1,2-二氳-2-氧代吡啶-3-基、苯并異嚼唑-3-基、1,1-二氧苯并異噻唑-3-基、咪唑并[l,2-"]吡啶-2-基或和R2為4-(4-甲基哌嗪-l-基)-環(huán)己基。在第十五個實施方案中，式I化合物或?qū)嵤┓桨?3或14中Z，-A-Zm為-NH國。在笫十六個實施方案中，式I或?qū)嵤┓桨?3中的Z咖為選自以下的他咯并p比咬基7CH,在笫十七個實施方案中，實施方案13或16中的Z，-A-Zm為-NHC(O)-。在笫十八個實施方案中，式I或?qū)嵤┓桨?3、16或17中的R2為派咬-4-基、N-甲基哌啶-4-基、N-(丙-2-基)哌啶-4-基、N-(咪唑-4-基-曱基)哌啶-4-基、N-(2-曱基咪唑-4-基-曱基)哌啶-4-基、N(吡唑-4-基-曱基)哌啶-4-基、N-(2-曱氧基乙基)哌啶-4-基、N-(呋喃-3-基-甲基)哌啶-4-基、N-(四氫吡喃-4-基-甲基)噥啶-4-基、N-(吡咯-2-基-甲基)哌啶-4-基或N-(2-二氟乙基)哌啶-4-基。在第十九個實施方案中，式I化合物中的&和R每次出現(xiàn)時各自表示一個或多個獨立選自以下基團的取代基氫、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(0)p-、取代或未取代的雜芳基-S(O)p-,且Ra和Ri中至少一個不為氫。在第二十個實施方案中，式I化合物中的A為-(C廣C6)-。在笫二十一個實施方案中，在式I表示的化合物中的Z，-A-Z111一起為共Y介4建。在笫二十二個實施方案中，在式1表示的化合物中的113每次出現(xiàn)時獨立為取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基或取代或未取代的-C(O)-雜芳基。71在第二十三個實施方案，R2為式-Z氣Z^的基團，其中Z則為共價鍵、-(cvqk.(C廣C6)—O-、-(d-C6)—C(O)-、-(C廣Q)-C(O)O-、-(C廣Q)-C(O)-NH-、-(CVC6)-C(0)-N((CVC6))-或取代或未取代的苯基;且其中Z啦為取代或未取代的環(huán)烯基，其中所述取代的環(huán)烯基具有一個或多個各自獨立選自以下基團的取代基雍基、氰基、硝基、卣基、取代或未取代的(C廣C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-c(o)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-忖(11)-(€:1-(:6)-OR、取代或未取代的-N((C廣C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C廣C6)-C(0)2R、取代或未取代的-(C廣C6)-N(R)-(C廣C6)-OR、取代或未取代的-(C廣Q)-N(R)-(CVQ)-N(R)2、取代或未取代的-((^《6)《(0)1^(11)-(C廣Q)-N(R)2、取代或未取代的磺酰氨基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(CVC6)-OR、氧代基團，以及飽和、不飽和或芳族的取代或未取代的雜環(huán)基團，該基團含一個或多個選自N、O和S的雜原子；其中所述雜環(huán)基團或雜雙環(huán)基團的氮原子任選獨立被以下基團取代氧代基、取代或未取^代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、^代或未取代的-c(o)n(r)2、取代或未取代的-0;0)-((:1<:6)-N(R)2、-C(O)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的雜芳基烷基。在第二十四個實施方案中，r2為式-Z肌-Z啦的基團；Z^為共價鍵、國(C廣C6)-、隱(Q國Q)-O國、-(CVC6)-C(O)-、-(CVC6)-C(O)O-、-(C廣c6)-c(o)-nh-、-(<31《6)謂0:(0)-風(fēng)((:1-(:6))-或取代或未取代的苯基；z102為取代、飽和或不飽和的雜環(huán)基團；或取代、飽和或不々包和的雜雙環(huán)基團；其中所述取代的雜環(huán)和取代的雜雙環(huán)基團具有一個或多個獨立選自以下基團的取代基硝基、鹵基、取代或未取代的(C廣Q)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-N(R)-(C廣Q)-OR、取代或未取代的-N((C廣Q)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(C廣Cs)-C(0)2r、取代或未取代的國(C廣C6)-N(R)-(C廣Q)-OR、取代或未取代的-(C廣Q)-N(R)-(C廣C6)-N(R)2、取代或未取代的-(C廣Q)國C(0)N(R)-(C廣C6)-N(R)2、取代或未取代的-N(R)-(C廣Q)畫OR,以及取代或未取代的雜環(huán)基團，該基團含一個或多個選自O(shè)和S的雜原子；其中所述雜環(huán)基團或雜雙環(huán)基團的氮原子獨立任選被以下基團取代氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的-C(0)N(R)2、取代或未取代的-C(0)-((VC6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)雜芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的雜芳基烷基。優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3是H;Ri每次出現(xiàn)時獨立選自F、Cl、Br、I、CH3、N02、OCF3、OCH3、CN、C02CH3、CF3、-CH2NRdRe、叔丁基、吡啶基、取代或未取代的嗯哇基、取代或未取代的千基、取代或未取代的苯磺?；?、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基、羧基、取代或未取代的四唑基及取代或未取代的苯乙烯基。另一種優(yōu)選的式(I)化合物是其中Rs是H;Ra每次出現(xiàn)時獨立選自F、Cl、Br、I、CH3、N02、OCF3、OCH3、CN、C02CH3、CF3、叔丁基、吡啶基、取代或未取代的螺唑基、取代或未取代的千基、取代或未取代的苯磺?；?、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基、羧基、取代或未取代的四唑基及取代或未取代的苯乙烯基。另一種優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3是H;&是下式的基團其中n是l、2或3。另一種優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3是H;&是下式的基團其中m是0、1、2或3,且Rg是H或-(CH2)pN(R4)Rs,其中p是2至6的整數(shù)，而114和115各自獨立為H、氮雜雙環(huán)烷基或Y-Z，其中Y選自-C(O)-、-(CH2)q-、-S(0)2-、-C(O)O-、-S02NH-、-CO麗-、-(CH2)qO-、-隅\麗誦和-(CH2)qS(OX-;其中q是0至6的整數(shù)；且r是O、1或2;且Z是取代或未取代的部分，選自烷基、烷氧基、氨基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，或R4、Rs和它們所連接的氮原子一起形成3、4、5、6或7-元取代或未取代的雜環(huán)或雜雙環(huán)基團。另一種優(yōu)選的式(I)化合物是其中Rs是H;112是下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>其中m是O、1、2或3,a和b各自獨立為0至6的整數(shù)；各R4和Rs獨立為H、氨雜雙環(huán)烷基或Y-Z,其中Y選自-C(O)-、-(CH2)q、-S(0)2-、國C(O)O-、-S02NH-、-CO麗畫、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(0)r-;其中q是0至6的整數(shù)；且r是0、1或2;且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，或R4、Rs和它們所連接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元取代或未取代的雜環(huán)或雜雙環(huán)基團；且Re是氫或取代或未取代的烷基。另一種優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3是H;R2是下式的基團其中n是l、2或3;且R4是H、氮雜雙環(huán)烷基或Y-Z,其中Y選自-C(O)-、-(CH2)q、-S(0)2-、-C(O)O-、-S02NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNIH(CH2)qS(0)r;其中q是0至6的整數(shù)；且r是O、1或2;且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基。另一種優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3是H;^是下式的基團其中m是0、1、2或3;Rs是H、氮雜雙環(huán)烷基或Y-Z,其中Y選自如下共價鍵、-C(0)-、-(CH2)q-、-S(0)2-、-C(O)O-、-S02NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-、-(CH2)qC(0)-、-C(0)(CH2)q4-(CH2)qS(0)r-，其中-(012)。-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-、-(CH2)qC(0)-、陽C(0)(CH2)q-和-(CH2)qS(0)r的烷基部分任選被下列基團取代囟素、羥基或烷基；其中q是0至6的整數(shù)；且r是0、l或2;且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基；或Y和Z—起是天然或非天然氛基酸，其胺的氮原子上可以單或二烷基化；且R6表示一個或多個取代基，各自獨立選自氫、羥基、氧代基團、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)75基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的雜環(huán)基羰基、取代或未取代的氨基烷基和取代或未取代的芳基烷基；條件是與氮原子相鄰的碳原子不被羥基取代。另一種優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3是H;112是下式的基團其中R4是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或Y-Z,其中Y選自-C(O)-、-(CH2)q-、-S(0)2-、-C(O)O誦、-S02NH-、-CONH-、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH4-(CH2)qS(0)r-;其中q是0至6的整氣而r是0、l或2;且Z是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基。另一種優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3是H;112是下式的基團其中m是l至6的整數(shù)；且R4和Rs各自獨立為H、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或Y-Z,其中Y選自-C(O)-、-(CH2)q、-S(0)2-、-C(O)O-、-S02NH-、-CO麗-、-(CH2)qO-、_(CH2)qNHXCH2)qS(0)r-;其中q是0至6的整數(shù)；且r是0、l或2;且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基；或'R4、Rs和它們所連接的氪原子一起形成3、4、5、6或7元取代或未取代的雜環(huán)或者取代或未取代的雜雙環(huán)基團。另一種優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3是H;R2是下式的基團n是0至4的整數(shù)；r是0而m是l至6的整數(shù)；或r是l而m是0至6的整數(shù)；Q是-OR6或-NR4Rs;各R4和Rs獨立為H、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或Y-Z,其中Y選自-C(O)-、-(CH2)q-、-S(0)2-、-C(O)O-、-S02NH-、國CO麗誦、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH+-(CH2)qS(0)r;其中q是0至6的整數(shù)；r是0、l或2;且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未^L代的雜環(huán)烷基；或R4、Rs和它們所連接的氮原子一起形成3、4、5或6元取代或未取代的雜環(huán)基團；且R6是氳或取代或未取代的烷基。另一種優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3是H;112是下式的基團n是0至4的整數(shù)；m是0至6的整數(shù)；R4是H、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或Y-Z,其中Y選自-C(0)-、-(CH2)q-、-S(0)2-、-C(O)O-、-S02NH-、-CO麗畫、-(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(OV;其中q是0至6的整數(shù)；r是0,1或2;且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基；且R6是氫或取代或未取代的烷基。R4、Rs和氮原子一起形成下式的雜環(huán)基團Rl4p7其中R、R8、R9、R10、R、R12、Ru和Rw各自獨立為低級烷基或氫；或R7和Rg;R9和Rt。；Ru和R^;或R。和R14中的至少一對取代基一起是一個氧原子；或R7和Rg中至少一個是氰基、CONHR15、COOR15、01201115或012艦15(^6),其中Ru和Rw各自獨立為H、氮雜雙環(huán)烷基或V-L,其中V選自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(0)2-、-C(O)O-、-S02NH-、誦CO麗-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH+-(CH2)qS(0)r-;其中p是0至6的整數(shù),q是0至6的整數(shù)，而r是O、1或2;且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基；或1115、1116與氮原子一起形成3、4、5、6或7-元取代或未取代的雜環(huán)或取代或未取代的雜雙環(huán)基團；X是O、S、SO、S02、CH2、CHOR"或NRn,其中Rn是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、-C(NH)NH2、-0;0)1117或-0:0)01118,其中Rw是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；且t是0或1。更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中R4、Rs和氮原子一起形成下式的雜環(huán)R21其中R19和R2Q各自獨立為氫或低級烷基；或R19和R2Q—起是一個氧原子；R^和R^各自獨立為H、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或V-L,其中V選自如下國C(O)-、-(CH2)p-、-S(0)2-、國C(O)O-、-S02NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH+-(CH2)qS(0)r-;其中p是0至6的整數(shù),q是0至6的整數(shù)，而r是O,l或2;且L是取代或未取代的烷基、取代或未取^代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基；或Ra、1122和氮原子一起形成3、4、5或6-元取代或未取代的雜環(huán)基團；m是l至6的整數(shù)；且n是0至6的整數(shù)。更優(yōu)選的式(I)化合R4、R5和氮原子一起形成下式的雜環(huán)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>m是l至6的整數(shù)；且1123是012011、NRR'、C(O)NRR'或COOR,其中R和R'各自獨立為氫或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基。更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合的中R4,R5和氮原子一起形成下式的雜環(huán)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>其中R24是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基、羧基、氰基、C(0)OR25、CH2OR25、012服261127或C(0)NHR26,其中R25是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基或者取代或未取代的雜環(huán)芳基；且1126和1127各自獨立為H、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或V-L,其中V選自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(0)2-、-C(O)O-、-S02NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH+-(CH2)qS(0)r-;其中p是0至6的整數(shù),q是0至6的整數(shù)，而r是O、1或2;且L是取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基；或1126、1127和氮原子一起形成3、4、5或6-元取代或未取代的雜環(huán)基團。更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中R4和Rs的至少一個是式Y(jié)-Z,其中Z是下式'R4、Rs和氮原子一起形成下式的雜環(huán)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>其中T是C(O)、S、SO、S02、CHOR或NR,其中R是氫或取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基;且n是0、1或2。和Rs的至少一個是式Y(jié)-Z，其中Z是式-N(R28)R狄其中R28和R29各自獨立為取代或未取代的羧基烷基、取代或未取代的烷氧基羰基烷基、取代或未取代的羥基烷基、取代或未取代的烷基磺?；⑷〈蛭慈〈耐榛驶蛘呷〈蛭慈〈那杌榛?；或R^和R29與氮原子一起形成5或6元取代或未取代的雜環(huán)基團。更優(yōu)選的式(I)化合物疋其中在任何適R4、Rs和氮原子一起形成下式的雜環(huán)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>其中R7、R8、R9、R1()、R、R12、Ri3和Rw各自獨立為低級烷基或氫；或R7和Rs;&和111();Ru和R^;或R13和R14中至少一對取代基一起是一個氧原子；或R7和R9的至少一個是氰基、CONHR15、COOR15、01201115或012服15(1116),其中1115和1116各自獨立為H、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或V-L,其中V選自如下-C(O)-、國(CH2)p-、-S(0)2-、-C(O)O-、-S02NH-、畫CO麗-、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(OV;其中p是0至6的整數(shù),q是0至6的整數(shù)，而r是0、l或2;且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基；或Ru、R!6和氮原子一起形成3、4、5、6或7-元取代或未取代的雜環(huán)或雜雙環(huán)基團；X是O、S、SO、S02、CH2、CHOE^或NRn,其中Rn是氫、^L代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、-C(NH)NH2、《(0)1118或-0:0)01118,其中Rw是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；且t是0或1。R19和R2Q各自獨立為氫或低級烷基；或R19和R2。一起是一個氧原子；R^和R22各自獨立為H、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或V-L,其中V選自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(0)2-、-C(O)O-、-S02NH-、-CONH-、(CH2)qO-、-(CH2)qNHXCH2)qS(0)r-;其中p是0至6的整數(shù),q是0至6的整數(shù)，而r是0、1或2;且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基；或R21、R22和氮原子一起形成3、4、5或6-元取代或未取代的雜環(huán)基團；m是l至6的整數(shù)；且n是0至6的整數(shù)。R4、&和氮原子一起形成下式的雜環(huán)基團m是l至6的整數(shù)；且1123是012011、NRR'、C(O)NRR'或COOR,其中R是氫或取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基。更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中R4、&和氮原子一起形成下式的雜環(huán)基團其中&4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基、羧基、氰基、C(0)OR25、CH2OR25、012服261127或C(0)NHR26,其中1125是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)基或者取代或未取代的雜環(huán)芳基；且1126和1127各自獨立為11、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或V-L,其中V選自-C(O)-、-(CH2)p-、-S(0)2-、-C(O)O-、-S02NH-、-CONH畫、(CH2)qO-、-(CH2)qNHXCH2)qS(0)r-;其中p是0至6的整數(shù),q是0至6的整數(shù)，而r是0、1或2;且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基；或1126、1127和氮原子一起形成3、4、5或6元取代或未取代的雜環(huán)基團。83和R5的至少一個是式Y(jié)-Z,其中z是下式的基團I丁R32其中g(shù)是0或1;T是C(O)、O、S、SO、S02、Cp2、CHOR^或NRn,其中R17是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、-C(NH)NH2、-。(0)1118或-0:0)01118,其中Rw是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；且&2是氫、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羥基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中R4和R5的至少一個是式Y(jié)-Z,其中Z是式-N(R28)R29,其中R28和R29各自獨立為取代或未取代的羧基烷基、取代或未取代的烷氧基羰基烷基、取代或未取代的雍基烷基、取代或未取代的烷基磺?；?、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的氰基烷基；或1128和R29與氮原子一起形成5或6元取代或未取代的雜環(huán)基團。是Y-Z，其中Z是式N(R3。)R化其中113。，1131各自獨立為氫、烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、氨基羰基、氰基、烷基a^或芳基烷基。是Y-Z,^中;是下式的基團。、、'「<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>其中各X獨立為CH或N;且&2是氳、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羥基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。是Y-Z,其中Z是下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>其中g(shù)是0或l;T是O、S、SO、S02、CH2、CHORn或NR！7,其中Rn是氳、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、C(0)NH2、-C(NH)NH2、《(0)1117或-0;0)01118,其中1118是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；且R32是氫、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羥基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。是Y-Z，其中;是下式的基團n'、、'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>其中g(shù)是0、l或2;且&2是氫、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羥基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。是Y-Z,其中Z是下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>其中T是C(O)、O、S、SO、S02、CH2、CHOR!7或NRn,其中R17是氫、取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷基、-C(NH)NH2、-C(0)R18或-C(0)OR^其中R^是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；g是0或l;且R32是氫、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羥基烷基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。是Y-Z,其中;是下式的基團B、、'"其中&2是氫、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的羥基烷基、取代或未取代的氨基羰基、烷基羰基、取代或未取代的烷硫基或者取代或未取代的芳基烷基；且R33是氳、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基羰基、全鹵代烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基烷基。優(yōu)選的式(I)化合物是其中Rs是H;112是下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>其中.m是0或1;R34、R35、R36、R37、R38、R39、114()和1141各自獨立為曱基或氫；或1134和1135;1136和1137;R38和R^或114。和尺41中的至少一對取代基一起是一個氧原子；且R"是H、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或Y-Z,其中Y選自-C(0)-、-(CH2)p-、-S(0)2-、國C(O)O-、-S02NH-、-CO麗-、(CH2)qO-、-(CH2)qNHXCH2)qS(0)r-;其中p是0至6的整數(shù),q是0至6的整數(shù)，而r是0、l或2;且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基；或&2是下式的基團R(R5。u是0或1;R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49和R5o各自獨立為曱基或氫；或R化和R44;1145和1146;&47和尺48;或R躬和R5Q中的至少一對取代基一起是一個氧原子；且R^是H、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或V-L,其中V選自-C(0)-、-(CH2)p-、-S(0)2-、-C(O)O畫、-S02NH-、-CO麗隱、(CH2)qO-、-(CH2)qNH"^-(CH2)qS(OV;其中p是0至6的整數(shù),q是0至6的整數(shù)，而r是0、l或2;且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基。優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3是H;&是下式其中h、i、j、k和l獨立為0或1;R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、Rg和Rh各自獨立為甲基或氫；或1152和1153;R"pR55;R5>R57;或1158和1159中的至少一對取代基一起是一個氧原子；且R6o是H、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或Y誦Z,其中Y選自畫C(O)-、-(CH2)p-、-S(0)2-、-C(O)O-、-S02NH-、-CONH畫、(CH2)qO-、-(CH2)qNH-和-(CH2)qS(OV;其中p是0至6的整數(shù),q是0至6的整數(shù)，而r是0、l或2;且Z是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基；或R6o是下式的基團.v是0或1;R61、R62、R63、Ry、R65、R66、1167和1168各自獨立為低級烷基或氫；或1161和1162;1163和1164;&5和1166;和1167和R68中的至少一對取代基一起是一個氧原子；且R69是H、取代或未取代的氮雜雙環(huán)烷基或V-l,其中V選自-C(O)-、-(CH2)p-、鄰)2-、-C(O)O-、-S02NH-、畫CO麗畫、(CH2)qO-、-(CH2)qNH4-(CH2)qS(0)r-;其中p是0至6的整數(shù),q是0至6的整數(shù)，而r是0、l或2;且L是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)烷基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3是H;R2是Z氣Z，其中Z朋是共價鍵、-(CVC6)-、-(CVC6)-f)-、-(C廣Q)-C(O)-、-(CVQ)-C(O)O-、-(&《6)《(0)-麗-、-(<:1《6)-0:0)腸]^(((:1《6))-或取代的苯基;且z102是氫、取代或未取代的烷基或取代或未取代的飽和或不飽和的雜環(huán)基團。物中Z肌選自-CH2-C(0)0-、-CH2-C(0)-、-CH2-C(0)-NH-、-CH2-C(O)-N(Me)-、-CH(Me)-C(O)O-、-(CH2)3-C(0)0-、-CH(Me)-C(O)-麗-和-(CH2)3-C(0)-NH-;且Z旭選自如下氫、曱基、乙基、N,N-二曱氨基乙基、N,N-二乙氨基乙基、2-苯基-2-羥基乙基、嗎啉-4-基、哌嗪基、N-曱基哌溱基和2-羥基曱基吡咯烷基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中G是其中Z1。。是取代或未取代的苯并嗨唑基或取代或未取代的苯并噻唑基。物中G是其中只有一個&且其是H或F。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中Z101是共價鍵；且Z1G2是任選取代的吡咬基。另一:物中G是另一種優(yōu)選的式(I)化合物是其中R3是H;90尺2是環(huán)戊基；且G是Z一A—Z—Z另一^FT艾饑迅日3aw^《鄉(xiāng)疋^t迎且日"工迎vu]物中Z，是氫；A是O;且Z，是任選取代的苯基、呋喃基或噻吩基,其中Z咖任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立選自F、COOH、N02、-OMe、..COOMe、0CF》CF3。物中Z，是氫；A是-O-、-0-(CR2)n-C(0;M^O-(CR2)n-0-;n每次出現(xiàn)時是0至3;Z咖是任選取代的選自以下的基團環(huán)己基、苯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、異嗯唑基和哌《基；其中Z咖任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、羥基和烷氧基羰基。物中R2是任選取代的基團，其選自環(huán)丁基和環(huán)己基。物中R2任選被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、烷基、羥基烷基、羧基烷基和苯基烷氧基烷基。物中'G是4-苯氧基苯^。、。、、、'「另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中m是2;a是0;Rs是H;b是l或2;且114和115各是氫。物中m是0、l或2;Re是氫；Rs是H或Y-Z;其中Y是共價鍵,-C(O)-、-(CH2)qO-、-(CH2)q-、-(CH2)qC(OXC(0)(CH2)q-，其中國(CH2)qO-、-(CH2)p-、-(CH2)qC(0)+-C(0)(CH2)q^91烷基部分任選被下列基團取代A素、羥基或烷基；且Z是氫、烷基、任選取代的烷基、烷氧基烷基、任選取代的雜.環(huán)烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的氨基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中Z是氫、曱基、乙基、羥基曱基、曱氧基乙基、N-曱基-哌啶基、(叔丁氧基羰基)(羥基)哌啶基、羥基哌啶基、(輕基曱基)哌啶基、(羥基)(甲基)哌啶基、嗎啉-4-基、(甲氧基乙基)哌溱基、曱基哌，秦基、4-哌咬基哌啶基、咪唑基、曱基咪唑基、N-曱基氨基、N,N-二曱氨基、N-異丙基氨基、N,N-二乙氨基、2,3-二羥基丙基氨基、2-羥基乙基氨基、3-鞋基丙基氨基、甲氧基乙基氨基、乙氧基羰基曱基氨基、苯基曱基氨基、N-曱基-N-曱氧基氨基、吹喃基曱基氨基、哌啶基乙基氨基、N-(2-N,N-二甲絲乙基)-N-甲基氨基、2-N,N-二曱氨基乙基氨基、N-曱基-N-(N-曱基哌啶-4-基)氨基、2-嗎啉-4-基-乙基氨基、3-嗎啉-4-基-丙基絲、3-咪唑基丙基氨基或3-(2-氧代吡咯烷基)丙基氨基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中m是2;R5是Y-Z;Y是-C(O)-;且Z是其中n是0、1、2或3。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中R4是氫或甲基；G是4>A選自O(shè)、-N(R)-和-N(R)C(O)-;zm是-(CHA-環(huán)烷基-(CH2)n-;R是氳或烷基；n是0至5;Ra是一個或多個各自獨立選自H、0H、F、Cl、曱基和曱氧基的取代基；R^是一個或多個各自獨立選自以下基團的取代基H、CN、F、CF3、OCF3、甲基、曱氧基和任選取代的氨基；且其中所述氨基任選被一個或兩個各自獨立選自以下的基團取代烷基、烷氧基烷基、苯基、取代的苯基及任選取代的雜芳基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中Ri是4-曱基苯硫基或2-吡咬硫基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中G是物中Ra是烷氧基；A是-NH-C(O)-;且在A和Z，之間存在一個共價鍵。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中G是其中A選自-N(R)-C(O)-N(R)-、-(CH2)n-N(R)C(0)N(R)-、-N(R)-和畫N(R)-S(V;R是氫或烷基；其中Z鵬選自苯并[b]噻吩基、呋喃基和噻吩基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何iZ，是吡啶基，噻哇基，呋喃基，苯并呋喃基或嚼哇基；X是S、O或NR!，其中Rt每次出現(xiàn)時獨立為H或Me;Ra是一個或多個各自獨立選自H和F的取代基；Ri是一個或多個各自獨立選自以下基團的取代基H、F、Cl、Br、N02、CF3、烷基、烷氧基和烷氧基羰基。物中R4是曱基，，m是"i、2或3;Rs是Y-Z,其中Y是-C(O):-C(O)-或-C(0)-(CH2)p-;且Z是氨基烷基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基或鞋基烷基氨基烷基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中R4是甲基；G是其中n是0至3;Z咖是任選取代的選自以下的基團口引哚基、茚基、曱基茚基、甲基吲哚基、二曱氨基苯基、苯基、環(huán)己基和苯并呋喃基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中Z咖是任選取代的選自以下的基團苯基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基和2,3-二碼苯并呋喃基；94其中Z滿任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代F、Cl、CN、任選取代的烷基、-O-(任選取代的烷基)、-COOH、-Z105-C(0)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z，、-力05-風(fēng)11)-8(0)2-22。。和-21()5^(11)-C(0)-N(R)-Z200;Z^是共價鍵或(C廣C6);Z，是任選取代的選自以下的基團(C廣Q)、苯基和-(C廣C6)-苯基；Z，和Z111各自獨立的是共價鍵或(C廣C3)基團，其任選被以下基團取代烷基、羥基、COOH、CN或苯奉；且A是O、-N(R)-C(O)-N(R)-、畫N(R)-C(O)-O-、-N(R)畫或-N(R)-C(O)-,其中R是H或烷基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中R4是曱基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中G是其中Z，是任選取代的基團，其選自苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中R4是甲基；A是-NH-;只有一個K且其是H或F;Z，任選被一個或多個各自獨立選自以下的^L代基取代烷基、面素、CFg和烷氧基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中Z，是任選取代的選自以下的基團苯基、吡咯基、吡啶基、苯并咪唑基、萘基和其中Z咖任選被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代F、Cl、Br、N02、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、.CN、任選取代的烷基、-O-(任選取代的烷基)和苯基；Z，和Zm每次出艱時獨立為(Co-C3),其任選被任選取代的苯基取代；且A是-N(R)-C(O)-N(R)-、-N(R)-S(0)2-、-N(R)-C(O)-、-N(R)誦或-N(R)-C(O)-O畫。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中R4是曱基和只有一個^且其是F。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中G是Z咖是任選取代的選自以下的基團苯基、異噁唑基、四氫萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基和巧l哚基；其中Z,任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立選自F、CN、N02、-C(O)H、-CONH2、-NHS02CF3、任選取代的烷基、任選取代的雜芳基和-O-(任選取代的烷基)；Z"G和Zm各自獨立為任選取代的(C。-C3);且A是O、-N(R)-C(0)-(CH2)n-N(R>、-C(O)-N(R)國、國N(R)-C(O)-O畫、96-N(R)-C(O)-或-N(R)-另—物中R4是曱基；Ra是H或曱氧基；且Z，和zm各自是未取代的,另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)逸化5物中G是其中R是H或低級烷基而n每次出現(xiàn)時獨立為1至6。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中G是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>另—物中Z咖是取代或未取代的苯基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中G是其中Zwo是任選取代的選自以下的基團苯并喊哇基、苯并噻唑基和苯并咪哇基。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中n是2;Rs是H;m是l;r是l;且114和115各自是氳。另一種更優(yōu)選的式(I)化合物是其中在任何適宜的上述優(yōu)選化合物中G是4-苯氧基苯基。本發(fā)明的另一方面涉及抑制患者的一種或多種蛋白激酶活性的方法，所述方法包括給所述患者服用治療有效量的式(I)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物。優(yōu)選的方法是其中所述蛋白激酶選自KDk、FGFR-1、PDGFRp、PDGFRa、IGF-1R、c-Met、Flt-l、Flt-4、TIE-2、T正國l、Lck、Src、fyn、Lyn、Blk、hck、fgr和yes。另一個優(yōu)選的方法是其中所述蛋白激酶是蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶或蛋白酪氨酸激酶。更優(yōu)選的方法是其中所述蛋白激酶是TIE-2,而另一種更優(yōu)選的方法是其中所述蛋白激酶活性參與T細胞活化、B細胞活化、肥大細胞脫粒、單核細胞活化、炎性反應(yīng)的加強或其組合。本發(fā)明的另一個方面涉及影響患者的過度增殖性紊亂的方法，所述方法包括給所述患者使用治療有效量的式(I)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物。本發(fā)明的另一個方面涉及影響患者的血管生成的方法，所述方法包括給所述患者使用治療有效量的式(I)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物。優(yōu)選的方法是其中所述化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物以能有效促進血管發(fā)生或血管生成的量給藥。更優(yōu)選的方法是其中所述患者患有貧血、局部出血、梗塞、移植排斥、創(chuàng)傷、壞疽或壞死。本發(fā)明的另一方面涉及治療患者的一種或多種潰瘍的方法，所述方法包括給所述患者使用治療有效量的式(I)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物。優(yōu)選的方法是其中所述潰瘍是由細菌或真菌感染引起的；或所述潰瘍是莫倫氏潰瘍；或所述潰瘍?yōu)闈冃越Y(jié)腸炎的癥狀。本發(fā)明的另一方面涉及治療患者的病癥的方法，所述方法包括給所述患者使用治療有效量的式(l)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物，其中所述病癥是眼部病癥、心血管疾病、癌癥、Crow-Fukase(POEMS)綜合征、糖尿病、鐮刀細胞貧血病、慢性炎癥、系統(tǒng)性狼瘙、腎小球性腎炎、滑膜炎、腸炎、克羅恩氏病、腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性-更化、移植物排斥、萊姆病、敗血癥、vonHippelLindau病、類天皰掩、牛皮痔、佩吉特氏病、多嚢性腎病、纖維變性疾病、肉樣瘤病、肝石更化、曱狀腺炎、粘滯性過高綜合征、Osler-Weber-Rendu疾病、慢性梗塞性肺病、哮喘或燒傷、外傷、輻射、中風(fēng)、低氧癥、局部出血、卵巢高剌激性綜^^征、子癇前期、月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜異位或單純性皰滲、帶狀皰滲、人類免疫缺陷病毒、副痘病毒、原生動物或弓形體病引起的感染。優(yōu)選的方法是其中如斤迷眼部病癥是眼或視網(wǎng)膜黃斑水肺、眼新血管病、鞏膜炎、光角膜切開術(shù)、眼色素層炎、玻璃體炎、近視、眼凹、慢性視網(wǎng)膜脫離、激光治療后并發(fā)癥、結(jié)膜炎、遺傳性黃斑變性、Eales病、視網(wǎng)膜病或視網(wǎng)膜黃ja變寸生；所述心血管病是動脈粥樣硬化、再狹窄、局部出血/再灌注損傷、血管閉塞或頸動脈4更塞性疾??；所述癌癥是實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑素瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、成橫紋肌細胞肉瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、畸胎樣瘤、造血系統(tǒng)惡性腫瘤、Kaposi(卡波西氏)肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病或惡性腹水；且所述4唐尿病病癥是胰島素依賴性糖尿病青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病或微血管病。本發(fā)明的另一方面涉及降低患者生育力的方法，所述方法包括給所述患者使用有效量的式(I)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物的步驟。本發(fā)明的另一方面涉及一種方法，其中所述式I的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物與原血管生成生長因子聯(lián)合給藥。優(yōu)選的方法是其中所述原血管生成生長因子選自VEGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF國E、恥F、FGF-1、FGF-2,其衍生物及其抗個體基因型(antiiodotypic)抗體。發(fā)明詳述本發(fā)明的一個實施方案提供了如上所述的式I化合物。在式I化合物的優(yōu)選基團中取代基的含義如下。優(yōu)選Ri選自如下F、Cl、Br、I、CH3、N02、OCF3、OCH3、CN、C02CH3、CF3、叔丁基、吡啶基、取代或未取代的嗨唑基、取代或未取代的千基、取代或未取代的苯磺酰基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基、羧基、取代的和未取代的四唑基、取代的和未取代的苯乙烯基、取代的和未取代的芳硫基、取代或未取代的烷硫基、取代的和未取代的雜芳硫基；CH2OR。，其中R。是氫或者取代或未取代的烷基或芳基；及-W-(CHA-NRdRe,其中t是約1至約6的整數(shù)；W是化學(xué)鍵、O、S、S(O)、S(0)2或NRf,其中Rf是H或烷基，而Rd和Re獨立為H、烷基、烷?；騍(V烷基；或&、Re和它們所連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)。優(yōu)選Ra選自如下F、Cl、Br、I、CH3、N02、OCF3、OCH3、100CN、C02CH3、CF3、叔丁基、吡啶基、取代或未取代的嗨唑基、取代或未取代的千基、取代或未取代的苯磺?；?、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷硫基、羧基、取代的和未取代的四哇基、取代的和未取代的苯乙烯基、取代的和未取代的芳硫基、取代的和未取代的雜芳硫基；CH2OR。，其中R。是氫或者取代或未取代的烷基或芳基；且-W-(CH2VNRdRe,其中t是約1至約6的整數(shù)；W是化學(xué)鍵、O、S、S(O)、S(0)2或NRf,其中Rf是H或烷基，而Rd和RJ蟲立為H、烷基、烷?；騍CV烷基；或Rd、Re和它們所連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)。式(I)的化合物可以與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽的形式存在。本發(fā)明包括這些鹽。此類鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽[例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽，以及與氨基酸如谷氨酸形成的鹽。這些鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。具有酸性取代基的某些式(I)的化合物可以與藥學(xué)上可接受的堿形成的鹽的形式存在。本發(fā)明包括這樣的鹽。此類鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、賴氨酸鹽和精氨酸鹽。這些鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。某些式(I)的化合物及其鹽可以存在一種以上的晶體形式，本發(fā)明包括了各晶體形式及其;壘合物。某些式(I)的化合物及其鹽還可以以溶劑合物的形式存在，例如水合物，本發(fā)明包括了各種溶劑合物及其混合物。某些式(I)的化合物可以含有一個或多個手性中心，并可以以不同的旋光體形式存在。當式I的化合物含有一個手性中心時，這些化合物以兩種對映異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明包括了這兩種對映異構(gòu)體以及各對映異構(gòu)體的混合物，如外消旋混合物。這些對映異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分例如形成非對映異構(gòu)體鹽，隨后可通過如結(jié)晶分離；形成非對映異構(gòu)體衍生物或絡(luò)令物，隨后可例如通過結(jié)晶、氣-液相或液相色譜進行分離；用對映異構(gòu)體特異性試劑對一種對映異構(gòu)體進行選擇性反應(yīng)，例如酶酯化進行分離；或在手性環(huán)境中，例如在手性載體如結(jié)合了手性配體的二氧化硅，或者在手性溶劑的存在下進行氣-液相或液相色諉進行分離。應(yīng)領(lǐng)會當通過上述分離方法之一將需要的對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N化學(xué)物質(zhì)時，需要進一步的步驟來釋放出所需的對映異構(gòu)體形式?；蛘?，特定的對映異構(gòu)體可以通過不對稱合成，采用旋光性試劑、底物、催化劑或溶劑來合成，或通過不對稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)將一種對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N來合成。當式(I)的化合物含有一個以上的手性中心時，其可以非對映異構(gòu)體的形式存在?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來分離這些非對映異構(gòu)體對，例如通過色譜或結(jié)晶進行分離，而每對中的單一對映異構(gòu)體可以如上所述進行分離。本發(fā)明包括式I化合物的各非對映異構(gòu)體及其混合物。某些式(I)的化合物以不同的穩(wěn)定構(gòu)象形式存在，這些不同的構(gòu)象形式可被分離。由于圍繞不對稱單鍵的旋轉(zhuǎn)受限制(例如由于空間位阻或環(huán)張力)帶來的扭轉(zhuǎn)不對稱性，使不同構(gòu)象異構(gòu)體的分離成為可能。本發(fā)明包括式(I)化合物的各構(gòu)象異構(gòu)體及其混合物。某些式(I)的化合物可以兩性離子形式存在，本發(fā)明包括式(I)化合物的各種兩性離子形式及其混合物。在本文中所用的雜芳基包括雜芳基環(huán)系(例如其例子有(但不限于)噻吩基、吡啶基、吡唑基、異噁'^基、噻二唑基、螺二唑基、吲唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、嘧咬基、吡溱基、噻哇基、異噻唑基、噁哇基或四唑基)以及其中的碳環(huán)芳環(huán)、碳環(huán)非芳環(huán)或雜芳基環(huán)與一個或多個其它雜芳基環(huán)稠合的雜芳基環(huán)系(例如其例子有(但不限于)苯并(b)p塞吩基、苯并咪唑基、苯并螺唑基、苯并噻唑基、苯并噻二哇基、苯并嗨二唑基、p引咮基、四氫"引咪基、氮雜吲哚基、0引哇基、喹啉基、咪唑并吡啶、喹唑啉嘌呤、吡咯并[2,3-《嘧啶、吡唑并[3,4-《嘧啶)及其N-氧化物。取代的雜芳基優(yōu)選被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷基-O-C(O)-、烷氧基烷基、雜環(huán)烷基、任選取代的苯基、硝基、氨基、單-取代的氨基或二-取代的氨基。在本文中所用的雜環(huán)(雜環(huán)基)基團指雜芳基和雜環(huán)烷基。在本文中所用的雜雙環(huán)基團指飽和、部分不飽和或不飽和的含有一個或多個雜原子的雙環(huán)基團。在本文中所用的芳基烷基是通過具有1至約6個碳原子的脂族基團與某化合物連接的芳族取代基。優(yōu)選的芳基烷基是千基。在本文中所用的雜芳烷基是通過具有1至約6個碳原子的脂族基團與某化合物連接的雜芳族取代基。在本文中所用的雜環(huán)烷基是具有3至8個原子并包括至少一個雜原子如氮原子、氧原子或硫原子的非芳族環(huán)系。在本文中所用的脂族基團或符號如"(Co-C6)"包括直鏈、支鏈或環(huán)狀烴，它們完全飽和或者含有一個或多個不飽和單元。當該基團是C。時，意味著該部分不存在，或換言之該部分是一個化學(xué)鍵。在本文中所用的芳族基團(或芳基)包括芳族的碳環(huán)環(huán)系(例如苯基)和稠合的多環(huán)芳族環(huán)系(例如萘基和1,^,3,4-四氳萘基)。本文中所用的酰氧基是"OC(O)R。在本文中所用的術(shù)語"天然氨基酸"指本領(lǐng)域已知的23種天然氨基酸，它們是(以其3個首字母組合表示)Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Cys-Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val。術(shù)語非天然氨基酸指式NH2-(C(X)2)n-COOH的化合物，它們是oc-(當n是1時)或卩-(當n是2時)氨基酸，其中X每次出現(xiàn)時獨立為本領(lǐng)域技術(shù)人員認可的任何側(cè)鏈部分；非天然氨基酸的實例包括(但不限于)羥基脯氨酸、高脯氨酸、4-氨基-苯丙氨酸、P-(2-萘基)丙氨酸、正亮氨酸、環(huán)己基丙氨酸、|3-(3-吡啶基)丙氨酸、P-(4-吡咬基)丙氨酸、oc-氨基異丁酸、尿刊酸、N,N-四甲基脒基-組氨酸、N-曱基丙氨酸、N-曱基-甘氨酸、N-曱基-谷氨酸、叔丁基甘氨酸、ct-氨基丁酸、叔丁基丙氨酸、鳥氨酸、oc-氨基異丁酸、P-丙氨酸、y-氨基丁酸、5-氨基戊酸、12-氨基十二烷酸、2-氨基二氫化茚-2-曱酸等，及其衍生物，特別是其中所述胺的氮原子被單-或二-烷基化的衍生物。在本文中，很多部分或取代基被命名為"取代或未取代的"或"任選取代的"。當某部分被這些術(shù)語之一修飾時，其表示該部分中任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可取代的部分可以被取代，其包括一個或多個取代基，其中如果存在一個以上的取代基，則各取代基獨立進行選擇。這些取代的方式是本領(lǐng)域熟知的和/或是^/>開文本中所教導(dǎo)的。作為取代基的基團的一些示例性的實例為(但不限于)烷基(其本身也可被取代，如-C廣CV烷基-OR、《1《6-烷基^(11)2和七？3)、烷氧基(其本身也可被取代，如-O-C廣CV烷基-OR、-0-(3廣(:6-烷基-風(fēng)11)2和OCF3)、卣素或囟素基團(F、Cl、Br、1)、羥基、硝基、氧代基團、CN、COH、COOH、氨基、N-烷基氨基或N,N-二烷基氨基(其中烷基也可被取代)、酯(-C(O)-OR,其中R是如烷基、芳基等基團，這些基團可以被取代)、芳基(最優(yōu)逸苯基，可以被取代)和芳基烷基(可以被取代)。式I化合物的適當?shù)暮铣陕肪€在方案I-XII中給出。方案I說明了3-鹵代-4-氯吡唑并嘧啶向Nl-取代的3-芳基-4-氨基吡唑并嘧啶的轉(zhuǎn)變。方案II說明了在3-囟代-4-氨基吡唑并嘧啶的N-l位進行的取代，接著用芳基置換鹵基。方案III闡明了在3-芳基-4-氨基吡唑并嘧啶的N-l位進行的取代。方案IV說明了4-羥基吡唑并嘧啶向1-取代的3-溴-4-氯吡唑并嘧啶的轉(zhuǎn)變。方案V闡明了吡唑并嘧啶核的形成。方案VI說明了3-芳基-4-氨基吡唑并嘧啶的形戍。方案VII說明了對104N-l取代基的進一步處理。P表示一種適宜的氨基保護基。方案vin舉例說明用于方案I中的硼酸芳基酯的制備。方案ix和x顯示了對N-l取代基的改性。方案XI舉例說明3-芳基的官能化。在方案I-XI中，如本領(lǐng)域所知，某些反應(yīng)可能需要對不參與反應(yīng)的官能團進行適當?shù)谋Ｗo/脫保護。本發(fā)明的化合物具有抗血管生成性質(zhì)。這些抗血管生成性質(zhì)至少部分是由于對血管生成過程中必需的蛋白酪氨酸激酶的抑制。為此，這些化合物可以用作抗如下疾病的活性劑，例如關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣石更化、再狹窄、牛皮癬、血管瘤、心肌血管生成、冠狀和腦血管側(cè)支、局部缺血性四肢血管生成、局部出血/再灌注損傷、傷口愈合、消化潰瘍性螺桿菌屬相關(guān)的疾病、病毒引起的血管生成紊亂、骨折、Crow-Fukase綜合征(POEMS)、子癇前期、月經(jīng)過多、貓抓熱、潮紅、新血管性青光眼和視網(wǎng)膜病如與糖尿病性視網(wǎng)膜病有關(guān)的眼疾病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或與年齡有關(guān)的視網(wǎng)膜黃斑變性。此外，一些此類化合物可以用作抗如下疾病的活性劑實體瘤、惡性腹水、vonHippelLindau病、造血系統(tǒng)癌癥和過度增殖性紊亂如曱狀腺增生(特別是格雷夫司氏(Graves)病)及嚢腫(如多嚢卵巢綜合征(Stein-Leventhal(史雷二氏)綜合征)的卵巢基質(zhì)血管過多和多嚢性腎病。此外，一些此類化合物可以用作治療如下疾病的活性劑燒傷，慢性肺病，中風(fēng)，息肉，過敏癥，慢性和急性炎性反應(yīng)，延遲型過^:癥，卵巢高刺激性綜合征，與腦瘤有關(guān)的腦水腫，高空、外傷或低氧癥誘發(fā)的腦或肺水肺，眼和視網(wǎng)膜黃斑水腫，腹水，腎小球性腎炎和其它其中血管高滲透性、流出、滲出、蛋白溢出或水腫是疾病病癥的疾病。這些化合物還可用于治療其中蛋白溢出導(dǎo)致血纖維蛋白和細胞外基質(zhì)沉積，促進基質(zhì)增殖的疾病(例如瘢痕疾癢、纖維變性疾病、肝硬化和腕管綜合征)。VEGF產(chǎn)生的增加強化了炎癥過程如單核細胞募集和活化。本發(fā)明的化合物還可用于治療炎性疾病如炎性腸疾病(IBD)和克羅恩氏病。合成本發(fā)明的化合物可使用方案i-xi中描述的方法制備。方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>方案n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>方案m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>方萊IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>方案VIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>方案IX_^N,》Na(OAc)3BH,HO;c《CICH2CH2CI方案xf<2BrJ人Na(OAc)。BH,HQ/CclCICH2CH2CIPd。,ArB(OH)2或々rB(OF^1]1^^\|(/DME.H20,回流*N方案XI2A.r一'NH。Ar』H(S02,CO)RNR(co,SO-)CI吡咬，400C一種優(yōu)選的制備本發(fā)明化合物的方法涉及制備4,4,5，5-四曱基-U，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基中間體(IV)(參見方案XII)。所述方法包括在非質(zhì)子堿存在下，使酰氯(II)與(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2-基)苯胺(111)反應(yīng)。一般將酰氯(II)和(4,4,5，5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(m)以大約相等的摩爾量溶解在有機溶劑中。將約1當量至約2當量的非質(zhì)子堿加入到所述溶液中。優(yōu)選在加入所述石威前將所述溶液冷卻至約-10。C至約l(TC,再將所述i威滴加到溶液中。加入堿后，室溫下攪拌所述溶液直到反應(yīng)完全(由薄層層析、HPLC或其它標準分析技術(shù)測定)。一般所述反應(yīng)在反應(yīng)約10小時至約26小時后完成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>4,4,5,5-四曱基-l,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基中間體的制備方法4，4,5，5-四曱基-l，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基中間體(IV)可用于制備式I的化合物，通過在四(三苯基膦)合釔(O)和碳酸鈉存在下，使其與3-碘-l/Z-吡唑并[3,4-《嘧啶(V)反應(yīng)來完成(參見方案xm)。在如乙醚等極性有機溶劑中，用4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基中間體(IV)、四(三苯基膦)合把(O)和碳酸鈉的含水混合液處理3-硪-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶(V)。一般4,4,5,5-四曱基-l,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基中間體(IV)在所述溶液中的存在量為約1當量約1.5當量，四(三苯基膦)冶、鈀(0)的存在量為約0.01當量至約0>1當量和碳酸鈉的存在量為約1.5當量至約3當量，以上當量值相對于3-109硪-li7-吡唑并[3,4-《嘧啶(V)計算。將所述溶液加熱至約S0。C至約100。C。由薄層層析、HPLC或其它標準分析技術(shù)監(jiān)測反應(yīng)，以確定反應(yīng)完成時間。一般在反應(yīng)約16小時至約30小時后完成反應(yīng)。Na2C03R2方案XIII:其中Z11Q-A-Zm為，NHC(0)-的式I化合物的制備方法氯反應(yīng)制備。oHO,柳VT在一個優(yōu)選的實施方案中，在方案XII和XIII的方法中以及在制備酰氯(n)的方法中，z咖為任選被Ri取代的吲咪基。在一個更優(yōu)選的實施方案中，在方案xn和xm的方法中以及在制備酰氯(n)的方法中，Z咖為l-甲基-。引哚-2-基或l-曱基-,呆-3-基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，在方案XII和XIII的方法中以及在制備酰氯(II)的方法中，Z卿為任選被Ri取代的吲哚基；(4,4,5，5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺為具有式VII的結(jié)構(gòu)和4,4，5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基中間體如式VIII所所制得的本發(fā)明化合物可由式IX所表示:R2在一個更優(yōu)選的實施方案中，在方案xn和xm的方法中以及在制備酰氯(II)的方法中，Z柳為1-甲基-丐|哚-2-基或1-曱基-吲哚-3-基；(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺如式VII所示;4,4,5，5-四曱基-l,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基中間體如式X所示o所制得的本發(fā)明化合物可由式XI所表示:XI在一個更優(yōu)選的實施方案中，在上述任何方法中&為4-(4-甲基派溱-l-基)環(huán)己基。VEGF是已知的造成血管滲透性過高和形成水腫的僅有的血管生成生長因子，就此而言它們是獨一無二的。實際上，與很多其它生長因子的表達或使用有關(guān)的血管滲透性過高和水腫似乎是通過VEGF的產(chǎn)生來介導(dǎo)的。炎性輛胞因子刺激VEGF的產(chǎn)生。低氧癥導(dǎo)致很多組織中VEGF的明顯上調(diào)。于是，涉及梗塞、閉塞、局部出血、貧血或循環(huán)損傷的情況一般引起VEGF/VPF介導(dǎo)的反應(yīng)。血管滲透性過高、相關(guān)性水肺、透皮交換的變化和大分子外滲(其常常伴發(fā)白血球滲出)可以導(dǎo)致過量的基質(zhì)沉積、異常的基質(zhì)增殖、纖維變性疾病等。因此，VEGF介導(dǎo)的滲透性過高可顯著地造成具有這些病因?qū)W特征的紊亂。由于胚胞植入、胎靠發(fā)育和胚胎發(fā)生是血管生成依賴性的，因此本發(fā)明的某些化合物可用作避孕藥和批生育藥?？紤]到上述紊亂在很大程度上是由涉及KDR/VEGFR-2和/或Flt-l/VEGFR-2和/或T正-2酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶活性所介導(dǎo)的。通過抑制這些酪氨酸激酶的活性，上述紊亂的發(fā)展將受到抑制，這是因為此疾病狀態(tài)的血管生成或血管滲透性過高因素被嚴重地縮減。本發(fā)明某些化合物通過對特異性酪氨酸激酶的選擇性，最大程度地降低了在使用低選擇性酪氨酸激酶抑制劑時產(chǎn)生的副作用。本發(fā)明的某些化合物還是FGFR、PDGFR、c-Met和IGF-1-R的有效抑制劑。這些受體激酶可以直接或間接加強多種疾病中的血管生成和過度增殖反應(yīng)，因此，它們的抑制可以阻止疾病的惡化。本發(fā)明的化合物對蛋白激酶具有抑制活性，即這些化合物通過蛋白激酶調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)。本發(fā)明的化合物抑制絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶類的蛋白激酶。具體地講，這些化合物選擇性地抑制KDR/FLK-l/VEGFR-2酪氨酸激酶的活性。本發(fā)明的某些化合物還抑制其它酪氨酸激酶如Flt-l/VEGFR-l、Flt-4、Tie-l、Tie-2、FGFR、PDGFR、IGF-1R、c-Met,Src-亞類激酶如Lck、Src、hck、fgr、fyn、yes等的活性。此外，本發(fā)明的一些化合物顯著抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶如PKC、MAP激酶、erk、各種CDK、Plk-l或Raf-l，它們在細胞增殖和細胞循環(huán)過程中扮演了重要的角色。本發(fā)明通式化合物對特定蛋白激酶的效力和特異性常常是可以改變的，并通過取代基(即RPR2、R3、A和環(huán)l)的性質(zhì)、數(shù)目和排列的改變以及構(gòu)象限制得以實現(xiàn)最佳化。此外，某些化合物的代謝物也可以具有顯著的蛋白激酶抑制活性。.當給需要這些化合物的個體使用時，本發(fā)明的化合物抑制這些個體中血管滲透性過高和水肺的形成。據(jù)信，這些化合物通過抑制參與血管滲透性過高和水肺形成過程的KDR酪氨酸激酶的活性而發(fā)揮作用。KDR酪氨酸激酶也可稱作FLK-1酪氨酸激酶、NYK酪氨酸激酶或VEGFR-2酪氨酸激酶。當血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)或其它活化配體(如VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E或HIVTat蛋白)結(jié)合細胞內(nèi)皮細胞表面上的KDR酪氨酸激酶受體時，KDR酪氨酸激酶被激活。這些KDR酪氨酸激酶活化后，產(chǎn)生血管滲透性過高，并有流體從血流中通過血管壁進入到組織間隙中，于是形成水胂區(qū)域。血細胞滲出還常常伴發(fā)此反應(yīng)。類似地，過度的血管高滲透性可以阻斷跨關(guān)鍵組織和器官(如肺和腎)中內(nèi)皮的正常分子交換，引起大分子外滲和沉積。這種對KDR刺激的急性反應(yīng)(據(jù)信其加速隨后的血管生成過程)后，延長的KDR酪氨酸激酶刺激導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞的增殖和趨化性以及新血管的形成。通過抑制KDR酪氨酸激酶活性，或者通過阻斷激活配體的產(chǎn)生，或者通過阻斷激活配體與KDR酪氨酸激酶受體結(jié)合，或通過阻止受體二聚化和磷酸根轉(zhuǎn)移作用，或通過抑制KDR酪氨酸激酶活性(抑制該酶的磷酸化功能)或者通過一些干擾下游信號的其它機理(D.Mukhopedhyay等，i饑5S:1278-1284(1998)和其中引用的文獻)，滲透性過高及相關(guān)的外滲、隨后的水腫形成和基質(zhì)沉積以及血管生成反應(yīng)，可以受到抑制或最小化。本發(fā)明一組優(yōu)選的化合物具有抑制KDR酪氨酸激酶活性而不顯著抑制Flt-l酪氨酸激酶活性(Flt-l酪氨酸激酶也稱為VEGFR-1酪氨酸激酶)的性質(zhì)。KDR酪氨酸激酶和Flt-l酪氨酸激酶通過VEGF分別結(jié)合KDR酪氨酸激酶受體和Flt-l酪氨酸激酶受體而被激活。本發(fā)明某些優(yōu)選的化合物是獨一無二的，因為它們抑制通過激活配體激活的一種VEGF受體酪氨酸激酶(KDR)的活性而不抑制其它也被某些激活配體所激活的受體酪氨酸激酶(如Flt-l)。因此，本發(fā)明的某些優(yōu)選化合物以此方式在它們的酪氨酸激酶抑制性中是有選擇性的。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療患者的蛋白激酶介導(dǎo)的病癥的方法，包括給所述患者使用治療il預(yù)防有效量的一種或多種式I的化合物。"蛋白激酶介導(dǎo)的病癥"或"蛋白激酶活性介導(dǎo)的病癥"是一種病癥:如一種疾病或其它不需妾的身體癥狀，其發(fā)生或發(fā)展至少部分依賴于至少一種蛋白激酶的活性。所述蛋白激酶可以是如蛋白酪氨酸激酶或蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。接受治療的患者可以是任何動物，優(yōu)選哺乳動物，如馴養(yǎng)的動物或家畜。更優(yōu)選所述患者是人。"治療有效量"是完全或部分抑制病癥的發(fā)展或者至少部分減輕該病癥的一種或多種癥狀的式I化合物或者兩種或多種此類化合物的聯(lián)合形式的量。治療有效量也可以是預(yù)防有效的量。治療有效量依115賴于患者的體形大小、性別、被治療的病癥、該病癥的嚴重性及要獲得的結(jié)果。對于指定的患者，治療有效量可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法確定。本發(fā)明的方法用于治療蛋白激酶介導(dǎo)的病癥，如上述病癥中的任何一種。在一個實施方案中，蛋白激酶介導(dǎo)的病癥的特征是不需要的血管生成、水腫或基質(zhì)沉積。例如，此病癥可以是一種或多種潰瘍，如細菌或真菌引起的潰瘍、莫倫氏潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎。病癥也可以由微生物感染引起，如萊姆病、敗血癥、膿毒性休克或單純性皰疹、帶狀皰滲、人類免疫缺陷病毒、原生動物、弓形體病或副疸病毒的感染；血管生成紊亂，如vonHippelLindau病、多嚢性腎病、類天皰瘡、佩吉特氏病和牛皮褲；生殖系統(tǒng)病癥，如子宮內(nèi)膜異位、卵巢高刺激性綜合征、子癇前期或月經(jīng)過多；纖維變性和水腫病癥，如肉樣瘤病、纖維變性疾病、肝石更化、曱狀腺炎、系統(tǒng)性粘滯性過高綜合征、Osler-Weber-Rendu病、慢性梗塞性肺病、哮喘和燒傷、外傷、輻射、中風(fēng)、低氧癥或局部出血后水腫；或炎性/免疫性病癥，如系統(tǒng)性狼瘡、慢性炎癥、f小球性腎炎、滑膜炎、腸炎、克羅恩氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和移植物排斥。適宜的蛋白激酶介導(dǎo)的病癥還包括鐮刀細胞貧血病、骨質(zhì)疏松、骨硬化病，腫瘤誘發(fā)的血鈣過多和骨轉(zhuǎn)移瘤。除了視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜黃斑變性外，可以通過本發(fā)明方法治療的其它蛋白教酶介導(dǎo)的病癥包括眼部病癥，如眼和^L網(wǎng)膜黃斑水腫、目艮新血管病、鞏膜炎、光角膜切開術(shù)、目艮色素層炎、玻璃體炎、近視、眼凹、慢性視網(wǎng)膜脫離、激光治療后并發(fā)癥、結(jié)膜炎、遺傳性黃斑變性和Ealesa尹爾斯氏)病。本發(fā)明的化合物也可以用于治療心血管病癥，如動脈粥樣硬一化、再狹窄、血管閉塞和頸動脈梗塞性疾病。本發(fā)明的化合物還可以用于治療與癌癥相關(guān)的適應(yīng)征，如實體瘤，肉瘤(特別是內(nèi)皮性骨髓瘤和骨肉瘤)，成視網(wǎng)膜細胞瘤，成橫紋肌細胞肉瘤，成神經(jīng)細胞瘤，造血系統(tǒng)惡性肺瘤，包括白血病和淋巴瘤，腫瘤誘發(fā)的胸膜或心包滲漏和惡性腹水。糖尿病，如青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病和微血管病。Src、Tec、Jak、Map、Csk、NFkB和Syk類的激酶在調(diào)節(jié)免疫功能中起關(guān)鍵作用。Src類通常包括Fyn、Lck、Fgr、Fes、Lyn、Src、Yrk、Fyk、Yes、Hck和Blk。Syk類通常理解為只包括Zap和S沐。TEC類包括Tec、Btk、Rlk和Itk。Jamis類激酶涉及生長因子和原炎性細胞因子信號通過一些受體的傳導(dǎo)。雖然Tec類激酶的成員BTK和ITK在免疫生物學(xué)中起的作用還不明確，但抑制劑對它們的調(diào)節(jié)可以改善治療效果。Csk類通常被認為包括Csk和Chk。激酶RJP、IRAK-1、IRAK-2、NIK、p38MAP激酶、Jnk、IKK-1和IKK-2涉及關(guān)鍵原炎性細胞因子如下NF和IL-1的信號傳導(dǎo)路徑。借助它們抑制一種或多種這些激酶的能力，式I的化合物可以作為免疫調(diào)節(jié)劑，用于維持同種移植物、治療自身免疫性疾病和治療敗血癥和膿毒性休克。通過它們調(diào)節(jié)T細胞、B細胞、肝細胞、單核細胞和嗜中性白細胞的遷移或激活，這些化合物可以用來治療自身免疫性疾病和敗血癥。預(yù)防移植排斥，或者是固體器官的宿主抗移植物病，或者是骨髓的移植物抗宿主病，受到目前使用的免疫抑制劑毒性的限制，應(yīng)得益于具有改進的治療指數(shù)的有效藥物?；蝼跋?qū)嶒炓驯砻髁薙rc在破骨細胞(負責(zé)骨吸收的細胞)的生物學(xué)中的重要作用。式I的化合物，通過它們調(diào)節(jié)Src的能力，還可以用于治療骨質(zhì)疏松、骨石更化病、佩吉特氏病、腫瘤引起的血鈣過多并用于治療骨轉(zhuǎn)移瘤。已表明一些蛋白激酶是原致癌基因。染色體破壞(在染色體5上的ltk激酶斷裂位點)、象對Abl基因的情況那樣用BCR易位(費城染色體)、在如c-Kit或EGFR情況下的截短，或突變(例如Met),導(dǎo)致調(diào)節(jié)障礙的蛋白產(chǎn)生，將其從原致癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┗虍a(chǎn)物。在其它腫瘤中，瘤形成是由自分泌或旁分泌配體/生長因子受體相互作用驅(qū)動的。src類激酶的一些成員一般參與下游信號傳導(dǎo)，于是加強了癌形成，且通過過度表達或突變它們本身可以變成致癌性。通過抑制這些蛋白的蛋白激酶活性，可以石皮壞這些疾病過程。血管再狹窄可以包括FGF和/或PDGF-促進的平滑肌和內(nèi)皮細胞增殖。對FGFR、PDGFR、IGF1-R和c-Met在體內(nèi)的配體刺激是原血管生成性的，并強化血管生成依賴性的疾病。抑制FGFr、PDGFr、c-Met或IGF1-R激酶活性，不論針對個別的或是聯(lián)合的，都可以是抑制這些現(xiàn)象的有效策略。因此，抑制正?；虍惓５腸-kit、c-met、c-fms、src-類成員、EGFr、erbB2、erbB4、BCR-Abl、PDGFr、FGFr、IGF1-R和其它受體或胞質(zhì)酪氨酸激酶的激酶活性的式I化合物，可能對治療良性和腫瘤性增殖疾病是有^介值的。在很多病理癥狀中(例如原發(fā)實體瘤和轉(zhuǎn)移瘤、Kaposi(卡波西)氏肉瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、由于不適當?shù)难坌卵苄纬蓪?dǎo)致的失明、牛皮褲和動脈粥樣硬化)，疾病進展伴隨持久的血管生成。多肽生長因子常常由疾病組織或相關(guān)炎性細胞產(chǎn)生，而其相應(yīng)的內(nèi)皮細胞特異性受體酪氨酸激酶(例如，KDR/VEGFR-2、Flt-1/VEGFR-1、Flt-4、Tie-2/Tek和Tie)是刺激內(nèi)皮細胞生長、遷移、組構(gòu)、分化及必不可少的新功能性血管的建立所必需的。權(quán)據(jù)在介導(dǎo)血管高滲透性中VEGF的血管滲透性因子活性的結(jié)果，人們還確信VEGFR激酶的VEGF刺激在以下問題的形成中起重要作用腫瘤腹水，腦和肺水肺,胸膜和心包滲漏，延遲型過敏反應(yīng)，外傷、燒傷、局部出血、糖尿病性并發(fā)癥、子宮內(nèi)膜異位、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、心肺搭橋術(shù)后相關(guān)低血壓和高滲透性后組織水腫和器官功能不全，以及由于不適當?shù)男卵苄纬蓪?dǎo)致青光眼或失明的眼水腫。除VEGF外，最近鑒定的VEGF-C和VEGF-D,及病毒編碼的VEGF-E或HIV-Tat蛋白也可以通過刺激VEGFR激酶引起血管滲透性過高反應(yīng)。KDR/VEGFR-2和/或Tie-2也在造血干細胞的選擇群落中表達。此群落的某些成員本質(zhì)上是多能的，并可以被生長因子刺激分化為內(nèi)皮細胞，并參與血管發(fā)生性血管生成過程。為此，這些物質(zhì)已被人們稱為118內(nèi)皮祖細胞(EPCs)(丄C7/"./"ve對/g.103:1231-1236(1999》。在一些內(nèi)皮祖細胞中，Tie-2可以在它們的募集、粘附、調(diào)節(jié)和分化中起一定作用(說ood,4317-4326(1997))。因此，能阻斷內(nèi)皮細胞特異性激酶的激酶活性的式I的某些試劑可以抑制涉及這些情形的疾病的發(fā)展。據(jù)信Tie-2(Ang2)的拮抗劑配體的血管去穩(wěn)定作用在內(nèi)皮中引起不穩(wěn)定的"塑料，，態(tài)。在高VEGF水平的存在下，可以導(dǎo)致強有力的血管發(fā)生反應(yīng)；但是，在VEGF或VEGF-相關(guān)刺激物不存在時，可以發(fā)生直接的血管退化和內(nèi)皮編程性細胞死亡(Genes和Devel.13:1055-1066(1999))。在類似的方式中，在VEGF相關(guān)刺激物的存在或不存在下，Tie-2激酶抑制劑分別可以是原血管形成性的或抗血管生成性的。因此，Tie-2抑制劑可以與適當?shù)脑苌尚源碳ぷ尤鏥EGF一起使用，以促進某些情形如傷口愈合、梗塞和局部出血中的治療性血管生成。式I的化合物或其鹽或含其治療有效量的藥物組合物可用于治療蛋白激酶介導(dǎo)的病癥，如上述良性和腫瘤性增殖疾病或免疫系統(tǒng)的紊亂。例如，這些疾病包括自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、曱狀腺炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬/f匕、肉樣瘤病、炎性腸疾病、克羅恩氏病、重癥肌無力和系統(tǒng)性紅斑狼瘡；牛皮癬、器官移植排斥(如腎排斥、移植物抗宿主病)、良性和肺瘤性增殖疾病、人癌癥如肺、乳腺、胃、膀胱、結(jié)腸、胰腺、卵巢、前列腺和直腸癌癥以及it血系統(tǒng)惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)，以及涉及不適當?shù)难芑募膊±缣悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、人類的由于與年齡有關(guān)的視網(wǎng)膜黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新血管形成和嬰兒血管瘤。此外，這些抑制劑可以用于治療涉及VEGF介導(dǎo)的水胂、腹水、滲漏和滲出的疾病，包括，例如，視網(wǎng)膜黃斑水肺，腦水腫，急性肺損傷和成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)。本發(fā)明的化合物還可以用于預(yù)防上述疾病?？紤]到上述紊亂很大程度上由涉及VEGF受體(例如KDR、Flt-l和/或Tie-2)的蛋白酪氨酸激酶活性所介導(dǎo)。通過抑制這些受體酪氨酸激酶的活性，上述紊亂的進展受到抑制，這是由于此疾病態(tài)的血管生成因素被嚴重縮減。本發(fā)明化合物通過它們對特異性酪氨酸激酶的選擇，最大程度地降低了當使用選才爭性小的酪氨酸激酶抑制劑時所產(chǎn)生的副作用。本發(fā)明的另一方面提供了如上所定義的式I化合物用作藥物，特別是用作蛋白激酶活性如酪氨酸激酶活性、絲氨酸激酶活性和蘇氨酸激酶活性的抑制劑的用途。本發(fā)明的另一方面提供了如上所定義的式I化合物在制備用于抑制蛋白激酶活性的藥物中的用途。在本發(fā)明中使用了下列定義"生理學(xué)上可接受的鹽"指保留游離堿的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，其可以通過與無才幾酸或有機酸反應(yīng)制備，無機酸例如氬氯酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，有機酸如磺酸、羧酸、有機磷酸、曱磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、乳酸、酒石酸等。藥物制劑本發(fā)明的化合物可以直接或以藥物組合物形式給予病人服用，在藥物組合物中它們以治療或改善血管滲透性過高、水胂和相關(guān)疾病的劑量與適宜的載體或賦形劑(一種或多種)混合。這些化杏物的混合物也可以以簡單的混合物形式或以適宜的配制藥物組合物給予該患者。治療有效量還指足以給不適當?shù)男卵苄纬?、過度增殖性疾病、水腫、VEGF相關(guān)性滲透性過高和/或VEGF相關(guān)性低血壓帶來預(yù)防或減輕作用的化合物(一種或多種)的量。有關(guān)本申請化合物的配制和月艮用才支術(shù)，i會見"Remington'sPharmaceuticalSciences"MackPublishingCo.,Easton,PA,最新版本。給藥途徑給藥的適宜途徑可包括如口服、滴眼、直腸、透粘膜、局部或腸道給藥。非腸道給藥，包括肌肉內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。或可局部使用此化合物，而不是采用全身給藥的方式，例如通過直接給水腫部位注射此化合物，該注射常常采用貯庫或緩釋制劑的形式。此外，可以在輩巴向藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)中使用此藥物，例如在用內(nèi)皮細胞特異性抗體包嚢的質(zhì)脂體中。組合物/制劑本發(fā)明的藥物組合物可以以已知的方式制備，例如通過常規(guī)混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨細、乳化、包嚢、包載或凍干方法來制備。因此，本發(fā)明使用的藥物組合物可以已常規(guī)方式配制，使用一種或多種生理學(xué)上可接受的包括賦形劑和輔劑的載體，它們有利于將活性化合物加工為可藥用的制劑。適宜的制劑依賴于所選擇的給藥途徑。對于注射，本發(fā)明的試劑可以在水溶液中配制，優(yōu)選生理相容的緩沖劑，如Hanks溶液、Ringer氏溶液或生理鹽水緩沖劑。對于透粘膜給藥，在該制劑中使用適于所透過屏障的滲透劑。這樣的滲透劑一般是本領(lǐng)域已知的。對于口服給藥，該化合物可以容易地通過將活性化合物與本領(lǐng)域已知的藥用載體混合進行配制。這些載體能使本發(fā)明的組合物配制為片劑、丸劑、糖衣丸、膠嚢劑、溶液劑、凝膠劑、糖漿劑、漿液、混懸劑等，以使接受治，的患者口服攝入?？诜盟幬镏苿┛梢园凑杖缦路椒ㄖ苽鋵⒒钚曰衔锱c固體賦形劑混合，任選研磨所得混合物，如果需要則加入適宜的輔劑，之后加工顆粒的混合物，以獲得片劑或糖衣丸核芯。具體地講，適宜的賦形劑為填充劑如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑如玉米淀4分、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、曱基纖維素、羥丙曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽如藻酸鈉。對糖衣丸核芯進行適當包衣。為此，可以使用濃糖溶液，這些糖溶液可任選含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液以及適宜的有機溶劑或溶劑混合物。可以向片劑或糖衣丸包衣中加入染料或色素以識別或區(qū)別活性化合物劑量的不同聯(lián)合形式?？梢钥诜褂玫乃幬镏苿┌髂z制成的推入配合膠嚢，以及明膠和增塑劑如甘油和山梨醇制成的軟的密封膠嚢。推入配合膠嚢可以含有活性組分，其與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂以及任選地存在的穩(wěn)定劑混合。在軟膠嚢中，活性化合物可以溶解于或懸浮于適當?shù)囊后w如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此夕卜，可以加入穩(wěn)定劑?？诜o藥的所有制劑的劑量應(yīng)適于此給藥方式。對于頰部給藥，組合物可以是以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。對于吸入給藥，用于本發(fā)明的化合物以從加壓包裝或噴霧器中提供的噴霧形式方便地給藥，其中使用適宜的拋射劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。在加壓氣霧劑中，劑量單位可以通過提供轉(zhuǎn)運計量量的閥來確定。例如，用于吸入器或吹入器的膠嚢和藥筒可以配制為含有該化合物和適宜的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物的形式?？梢耘渲七@些化合物以通過注射進行非腸道給藥，例如快速濃注或連續(xù)^r液。注射劑可以以單位劑型的形式存在，例如在安瓿或多劑量容器中，其中加入了防腐劑。這些組合物可以采用如在含油或含水載體的混懸劑、溶液劑或乳液的形式，并可以含有配制試劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。非腸道給藥的藥物組合物包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此夕卜，活性化合物的混懸劑可以制備.為適當?shù)暮妥⑸浠鞈覄?。適宜的親脂溶劑或載體包括脂肪油如芝麻油，或者合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或者質(zhì)脂體。含水注射混懸劑可以含有增加該混懸劑粘度的物質(zhì)，如羧曱基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。該混懸劑可以任選地含有適宜的穩(wěn)定劑或增加這些化合物溶解度的試劑，以制備高濃度的溶液。或者，活性組分可以是在使用前，用適宜栽體如滅菌無熱原的水重新配制的粉末形式。這些化合物還可以配制為直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如，其中含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯。除上述制劑外，這些化合物還可以配制為貯庫制劑。此類長效制劑可以通過埋入法給藥(例如，透皮或肌內(nèi)埋入或通過肌內(nèi)注射)。因此，例如這些化合物可以與適宜的聚合物或疏水性物質(zhì)(例如，在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂一起配制，或?qū)⑵渲瞥扇芙舛刃〉难苌铮缛芙舛刃〉柠}。用于疏水性的本發(fā)明化合物的藥物載體的實例是助溶劑系統(tǒng)，包括千醇、非極性表面活性劑、與水混溶的有機聚合物以及水相。該助溶劑系統(tǒng)可以是VPD助溶劑系統(tǒng)。VPD是3%重量/體積的卡醇、8%重量/體積的非極性表面活性劑吐溫80和65%重量/體積的聚乙二醇300的溶液，在純乙醇中達到規(guī)定的體積。該VPD助溶劑系統(tǒng)(VPD:5W)由在5。/。葡萄糖水溶液中進行1:1稀釋的VPD組成。此助溶劑系統(tǒng)很好地溶解疏水性化合物，而其本身在系統(tǒng)給藥時只產(chǎn)生很低的毒性。當然，在不破壞其溶解性和毒性的前提下，助溶劑系統(tǒng)的比例可以作很大變化。此夕卜，助溶劑組分的特性可以變化例如，可以使用其它低毒非極性表面活性劑代脊吐溫80;聚乙二醇的傳份大小可以變化；可以用其它生物相容性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮代替聚乙二醇；且其它糖或多糖可以代替葡萄糖。或者，可以使用疏水性藥物化合物的其它轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。質(zhì)脂體和乳液是疏水性藥物的轉(zhuǎn)運載體的熟知實例。雖然通常要付出較大毒性的代價，但是也可以使用某些有機溶劑如二曱基亞砜。此外，這些化合物可以用緩釋系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，例如含治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透性差、質(zhì)。多種緩釋物質(zhì)已得以確認，且它們是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)，緩釋膠嚢可以在幾周至ioo天以上釋放這些化合物。根據(jù)治療劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可以使用蛋白穩(wěn)定化的其它策略。這些藥物組合物還可以含有適宜的固體或凝力交相載體或賦形劑。此類載體或賦形劑的實例包括但不限于碳酸鉀、磷酸鉤、多種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇。本發(fā)明的很多化合物可以以與藥學(xué)相容性相反離子形成的鹽的形式提供。藥學(xué)相容性鹽可以與很多酸形成，包括但不限于氫氯酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽在水或其它質(zhì)子溶劑中比相應(yīng)的游離堿形式更易溶解。有效劑量適用于本發(fā)明的藥物組合物包括含有達到預(yù)定目的有效量的活性組分的組合物。更具體地講，治療有效量指有效防止接受治療對象的現(xiàn)存癥狀的發(fā)展或減輕該癥狀的量。有效量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。對于用于本發(fā)明方法中的任何化合物，可以先由細胞試驗評估此治療有效劑量。例如，可以在細胞和動物模型中使用某劑量以達到包括在細胞試驗中測定的IQ。(即對指定的蛋白激酶活性達到半數(shù)最大抑制的被測化合物濃度)的循環(huán)濃度范圍。在一些情況下，適宜在3至5。/。血清白蛋白的存在下測定IC5。，這是由于這樣的檢測接近血漿蛋白對此化合物的結(jié)合作用。如此獲得的信息可以用來更準確地確定在人體內(nèi)的有用的劑量。進一步講，最優(yōu)選的系統(tǒng)給藥的本發(fā)明的化合物，以在血漿中可以安全達到的濃度，有效地抑制完整細胞中的蛋白激酶信號。治療有效量指減輕患者癥狀的化合物的量。這些化合物的毒性和療效可以提供標準藥學(xué)方法在細胞培養(yǎng)物或試驗動物中測定，例如，測定最大耐受劑量(MTD)和EDJ產(chǎn)生50%最大反應(yīng)的有效量)。毒性和療效之間的劑量比是治療指數(shù)，且可以以MTD和EDsq之比表示。優(yōu)選表現(xiàn)出高治療指數(shù)的化合物。由這些細胞培養(yǎng)試驗和動物研究中獲得的數(shù)據(jù)可以用于形成用于人的劑量范圍。這些化合物的劑量優(yōu)選在包括ED5Q的循環(huán)濃度又幾乎沒有或沒有毒性的范圍內(nèi)。根據(jù)所用劑型和所用給藥途徑，此劑量可以在此范圍內(nèi)變化。確切的制劑、給藥途徑和劑量可以由具體醫(yī)生基于患者的情況作出選4爭(參見如Fingl等，1975,"治療藥學(xué)基礎(chǔ)(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)",笫一章，第1頁)。在危象的治療中，可能需要達到MTD的緊急快速濃注或輸液以獲得快速反應(yīng)?？梢跃唧w調(diào)整給藥劑量和間隔以提供足以為此激酶調(diào)節(jié)作用的活性組分的血漿濃度，即最低有效濃度(MEC)。MEC應(yīng)隨各化合物有所變化，但是可以由體外數(shù)據(jù)估計；例如，用本文中描述的試驗檢測的達到對蛋白激酶50-90%抑制所需要的濃度。獲得MEC所需要的劑量應(yīng)根據(jù)個體的特性和給藥的途徑變化。但是，可以用HPLC才企測或生物檢測來測定血漿濃度。也可以用MEC值確定給藥間隔?；衔飸?yīng)使用的給藥方案中，應(yīng)為維持此時的血漿水平高于MEC10-90%,優(yōu)選30-90%并最優(yōu)選50-90%,直到癥狀獲得了所要求程度的減輕。在局部給藥或選擇性吸收的情況中，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度不相關(guān)。當然，組合物的給藥量應(yīng)依賴于接受治療的對象、對象的體重、疾病的嚴重性、給藥方式和主治醫(yī)生的診斷。125包裝如果需要，這些組合物可以存在于包裝或分配器中，其中可以裝有含有活性組分的一個或多個單位劑型。例如，此包裝可以包括金屬或塑料箔片，如凸泡包裝。此包裝或分配器可以附加給藥的說明。含有在相容藥用載體中配制的本發(fā)明化合物的組合物，也可以制備并置于適當?shù)娜萜?，并標示治療的適應(yīng)征。在一些制劑中，以非常小的顆粒形式使用本發(fā)明的化合物可能是有利的，例如，該顆粒可以用流能磨獲得。通過下面的描述舉例說明本發(fā)明化合物在制備藥物組合物中的用途。在本說明書中，術(shù)語"活性化合物"指本發(fā)明的任何化合物，但是特別是指作為上述實施例之一的終產(chǎn)物的化合物。a)膠嚢在膠嚢的制備中，可以將10重量份的活性化合物和240重量份的乳糖去凝聚化并混合。將此混合物填充入硬明膠膠嚢中，每個膠嚢含有單位劑量或部分單位劑量的活性化合物。b)片劑可以由下列組分制備片劑。重量份活性化合物10乳糖190玉米淀粉22聚乙烯吡咯烷酮10硬脂酸鎂3可以將活性化合物、乳糖和一些淀粉去凝聚化、混合并將所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒。干燥的顆粒可以與硬脂酸鎂和其余的淀粉混合。然后在制片機中壓縮此混合物以獲得片劑,每片含有單位劑量或部分單位劑量的活性化合物。C)腸溶包衣片劑可以通過上述(b)描述的方法制備片劑。這些片劑可以按照常規(guī)方式用20%鄰苯二甲酸乙酸纖維素和3%鄰苯二曱酸二乙酯在乙醇:二氯甲烷(l:1)的溶液中進4亍腸溶包衣。d)栓劑在栓劑的制備中，100重量份的活性化合物可以摻混在1300重量份的甘油三酯栓劑基質(zhì)中，并將此混合物制成栓劑，每個栓劑含有治療有效量的活性組分。在本發(fā)明的組合物中，如果需要，這些活性化合物可以與其它相容的藥學(xué)活性組分結(jié)合。例如，本發(fā)明的化合物可以與一種或多種其它藥物試劑聯(lián)合使用，這些其它的藥物能抑制或防止VEGF或血管生成素產(chǎn)生、減弱對VEGF或血管生成素的細胞內(nèi)反應(yīng)、阻斷細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，抑制血管滲透性過高、降低炎癥，或者抑制或防止水腫形成或新血管形成。本發(fā)明的化合物可以在其它藥劑給藥前、后或同時給藥，其中任何一種給藥方式都是適當?shù)?。其它藥劑包括但不限于抗水腫甾類、NSAIDS、ras抑制劑、抗TNF劑、抗-IL-l劑、抗組胺藥、PAF拮抗劑、COX-l抑制劑、COX-2抑制劑、NO合酶抑制劑、Akt/PTB抑制劑、IGF-1R抑制劑、PKC抑制劑和PI3激酶抑制劑。本發(fā)明的化合物和其它藥劑的作用或者是加和的或者是協(xié)同的。因此，抑制血管生成、血管滲透性過高和/或抑制水胂形成的物質(zhì)的此聯(lián)合給藥，與其中任何一種物質(zhì)單獨給藥相比，能更大地減輕過度增殖性疾病、血管生成、血管滲透性過高或水肺的有害作用。在惡性疾病的治療中，可先進行與抗增殖或細胞毒化療或放療的聯(lián)合治療。本發(fā)明還包括式I化合物作為藥物的用途。本發(fā)明的另一方面，提供了式I化合物或其鹽在制備治療哺乳動物特別是人的血管滲透性過高、血管生成依賴性疾病、增殖性疾病和/或免疫系統(tǒng)紊亂的藥#方面的用途。本發(fā)明還提供了治療血管滲透性過高、不適當?shù)男卵苌?、增殖性疾病?或免疫系統(tǒng)紊亂的方法，該方法包括給需要的哺乳動物特別是人使用治療有效量的式I化合物?？梢酝ㄟ^以下詳述的程序測定化合物體外抑制這些蛋白激酶的效力。通過一個相對于對照物的試驗化合物對一種外源性底物(如合成肽(Z.Songyang等，Nature.373:536-539)的磷酸化的抑制的量，可以測定化合物的效力。使用桿狀病毒系統(tǒng)的KDR酪氨酸激酶的產(chǎn)生使用從HUVEC細胞分離的cDNAs經(jīng)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)獲得人KDR胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(aa789-1354)的編碼序列。同時將poly-His6序列引入該蛋白的N-末端。將該片段克隆至轉(zhuǎn)染載體pVL1393的Xba1和Notl位點。使用BaculoGold轉(zhuǎn)染試劑(PharMingen)通過共轉(zhuǎn)染獲得重組桿狀病毒(BV)。通過Western分析對重組桿狀病毒進行噬斑純化和鑒定。將SF-9細胞以2x106/ml生長于SF-900-II培養(yǎng)基中，并以每細胞0.5空斑形成單位(MOI)進行感染以生成蛋白。在感染48小時后收集細胞。KDR的純化將50mlTritonX-100溶胞緩沖液(20mMTris，pH8.0，137mM氯化鈉，10%甘油，1%TritonX-100,lmMPMSF，10|ug/ml抑肽酶，l嗎/ml亮抑肽酶)加入1L細胞培養(yǎng)液的細胞沉淀物中以溶解表達(His)sKDR(aa789-1354)的SF-9細胞。用SorvalSS-34轉(zhuǎn)子在4EC中以19,000轉(zhuǎn)/分鐘離心溶胞產(chǎn)物30分鐘。將細胞溶解產(chǎn)物加入一個5mlNiCl2螯合的Sepharose柱，以50mMHEPES,pH7.5,0.3MNaCl進行平衡。以含有0.25M咪唑的相同緩沖液洗脫KDR。用SDS-PAGE分析柱部分，并進行酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)(如下所述)分析以測定激酶活性。將純化的KDR交換入25mMHEPES，pH7.5,25mMNaCl,5mMDTT緩沖液中并于-80EC下保存。人Tie-2激酶的產(chǎn)生和純化使用從人胎盤分離出的cDNAs作為模板經(jīng)PCR獲得人Tie-2胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(aa775-1124)的編碼序列。將一個poly-His6序列引入N-末端并將該結(jié)構(gòu)克隆至轉(zhuǎn)染載體pVL1939的Xbal和Notl位點上。使用BaculoGold轉(zhuǎn)染試劑(PharMingen)通過共轉(zhuǎn)染獲得重組桿狀病毒(BV)。通過Western分析對重組桿狀病毒進行噬斑純化和鑒定。將SF-9昆蟲細胞以2x10Vml生長于SF-900-II培養(yǎng)基中，并以感染復(fù)數(shù)(MOI)0.5進;f亍感染以生成蛋白。用于篩選的扭s標記的激酶的純化類似于所述KDR的純化。人Flt-l酪氨酸激酶的產(chǎn)生和純化使用桿狀病毒表達載體pVL1393(PharMingen,LosAngeles，CA)。將編碼poly-His6的核苷酸序列置于編碼整個人Flt-l(氨基酸786-1338)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的核甘酸區(qū)的5，端。使用從HUVEC細胞分離出的cDNA庫經(jīng)PCR獲得編碼激酶結(jié)構(gòu)域的核香酸序列。類似于KDR和ZAP70的方法，組氨酸殘基使該蛋白親合純化。將SF-9昆蟲細胞以0.5的感染復(fù)數(shù)進行感染，并于感染48小時后收集。EGFR酪氨酸激酶的來源EGFR購于Sigma(Cat#E-3641;500單位/50pl)，EGF配體來自O(shè)ncogeneResearchproducts/Calbiochem(Cat#PF0.11畫100)。ZAP70的表達所用桿狀病毒表達載體為pVL1393(PharMingen，LosAngeles，CA)。將編碼氨基酸M(H)6LVPR9S的核苷酸序列置于編碼整個ZAP70(氨基酸l-619)的區(qū)域的5，端。使用從Jurkat無限增殖化T細胞分離出的cDNA庫經(jīng)PCR獲得編碼ZAP70編碼區(qū)的核苷酸序列。組氨酸殘基使該蛋白親合純化(參見下文)。LVPR9S橋構(gòu)成識別序列通過凝血酶導(dǎo)致蛋白水解裂解，使得該親合標記從該酶中移出。將SF-9昆蟲細胞以0.5的感染復(fù)數(shù)進行感染，并于感染48小時后收集。ZAP70的提取和純化將SF-9細胞溶解于由20mMTris,pH&O,l"mM氯化鈉，10%甘油，l%TritonX-100，lmMPMSF,1叱/ml亮抑肽酶，10pg/ml抑肽酶和lmM正釩酸鈉組成的緩沖液中。將可溶性的溶胞產(chǎn)物加入螯合的SepharoseHiTrap柱(Pharmacia)上，以50mMHEPES，pH75，0.3MNaCl進行平衡。以250mM咪唑洗脫融合蛋白。將該酶保存于含有50mMHEPES,pH7.5，50mM氯化鈉，5mMDTT的緩沖液中。蛋白激酶來源可購得Lck,Fyn，Src，Blk,Csk和Lyn及其截短的形式(如購自UpstateBiotechnologyInc.(SaranacLake,N.Y.)和SantaCruzBiotechnologyInc.(SantaCmz，Ca))或采用常規(guī)的方法從已知的天然或重組來源中提純?！肥甈TKs的酶耳關(guān)免疫吸附試一瞼(ELISA)采用酶聯(lián)克疫吸附試驗(EUSA)檢測和測量存在的酪氨酸激酶活性。ELISA根據(jù)已知的方法，如描述于Voller等，1980,"酶聯(lián)免疫吸附試驗，，，于《臨床免疫手冊》，笫2版，Rose和Friedman編輯，359-371頁，Am.Soc.ofMicrobiology,Washington,D.C.中的方法進行。采用公布的方法測定涉及特異性PTK的活性。例如，進行ELISA試驗的優(yōu)選方法提供如下。檢測化合物對受體PTK族其他成員，以及非受體酪氨酸激酶的活性所采用的這些方法，正好均在本領(lǐng)域技130術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。為測定抑制劑的選4奪性，將通用的PTK底物(如poly(GKTyr)的無規(guī)共聚物，平均分子量20,000-50,000)與ATP(典型的是5^M)—起大約兩倍的表觀Km值的濃度用于本測定中。采用以下程序測定本發(fā)明化合物對KDR，F(xiàn)lt-l，F(xiàn)lt-4/VEGFR-3，Tie畫l,Tie-2,EGFR，F(xiàn)GFR，PDGFR，IGF-1國R,c-Met,Lck,Blk,Csk，Src,Lyn，F(xiàn)yn和ZAP70酪鳥酸激酶活性的抑制效果i爰沖液和溶液PGTPoly(Glu,Tyr)4:1在-20°C保存粉末。使粉末溶解于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中制成50mg/ml溶液。在-20。C保存lml等分試樣。制板時在GibcoPBS中稀釋至250pg/ml。反應(yīng)緩沖液lOOmMHepes,20mM氯化鎂，4mM氯化錳，5mMDTT,0.02%BSA，200MMNaVO4，pH7.10ATP:在JO。C保存100mM等分試樣。在水中稀釋至20pM洗滌緩沖液PBS及0.1。/。吐溫20抗體稀釋緩沖液PBS中的0.1。/。牛血清白蛋白(BSA)TMB底物臨用前以9:1混和TMB底物和過氧化物溶液或使用Neogen/^司的K-Blue底物。中止溶液1M磷酸程序1.板制備在PBS中稀釋PGT原液(50mg/ml，冷凍)至250)ng/ml。在Coming改良平底高親合力ELISA板(Coming#25805-96)上每孔中加入125從將l"^ilPBS加入全白孔中。用封口帶覆蓋并在37。C孵化過夜。以250y1洗滌緩沖液沖洗1次并在37°C的干燥孵化箱中干燥約2小時。將在密封袋中已包被的板在4。C保存直至使用。2.酪氨酸激酶反應(yīng)-在20%DMSO的水溶液中制備4x濃度的抑制劑溶液-準備反應(yīng)緩沖液-準備酶溶液以使所需單位為50jil，如將KDR制成lng/pl,以使反應(yīng)中每孔總量為50ng。在水上保存。-由100mM原液加水制成20juM4xATP溶液。在冰上保存。-每孔加入50^1酶溶液(典型為5-50ng酶/孔，視激酶的特異活性而定)-加入25^14x抑制劑-加入25jxl4xATP用于抑制劑測定-在室溫孵化10分鐘-每孔加入50^10.05NHC1中止反應(yīng)-洗滌板-**反應(yīng)終濃度50pMATP，5%DMSO3.抗體結(jié)合-通過2個稀釋步驟(100x，然后200x)將lmg/ml等分量的PYM-HRP(Pierce)抗體(一種含磷酪氨酸抗體)在0.1%BSA的PBS溶液中稀釋至50ng/ml-每孔加入100jul抗體。在室溫孵化1小伊。在4。C孵化1小時。-洗滌板4次4.色反應(yīng)-制備TMB底物并每孔加入100in1-在650nrn監(jiān)測OD值直至達到0.6-以IM磷酸中止。在板讀出器上搖動。-即刻在450nm讀出OD值最優(yōu)的孵化時間和酶反應(yīng)條件依酶制劑情況稍有不同，每批均憑經(jīng)驗判定。對于Lck，在類似的測定條件下所用的反應(yīng)緩沖液為100mMMOPSO，pH6.5,4mM二氯化錳，20mM氯化鎂，5mMDTT,0.2%BSA,200mMNaVO4。式I的化合物可能在治療涉及以下兩類蛋白酪氨酸激酶的疾病方面具有治療效用已鑒定的蛋白酪氨酸激酶(包括那些在此未提及的)，以及為式I的化合物所抑制的迄今尚未鑒定的蛋白酪氨酸激酶。在此例舉的所有化合物在50微摩爾濃度或更低濃度時均顯著地抑制FGFR，PDGFR，KDR，Tie國2，Lck，F(xiàn)yn,BLk，Lyn或Src。本發(fā)明的一些化合物在50微摩爾濃度或更低濃度時也顯著地抑制其他酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸激酶如cdc2(cdkl)。Cdc2來源人重組酶和測定緩沖液可經(jīng)市售獲得(NewEnglandBiolabs，Beverly,MA.USA)或用常規(guī)的方法從已知的天然或重組的來源提純。Cdc2測定該方法使用購得的試劑并稍加改動。簡言之，該反應(yīng)在由50mMTrispH7.5,lOOmM氯化鈉，lmMEGTA，2mMDTT，0.01%Brij，5n/oDMSO和10mM氯化鎂(市售緩沖液)并補充有新鮮的300]uMATP(31mCi/ml)和終濃度30昭/mlIIIss型組蛋白組成的緩沖液中進行。反應(yīng)物體積為80^，含有單位的酶，于25。C在抑制劑存在或不存在下進行20分鐘。加入120^10%乙酸中止反應(yīng)。通過將混合物點樣于磷酸纖維素紙上，再以75mM磷酸沖洗3次，每次5分鐘，使底物與非結(jié)合標記物分離。在液體閃爍劑存在下以beta計數(shù)器計量數(shù)值。本發(fā)明的某些化合物在低于50juM的濃度時，顯著地抑制cdc2。PKC激酶來源'PKC催化亞單位可經(jīng)市售獲得(Calbiochem)。PKC激酶測定采用下述已公布的程序(Yasuda,I.,Kirshimoto，A.,Tanaka，S.，Tominaga,M.，Sakurai，A.，Nishizuka，Y.，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunication(生物化學(xué)和生物物理研究通訊)3:166,1220-1227(1990》進行放射性激酶測定。筒言之，所有反應(yīng)在由S0mMTris-HClpH7.5，10mM氯化鎂，2mMDTT，ImMEGTA，lOOpMATP,8luM肽，5%DMSO和33PATP(8Ci/mM)組成的激酶緩沖液中進行。將化合物和酶在反應(yīng)容器中混和，加入ATP和底物混合物以啟動反應(yīng)。然后加入lOpL中止緩沖液(5mMATP在75mM磷酸中)中止反應(yīng)，將混合物的一部分點樣于磷酸纖維素濾紙。點樣樣本以75mM磷酸在室溫下沖洗3次，共5至15分鐘。放射性標記的結(jié)合以液體閃爍計數(shù)器計量。Erk2酶來源重組鼠酶和測定緩沖液可經(jīng)市售獲得(NewEnglandBiolabs,Beverly,MA.USA)或以常規(guī)的方法從已知的天然或重組的來源中提純。Erk2酶測定簡言之，反應(yīng)在由50mMTrispH7.5，ImMEGTA,2mMDTT，0.01%Brij,5%DMSO和lOmM氯化鎂(市售緩沖液)并補充有新鮮的100jumatp(31mCi/ml)和30jum髄鞘堿性蛋白組成的緩沖液中，以供應(yīng)者推薦的條件進行。反應(yīng)物體積和放射性結(jié)合的測定方法如同PKC測定中所述(見上)。T細胞激活的體外模型經(jīng)促細胞分裂劑或抗原激活，可誘導(dǎo)T細胞分泌IL-2，這是一種支持它們的隨后的增殖期的生長因子。因此，既可以測量原始T細胞或適當?shù)腡細胞系所產(chǎn)生的IL-2,又可以測量其細胞增殖作為T細胞激活的替代物。這兩種測定方法均已有文獻詳盡描述且其參數(shù)也已一皮i羊細"i"己錄(見CurrentProtocolsinImmunology,巻2,7.10.1-7.11.2)。簡言之，可通過與異源刺激物細胞共培養(yǎng)激活T細胞，該過程稱為單向混和淋巴細胞反應(yīng)。使用Ficoll-Hyp叫ue梯度(Pharmada)按制造商的說明純化反應(yīng)者和刺激物外周血單核細胞。經(jīng)絲裂霉素C(Sigma)或伽馬照射處理使刺激物細胞有絲分裂失激活。在試驗化合物的存在或不存在下，以2:1的比例進行反應(yīng)者和刺激物細胞的共培養(yǎng)。通常是將105反應(yīng)者與5x104刺激物混合并置于(200jul容量)U形底微量滴定板(CostarScientific)上。在補充有熱滅活胎牛血清(HycloneLaboratories)或來自男性獻血者的庫存人AB型血清，5x10-5M2-巰基乙醇和0.5%DMSO的RPMI1640中培養(yǎng)細胞。以0.5juCi3H胸腺嘧啶核苷(Amersham)在收集前一天(通常為笫三天)脈沖照射培養(yǎng)物。收集培養(yǎng)物(使用betaplate收集器，Wallac)并以液體閃爍(betaplate，Wallac)測定同位素攝取量?？墒褂孟嗤囵B(yǎng)系統(tǒng)通過測定IL-2產(chǎn)生量評估T細胞活性。培養(yǎng)開始18-24小時后，去除上清液，按制造商的說明用ELISA(R和D系統(tǒng))測定IL-2的濃度。T細胞激活的體內(nèi)模型可在已知可直接測定T細胞激活或已被證實T細胞為效應(yīng)器的動物模型上試驗化合物的體內(nèi)功效?？捎脝慰寺】?CD3抗體(Ab)結(jié)合T細胞受體的固有部分在體內(nèi)激活T細胞。在該模型中，于抽血前2小時將10|Lig抗-CD3抗體腹腔給予BALB/c小鼠。接受測試藥物的動物在抗-CD3抗體給藥前一小時已被用一個單劑量的本化合物預(yù)處理。用ELISA測定T細胞激活的指示物促炎細胞因子干擾素-y(IFN-Y)和腫瘤壞死因子-a(TNF-cc)的血清水平。一個相似的模型使用以135特異的抗原如匙孔血藍蛋白(KLH)啟動，繼以相同的抗原進行次級的引流淋巴結(jié)細胞體外激發(fā)的體內(nèi)T細胞。同前，使用細胞因子產(chǎn)量的測量來評價所培養(yǎng)細胞的激活狀態(tài)。簡言之，在第零天用弗氏完全佐劑(CFA)乳化的100jugKLH經(jīng)皮下免疫C57BL/6小鼠。用化合物在免疫前一天預(yù)處理動物，隨后于免疫后笫一、二、三天處理。在第四天收集引流的淋巴結(jié)，將它們的細胞在組織培養(yǎng)基(RPMIl640補充有熱滅活的胎牛血清(HycloneLaboratories)5x10—5M2-巰基乙醇和0.5%DMSO)中以每毫升6x106培養(yǎng)24至48小時。然后以ELISA評價培養(yǎng)物上清液的自分泌T細胞生長因子白細胞介素-2(IL-2)和/或IFN-Y水平。也可在人類疾病的動物模型中測試先導(dǎo)化合物。這些以實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)為例。模擬人多發(fā)性硬化的EAE模型已在大鼠和小鼠中表達出來(參見FASEBJ.5:2560-2566,1991;鼠科模型Lab.Invest.4(3):278,1981;嚙齒動物模型J.Immunol146(4):1163-8，1991)。簡言之，用髓鞘堿性蛋白(MBP)的乳化液或其神經(jīng)源性肽衍生物和CFA免疫小鼠或大鼠。加入細菌毒素如百日咳博爾德氏桿菌(^rafefe〃a戶em^^)可誘導(dǎo)急性疾病。疾病的復(fù)發(fā)/緩解由MBP/肽免疫過的動物的T細胞的過繼轉(zhuǎn)移所誘導(dǎo)。膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)可用II型膠原免疫DBA/1小鼠誘導(dǎo)產(chǎn)生(J.Immunol:142(7):2237-2243)。小鼠可早至抗原攻擊后10天開始出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎征象且可在長達免疫后90天的時間里進行評分。在EAE和CIA模型中，化合物既可預(yù)防性給藥，又可在疾病發(fā)作時給藥。有效的藥物應(yīng)能降低嚴重程度和/或發(fā)病率。本發(fā)明的某些化合物抑制一種或更多血管生成素(angiogenic)受體PTK,和/或涉及介導(dǎo)炎性反應(yīng)的蛋白激酶如lck,能夠在這些模型中降低關(guān)節(jié)炎的嚴重程度和發(fā)病率。也可在小鼠同種異體移植模型，皮膚(參見Aim.Rev.Immunol.,10:333-58，1992;Transplantation;57(12):1701-17D6,1994)或心臟(Am丄Anat.:113:273，1963)測試化合物。簡言之，將全厚皮片移植物從C57BL/6小鼠移植到BALB/c小鼠?？蓮牡诹扉_始每天檢查移植物，觀察排斥的跡象。在小鼠新移植的心臟模型中，將新移植的心臟從C57BL/6小鼠異位移植到成年CBA/J小鼠的耳廓。心臟在移植后開始跳動四至七天，可用解剖顯耀:鏡觀察心跳的停止而用肉眼評價排斥反應(yīng)。細胞受體PTK實驗的活性水平和效果。使用一種特異性配體刺激物的相似的受體PTK試驗可沿用在本領(lǐng)域公知的用于其他酪氨酸激酶的相同線路進行設(shè)計。以WesternBlots法測定在人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)中VEGF誘導(dǎo)的KDR磷酸化1.將購自Clonetics(SanDiego，CA)的HUVEC細胞(來自庫存獻血)并依照制造商的說明進行培養(yǎng)。本試驗只使用早期的傳代(3-8)。細胞在100mm培:^虹(Faleon組織培養(yǎng)皿；BectonDickinson;Plymouth,England)用完全EBM培養(yǎng)基(Clonetics)培養(yǎng)。2.將細胞胰蛋白化并以0.5-1.0x105細胞/孔接接種于6-孔cluster板(Costar;Cambridge,MA)的每個孔上，以評l介化合物的抑制活性。3.接種3-4天后，板90-100%匯合。從所用孔中移去培養(yǎng)基，以5-10mlPBS沖洗細胞并以5mlEBM堿性培養(yǎng)基不加添加劑(即血清饑餓)孵化18-24小時。4.將抑制劑的系列稀釋液加入1ml細胞的EBM培養(yǎng)基(25拜，5mM,或1iLiM終濃度)并在37。C孵化1小時。然后在所有孔中加入在2mlEBM培養(yǎng)基中的人重組VEGF165(R&DSystems),其終濃度為50ng/ml，在37。C孵化10分鐘。未經(jīng)過或只經(jīng)過VEGF處理的對照細胞用于評估本底磷酸化和VEGF誘導(dǎo)的磷酸化。然后用5-10ml含有l(wèi)mM正釩酸鈉(Sigma)的冷PBS沖洗所有孔，在含有蛋白酶抑制物(PMSFlmM,抑肽酶1(ig/ml,抑肽素1①g/ml'亮肽素lpg/ml，釩酸鈉lmM,氟化鈉lmM)以及1jug/mlDnase的200julRIPA緩沖液(50mMTris-HClpH7，150mMNaCl，l%NP-40,0.25%脫氧膽酸鈉，lmMEDTA)中溶解和移出細胞(所有化學(xué)制劑均來自SigamaChemicalCompany,StLouis,MO)。將溶胞產(chǎn)物以14,000轉(zhuǎn)/分鐘旋轉(zhuǎn)30分鐘以去除細胞核。然后在最短1小時或最長一整夜的時間里加入冷(-20。C)乙醇(2體積)以使等量的蛋白沉淀。使沉淀物在含有"/。巰基乙醇(BioRad;Hercules,CA)的Laemli樣本緩沖液中重新組成并煮沸5分鐘。將蛋白用聚丙烯酰胺凝膠電泳(6%，1.5mmNovex,SanDeigo,CA)拆分并用Novex系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜上。以牛血清白蛋白(3%)封閉后，于4'C，將蛋白與抗-KDR多克隆抗體(C20,SantaCruzBiotechnology;SantaCruz，CA)或抗-磷酸酪氨酸單克隆抗體(4G10，UpstateBiotechnology,LakePlacid,NY)—起才笨測過夜。經(jīng)與HRP-綴合的F(ab)2的山羊抗兔或山羊抗鼠IgG洗滌和孵化1小時后，使用發(fā)射化學(xué)發(fā)光(ECL)系統(tǒng)(AmershamLifeSciences,ArlingtonHeight，IL)可觀察到該i普帶。本發(fā)明的某些實施例化合物在低于50pM濃度時顯著地抑制細胞的VEGF誘導(dǎo)的KDR酪氨酸激酶磷酸化。體內(nèi)子宮水腫模型雌激素刺激后頭幾小時，小鼠子宮的重量急速增加，本試驗測量化合物抑制這種增加的能力。已知子宮脈管系統(tǒng)的滲透性增加導(dǎo)致水腫，使得早期出現(xiàn)子宮重量的增加。Cullinan-Bove和Koss(內(nèi)分泌學(xué)(1"3)，l33:829_837)證實了在雌激素刺激的子宮水肺與子宮內(nèi)增高的VEGFmRNA表達的密切的短暫的相關(guān)。使用中和抗VEGF138單克隆抗體使得雌激素剌激后子宮重量的急劇增加明顯減少，從而證實了這些結(jié)論(WO97/42187)。因此，該系統(tǒng)可用作一個體內(nèi)抑制VEGF的信號和相關(guān)的高滲透性和水肺的模型。材料所有激素均購自Sigma(St丄ouis，MO)或CalBiochem(LaJolla,CA)的凍干粉并依照供貨商的指示進行制備。媒介物成分(DMSO,CremaphorEL)購自Sigma(St丄ouis，MO)。小鼠(Balb/c,8-12周齡)購自Taconic(GermantowN,NY)并按照規(guī)定的動物照管方法及使用委員會指南將動物豢養(yǎng)于一個無病原的動物設(shè)施內(nèi)。方法笫1天給Balb/c小鼠腹膜內(nèi)注射(i.p.)12.5單位孕母馬血清促性腺激素(PMSG)。笫3天給小鼠腹膜內(nèi)注射15單位人絨毛膜促性腺激素(hCG)。笫4天將小鼠隨機安排，分成5-10組。試驗化合物按照溶解度和媒介物不同而分別通過腹膜內(nèi)注射、靜脈注射或口服途徑給藥，劑量范圍l-100mg/kg。媒介物對照組僅接受媒介物，并留置二組未處理。30分鐘后，試驗組、媒介物組和未處理組之一均腹膜內(nèi)注射17-雌二醇(500g/kg)。2-3小時后，以C02窒息處死動物。正中線切開后，游離每只子宮，就在子宮頸下和子宮、輸卵管連接處切開并取出子宮。在稱重(濕重)前小心地去除脂肪和結(jié)締組織以免影響子宮的完整性。將子宮置于兩張濾紙之間，以一個裝滿水的一升玻璃瓶加壓以吸干除去液體。吸干除去液體后再稱子宮重量(吸干后重量)。把濕重和吸干后重量的差值看啦丈子宮的液體含量。將處理組和未處理組或媒介物處理組的平均液體含量進行比較。用斯氏檢驗確定顯著性差異。用無刺激的對照組監(jiān)測雌二醇反應(yīng)。結(jié)果顯示，當本發(fā)明的某些特定化合物經(jīng)不同途徑全身給藥時可抑制水肺的形成。本發(fā)明的某些特定化合物是血管生成素受體酪氨酸激酶的抑制劑，也可在新血管形成的Matrigel移植模型中顯示其活性。Matrigel新血管形成模型涉及在皮下移植的細胞外基質(zhì)的清晰紋理中的形成的新血管，由產(chǎn)生肺瘤細胞的前血管新生因子的存在所誘導(dǎo)。(例如參見Passaniti,A.等Lab.Investig.(1992)，67(4),519-528;Anat.Rec(1997)，249(1)，63-73;Int.J.Cancer(1995)，63(5)，694-701;Vase.Biol.(1995),15(11)，1857-6)。該模型優(yōu)選進行3-4天，終點包括新生血管形成的目測/圖象評分，用顯微鏡可見的微血管密度測定，以及血紅蛋白定量(Drabkin法)，均在未用抑制物處理的動物中去除移植物與對照物后進行。該模型可輪流選用bFGF或HGF作為刺激物。本發(fā)明的某些特定化合物抑制一種或多種致癌的，原致癌的，或增殖-依賴的'蛋白激酶，或血管原受體PTK，也在小鼠中抑制原代鼠、大鼠或人異種移植腫瘤的生長，或抑制鼠模型的代謝。實施例中間體1:4-(4-氨基-3-，-lF-吡唑并[3,4-司嘧啶-l-基)苯曱醛在環(huán)境溫度下，將3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(3.00g,11.5mmol)和氫化鈉(60。/0,0.506g,12.6mmol)在DMF(50mL)中混合液攪拌1小時，隨后加入4-氟苯曱醛(1.36mL,12.6mmo1)。將所得反應(yīng)混合液在10(TC下加熱21小時。將所述反應(yīng)混合液冷卻至環(huán)境溫度，過濾收集沉淀物，用DMF(30mL)和乙醚(30mL)洗滌，干燥得到褐色固體狀的4-(4-氨基-3-碘-1/7-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)苯甲醛(2.80g,7.61匪ol):^NMR(d6-DMSO，400MHz):SH10.03(1H，s)，8.46(2H,d,J=8.4Hz),8.39(1H,s)，8.09(2H,d,J=8.8Hz);RP-HPLC(HypersilC18,5100A，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，1mL/min)。&9.71分鐘。MS:MH+365.8。中間體2:雖-{4-[4-氨基-1-(4-曱酰基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺將4-(4-氨基-3-碘-lH-吡唑并[3,4-，密啶-l-基)苯甲醛(0.400g,1.09mmol)、M-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰胺(0.735g,1.加mmol)、四(三苯基膦)合釔(0.127g,0.110mmol)和碳酸鈉(0.279g,2.63mmol)在DME(10mL)和水(10mL)中的混合液在8yC下加熱1小時。加入其它的雖-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺(0.026g,0.059mmol)，將所述反應(yīng)混合液在85。C下加熱4小時。將所述反應(yīng)威合液冷卻至環(huán)境溫度并過濾。將剩余的固體物用甲醇(50mL)和DMF(50mL)洗滌，將合并的濾液濃縮得到駝色固體狀的M-(4-[4-氨基-l-(4-甲?；交?-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟+(三氟甲基)苯曱酰胺(0.402g,0.730mmol):NMR(dfi-DMSO,400MHz):5H10.05(1H,s),9.96(1H,d,J=4.0Hz)，8.62(1H，d,J=8.4Hz),8.46(1H,s),8.39(1H,d,J=6.8Hz),8.12(2H,d'J=8.8Hz),8.02-8.03(1H,m),7.84-8.00(1H'm),7.75-7.77(1H,m),7.51(1H,s),7,43(IH，d,J-8.0Hz),3.97(3H,s);RP-HPLC(HypersilC18,5nm,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%漏100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。12.46分鐘。MS:MH+551.2。中間體3:2-(4-氨基-3-碘-1//-吡唑并[3,4-，密咬-1-基)-1-乙醇往3-;魂-li7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(5.00g,19.1mmol)的DMF(40mL)的溶液中加入氳化鈉(600/。，1.53g,38.3mmol),攪拌所得反應(yīng)混合液20分鐘。加入2-溴乙醇(1.50mL,21.1mmo1),將所述反應(yīng)混合液在5(TC下加熱18小時。所述反應(yīng)混合液冷卻至環(huán)境溫度，濃縮得到棕色淤漿。加入水水(SOmL),過濾收集所得的沉淀物，用水(50mL)和乙醚(50mL)漂洗，真空干燥得到駝色固體狀的2-(4-氨基-3-硤-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)-1-乙醇(4.30g,14.1畫ol):WNMR(d6-DMSO,400MHz):SH8.19(1H,s)，4.84(1H,t,J=5.8Hz),4.30(1H,t，J=5.8Hz)和3.77(2H,appq,J=5.6Hz);RP-HPLC(HypersilCI8，5jum，100A，15cm;在15分鐘內(nèi)用5。/o-100。/o乙腈-0.1M乙酸銨，1mL/min)。RJ.35分鐘。中間體4:曱磺酸2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1/7-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1樂吡唑并[3,4-化密驚-1-基]乙酯在30秒內(nèi)，往(TC下的iV2-0-[4-氨基-l-O雍乙基)-l/f-吡唑并[3,4-^嗜啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-曱基-1仏2-吲哚甲酰胺(0.343g,0.750mmol)和吡啶(7.5mL)的混合液滴加入甲磺酰氯(0.14mL,1.8mmol)。(TC下攪拌所述反應(yīng)混合液2小時，隨后加入水水水(10mL)。過濾收集沉淀物并真空干燥得到駝色固體狀的甲磺酸2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1界21哚基)羰基]氨基}苯基)-1樂吡唑并[3,4-(/|嘧啶-l-基]乙酯(0.268g,0.500mmol):，HNMR(d6-DMSO,400MHz):6H9.44(1H,s),8,30(1H,s)'8.13(1H,d,J=8.0Hz),7.70(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H，d,J=8.4Hz),7.31-7.38(4H,m),，.15(1H,t,J=7.6他),4.70(3H,s),4.04(3H,s),3.96(3H，s)，3.37(2H'受水峰干擾)，和3.12(2H,s);RP-HPLC(HypersilC18,5pm,100A，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%隱100。/。乙腈-0.1M乙酸餒，lmL/min)。&11.22分鐘。MS:M+536.2。實施例1:M-(4-(4-氨基-l-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-l樂吡唑并[3,4-^嘧咬-3-基}-2_甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺在環(huán)境溫度下，將M-(4-[4-氨基-l-(4-甲?；交?-l/7-吡唑并[3,4-，密咬-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰胺(中間體2)(0.075g,0.14mmol)、嗎啉(0.024mL，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氳化鈉(0.087g，0,409mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液搖蕩16小時。加入其它部分的嗎啉(0.012mL,0.14mmo1)、三乙酰氧基硼氳化鈉(0.043g,0.20mmol)和乙酸(0.016mL),將所述反應(yīng)混合液在環(huán)境溫度下攪拌24小時。加入1NNaOH(lmL),過濾所述反應(yīng)混合液得到灰色固體，產(chǎn)物經(jīng)制備RP-HPLC(RaminC18,8,,300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60o/。乙腈-0.0SM乙酸銨，^mL/mm)純化；收集從21-23分鐘流出的流分，濃縮并低壓升華得到白色固體狀的M-(4-{4-氨基-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1樂吡唑并[3,4-命密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.007g,0.011mmol):'HNMR(d6、應(yīng)SO,400MHz):5H9.93(1H,s)'8.34-8.37(2H,m),8.14-8.18(2H,ra)，7.97-8.02(1H,m),7.S7-7.91(1H,m),7.73-7,76(1H,m)'7.45-7.51(2H,m)，7.44(1H,s),7.38-7.43(1H'm)'3.41-3.59(8H'm),和3.36(2H,s);RP-HPLC(HypersilC18,5/im,100A,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。RJ1.72分鐘。MS:固+622.2。實施例2:M-[4-(4-氨基-l-(4-[(4-羥基哌啶子基)曱基]苯基H/7-吡唑并[3,4-《嘧1定-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺單乙酸鹽在環(huán)境溫度下，將#1-(4-[4-氨基-1-(4-甲?；交?-l/Z-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中間體2)(0.075g,0.14mmol)、4-雍基哌啶(0.028g,0.27腿ol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.087g,0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液搖蕩16小時。加入其它部分的4-雍基哌咬(0.028g,0.27mmol)和乙酸(0.016mL)，搖蕩所述反應(yīng)混合液24小時。再加入4-羥基哌咬(0.033g，0.33mmol)和三乙酰氧基硼氳化鈉(0.040g,0.19mmol),搖蕩所述反應(yīng)混合液"小時。加入lNNaOH(1.5mL)，過濾收集黃棕色沉淀物，產(chǎn)物經(jīng)制備RP-HPLC(RaminC18,8;am,300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.05M乙酸銨，MmL/min)純化；收集從21-23分鐘流出的流分，濃縮并減壓升華得到白色固體狀的旭-[4-(4-氨基-1-{4-[(4-羥基哌啶子基)甲基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-命密啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺單乙酸鹽(0.025g，0.039mmol):'HNMR(dfi-DMSO,400MHz):5H9.95(1H,s),8.35-8,99(2H,m),8.14-8.19(2H,m),7.99-8.03(1H,m),7.89-7.93(1H，m),7,75-7.80(1H,ra)，7.39-7.51(4H,m),4.55(1H,s),3.96(3H,s),3.80(2H,s),2.68-2,71(3H,m)，2.04-2.11(2H,m),1.85(3H,s),1.71-1.76(2H,m),和1.39-1.45(2H,m);RP-HPLC(HypersilC18,5(im，100A，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，1mL/min).&10.56分鐘。MS:MH+636.2。實施例3:旭-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]曱基}苯基)-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺在室溫下，將M-(4-[4-氨基-l-(4-甲?；交?-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中間體2)(0.075g，0.14mmo1)、N-(2-鞋乙基)哌。秦(0.035g,0.27mmol)和三乙酰氧基硼氳化鈉(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中混合液搖蕩14小時。加入其它部分的N-(2-羥乙基)哌溱(O.OIOg，0.077mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.020g,0.094mmol)，搖蕩所述反應(yīng)混合液16小時。加入lNNaOH(1.5mL)，過濾收集沉淀物，將產(chǎn)物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18，8pm，300A，25qn;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-O.OSM乙酸銨，21mL/min)純化；收集從21.9-22.9分鐘洗脫出的流分，濃縮并減壓升華得到白.色固體狀的旭-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(2-羥乙基)哌喚-l-基]曱基}苯基)-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醜胺(0.034g,0.051mmol):DMSO,400MHz):5H9.94(1H,s),.35-8.37(2H,m),8.15(2H,d'J=8.8Hz),8.00(]H,t,J=8.0Hz),7,90(1H,d,J=10.4Hz),7,75(1H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,s)，7.46(2H,d,J=7.2Hz),7.40(1H，d,J=8.4Hz),3.96(3H，s),3,51(2H's),3.46-3.49(4H，m)，和2.35-2.44(8H,m);RP-HPLC(HypersilC18，5jum，IOOA，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100o/o乙腈-O.1M乙酸銨，1mL/min)。R10.92分鐘。MS:固+664.7。實施例4:雖-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(2-羥乙基)哌啶子基]甲基}苯基)-1界吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2_氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺二乙酸鹽在室溫下，將M-(4-[4-氨基-l-(4-曱?；交?-17f-吡唑并[3,4-cO嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.075g,0.14mmol)、4-嗛咬乙醇(0.035g,0.27mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.087g,0.41mmol)和二氯乙烷(1.4mL)的混合液搖蕩16小時。加入其它部分的4-哌啶乙醇(0.040g,0.31mmol))和三乙酰氧基硼氫化鈉((XO53g,0.25mmo1)，將所述反應(yīng)混合液搖蕩4天。加入lNNaOH(lmL),過濾收集沉淀物，產(chǎn)物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8,,300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.05M乙酸銨，21mLlmin)純化；收集從21.1-23.5分鐘洗脫出的流分，濃縮并減壓升華得到白色固體狀的M-(4-[4-氨基-l-(4-([4-(2-羥乙基)哌啶子基]曱基}苯基)-1//-吡唑并[3,4-井密啶-3-基]-2甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺二乙酸鹽(0.015g,0.023mmol)。'HNMR(d(i-DMSO,400Mlfe):5H9.94(1H，s),8.18-8.39(2H,m)，8.14(2H,d,J=8.4Hz),7.99-8.02(1H,m)，7.90(1H,d,J=10.4Hz)，7.75(1H,d,J=7.6Hz),7.39-7.48(4H,tn),4.31-3.96(3H,s),工37(2H's),3.37-3.50(3H，m),2.80-2.83(2H,m),1.91(6H,m),1.61-1.64(2H，m),1.35-1.37(3H，m),和1.15-U8(2H,m);RP-HPLC(HypersilC18,5pm,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈畫O.lM乙酸銨，1mL/min)。10.71分鐘。MS:MH+664.2。實施例5:週-{4-[4-氨基-1-(4-{[3-(羥甲基)哌啶子基]甲基}苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰胺單乙酸鹽在室溫下，將旭-{4-[4-氨基-1-(4-甲?；交?-l樂吡唑并[3,4-J]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(中間體2)(0.075g,0.14mmo1)、3-哌啶甲醇(0.031g,0.27mmol)和三乙酰氧145基硼氫化鈉(0.087g,0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液搖蕩16小時。加入其它的3-哌啶曱醇(0.045g,0.39mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.090g,0.42mmo1)，在環(huán)境溫度下?lián)u蕩所述反應(yīng)混合液16小時。加入lNNaOH(lmL),過濾收集沉淀物，產(chǎn)物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8|am,300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.05M乙酸銨，21mL/min)純化；收集從21-23分鐘流出的流分，濃縮并減壓升華得到白色固體狀的M-(4-[4-氨基-l-(4-([3(羥曱基)哌啶子基]甲基}苯基)-1樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺單乙酸鹽(0.007g,0.11mmol):^NMR(d^DMSO,400MHz):砲9.95(lH,s),8,35-8.39(2H,m),8.14-8.17(2H,m),8.01-8.03(1H,m),7.89-7.93(1H,m)，7.75-7.78(1H,m)，7.40-7.50(4H,m),4.39-4.42(1H，m)'3.97(3H,s),3.39-3.53(3H,m),3.01-3.21(1H,m),2.87-2.89(1H,m),2.75-2.77(1H,m),1.91(3H，s),1.61-1.65(4H,m),1.47-1.52(1H,m)'和0.89-0.92(1H,m);RP-HPLC(HypersilC18,5^im，IOOA，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%陽100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&10.73分鐘。MS:MH+650.2。實施例6:週-{4-[4-氨基-1-(4-{[2-(羥甲基)哌啶子基]曱基}苯基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺單乙酸鹽在室溫下，將質(zhì)-{4-[4-氨基-1-(4-曱?；交?-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(0.075g,0.14mmol)、2-派咬曱醇(0.031g,0.27mmol)和三乙酰氧基硼氳化鈉(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液搖蕩16小時。加入其它部分的2-哌啶曱醇(0.031g,0.27mmol)和三乙酰氧基硼氳化鈉(0.087g，0.41mmo1),搖蕩所述反應(yīng)混合液3天。再次加入2-哌啶甲醇(0.030g，0.26mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.073g,0.34mmol),接著加入乙酸(O.lmL)。搖蕩所述反應(yīng)混合液5天。加入1NNaOH(lmL),真空濃縮所述反應(yīng)混合液以除去二氯乙烷。將剩余物溶解在DMF(2mL)中，經(jīng)Acrodisc注射器針尖過濾器過濾，并經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8^im，300A，25cm;在25分鐘內(nèi)用20-80%乙腈-0.05M乙酸銨，21toL/min)純化；收集從14.6-17.0分鐘洗脫出的流分，濃縮并減壓升華得到白色固體狀的M-(4-[4-氨基-l-(4-([2-(雍甲基)哌啶子基]甲基)苯基)-lH-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰胺單乙酸鹽(0.026g,0.(M0mmol):JHNMR(dfi-DMSO,400MHz):5H9.91(1H,s)'8.33-8.37(2H,m),8.09-8.14(2H，m),7.96-8.00(1H,m),7.86-7.89(1H,m)，7.71-7.74(1H,ra),7.37-7.52(4H,m),4.46(1H,bs)，4.KM.15(1H,m)，3.94(3H,s),3.64-3.67(1H,m)，3.44-3.48(1H,m),;64-2.69(2H,m),2.00-2.07(1H,m),1.94(3H,s)，1.60-1.89(2H,m),和1.20-1.40(4H,m);RP-HPLC(HypersilC18,5pm,IOOA，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&10.59分鐘。MS:MH+649.7。實施例7:旭-{4-[4-氨基-1-(4-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]曱基}苯基)-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺在室溫下，將廁-{4-[4-絲-1-(4-甲?；交?-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-3_基]_2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(中間體2)(0.075g,0.14mmo1)、N-(2畫氨基乙基)嗎啉(0.035g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.087g，(Ulmmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液搖蕩16小時。加入其它部分的M-(2-氨基乙基)嗎啉(0.030mL，0.23mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.087g，0.41mmol)，搖蕩所述反應(yīng)混合液4天。加入lNNaOH(lmL),過濾收集沉淀物，產(chǎn)物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18，8jum,300A，25cm;在25分鐘內(nèi)用20-80%乙腈-0.05M乙酸銨，21mL/min)純化；收集從16.6-19.0分鐘洗脫出的流分，濃縮并減壓升華得到白色固體狀的旭-{4-[4-氨基-1-(4-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基)曱基}苯基)-177-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.014g，0.021mmol):DMSO,400MHz):8H9.88(1H,s),8.29-8.93(2H,m),8.11-8.17(2H'm),7.92-7.97(1H，m),7.83-7.86(1H,m),7.68-7.72(1H'm),7.46-7.51(2H,m),7.39(1H,s),7.34-7.38(1H,m),3.卯(3H,s),3.50-3,52(4H,ra),2.61-2.62(2H,m)'2.40-2.50(2H,受DMSO峰干擾)，和2.27-2.40(6H，m);RP-HPLC(HypersilC18,5pm,100A,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸按，lmL/min)。&10.96分鐘。MS:MH+665.2。實施例8:雖-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(羥曱基)哌啶子基]曱基}苯基)-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶_3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟_4-(三氟甲基)苯曱酰胺二乙酸鹽在室溫下，將旭-{4-[4-氨基-1-(4-曱?；交?-1//-吡唑并[3,4-^嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(0.075g,0.14mmol)、4-p底咬曱醇(0.031g,0.27mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.087g,0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液搖蕩3天。加入其它部分的4-哌啶甲醇(0.096g,0.83mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.085g,(U0mmo1),接著加入乙酸(O.lmL)。搖蕩所述反應(yīng)混合液5天。力口入lNNaOH(lmL),濃縮所述反應(yīng)混合液，溶解在DMF(2mL)中，經(jīng)Acrodisc注射器針尖過濾器過濾，隨后經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8pm，300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用20-80%乙腈-0.05M乙酸銨，21mL/min)純化；收集從H.2-l8.3分鐘洗脫出的流分，濃縮并減壓升華得到白色固體狀的M-(4-[4-氨基-l-(4-([4-(羥甲基)哌啶子基]曱基}苯基)-1^吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺二乙酸鹽(0.018g，0.028mmol):'HNMR(d6-DMSO,400MHz):5H9.94(1H,s),8.35-8.37(2H,m),8.14(2H,d,J=8.4Hz),8.00(1H,t,J-7.0Hz),7.卯(1H,d'J=10.4Hz),7.75(1H,d,J=8.0Hz),7.39-7.64(4H,m),4.38-4.41(1H,m),3.96(3H，s),3.50(2H，s),2.83(2H,d,J=10,8Hz),l.卯(6H,s),1.63(2H,d,J=11.6Hz),1.34-1.35(2H,m)，和1.12-1.19(2H,m);RP-HPLC(HypersilC18，5|iim,IOOA，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/mm)。&10.41分鐘。MS:固+650.2。實施例9:#1-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(2,-曱氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰胺在室溫下，將M-(4-[4-氨基-l-(4-曱?；交?-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氧曱基)苯甲酰胺(中間體2)(0.075g,0.14mmo1)、]-(2-曱氧基乙基)-哌溱(0.039g,0.27mmol)和三乙酰氧基硼氬化鈉(0.087g,0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液搖蕩3天。加入其它部分的1-(2甲氧基乙基)-哌嗪(0.10mL)和三乙酰氧基硼氬化鈉(0.089g,0.41mmo1),搖蕩所述反應(yīng)混合液16小時。加入lNNaOH(lmL),所得溶液用兩份二氯曱烷(各2mL)萃取。濃縮合并的有機部分得到椋色固體，所述固體物經(jīng)制備RP-HPLC(RainmC18,8jiim,300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用20-80%乙腈-0.05M乙酸銨，21mL/mm)純化；收集從16.9-20.2分鐘洗脫出的流分，濃縮并減壓升華得到白色固體狀的旭-{4-[4-氨基-1-(4-{[4-(2-曱氧基乙基)哌嗪-1-基]曱基}苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4_(三氟甲基)苯甲酰胺(0.021g,0.031mmol):NMR(dg-DMSO,400MHz):5H9.94(1H,s),8.34-8.37(2H,m),8.14-8.17(1H，m),7.98-8.02(1H,m),7.89(1H，d,J=10.4Hz),7.74-7.76(1H，m),7.34-7.64(6H，m),3.96(3H,s),3,51(2H,s),3.31-3.43(2H,m)'3.22(3H,s),和2.41-2.45(腿,m);RP-HPLC(HypersilC18,5jim，IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，1mL/min)。11.24分鐘。MS:MH+678.7。實施例10:M-(4-[4-氨基-l-(4-([(3R)-3-羥基四氬-l樂l-吡咯基]曱基〉苯基)-l樂吡唑并[3,4-命密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺在室溫下，將旭-{4-[4-氨基-1-(4-曱酰基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺(0.075g，0.14mmol)、(S)-3-羥基吡咯烷(0.024g,0.27mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液搖蕩3天。加入其它部分的(S)-3-羥基吡咯烷(0.1mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.084g,0.40mmo1),搖蕩所述反應(yīng)混合液3天。加入乙酸(O.lmL)，搖蕩所述反應(yīng)混合液4天。加入lNNaOH(lmL),真空濃縮所述反應(yīng)混合液。將剩余物溶解在DMF(2mL)中，經(jīng)Acrodisc注射器針尖過濾器過濾并經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8,,300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用20-80%乙腈-0.05M乙酸銨，21mL/min)純化；收集從16.5-18.4分鐘洗脫出的流分，濃縮并減壓升華得到白色固體狀的Aa-{4-[4-絲-1-(4-{[(311)-3-羥基四氫-1樂1-吡咯基]曱基}苯基)-1//-吡唑并[3,4_司嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.027g,0.043mmol):'HNMR(A-DMSO,400MHz):5H9.89(1H,s),8.30-8.33(2H,m),8.13-8.14(2H,m),7.90-7.80(1H，m),7.84(1H'd,J=10.8Hz),7.70(1H,d,J=7.6Hz),7.35-7.59(4H,m),4.64(1H,bs),4.1".23(1H，m),3.91(3H,s),3.62(2H,s),2.6i"2.62(2H,m),2.27-2.28(2H'm),2.27-2.28(2H,m),2.02(1H'm),和1.60(1H,m);RP-HPLC(HypersilC18,5pm,IOOA,15cm;在l5分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&10.41分鐘。MS:MH+622.2。實施例11:M-(4-[4-氨基-l-(4-([(3R)-3-羥基四氫-l/f-l-吡咯基]甲基)苯基)-1樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基]_2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺在室溫下，將M-(4-[4-氨基-l-(4-甲?；交?-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶_3_基]-2-曱氧基苯基}_2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺(中間體2)(0.075g,0.14mmo1)、(R)-(+)-3-吡咯烷醇(0.024g,0.27mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.087g，0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液搖蕩3天。加入其它部分的(R)-(+)-3-吡咯烷醇(0.1mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.084g,0.40mmol)'搖蕩所述反應(yīng)混合液16小時。力口入lNNaOH(lmL)，過濾收集沉淀物，將得自水層的萃取液的剩余物和一部分二氯曱烷(20mL)合并。所得的粗制混合物經(jīng)制備RP-HPLC(RammC18,8jL咖，300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用20-80%乙腈隱0.05M乙酸銨，21mL/min)純化。收集適當?shù)牧鞣?，濃縮并冷凍干燥得到白色固體狀的M-(4-[4-氨基-l-(4-([(3R)-3-羥基四氫-l/7-l-吡咯基]曱基}苯基)-1&吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(0.034g,0.055mmol):111NMR(cU-DMSO,400MHz):砲9.93(1H,s),8.34-8.37(2H,m),8.15-8.19(2H,m),7,98-8.01(1H,m),7.85(1H,d,J=10,4Hz),7.7〈；(1H,d,J=8.0Hz),7.48-7.54(2H,m),7.44(JH,s),7.40(H,d,J=S.4Hz)，4.70(iH,bs),4.22(1H,s),3.96(3H's),3.63(2H,s),2.49-2.72(3H,m),2.13-2.41(1H'm)'1.91-2.06(1H,m),和1.53-L61(1H,m);RP-HPLC(HypersilC18,5pm,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/mm)。&10.53分鐘。MS:MH+622.2。實施例12:M-(4-(4-氨基小[4-(([3-(lF-l-咪唑基)丙基]氨基〉曱基)苯基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺在室溫下，將M-(4-[4-氨基-l-(4-甲酰基苯基)-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺(中間體2)(0.075g,0.14mmo1)、l隱(3畫氨基丙基)咪哇(0.034g,0.27mmol)和三乙酰氧基硼氳化鈉(O.OWg,0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液搖蕩3天。加入其它部分的1-(3-氨基丙基)咪唑(0.1mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.086g,0.40mmol),將所述反應(yīng)混合液搖蕩3天。加入乙酸(O.lmL)，搖蕩所述反應(yīng)混合液4天。加入lNNaOH(lmL),濃縮所迷反應(yīng)混合液，溶解在DMF(2mL)中，經(jīng)Acrodisc注射器針尖過濾器過濾，并經(jīng)制備RP-HPLC(RaminC18,8jim,300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用20_80%乙腈-0.05M乙酸銨，21mL/min)純化；收集151從14.0-15.7分鐘洗脫出的流分，濃縮并冷凍干燥得到白色固體狀的M-(4-(4-氨基-l-[4-(([3-(l/Z-l-咪唑基)丙基]氨基)甲基)苯基]-m-吡唑并[3，4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(0.040g，0.061mmol):'HNMR(d-DMSO，400MHz):5H9.94(1H,s),8.35-8.40(2H,m〉，8.16(2H,d,J=7.6Hz),7.99(1H,t'J=7.6Hz),7.89(1H,d,J-10.0Hz),7.75(1H,d,J=8.4Hz)，7.59(1H,s),7.52(2H,d,J=3.8Hz),6.45(1H，s)，7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.16(1H,s),6.87(1H,s),4.04(2H't，J-7.0Hz),3.96(3H,s)，3.77(2H,s)，2.45-2.46(2H,m),1.91(3H,s),和1.86-1.90(2H,m);RP-HPLC(HypersilC18,5]um，IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&10.28分鐘。MS:MH+660.2。實施例13:旭-{4-[4-氨基-1-(4-{[(4-羥基丁基)氨基]甲基}苯基)-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺搖蕩旭-{4謂[4-氨基畫1國(4畫甲酰基苯基)-1仏吡唑并[3,4^嘧啶-3-基]國2誦甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰胺(中間體2)(0.075g，0.14mmal)、4-氨基-1-丁醇(0.024g,0.27mmol)和三乙酰氧基硼氬化鈉(0.087g,0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液3天。加入其它部分的4-氨基-1-丁醇(0.1mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.089g，0.42mmol),搖蕩所述反應(yīng)混合液3天。加入乙酸(O.lmL)，搖蕩所述反應(yīng)混合液7天。加入其它部分的三乙酰氧基硼氫化鈉(0.098g，0.46mmol),搖蕩所述反應(yīng)混合液16小時。加入lNNaOH(lmL),濃縮所述反應(yīng)混合液，溶解在DMF(2mL)中，經(jīng)Acrodisc注射器針尖過濾器過濾，并經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8jum,300A，25cm;在25分鐘內(nèi)用20-80%乙腈-0.05]^乙酸銨，21mL/min)純化；收集從12.5-14.8分鐘洗脫出的流分，濃縮并冷凍干燥得到白色固體狀的M-{4-[4-氨基-1-(4-{[(4-鞋基丁基)氨基]曱基}苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.030g,0.048mmol):HNMR(d6-DMSO,400MHz):SH9.94(1H,d,J=4,4Hz),8,35-8.40(2H'm)，8.17(2H,d'J=8,0Hz),8.00(1H,t,J=7.4Hz)，7.90(IH，d,J=10.4Hz),7.75(1H'd'J=7.2Hz),7.53-7.57(2H,m),7.45(1H,s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),3.96(犯,s)，3.83(2H,s),3.39(2H,t,J=6.2Hz)'2.45-2.50(2H,m),和1.45-1.51(4H,m);RP-HPLC(HypersilC18,5pm,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸4妄，lmL/min)。&9.93分鐘。MS:MH+624.3。實施例14:裙-{4-[4-氨基-1-(4-{[(3-甲氧基丙基)氨基]曱基}苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺在室溫下，搖蕩#1-{4-[4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(中間體2)(0.075g,0.14mmo1)、3-甲氧基丙胺(0.024g,0.27mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.087g,0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液3天。加入其它部分的3-曱氧基丙胺(0.1mL,1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.085g,0.40mmol),搖蕩所述混合液3天。加入乙酸(O.lmL),搖蕩所述反應(yīng)混合液4天。加入其它部分的三乙酰氧基硼氳化鈉(0.100g,0.470mmol),搖蕩所述反應(yīng)混合液16小時。加入lNNaOH(lmL),濃縮所述反應(yīng)混合液，溶解在DMF(2mL)中，經(jīng)Acrodisc注射器針尖過濾器過濾，經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18，8jLim,300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用20-80%乙腈-0.05M乙酸銨，21mL/min)純化；收集從18.0-19.7分鐘洗脫出的流分，濃縮并減壓升華得到白色固體狀的廁-{4-[4-氨基-1-(4-{[(3-甲氧基丙基)氨基]甲基}苯基)-1樂吡唑并[3，4-《嘧咬-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰胺(0.009g,0.014mmol):^NMRdDMSO'400MHz):SH9.93(1H,s)，8.33-8.38(2H,m),8.18-8.20(2H,m),7.97-8.01(1H,m),7.87-7:91(1H,m),7.73-7.76(1H,m),7.54-7.64(5H,m),7.3卜7.45(2H,m),3.95(3H,s),3.85-3.89(2H,m),3,38(2H,s),2.55-2.68(2H,m),和1.70-1.74(2H,m);RP-HPLC(HypersilC18,5|im,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。1^10.58分鐘。MS:MH+624.2。實施例15:旭-(4-{4-氨基-1-[4-{([3-(二曱氨基)丙基]氨基}甲基)苯基]-1仏吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺單乙酸鹽在室溫下，將M-(4-[4-氨基-l-(4-曱耽基苯基)-1-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(中間體2)(0.075g，0.14mmo1)、N,N-二甲基-l,3-丙二胺(0.028g,0.27mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.087g,0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液搖蕩3天。加入其它部分的N,N-二曱基-l,3-丙二胺(0.1mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.085g,0.40mmo1)，搖蕩所述混合液3天。加入乙酸(O.lmL),搖蕩所述混合液4天。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.096g,0.45mmo1)，搖蕩所述混合液16小時。加入lNNaOH(lmL)，濃縮所述反應(yīng)混合液，溶鮮在D]VtF(2mL)中，經(jīng)Acrodisc注射器針尖過濾器過濾，并經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8拜，300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用20-80%乙腈-0.05M乙酸銨，21mL/min)純化；收集從14.3-14.9分鐘洗脫出的流分，濃縮并冷凍干燥得到白色固體狀的AQ-(4-(4-氨基-1-[4-{([3-(二曱氨基)丙基]氨基}曱基)苯基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺單乙酸鹽(O細g,0.031mmol):^NMR(de掘SO，400MHz):泡9.93(1H，s),8.34-8.37(2H,ra)，8.13(2H,d,J-8.4Hz),8.00(1H,t,J=7.2Hz),7.89(1H,d,J=10.0Hz),7.75(1H,d,J=7.6.Hz),7.49(2H,d,J-8.0Hz),7.44(1H，s),7,39(1H,d,J=8.0Hz),3.96(3H,s),3.74(2H,s),2.21-2.25(2H,t,J=7.0Hz),2.09(6H,s),2.08(3H,s),1.86-1.87(4H，m),和1.54-1.58(2H,t,J=7.2Hz);RP-HPLC(HypersilC18,5pm,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，1mL/min)。10.85分鐘。MS:MH+637.3。實施例16:(28>2-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-(三氟曱基)苯曱?；鵠氨基}-3-曱氧基苯基)-1樂吡唑并[3,4-^嘧啶-1-基]芐基}氨基)-3-(4//-4-咪唑基)丙酸曱酯在室溫下，將M-(4-[4-氨基-l-(4-曱?；交?-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(中間體2)(0.075g,0.14mmo1)、L-組氨酸曱酯二鹽酸鹽(0.046g，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.087g,0.41mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液搖蕩3天。加入其它部分的L-組氨酸甲酯二鹽酸鹽(O.IOOg，0.59mmol)和三乙酰氧基硼氬化鈉(0.085g,0.40mmo1),搖蕩所述反應(yīng)混合液2天。加入lNNaOH(lmL),過濾收集棕色的沉淀物。用二氯甲烷(5mL)萃取濾液，濃縮有機萃取液，并與前述棕色固體合并。所得的粗制混合物經(jīng)制備RP-HPLC(RainmC18，8pm,300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用20-80%乙腈-O.OSM乙酸銨，21mL/min)純化；收集從18.9-20.5分鐘洗脫出的流分，濃縮并減壓升華得到白色固體狀的(2S)-2-((4-[4-氨基-3-(4-([2-氟-4-(三氟曱基)苯甲?；鵠氨基}-3-甲氧基苯基)-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]千基}氨基)-3-(4^4-咪唑基)丙酸曱酯(0.029g,0.041mmol):'HNMR(d6-DMSO'400MHz):SH9.94(1H,s),8.35-8.3S(2H,m)，8.13(2H,d,J=8.0Hz),7.99-8.02(1H,m),7.90(1H，d,J-10.8Hz),7.75(m,d，J=8.4他),7.51(1H,s),7.39-7.45(5H,m)，6.78(1H,bs)，3.96(3H,s),3.82(1H,d,J-14,0Hz),3.59(3H,s),3.47(1H,t,J=6.4Hz),2.80-2.89(2H,m),和1.91(3H,s);RP-HPLC(HypersilC18,5jiin,IOOA，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&11.15分鐘。MS:MH+704.2。實施例n:旭-{4-[4-氨基-1-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]曱基}苯基)-1樂吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺在室溫下，搖蕩M-(4-[4-氨基-l-(4-曱?；交?-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(中間體1552)(0.075g,0.14mmol)、2-曱氧基乙胺(0.018g,0.24mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.106g,0.500mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液24小時。加入lNNaOH(lmL)，濃縮所述反應(yīng)混合液，溶解在DMF(2mL)中，經(jīng)Acrodisc注射器針尖過濾器過濾，并經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8)Lim,300A,25cm;在25分鐘內(nèi)用20-80%乙腈-0.05M乙酸銨，21mL/min)純化；收集從15.0-16.2分鐘洗脫出的流分，濃縮并減壓升華得到白色固體狀的M-{4-[4-氨基-1-(4-{[(2-曱氧基乙基)氨基]曱基}苯基)-1樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.010g,0.016mmol):NMR(dfi-DMSO,400Mfe):5H9.94(1H,d,J=4.0Hz)，8.35-8.37(2H,m),8.16(2H>d,J=8,0Hz),8.01(1H，t，J=7.4Hz),7,卯(1H,d,J-10,0Hz),7.75(1H,d,J=8.0Hz),7.52(2H,d,J=8.0Hz),7.45(1H,s),7.40(1H'd,J-8.8Hz),3.96(3H,s)'3.80(2H's),3,42-3.45(2H,m),3.25(2H，m)，和2.70-2.71(2H,m);RP-HPLC(HypersilC18，5|im,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。R10.23分鐘。MS:MH+610.2。實施例18:裙-(4-{4-氨基-1-[4-{([2-(二曱氨基)乙基]氨基}曱基)苯基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺在室溫下，搖蕩M-(4-[4-氨基-l-(4-曱?；交?-l//-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]_2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(中間體2)(0.080g,0.14mmo1)、N,N-二曱氨基乙胺(0.03mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.100g,0.472mmol)在二氯乙烷(1.4mL)中的混合液24小時。加入lNNaOH(lmL),濃縮所述反應(yīng)混合液，溶解在DMF(2mL)中，經(jīng)Acrodisc注射器針尖過濾器過濾，并經(jīng)RP-HPLC(RaininC18,8pm,300A，25cm;在25分鐘內(nèi)用20-80%乙腈-0,05M乙酸銨，21mL/mm)純化；收集從16.5_17.8分鐘洗脫出的流分，濃縮并減壓升華得到白色固體狀的#1-(4-{4_氨基-1-[4-{([2-(二甲氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰胺(0.020g,0.032mmol):^NMR(d6-DMSO,400MHz):SH9.94(1H,d,J=4.4Hz),8.35-8.37(2H,m)'8.15(2H,d'J=8.4Hz)，8.01(丄H't'J=7.8Hz),7.90(1H,d,J=10.4Hz),7.75(1H,d,J-7.6Hz)，7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),7.40(1H,d，J=8,0Hz)'3.96(3H,s),3.77(2H,s),2.59(2H,t,J=6.6Hz),2.35(2H,t,J=6.6Hz),和2.12(6H's);RP-HPLC(HypersilC18,5|nm,IOOA，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。10.85分鐘。MS:MH+623.2。實施例19:#1-{4-[4-氨基-1-(2-幾乙基)-1仏吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯申酰胺在85。C下加熱2-(4-氨基-3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)-1-乙醇(中間體3)(0.120g,0.393mmol)、#1-[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺(0.190g，0.433mmol)、四(三苯基膦)合把(0.045g,0.039mmol)和碳酸鈉(0.100g,0.943mmol)在DME(3.9mL)和水(3.9mL)中的混合液3小時。將所述反應(yīng)混合液冷卻至環(huán)境溫度，真空除去有機溶劑。過濾收集沉淀物，用水(20mL)和乙醚(20mL)漂洗，真空干燥得到棕色固體狀的M-(4-[4-氨基-l-(2-鞋乙基)-l界吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺(0.125g,0.254mmol):'HNMR(de-DMSO，400MHz):5H9.89(1H,d,J=4.0Hz)'8.31(1H,d,J=8.0Hz)，8.25(1H's),7,99(1H，t,J=7.4Hz),7.89(1H，d,J=10.4Hz)，7.75(1H,d,J=8.0Hz)'7.34(1H，s)'7.31(1H,d,J=8.4Hz)'4.89(1H,s),4.40(2H,t，J=5.6Hz),3.94s),和3.S6(2H,t,J=5.6Hz);RP畫HPLC(HypersilC18，5|iim,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸餒，lmL/min)。A9.85分鐘。MS:MH+491。實施例20:iV2-{4-[4-氨基-1-(2-羥乙基)-l//-吡唑并[3,4-，密咬-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-1p引咮曱酰胺'在M。C下加熱2「(4-氨基-3-碘-lF-吡唑并[3，4-，密啶-l-基)-l-乙醇(中間體3)(0.364g,1.19mol)、W2-[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1界2-吲哚曱酰胺(0.485g,1.19mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0.138g，0.119mmol)和碳酸鈉(0.303g,2.86mmol)在DME(12mL)和水(12mL)中的混合液4小時，隨后冷卻至環(huán)境溫度。真空除去DME,過濾收集所得的沉淀物，用水(50mL)和乙醚(50mL)漂洗得到黃褐色固體狀的A^2-(4-[4-氨基-l-(2-羥乙基)-lH-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺(0.459g,l.OOmmol):)HNMR(d-DMSO，400MHz):5H9.44(1H，s),8.26(1H's),8.12(1H,d,J=8.0Hz),7.70(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,d,J-8.4Hz),7.29-7.41(6H，m)，7,15(1H，t,J=7.4他)，4.90(IH，t,J=5.8Hz),4.41(2H,t,J=5.8Hz),4.04(3H,s),3.96(3H，s),和3.86(2H,q,J=5.9Hz);RP畫HPLC(HypersilC18,5fim,IOOA，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸餒，lmL/min)。&10.52分鐘。MS:MH+458.2。實施例21:AT2-(4-(4-氨基-l-[2-(4-曱基哌"秦-l-基)乙基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-l-甲基-li7-2-吲哚甲酰胺三馬來酸鹽將曱磺酸2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-曱基-1//-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1仏吡唑并[3,4-《嗜啶-1-基]乙酉旨(中間體4)(0.265g，0.495mmol)、N-曱基哌溱(0.065mL,0.58mmol)和三乙胺(O.IOmL，0.74mmol)在DMF(5mL)中的混合液在70。C下加熱20小時。將所述反應(yīng)混合液冷卻至環(huán)境溫度，真空除去溶劑。加入水(25mL)，過濾收集所得的沉淀物，用水(25mL)和乙醚(50mL)洗滌并真空干燥得到棕色固體，所得產(chǎn)物經(jīng)珪膠柱層析純化。合并適當?shù)牧鞣?，并濃縮得到駝色固體狀的7V2-(4-(4-絲-l-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)乙基]-li7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基-1^2-吲哚曱酰胺(0.084g，0.16mmol):HNMR(drDMSO,400MHz):6H9.44(1H,s),8.26(1H,s),8.11(1H,d,J-8.4Hz),7,70(1H,d，J=8.4Hz),7.29-7.35(4H,m),7.15(1H,t,J=7.4Hz),4.46(2H,t,J=6.8Hz),4.04(3H,s),3.96(3H,s),2.80(2H，t,J=6.6Hz),2.49-2.50(2H,受DMSD峰干擾),2.23-2.26(4H,m),2.12(3H,s),和0.97-0.99(2H，m);RP曙HPLC(HypersilC18,5|um,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。R10.24。MS:MH+540.3。往iV2-(4-(4-氨基-l-[2-(4-曱基派。秦-l-基)乙基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基-1/7-2-吲哚曱酰胺(0.082g,0.15mmol)在熱乙酸乙酯(2mL)中的混合液內(nèi)加入馬來酸(0.053g,0.46mmol)在熱乙酸乙酯(lmL)中的溶液。立即形成沉淀物。冷卻所述反應(yīng)混合波至環(huán)境溫度，并過濾收集沉淀物，用乙酸乙酯(5mL)洗滌并真空干燥得到駝色固體狀的A^2-(4-(4-氨基-l-[2-(4-曱基哌溱-l-基)乙基]-1&吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基-177-2-吲哚曱酰胺三馬來酸鹽(0.090g，0.10mmol):'HNMR(d^DMSO，400MHz):5H9,45(1H,s)，8.27(1H,s),8.12(1H,d>J=8.0Hz),7.71(1H，d,J-8.0Hz),7.59(1H,d,J=8.0Hz),7.29-7.36(4H,m)，7.15(1H,t,J=7.4Hz)'6.17(6H,s),4.50(2H't,J=6.4Hz),4.04(3H,s)，3.96(3H,s),3.10-3.20(4H,m),2.92-2.95(4H,m),2.74(3H,s)，和2.32-2.37(2H，m);RP-HPLC(HypersilC18,5^im,IOOA，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。10.48分鐘。MS:M+540.3。實施例22:^2-{4-[4-氨基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-1樂2-吲哚曱酰胺二馬來酸鹽往甲磺酸2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-([(l-甲基-l/f-2-吲咮基)羰基〗氨基}苯基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基]乙酯(中間體4)(0.200g,0.373mmol)、三乙胺(0.052mL,0.37mmol)和硪化鈉(0.056g，0.37mmol)在DMF(5mL)中的混合液內(nèi)加入嗎啉(0.039mL,0.45mmol)。將所述反應(yīng)混合液在60。C下加熱60小時。力口入嗎淋(0.100mL，1.15mmol)，將所述反應(yīng)混合液在80°C下加熱30小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度并真空濃縮。加入水(5mL)，過濾收集所得的沉淀物，用水(5mL)和乙醚(l0mL)洗滌并真空干燥得到黃褐色固體物，所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化兩次(采用20%MeOH-CH2Cl2洗脫)；合并適當?shù)牧鞣?，并濃縮得到駝色固體物，將所得固體物與乙醚一起研磨并真空干燥得到白色固體狀的^2-{4-[4-氨基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-17/-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1//-2-吲哚甲酰胺(0.048g,0.054mmol):'HNMR(dfi-DMSO,400MHz):5H9.44(1H,s),8.26(丄H,s),8.11(1H,d,J=8.0Hz),7.70(1H,d,J=7.6Hz),7.58(1H,d,J=7.6Hz)，7.29-7.35(4H,m),7.15(l汰t,J=7.6Hz),4.48(2Ht,J=6.4琉)，4.04(3H，s),3.96(3H,s),3.50-3.53(4H,m),2.82(2H,t，J=6.2Hz),和2.47-2.51(4H,m););RP-HPLC(HypersilC18,5pm,100A，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&10.02分鐘。MS:M+527.3。往^2-{4-[4-氨基-1-(2-嗎啉-4誦基乙基)-1//扁吡唑并[3，4-《嘧啶-3國基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-177-2-吲咪曱酰胺(0.048g,0.091mmol)在熱乙酸乙酯(2mL)中的混合液內(nèi)加入馬來酸(0.021g，0.18mmol)在熱乙酸乙酯(lmL)中的溶液。立即形成沉淀物。將所述反應(yīng)混合液冷卻至環(huán)境溫度，過濾收集沉淀物，用乙酸乙酯(5mL)洗滌并真空干燥得到淺棕色固體狀的^2-{4-[4-氨基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧淀-3-基]-2-甲氧基苯基卜l-甲基-1//-2-吲哚曱酰胺二馬來酸鹽(0.030g,0.039mmol):'HNMR(dfi-DMSO,400MHz):犯9.45(1H，s)，8.31(1H's),8.15(1H,d,J=8.0Hz),7.71(1H,d,J=8.0Hz)，7.59(1H,d,J=8.4Hz),7.31-7.35(4H,m),7.16(1H,t,J=7.4Hz),6.17(4H,s),4.72-4.73(2H,m)'4.04(3H,s),3.96(3H,s),3.72-3.79(4H'm),和3.10-3.30(6H,受水峰干擾)；RP畫HPLC(HypersilC18,5|nm,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%國100°/0乙腈國0.1M乙酸4妄，lmL/min)。&11.08分鐘。MS:M+527.3。實施例23:iV2-[4-(4-絲-l-(2-[(2-羥乙基)氨基]乙基}-1//-吡唑并[3,4-^嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-l-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺單馬來酸鹽將曱磺酸2-[4-氨基-3-(3-曱氧基-4-{[(l-甲基-1//-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1^吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]乙酯(中間體4)(0.080g，0.15mmol)、乙醇胺(0.05mL,0.82讓ol)、三乙胺(0.021mL，0.15mmo1)和換化鈉(0.021g,0.15mmol)在DMF(2.5mL)中的混合液在70。C下加熱15小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度并濃縮；加入水(5mL),過濾收集所得的沉淀物，用水(5mL)漂洗。所得的粗制固體物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液20%MeOH-CH2Cl2)。合并適當?shù)牧鞣?，真空除去溶劑得到白色固體狀的iV2-[4-(4-氨基-l-(2-[(2-羥乙基)氨基]乙基HF-吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-l-曱基-l/f-2-吲哚曱酰胺(0.009g,0.02mmol)。RP-HPLC(HypersilC18,5,,IOOA，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，1mL/min)。&9.39分鐘。MS:M+501.3。往熱的iV2-[4-(4-氨基-l-(2-[(2-雍乙基)氨基]乙基H樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1/7-2-吲哚曱酰胺(0.009g,0.02mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液內(nèi)加入馬來酸(0.005g，0.04mmol)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液。將所述反應(yīng)混合液冷卻至環(huán)境溫度，過濾收集沉淀物并真空干燥得到白色固體狀的M-[4-(4-J^-l-{2-[(2-羥乙基)氨基]乙基H樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-l-甲基-1/7-2-吲咮曱酰胺單馬來酸鹽(0.009g,0.014mmol):力NMR(d6-DMS0,400MHz):5H9.45(1H,s),8.69-8.74(2H,bs)，8.31(1H,s),8.14(1H,d,J=8.0Hz)，7.71(1H,d,J-8.0Hz),7.59(1H,d,J=8.4Hz),7.32-7.36(4H,m)'7.15(1H,t,J=7.4Hz)，6.07(2H,s),5.28(1H,t,J=4.2Hz),4.71(2H't,J=5.8Hz),4.04(3H,s),3,96(3H,s),3.65-3.67(2H'm),3.50-3.60(2H,m),和3.10-3.20(2H'm);RP-HPLC(HypersilC18，5|um,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。！^9.97分鐘。MS:M+501.3。161實施例24:W2-(4-{4-餘-1-[2-(二曱氨基)乙基]-1//-吡唑并[3,4-命密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基-1吲哚曱酰胺單馬來酸鹽將甲磺酸2-[4-氨基-3-(3-曱氧基-4-{[(l-甲基-lF-2-吲咮基)羰基〗氨基}苯基)-1^吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]乙酯(中間體4)(0.080g,0.15mmol)、二曱胺(2.0MTHF溶液，0.07mL,0.15mmo1)、三乙胺(0.021mL,0.15mmol)和碘化鈉(0.021g,0.15mmol)在DMF(2.5mL)中的混合液在可重復(fù)密封的管中，在70。C下加熱15小時。加入其它的二曱胺溶液(0.10mL)，將所述反應(yīng)混合液在70。C下加熱20小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度并真空濃縮。加入水(5mL)，過濾收集所得的沉淀物，并經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液20%MeOH:CH2Cl2至10:30:60Et3N:MeOH:CH2Cl2);合并適當?shù)牧鞣?，濃縮得到白色固體狀的Aa-(4-{4-氨基-l-[2-(二甲氨基)乙基]-l/f-吡唑并[3,4-井密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-曱基-L/7-2-吲哚甲酰胺(0.009g，0.02mmol)。RP-HPLC(HypersilC18，5jLLm,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸按，lmL/min)。&10.52。MS:M+485.2。往熱的W2-(4-(4-氨基-l-[2-(二曱氨基)乙基HF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-曱基-1丑-2-吲哚曱酰胺(0.009g，0.02mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液內(nèi)加入馬來酸(0.005g,0.04mmol)的乙酸乙酯(lmL)溶液。將所述反應(yīng)混合液冷卻至環(huán)境溫度，過濾收集沉淀物并真空干燥得到白色固體狀的#2-(4-{4-氨基-1-[2-(二曱氨基)乙基]-1樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺單馬來酸鹽(0.005g,O駕mmol):!HNMR(d^DMSO'400MHz):5H9.46(1H,s),8.32(1H,s),8.15(1H,d'J=8.0Hz),7.71(1H,d,J=7.6Hz),7.59(1H,d,J=8.4Hz)，7.32-7.35(4H,m)，7.16(1H,t,J=7.4Hz),6.06(2H,s),4.75(2H,t，J=6.0Hz),4.04(3H,s),3.96(3H,s),3,65(2H,t,J=5.6Hz),和2.88(6H,s);RP-HPLC(HypersilC18,5)im,IOO人，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸4妄，lmL/min)。&10.08分鐘。MS:M+485.2。實施例25:#2-(4-{4-氨基-1-[2-(1&1-咪唑基)乙基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1//-2-吲哚甲酰胺三馬來酸鹽將曱磧酸2-[4-氨基-3-(3-曱氧基-4-{[(1-甲基-l/W-吲哚基)羰基]氨基〉苯基)-li7-吡唑并[3，4-《嘧啶-l-基]乙酉旨(中間體4)(0.080g,0.15mmol)、咪哇(0.011g,0.15mmo1)、三乙胺(0.021mL,0.15mmol)和硪化鈉(0.021g,0.15mmol)在DMF(2.5mL)中的混合液在70。C下加熱15小時。加入咪唑(0.011g,0.15mmo1),將所述反應(yīng)混合液在70。C下加熱60小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度并真空濃縮。力口入水(5mL)，過濾收集所得的沉淀物，得到駝色固體物，將所述產(chǎn)物溶于熱乙酸乙酯中，隨后緩慢冷卻至環(huán)境溫度。濃縮濾液得到^2-(4-{4-氨基-1-[2-(1^1-咪唑基)乙基卜1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-甲基-Lff-2-p引哚曱酰胺(0.034g，0.067mmol):RP-HPLC(HypersilC18,5jim,IOOA，15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。R10.45分鐘。MS:M+508.2。往熱的A^2-(4-(4-氨基-l-[2-(lF-l-咪唑基)乙基]-l/7-吡唑并[3,4-^1嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基-1樂2-吲哚曱酰胺(0.034g,0.067mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的混合液內(nèi)加入馬來酸(0.016g，0.13mmol)的乙酸乙酯溶液(lmL)，立即形成白色沉淀物。將所述反應(yīng)混合液冷卻至環(huán)境溫度，過濾收集沉淀物并真空干燥得到黃色固體狀的W2-(4-(4-氨基-1-[2-(1樂1-咪唑基)乙基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l畫曱基國l樂2畫吲哚甲酰胺三馬來酸鹽(0.011g,0.011mmol):'HNMR(d6-DMS0,■MHz):5H9.44(1H,s),8.90(丄H,s),8.20(1H,s),8.12(1H,d,J=8.0Hz)'7.71(1H,d,J=8.0Hz),7.58-7.63(3H,m)，7.32-7.36(2H,m)，7.24-7.26(2H,m)，7.16(IH,t,J=7.6Hz),6.18(6H,s),4.85(2H>t,J=6.8Hz),4.71(2H,t,J=5.2Hz),4.04(3H,s),和4.00(3H's);RP-HPLC(HypersilC18,5pm,IOOA,15cm;在15分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.1M乙酸4妄，lmL/min)。&10.35分鐘。MS:M+508.2。實施例26:質(zhì)-{4-[4-氨基-1-(4-氧代環(huán)己基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺在(TC下，用5分鐘將2-氟-4-三氟曱基-l-苯曱酰氯(0.87g,3.83mmol)的二氯曱烷(5mL)溶液加入至吡啶(15mL)和4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1樂吡唑并[3,4-，密啶-1-基]-1-環(huán)己酮(1.00g,2.56mmol)在二氯曱烷(5mL)的混合液中。在0。C下攪拌所述混合液10分鐘，并在環(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓除去溶劑。將剩余物在水和二氯曱烷間分配。二氯曱烷層用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析(使用Isco系統(tǒng))純化得到白色固體狀的ATl-{4-[4氨基-l-(4-氧代環(huán)己基)-1/^-吡唑并[3,4-命密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺(0.95g,1.76mmol):^NMR(DMSO-^,400MHz)59.90(dd,1H),8.30(d，1H)'8.28(s,1H),7.99(t,1H),7.89(d'1H),7,75(d,1H),7.34(s,1H),7.30(d,1H),6.卯(br，2H)，5.27(m,1H),3.94(s,3H),2.70(m，2H),2.47(m,4H),2.17(m,2H);RP-HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18,5|im，IOOA,250x4.6mm;在IO分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.05]/[乙酸餒，lmL/min)。&9.23分鐘。MS:固+543。實施例27:順式-^1-{4-[4-氨基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1樂吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]_2-甲氧基苯基}_2-氟4-三氟甲基苯曱酰胺和實施例28:反式-Aa-(4-[4-氨基-l-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺將嗎淋(0.08mL,0.93mmol)加入#1-{4-[4-氨基-1-(4-氧代環(huán)己基)-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺(0.42g,0.78mmol)和乙酸(O.llmL,1.86mmol)在二氯乙烷(25mL)的混合液中。在環(huán)境溫度下攪拌所述混合液10分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0."g，1.09mmo1)，在環(huán)境溫度下攪拌所述混合液過夜。依次加入水(6mL)和碳酸氳鈉(0.38g,4.53mmol)。攪拌所得混合液l小時，并分離出有機層。用二氯曱烷(20mL)萃取水層。將合并的有機物用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析(使用Isco系統(tǒng))純化得到白色固體狀的順式-Aa-{4-[4-絲_l_(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-l/^吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺(0.23g，0.37mmol)和反式-M-(4-[4-氨基_1_(4-嗎淋-4-基環(huán)己基)-1^-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺(0.09g,0.14mmo1)。順式國M誦(4畫[4畫氨基畫l-(4-嗎啉誦4國基環(huán)己基)-li7-吡唑并[3，4誦《嘧啶誦3纖基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺的數(shù)據(jù)WNMR(DMSO-A,400MHz)59.91(dd,1H),8.30(d,1H),8.24(s,1H),8.00(t,1H),7.89(d,1H),7.75(d,1H),7.33(s，iH)，7.30(d,1H),6.90(br,2H)，4.83(m,1H),3.94(s,3H)'3.62(br,4H),1.57-2.55(m,,;MS:MH*614.反式-質(zhì)-{4-[4-氨基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1^吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺的數(shù)據(jù):111NMR(DMSO-^,400MHz)《9.卯(dd,1H),8.30(d,1H),8.24(s,1H)，7.99(t'1H),7.89(d,1H),7.75(d,1H),7.32(s,1H),7.29(s,1H),4.67(m,1H),3.94(s,3H)，3.59(br,4H),1.48-2.69(m,10H);MS:MKT614.實施例29:順式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲?；鵠氨基}-3-曱氧基苯基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯；和實施例30:反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟曱基苯曱?；鵠氨基}-3-曱氧基苯基)-lF-吡唑并[3，4-，密啶-l-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯按照制備順式-M曙{4-[4-氨基曙1-(4誦嗎啉-4-基環(huán)己基)-li^-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺和反式-M畫(4陽[4畫氨基-l-(4國嗎啉畫4-基環(huán)己基)-lif-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2畫165甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺的類似方法制得白色固體狀的順式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟曱基苯甲?；鵠氨基}-3-曱氧基苯基)-1/^-吡唑并[3，4-，密啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯和反式國3隱({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟曱基苯甲?；鵠氨基}-3-曱氧基苯基)-li7"-吡唑并[3,4-J]嘧啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯。順式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟曱基苯甲?；鵠氨基}3-甲氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯的數(shù)據(jù)'HNMR(DMSO-A.400MHZ)J9.90(dd,1H),8.30(d,1H),8.23(s,1H),8.00(t,1H),7.89(d,1H),7.75(d,1H),7.33(s,1H),7.30(d,1H),6;0(br,2H)，4.37(m，1H),4.08(q,2H),3.94(s,3H)，2.76(m,2H),2.32(m,2H),1.88(m，2H),1.67(m，4H)，U6(t，3H);RP-HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18，5fxm,IOO人，250x4.6mm;在IO分鐘內(nèi)用25。/o-100。/o乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)。RJ.92分鐘。MS:MH十644。反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟曱基苯曱?；鵠氨基}-3-曱氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯的數(shù)據(jù)'HNMR(DMSO-d6,400MHz)<J9.89(dd,1H),8.30(d,1H),8.24(s,1H),8.00(t，1H),7.89(d,1H),7.75(d，1H),7.32(s,1H),7.29(d，1H),6"0(br,2H),4.68(m,1H),4.08(q，2H),3.94(s,3H),2.82(m，2H),2.46(m,5H)，1.91-2.07(m'6H),1.18(t,3H);RP-HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18,5,,IOO人，250x4.6mm,在IO分鐘內(nèi)用250/o-100o/o乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)。RJ.69分鐘。MS:腿+644。實施例31:順式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲?；鵠氨基}-3-曱氧基苯基)-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基]環(huán)己基}氨基)丙酸將順式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟曱基苯曱酰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯(0.23g,0.36mmo1)、對-二嚼烷(15mL)、氬氧化鉀(0.10g,1.81mmol)和水(1.5mL)的混合液在80。C下加熱3小時。蒸發(fā)溶劑，剩余物經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的順式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯曱?；鵠氨基}-3-曱氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸(O.llg,0.18mmol):'HNMR(DMSO喊,400MHz)59.91(dd'1H),8.31(d,1H)，8.25(s，1H),8.00(t,1H),7.89(d,1H),7.75(d,1H),7.35(s,1H),7.32(s,1H)'6,89(br,2H),4.79(m,1H),3.95(s,3H),2.46-3.00(m，7H),2.29(m,2H),1.91(m,2H),1.80(m,2H);RP-HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18,5fim,IOO人，250x4.6mm;在IO分鐘內(nèi)用250/o-100o/o乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)。&6.06分鐘。MS:固+616。實施例32:反式-3-({4-[4-氨基-3-(3-曱氧基-4-{[2-曱氧基-4-三氟曱基苯曱酰基]氨基}苯基)-1樂吡唑并[3,4-命密啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸將反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟曱基苯曱?；鵠氨基}-3-曱氧基苯基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]環(huán)己基}丙酸乙酯(0.04g，0.06mmol)、對-二螺烷(4mL)、氳氧化4甲(0.02g，0.31mmol)、痕量的曱醇和水(0.4mL)的混合液在80。C下加熱l小時。環(huán)境溫度下攪拌所述混合液過夜，并在80。C下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，剩余物經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的反式-3-({4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[2-曱氧基-4-三氟曱基苯甲?；鵠氨基}苯基)-1//-吡唑并[3,4-^嘧啶-l謹基]環(huán)己基〉氨基)丙酸(0.04g，0.06mmol):^NMR(DMSO-4,400MHz)<J10.72(s，1H),8.61(d,1H),8.28(d，IH)，8.24(s,1H),7.61(s,1H),7.53(d,IH)'7.33(s'1H),7.29(d,1H),4.72(m'1H),4.20(s,3H),4.05(s,3H),1.44-3.61(m,13H);RP畫HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18，5|um,IOO人，250x4.6mm;在IO分鐘內(nèi)用250/o-100o/o乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)。A6.36分鐘。MS:固+628。實施例33:M-[4-(4-氨基-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺A.質(zhì)-[4-(4-氨基-1^吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺將3-碘-l-三苯曱基-Lff-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.10g,0.19mmol)、M-[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(0.13g,0.29mmo1)、四(三苯基膦)合鈀(O)(O.Olg,0.01mmol)和一水合碳酸鈉(0.06mg，0.48mmol)在水(2mL)和乙二醇二甲醚(4mL)中的混合液在下85。C加熱過夜。減壓除去溶劑。往所得剩余物中加入水，將所得混合液用乙酸乙酯萃取三次。合并有機物，用々包和氯化鈉水溶液洗滌，用辟u酸4美干燥，過濾并蒸發(fā)得到棕色固體，所得產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層4斤(使用Isco系統(tǒng))純化得到白色固體狀的旭-[4-(4-絲-1-三苯甲基-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4_三氟甲基苯甲酰胺(0.12g,O.Hmmol):iHNMR(DMSO-4,400MHz)J9.89(dd,1H)，8.25(d,1H),8.28(s,1H),8.00(t,1H),7.94(s,1H),7.88(d,1H),7.73(d,1H)，7.24(m,15H),3.90(s，3H);MS:MH1689.B.M-[4-(4-氨基-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺將M-[4-(4-氨基-l-三苯曱基-l/Z-吡唑并[3，4-J]嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(2.10g，1.75mmo1)、6N鹽酸溶液(IOmL)、對-二喊烷(10mL)和乙醇(8mL)的混合液在50。C下加熱6小時。過濾所述混合液并將固體物用乙醇洗滌，在真空烘箱中干燥過周末，固體物經(jīng)快速硅膠柱層析純化得到M-[4-(4-氨基-l/7-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺(0.35g，0.78mmo1)。濃縮濾液，產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析和制備HPLC純化得到相同的白色固體狀產(chǎn)物M-[4-(4-氨基-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺(0.67g,1.51mmol):lHNMR(DMSO-d6,400MHz)<513.58(s,1H),9.卯(dd,1H),8.30(d,1H),8.23(s,1H)'8.05(t,1H),7.90(d,1H),7.75(d,1H),7.36(s，1H),7.24(d'1H),3.94(s,3H);MS:MtT447.實施例34:^1-[4-(4-氨基-1-四氫-2^4-吡喃基-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺將偶氮二甲酸二乙酯(0.07mL,0.45mmol)加入至M-[4-(4-氨基-1//-吡唑并[3,4-^嘧啶-3-基)-2_曱氧基苯基]_2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺(0.10g,0.22mmo1)、三苯基膦(0.12g，0.45mmol)和四氬-4H-p比喃-4-醇(0.04g,0.34mmol)在四氫呋喃(5mL)中的混合液內(nèi)，將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入四氬-4H-吡喃-4-醇(0.01g,0.11mmol)、三苯基膦(0.04g,0.15mmol)和偶氮二曱酸二乙酯(0.02mL,0.15mmo1)，將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌5小時。蒸發(fā)出溶劑，剩余物經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的M-[4-(4-氨基-l-四氫-2&4-吡喃基-1仏吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(0.03g，0.06mmol):400MHz)59.91(dd,1H),8.30(d,1H),8.25(s，1H),8.00(t,1H),7.89(d,1H),7,75(d,1H)，7.34(s,1H)'7.31(d,1H),6.90(br，2H),4.95(m,1H)，4.02(m,2H),3.95(s,3H),3.56(t,2H),2.22(m,2H),1.89(m,2H);MS:MH*531.實施例35:M-(4-[4-氨基-l-(4-羥基-2-環(huán)戊烯基)-l/Z-吡唑并[3,4-，密咬-3-基]-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺A.4-(4-氨基-3-碘-1&吡唑并[3，4-《嘧啶-1-基)-2-環(huán)戊烯-1-醇將四(三苯基膦)合把(0)(0.04g,0.03腿ol)、3-碘-177-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.30g,1.14mmol)和二曱亞砜(3mL)的混合液在環(huán)境溫度下及在黑暗中攪拌2分鐘，冷卻至0。C。0。C下將2,4a-二氫-l"/f-環(huán)戊二烯并[b]環(huán)氧乙烯(0.14g，1.72mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液加入至所述混合液中，并在0。C下攪拌3小時。在環(huán)境溫度下將所得混合液攪拌過夜，經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的4-(4-氨基-3-碘-l界吡唑并[3,4-《嘧啶-l誦基)-2誦環(huán)戊烯-l國醇(0.24g,0.70mmol):RPHPLC(HitachiHPLC，HypersilC18，5jjm，IOOA,250x4.6mm;在10分鐘內(nèi)用25。/o-10()o/o乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)。A4.23分鐘。MS:畫+344。8.旭-{4-[4-氨基-1-(4-羥基-2-環(huán)戊烯基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺將4_(4-氨基-3-碘-1^吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)-2-環(huán)戊烯-1-醇(0.12g,0.35mmol)、Aa-[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺(0.23g，0.53mmol)、四(三苯基膦)合把(0)(0.02g,0.02mmol)和一水合碳酸鈉(0.11g,0.88mmol)混合物在乙二醇二曱醚(6mL)和水(3mL)中的混合液在85。C下及氨氣氣氛中加熱6小時。將所述混合液冷卻至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的7/1-{4-[4-氨基-1-(4-羥基-2-環(huán)戊烯基)-1樂吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(0.18g,0.34mmol):^NMR(DMSO-^,400MHz)<59.89(dd,1H),8.31(d，1H),8.26(s,1H)'8.00(t,1H),7.88(d,1H),7.75(d，1H),7.32(s，1H),7.29(d,1H),6.90(br,2H),6.09(d，1H),5.93(d,1H),5.76(m,1H),5.31(m,1H),4.74(m,1H),3.94(s,3H),2.84(m,1H),2.02(m,1H);RP-HPLC(ffitachiHPLC,HypersilC18,5pm,100A,250x4.6mm;在IO分鐘內(nèi)用25。/o-100。/o乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)。&8.50分鐘。MS:MH+529。實施例36:雖-{4-[4-氨基-1-(3-羥基環(huán)戊基)-1//-吡唑并[3,4-命密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺將雖-{4-[4-氨基-1-(4-羥基-2-環(huán)戊烯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(0.10g,0.19mmol)和10%披把碳(0.03g)的乙醇(IOmL)混合液在環(huán)境溫度及一大氣壓的氫氣下攪拌過夜。過濾所述混合液，濾液經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的^1-{4-[4-氨基-1-(3-雍基環(huán)戊基)-1&吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(0.07g,0.13mmol):'HNMR(DMS0-4.400MHz)59,91(dd,1H),8.31(d,1H),8.24(s,1H),8.00(t,1H)，7.89(d,1H),7.75(d,1H),7.34(s,1H),7.30(d,1H),6.90(br,2H),5.17(m,1H),4.97(m,1H),4.22(m,1H),3.94(s,3H),1.79-2.41(m,6H);MS:MET531.實施例37:乙酸4-(4-氨基-3-{4-[(1//-2-吲哚基羰基)氨基]-3-曱氧基苯基HH-吡唑并[3,4-，密啶-l-基)六氫吡啶鏡CTC下將草酰氯(0.06mL,0.60mmol)加入丐l咮-2-甲酸(0.88g,0.546mmol)的二氯曱烷(5mL)和四氬吹喃(5mL)溶液中。加入N,N-二曱基曱酰胺(從O.lmL注射器中加入3滴)，(TC下攪拌所得混合液10分鐘，以及在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。減壓蒸發(fā)出所述溶劑和過量的反應(yīng)劑。將剩余物溶于二氯曱烷(2mL)中，將所得溶液(1.25mL)加入4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1樂吡唑并[3,4-，密啶-1-基]-1-哌啶曱酸叔丁酯(0.12g，0.27mmol)和吡啶(0.4mL)在二氯曱烷(lmL)的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌所得混合液2小時。加入三氟乙酸(lmL),在環(huán)境溫度下攪拌所得混合液2小時。減壓蒸發(fā)出所述溶劑，剩余物經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的乙酸4-(4-氨基-3-{4-m[(1//-2-吲咮基羰基)氨基]-3-曱氧基苯基}-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)六氳吡啶鏡(0.07g,0.14mmol):!HNMR(DMSO-^,400MHz)511.85(br'1H)，9.45(s,1H),8.24(d,1H),8.12(d,1H),7.68(d,1H)，7.48(d，1H),7.40(s,iH),7.35(s，iH),7.30(d,1H),7.24(t,1H),7.09(t，1H)，4,77(m，1H),3.97(s,3H),3.11(m,2H)，2.68(m,2H),2.09(m，2H),1.89(s,3H)，1.84(m，2H);MS:MH*483.實施例38-53:使用制備乙酸4-(4-氨基-3-(4-[(lH-2-吲咮基a^)氨基H-曱氧基苯基}-1^吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)六氫吡啶輸?shù)南嗤椒?，制得以下化合物?lt;table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>實施例54:乙酸4-[4-氨基-3-(4-{[(1-乙基-177-2-吲咮基)羰基]氨基}國3-甲氧基苯基)-l^-吡唑并[3,4-，密啶-l-基]六氫吡啶翁t(TC下將60%懸浮在礦物油中的氬化鈉(0.006g，0.15mmol)加入^2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基卜Uf-2-p引咮曱酰胺(0.08g，0.14mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(1.0mL)溶液中。將所得混合液0。C下攪拌10分鐘，以及在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。加入乙基缺(0.02g，0.14mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(0.5mL)溶液，將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入乙基碘(O.Olg,0.07mmol)，將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入三氟乙酸(3mL)，將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌24小時。減壓蒸發(fā)出溶劑和過量的反應(yīng)劑，剩余物經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的乙酸4-[4-氨基匪3-(4-{[(1-乙基-1//-2-吲哚基)羰基]氨基}-3-曱氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基]六氫吡啶鐠(0.05g，0.09腿ol):!HNMR(DMSO-^,400MHz)J9.43(s,1H),8.27(s，1H),8.14(d,1H),7.71(d,1H),7,61(d,1H)，7.34(s,2H),7.31(t'2H),7.15(t，1H)，4.96(m,1H),4.62(q,2H),3.96(s,3H),3.00(m,2H)，2.28(m,2H)，2.03(m,2H),1.91(s,3H),1.33(t'3H);MS:MJT511.實施例55和56:使用制備乙酸4-[4-氨基-3-(4-{[(1-乙基-1//-2-吲哚基)羰基]氨基}-3-曱氧基苯基)-l/f-吡唑并[3，4-^]嘧啶-l-基]六氬吡啶鏡的相同方法，制得以下化合物。結(jié)構(gòu)MS:MH+HPLCRt(分鐘)(HypersilC18，5|_im，100A,250x4.6mm;10分4t內(nèi)為25%-100%。乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)實施例編號卞、'5239.1255176<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table>實施例57:1-(1-甲基-3-哌啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-^]嘧啶-4-胺乙酸鹽8(TC下將外消旋的3-碘-1-(1-甲基-3-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.050g,0.00014mol)在二曱氧基乙烷(2.5mL)和水(5mL)中的溶液用4-苯氧基苯基硼酸(0.033g,0.00015mol)、碳酸鈉(0.037g,0.00037mol)和四(三苯基膦)合4巴(0)(0.016g，0.000014mol)處理18小時。真空除去有機溶劑，所得粗制物質(zhì)經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8|um,300A，25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，F(xiàn)話在15分鐘內(nèi)用30%-60%乙腈-0.1^1乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的l-(l-曱基-3-哌咬基)-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺乙酸鹽(0.040g，0.00009mol)。NMR(DMSO-d6,400MHz)《8.24(s,1H),7.65(d,2H),7.43(t，2H),7.10-7.22(m,5H),4.744.84(m，1H),2.94(dd，1H)，2.79(d,1H),2.36(t,1H),2.22(s,3H),1.89(s,3H),1.86-2.01(m,3H),1.76-1.84(m,1H)，1.60-1.75(m,1H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5|am,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%曙85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&13.74分鐘；MS:MH+401。實施例58:1-[1-(2-曱氧基乙基)-3-哌咬基]-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺乙酸鹽BSF4058532F80。C將外消旋的3-碘-1-[1-(2-曱氧基乙基)-3-哌咬基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.050g，0.00012mol)在二曱氧基乙烷(2.5mL)和水(5mL)中的溶液用4-苯氧基苯基硼酸(0.029g，0.00014mol)、碳酸鈉(0,033g，0.00031mol)和四(三苯基膦)合4巴(0)(0.014g,0.00001mol)處理20小時。真空除去有機溶劑，將所得的粗制產(chǎn)物經(jīng)制備RP-HPLC(RammC18，8fim,300A,25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30。/。-60。/o乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的l-[l-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽(0.038g,0.00007mol)。HNMR(DMSO-4,400MHz)J8.24(s,1H),7.65(d,2H),7.43(t,2H),7.09-7.22(m,5H),4.71-4.82(ra'1H)，3.44(t,2H),3.21(s，3H),3.04(dd,1H),2.91(d'1H),2.47-2.60(m,3H),1.94-2.09(m,3H),1.89(s,3H),1.75-1.84(m,1H),1.57-1.74(m，1H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5)Ltm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%畫85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。14.26分鐘；MS:MH+445。實施例59:反式-1-{4-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[4-(三氟曱基)苯曱?；鵠氨基}苯基)-1/^-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]環(huán)己基}-4-甲基六氫吡嗪二鐠二馬來酸鹽A.N-(4-溴-2-氯苯基)氨基曱酸叔丁酯使4-溴-2-氯苯胺(5.00g,0.0242mol)的四氫呋喃(50mL)溶液與1.0M雙(三甲基曱硅烷基)氨基化鈉的四氫呋喃(53.2mL,0.0532mol)溶液反應(yīng)。將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加入二碳酸二叔丁酯(6.34g,0.0290mol),攪拌所述溶液2小時。真空除去溶劑，所得粗制物經(jīng)快速硅^L柱層析(以庚烷/乙酸乙酯(4:1)為洗脫液)純化。真空除去溶劑得到白色固體狀的N-(4-溴-2-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.214g,0.0137mol)。'HNMR(DMSOA400MHz)《8.75(s,1H),7.71(d,1H)'7.54(d,1H)，7.50(dd,1H),1.46(s,9H);TLC(庚烷/乙酸乙酯4:l)Rf0.54。B.N-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基曱酸叔丁酯將N-(4-溴-2-氯苯基)氨基曱酸叔丁酯(2.10g,0.00685mol)、二硼酸二頻哪醇酯(2.09g，0.00822mol)、[l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合4巴(II)與二氯曱烷(1:1)(0.17g，0.00021mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(2.02g,0.02055mol)在N,N-二甲基曱酰胺(50ml)中的混合液在80°C下及在氮氣氣氛中加熱6小時。真空除去溶劑，剩余物與庚烷(70mL)一起研磨，經(jīng)Celite⑧521濾墊過濾除去所得固體物。真空除去庚烷得到灰色固體狀的,[2-氯-4-(4,4,5，5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基曱酸叔丁酯(1.93g,0.00546mol):'HNMR(DMSOOOOMHz)58.65(s,1H),7.74(d，1H),7.61(d,1H)，7.56(dd，1H)，1.47(s,9H),1.29(s,12H).C.反式^(4-{4_氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-l樂吡唑并[3，4W嘧啶-3-基}-2-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯將反式3-碘-1-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-lif-吡唑并[3,4-《嘧咬一4-胺(2.20g,0.00498mol)、Aq2誦氯-4畫(4,4,5,5畫四曱基-l，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基曱酸叔丁酯(1.93g,0.00548mol)、碳酸鈉(1.32g,0.01245mol)在1,2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(lOOmL)中的混合液劇烈攪拌，加入四(三苯基膦)合釔(0)(0.345g，0.00030mol)。80。C下攪拌所述反應(yīng)混合液，隨后加入其它的四(三苯基膦)合釔(0)(0.345g，0.00030mol)。80。C下再撹拌所述反應(yīng)混合液16小時。真空除去溶劑，使剩余物在乙酸乙酯(IOOmL)和々包和石友酸氫鈉水溶液(200mL)間分配。分離各相，水相用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析(以二氯甲烷/曱醇/氫氧化銨(90:10:0.5)為洗脫液)純化。真空除去溶劑，得到白色固體狀的反式,(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基}-2-氯苯基)氨基曱酸叔丁酯(1.993g，1790.00368mol):'HNMR(DMSO-4.400MHz)<J8.76(s，1H),8.23(s,1H),7.80(d,1H),7.68(d,1H),7.57(dd,1H),4.58-4.71(m,IH)'2.15(s,3H),1.89-2.61(m'15H)，1.49(s,9H),1.40-1.48(m,2H);TLC(二氯曱烷/甲醇=卯:IO)Rf0.13,MS:M*541.D.反式3-(4-氨基-3-氯苯基)-1-[4-(4-曱基旅。秦-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-<j嘧吱-4-胺,將反式,(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基}-2-氯苯基)氨基曱酸叔丁酯(1.993g,0.00368mol)力口入20%三氟乙酸的二氯曱烷溶液中。環(huán)境溫度下攪拌所得混合液2小時。真空除去溶劑，將剩余物溶解在中二氯曱烷(50mL),用1.0M氫氧化鈉水溶液(2x25mL)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到白色固體狀的反式3-(4-氨基-3-氯苯基)-l-[4-(4-甲基哌溱-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺(1.564g,0.00355mol)。HNMR(DMSCW6,400MHz)<58.20(s,1H),7.45(d,1H),7.31(dd,1H),6.92(d,1H),4.57-4.63(m,1H),2.23-2.55(m,9H),2.14(s,3H),1.89-2.08(m，6H),1.38-1.52(ra,2H);TLC(二氯曱慰甲醇=90:10)Rf0.08;MS:MlT441.E.反式A/l-(4-{4-#J^-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-d嘧啶-3-基卜2-氯苯基)-4-(三氟甲基)苯曱酰胺二馬來酸鹽國1(TC下，往3國(4-氨基畫3-氯苯基)-l-[4-(4畫曱基派嗪-l-基)環(huán)己基]誦1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.200g，0.00045mol)在吡咬(5mL)中的混合液內(nèi)滴加入4-(三氟甲基)-l-苯甲酰氯(0.188g，0.00090mol)，保持溫度低于-5。C。將所得混合液在-10。C下攪拌15分鐘，隨后在環(huán)境溫度下攪拌18小時。加入1N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)后，攪拌所得混合液1小時。真空除去溶劑，使剩余物在乙酸乙酯(15mL)和水(3GmL)在間分配。分離各層，水相用乙酸乙酯(15mL)萃取，合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8jim，300A，25cm;30°/。恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30%-60%乙腈-0.1^[乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到經(jīng)純化的游離堿(0.032g,0.000052mol)。將所述游離堿溶解在無水乙醇(4mL)中，加熱回流。加入馬來酸(0.018g，0.000156mol)的無水乙醇(1mL)溶液后，再回流所述溶液15分鐘。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，過濾出所得沉淀物，用盡可能少量的無水乙醇洗滌。真空干燥沉淀物得到白色固體狀的反式M-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-J]嘧啶-3-基卜2-氯苯基)-4-(三氟曱基)苯甲酰胺二馬來酸鹽(0.020g,0.00002mol):'HNMR(DMSO-4400MHz)510.42(s,lH)，8.26(s'1H),8.20(d,2H)'7.96(d，2H),7.80-7.83(m'2H)，7.46(dd,1H),6.80-7.20(b,2H),6.13(s，4H)，4.61-4.73(m,1H),2.52-2.64(m'4H),2,23-2.46(m，5H),2.16(s,3H),1.90-2.10(m，6H),1.42-1.56(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5fim,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。14.97分鐘；MS:固+613。實施例60:反式M-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/Z-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-氯苯基)-4-(三氟曱氧基)苯甲酰胺二馬來酸鹽畫1(TC下往3-(4-氨基-3-氯苯基)-1-[4-(4-甲基旅嗪-1-基)環(huán)己基]-1/f-吡唑并[3,4-J]嘧啶-4-胺(0.200g,0.00045mol)在吡啶(5mL)中的混合液內(nèi)滴加入4-(三氟曱氧基)-1-苯曱酰氯(0.203g，0.00091mol),保持溫度低于-5'C。-10。<:下攪拌所得混合液15分鐘，隨后在環(huán)境溫度下攪拌18小時。加入1N氫氧化鈉水溶液(l.OmL)后，將所得混合液攪拌1小時。真空除去溶劑，使剩余物在乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)間分配。分離各層，水相用乙酸乙酯(15mL)萃取，合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8ium，300A,25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30。/o-60。/o乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到經(jīng)純化的游離堿(0.034g,0.000054mol)。將所迷游離堿溶解在無水乙醇(4mL)中，加熱至回流。加入馬來酸(0.019g,0.000162mol)的無水乙醇(lmL)溶液，回流所述溶液15分鐘。冷卻所述混合液至環(huán)境溫度，過濾出所得的沉淀物，用盡可能少量的無水乙醇洗滌。真空干燥沉淀物得到白色固體狀的反式M-(4-{4-氨基-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基H/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2氯苯基)-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺二馬來酸鹽(0.020g，0.00002mol):'HNMR(DMSO-A,400MHz)510,29(s'1H),8.26(s，1H)，8,14(d，2H)，7.78-7.87(m,2H),7.68(dd,1H),7.57(d,2H)，6,80-7.20(b,2H)，6.11(s'4H),4.65-4.77(m，1H),2.38-3.60(m,12H),1.95-2.15(m，6H),1.51-1.68(m,2H);RPHPLC(DeltaPakC18,5jam,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%隱85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&15.41分鐘；MS:固+629。實施例61:反式3-(3-氯-4-{[(5-曱基-2-吹喃基)曱基]氨基}苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺乙酸鹽環(huán)境溫度下使3-(4-氨基-3-氯苯基)-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺(0.200g,0.00045mol)的1,2-二氯乙烷(20mL)混合液與5-甲基-2-糠醛(0.052g,0.00048mol)、乙酸(0.095g，0.00159mol)和三乙酰氧基硼氳化鈉(0.336g，0.00159mol)反應(yīng)。間隔兩個24小時加入另外的2當量的三乙酰氧基硼氫化鈉(0.672g,0.00318mol)。真空除去溶劑，使剩余物在氯仿(25mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)間分配。分離各相，水相用氯仿(2x25mL)萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8jxm，300A,25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30。/o-60。/o乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的反式3-(3-氯-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)曱基]氨基}苯基)-1-[4-(4-曱基旅嗪-1-基)環(huán)己基]誦1/7-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺乙酸鹽(0.129g>0.00022mol):'HNMR(DMSO-fife,400MHz)J8.20(s,1H),7.51(d,1H),7.39(dd'IH)，6.93(d,iH),6.20說1H),6.14(t,1H),5.98(d,IH)'4.55-4.66(ra,1H),4.38(d,2H),2.23(s，3H),2.18-2.61(m,10H),2.14(s,3H),1.91(s,3H)'1.87-2.09(m,5H),1.37-1.53(m，2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5^im,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&14.48分鐘；MS:MH+535。實施例62:反式3-{3-氯-4-[(2-氯-6-氟千基)氨基]苯基}-1-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-J]嘧啶-4-胺乙酸鹽使3-(4-氨基-3-氯苯基)-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.200g,0.00045mol)的1,2-二氯乙烷(20mL)混合液與2-氯-6-氟苯曱醛(0.076g,0.00048mol)、乙酸(0.095g，0.00159mol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.336g,0.00159mol)在環(huán)境溫度下反應(yīng)。間隔三個24小時加入另外3當量的三乙酰氧基硼氬化鈉(1.008g,0.00477mol),該段時間后所有原料已消耗完。真空除去溶劑，使剩余物在氯仿(25mL)和飽和碳酸氬鈉水溶液(50mL)間分配。分離各相，7Jc相用氯仿(2x25mL)萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8pm,300A,25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30。/o-60Q/。乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的反式3-{3-氯-4-[(2-氯-6-氟芐基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌溱-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽(0.074g，0.00011mol):lHNMR(DMSO-rf6.400MHz)<58.20(s,1H),7.52(d,1H),7.35-7.47(m,4H),6.99(d'1H),5.75(t,1H),4.554.66(m,1H),4.57(d,2H),2.25-2.61(m,11H),2.16(s,3H),1.91(s,3H),1.87-2.09(m，4H),1.37-1.53(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5fam，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&15.97分鐘；MS:MH+583。183實施例63:反式Aa-(4-(4-絲-l-[l-(l樂2-咪唑基^iO-4-哌咬基]-l樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷曱酰胺馬來酸鹽使質(zhì)-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-苯基-1-環(huán)丙烷曱酰胺(0.200g,0.00041mol)的曱苯(IOmL)混合液與5//,10/7-二咪唑并[1,5-":1,5-《吡。秦-5,10-二酮(0.040g，0.00021mol)在回流下反應(yīng)18小時。加入其它當量的5/7,10F-二咪唑并[l,5-a:l,5-《吡溱-5,10-二酮，再回流所得混合液6小時。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8jam,300A，25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30。/。-60。/。乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到游離堿(0.103g,0.00017mol)。將所述游離堿溶解在無水乙醇(IOmL)中，加熱至回流。加入馬來酸(0.030g,0.00034mol)的無水乙醇(lmL)溶液后，回流所得溶液15分鐘，此后形成沉淀物。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，過濾所得沉淀物，用盡可能少量的無水乙醇洗滌。真空干燥沉淀物得到白色固體狀的反式M-(4-(4-氨基-l-[l-(lH-2-咪唑基羰基)_4-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-環(huán)丙烷甲酰胺馬來酸鹽(0.055g,0.00008mol):lHNMR(DMSO-d6,400MHz)59.63(s,1H),8.26(s,1H),8.22(d,1H),8.00(b>1H),7.74(b，1H),7,43-7.48(m,1H),7.16-7.33(m,7H)'6.21(s,2H),4.97-5.13(m,1H),2.91-3.47(m,4H),2.53-2.65(m,1H),2.30-2,45(m,1H),2.07-2.26(m,2H),1.95-2.07(m,2H),1.45-1.50(m,1H)'1.28-1.32(m,1H);RP國HPLC(DeltaPakC18,5|um,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。14.17分鐘；MS:固+578。實施例64:順式^1-(4-{4-氨基-1-[4-(2-氨基乙基)-4-鞋基環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷曱酰胺乙酸鹽A.順式M-(4-(4-氨基-l-[4-(氰基甲基)-4-羥基環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3，4-^嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷曱酰胺將順式M-(4-[4-氨基-l-(l-氧雜螺[2.5]辛-6-基)-lF-吡唑并[3,4-^嘧咬-3-基]-2-曱氧基苯基}-(反式)-2-苯基環(huán)丙烷-1-曱酰胺(0.605g,0.0012mol)、高氯酸鋰(0.189g,0.0018mol)和氰化鉀(O.l16g,0.0018mol)在乙腈(60ml)中的混合液在80°C下加熱2天。冷卻至環(huán)境溫度，用水(30mL)稀釋，用乙醚(3x30mL)萃取。將合并的有機相用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，所得的粗制產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析(以二氯曱烷/甲醇(95:5)為洗脫液)純化。真空除去溶劑，得到白色固體狀的順式M-(4-(4-氨基-l-[4-(氰基曱基)-4-鞋基環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷甲酰胺(0.602g,0細1mol):^NMR(DMSO-^,400MHz)iy9.64(s,19，8.23(t,2H),7.31(t'2H),7.25(s,1H),7.17-(m,4H),4.61>4.62(m,1H),3.91(s,1H),2.66(s,2H)，2.55-2.62(m，1H),2.31-2.45(m,3H),1.58-1.89(m,6H)，1.45-1.53(m，1H),1.28-1.38(m,1H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5pm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&15.21分鐘；MS:MH+538。B.順式M-(4-(4-氨基-l-[4-(2-氨基乙基)-4-羥基環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷曱酰胺乙酸鹽往順式M-(4-(4-M-l-[4-(氰基曱基)-4-羥基環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-<1嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷-甲酰胺(0.200g,0.00037mol)在甲醇(20ml)和氫氧化銨(lmL)的溶液中加入阮內(nèi)鎳(0.5mL)。在氫氣氣氛(latm)下，將所得混合液攪拌18小時。185經(jīng)Celite過濾所述反應(yīng)混合液，真空除去溶劑。剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18，8jnm,300A，25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30%-60%乙腈-0.1皿乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的順式Aa-(4-{4-氨基-l-[4-(2-氨基乙基)-4-羥基環(huán)己基]-1/7-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-環(huán)丙烷曱酰胺乙酸鹽(0.045g,.0.000083mol)卄HNMR(DMSCX,400MHz)59.64(s,1H),8.23(d,1H)，8.22-8.24(m,1H),7.17-7.33(m,7H),4.654.67(m，1H),3.91(s,3H),2.84-2.91(m,1H)'2.53-2.55(m,1H),2.33-2.40(m,4H),1.85(s，3H),1.35-1.80(m,9H),1,30-1.33(m，1H);RPHPLC(DeltaPakC18，5pm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&13.29分鐘；MS:MH+444。實施例65:順式M-(4-(4-氨基-l-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-羥基環(huán)己基]-1樂吡唑并[3，4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷曱酰胺環(huán)境溫度下，往良好攪拌的順式雖-(4-{4-氨基-1-[4-(氰基曱基)-4-羥基環(huán)己基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-環(huán)丙烷甲酰胺(0.200g，0.00037mol)的二甲亞砜(4mL)溶液中加入碳酸鉀(0.216g,0.00156mol)。滴加入30%的過氧化氬(0.6mL)水溶液，保持溫度恒定。將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌32小時。往所得混合液中加入水(20mL),將形成的沉淀物濾出。將沉淀物用水洗滌并真空干燥。所得的固體物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8|um,300A,25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30%-60%乙腈-0.11^乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的順式M-(4-(4-氨基-l-[4-(2氨基'-2-氧代乙基)-4-羥基環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-環(huán)丙烷曱酰胺(0.117g，0.00021mol):'HNMR(DMSO-rf6,400MHz)cf9.64(s,1H),8.23(d,1H)，8.22(s,1H)'7.43-7.48(m,1H),7.15-7.35(m,7H),7.05-7.10(m,1H),4.97(s,1H),4.61-4.71(m，1H)，3.91(s'3H),2.54-2.64(m,1H)，2.30-2.44(m,3H),2.24(s,2H),1.55-1.81(m,6H)，1.45-1.53(m,1H),1.28-1.36(m,1H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5|Lim，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%國85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&14.05分鐘；MS:MH+556。實施例66:順式M-[4-(4-氨基-l-(4-[(二曱氨基)曱基]-4-羥基環(huán)己基}-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷甲酰胺乙酸鹽往順式M-(4-[4-氨基-l-(l-氧雜螺[2.5]辛-6-基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧咬_3-基]-2-曱氧基苯基H反式)-2-苯基環(huán)丙烷-l-曱酰胺(0.190g,0.000302mol)的2-丙醇(10mL)的溶液中加入2M的二曱胺的曱醇溶液(0.91mL),將所得的混合液將壓力管中在65。C下加熱18小時。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8,,300A，25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30。/。-60。/。乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的順式M-[4-(4-絲-l-(4-[(二甲絲)曱基]-4-幾基環(huán)己基}-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷曱酰胺乙酸鹽(0.109g,0.000177mol):'HNMR(DMSOOOOMHz)59.64(s'1H)'8.23(d,1H),8.22-8.24(m，IH),.7.17-7.33(ra,7H),4.56-4.68(m,1H),3.91(s,3H),2.54-2.64(m，1H)，2.30-2.44(m,3H),2.28(s,6H),2.24(s，2H),1.91(s,3H),1.63-1.78(m，4H),1.44-1.58(m，3H),1.28-1.36(m,1H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5)Lim,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈國0.1M乙酸銨，lmL/min)。&13.54分鐘；MS:MH+556。實施例67:反式7V2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基。底。秦-l-基)環(huán)己基-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(2R)四氫-l/f-2-吡咯曱酰胺乙酸鹽在環(huán)境溫度下，使反式3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-l-[4-(4-甲基哌。秦-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(0.200g，0.00046mol)的N,N-二甲基曱酰胺(10mL)溶液與1-雍基-7-氮雜苯并三唑(0.068g,0.00050mol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.132g,0.00069mol)、D-Boc-脯氨酸(0.108g，0.00050mol)和N,N-二異丙基乙胺(0,184g,0.00142mol)反應(yīng)24小時。真空除去溶劑，使剩余物在二氯曱烷(l0mL)和5%檸檬酸水溶液(20mL)間分配。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(2x10mL)。合并的有機相用飽和;灰酸氬鈉水溶液(lSmL)洗滌并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，在環(huán)境溫度下，將剩余物在20%的三氟乙酸的二氯曱烷溶液中攪拌6小時。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8mm，300A,25cm;5%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在20分鐘內(nèi)用5%-40%乙腈0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的反式旭-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并-1-p比咬氧化物(pyridiniumolate)A.4-(4-氨基-3-硪-l樂吡唑并[3，4-《嘧咬-l-基)-l-吡啶氧化物使3-碘-lF-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(5.00g,0.019mol)的N,N-二甲基曱酰胺(50mL)溶液與60%氫化鈉在油中的溶液(0.92g,0.023mol)在環(huán)境溫度下反應(yīng)。攪拌所得混合液15分鐘，加入4-硝基吡啶-N-氧化物(5.37g,0.038mol)。在100。C下加熱所得混合液18小時。濾出形成的沉淀物，用N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯洗滌得到黃褐色固體狀的4-(4-氨基-3-跌-lH-吡唑并[3,4-J]嘧啶-l-基)-l-吡啶氧化物(3.79g,0.011mol):NMR(DMSO-d6,400MHz)《8.38(s'1H),8.34(d，2H),8.24(d,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5fim,300A，15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%國95%乙腈國0.1M乙酸銨，lmL/min)RJ.36分鐘；MS:固+355。B.4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-l-基]-l-吡啶氧化物80°C下，使4-(4-氨基-3-碘-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-吡啶氧化物(0.140g,0.00040mol)在二曱氧基乙烷(7mL)和水(15mL)中的懸浮液與4-苯氧基苯基硼酸(0.093g,0.00043mol)、碳酸鈉(0.105g，0.00099mol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.046g,0.00004mol)反應(yīng)18小時。濾出固體物得到棕色固體狀的4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-J]嘧啶-l-基]-l-吡咬氧化物(0.138g，0.00035mol)。將一部分產(chǎn)物(0.040g，0.00010mol)經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8jLim,300A，25cm;40%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在30分鐘內(nèi)用40%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的產(chǎn)物4-[4-#^-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-吡咬氧化物(0.013g，0.00003mol)。'HNMR(DMSCX.400MHz)<J8.44(s,1H),8.34-8.41(m，4H),7.77(d,2H),7.45(t，2H),7.13-7.24(m,5H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5jim，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%誦95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&14.66分鐘；MS:MH+397。實施例69:3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-吡啶基)-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺使4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-，密啶-l-基]-l-吡啶氧化物(0.100g,0.00025mol)和10%披把碳(0.016g，0.00002mol)在乙酸(3mL;i中的懸浮液與一水合次磷酸鈉(0.033g，0.00038mol)在60。C反應(yīng)。2小時后，加入另外的100/o披把碳(0.016g，0.00002mol)。將所得混合液攪拌18小時，此后，加入另外的10。/。披4巴碳(0.016g,0.00002mol)和一7K合次磷酸鈉(0.033g,0.00038mol)。再撹拌所述混合物24小時。經(jīng)Celite521過濾所述混合液，用乙酸洗滌。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8mm，300A，25cm;40%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在30分鐘內(nèi)用40%-100%乙腈-0.11^[乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的3-(4-苯氧基苯基)-l-(4-吡啶基)-lF-吡唑并[3,4-司嘧啶-4-胺(0.020g，0.00005mol):'HNMR(DMSO-^,400MHz)J8.71(d，2H>,8.46(s,1H)，8.39(dd,2H),7.78(d，2H),7.46(t,2H),7.13-7,25(m,5H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jxm，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&17.31分鐘；MS:MH+381。190實施例70:^2-{4-[4-氨基-1-(4-吡啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-lH-2-吲哚曱酰胺A.A^2-(4-[4-氨基-l-(4-吡啶基)-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-甲基-1樂2-吲哚曱酰胺使4-(4-氨基-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-l-基)-l-吡啶氧化物(0.500g，0.0014mol)在二曱氧基乙烷(15mL)和水(30mL)中的懸浮液與^2-[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1界2-"|咮曱酰胺(0.631g,0.00155mol),碳酸鈉(0.374g,0.0035mol)和四(三苯基膦)合釔(0)(0.163g，"00014mol)在8(TC下反應(yīng)18小時。過濾出固體物并用水洗滌。將所述固體物在乙酸乙酯中淤漿化18小時，過濾，用乙酸乙酯洗滌。真空干燥固體物得到得到粗制的棕色固體狀的4-[4-氨基-3-(3-曱氧基-4-[(1-甲基-lF-2-吲哚基)-,Mj氨基苯基)-lH-吡唑并[3,4-，密啶-l-基]-l-吡啶氧化物(0.523g,O.OOlOmol):RP-HPLC(DeltaPakC18,5pm,300A,15cm;在10分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1^1乙酸銨，lmL/min)&10.92分鐘；MS:畫十507。B.^2-(4-[4-氨基-l-(4-吡啶基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧M基H-曱基-lH-2-吲哚曱酰胺4-[4-絲-3-(3-曱氧基-4-{[(1-甲基-1//-2-吲哚基)羰基]氨基}苯基)-1//-吡哇并[3,4-，密咬-1-基]-1-吡咬氧化物(0.200g,0.00039mol)和10%披把碳(0.042g，0.00004mol)在乙酸(3mL)中的懸浮液與一水合次磷酸鈉(0.063g，0.00059mol)在6(TC下反應(yīng)2小時。加入另外的10%披釔碳(0.042g,0.00004mol)和次磷酸鈉(0.045g,0.00042mol),攪拌所得混合液24小時。真空除去溶劑，剩余物在甲醇中淤漿化4小時。經(jīng)Celite③521過濾所述混合液，用曱醇洗滌。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18，8mm,300人，25cm;50%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在25分鐘內(nèi)用50。/。-100。/。乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的AA2-(4-[4-氨基-l-(4-吡咬基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基卜l-曱基-lH-2-吲哚曱酰胺(0.020g,0.00004mo.l):400MHz)《948(s,1H)8.72(d,2H),8,47(s，1H),8.42(d，2H),8.20(d,1H),7.72(d,1H)，7.60(d,1H),7.48(s，1H),7.42(d,1H),7.36(s,1H)7.34(t,1H),7.16(t,1H)，4.05(s,3H),3.99(s，1H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5|jm，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%國85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)1^19.50分鐘；MS:固+491。實施例71:l-(6-氨基-3-吡啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺；和實施例72:3-(4-苯氧基苯基)-1誦(2-吡^^)-1樂吡唑并[3,4-，密啶-4曙胺使3-(4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-，密啶-4-胺(0.200g,0.00079mol)在N-甲基吡咯烷酮(IOmL)中的溶液與60%氫化鈉在油中的溶液(0.032g,0.00079mol)反應(yīng)。在停止排出氣體后，在環(huán)境溫度下攪拌所得混合液30分鐘，加入5-溴-2-硝基吡啶(0.161g,0.00079mol),在40。C下加熱18小時。加入另外的60%氫化鈉在油中的溶液(0.032g,0.00079mol),再將所得混合液攪拌2小時。真空除去溶劑，使剩余物在二氯曱烷(15mL)和水(25mL)間分配。分離各層，水層用二氯曱烷(2x15mL)萃取。合并的有機物用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析(使用庚烷/乙酸乙酯(l:2)作為洗脫液)純化得到兩種產(chǎn)物。將較低極性化合物1-(6-硝基-3-晚咬基)-3-(4-苯氧基苯基)-l/f-吡唑并[3,4-ti]嘧啶-4-胺懸浮在無水乙醇(10mL)中，加入N,N-二甲基曱酰胺(5mL)和10%披4巴碳(0.007g)。在氣嚢供應(yīng)的氫氣氣氛中將所得混合液攪拌18小時。經(jīng)Celite521濾墊過濾所述混合液，用無水乙醇洗滌。真空除去溶劑，得到白色固體狀的1-(6氨基-3-吡啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.007g，0細02mo1)。'HNMR(DMSO-de,400MHz)J8.53(d，1H)8.31(s,1H),7.97(dd,1H),7.73(d,2H)，7,44(t,2H)，7.12-23(m,5H),6.60(d,1H)，6.20(s,2H);RP隱HPLC(DeltaPakC18，5|Lim，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈畫0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt15.38分鐘；MS:MH+396。將較高極性的化合物3-(4-苯氧基苯基)-1-(5-溴-2-吡啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺懸浮在無水乙醇(10mL)中，加入N,N-二曱基曱酰胺(5mL)和10%披把碳(0.007g)。在氣嚢供應(yīng)的氳氣氣氛中將所得混合液攪拌18小時。經(jīng)Celite521濾墊過濾所述混合液，用無水乙醇洗滌。真空除去溶劑，得到白色固體狀的3-(4-苯氧基苯基)-l-(2-吡咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧-定-4-胺(0.030g,0.00007mol)。'HNMR(DMSO-A.400MHZ)《8.608.64(m，1H)8.37(s,1H),8.20(d,1H),8.03-8.08(m,iH)，7.76(d,2H),7.41-7.49(m,3H),7.12-7.23(ra,5H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5(am,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt16.32分鐘；MS:MH+381。實施例73中描述了一種還原胺化的通用方法，采用反式-3-(4國氨基-苯基)-l-[4-(4-甲基派溱-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺和醛作為原料。各種其它的醛可被實施例73的2-曱氧基-3-曱?；?吡咬取代以連接其它的Z咖基團。實施例73:反式-3-(4-[(2-曱氧基-3-吡啶基)甲基]氨基苯基)-l-[4-(4-曱基-哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-<]嘧啶-4-胺二乙酸鹽將反式-3-(4-氨基-苯基)-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺(1當量)、2-甲氧基-3-甲?；?吡啶(1.05當量)、三乙酰氧基硼氫化鈉(3.4當量)和乙酸(3.4當量)在無水l,2-二氯乙烷中的混合液攪拌16小時。減壓濃縮所述反應(yīng)混合液；用飽和碳酸氳鈉水溶液猝滅并再次濃縮。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8|um,25cm;在25分鐘內(nèi)用10A0。/o乙腈0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到所需產(chǎn)物。按照上述方法制備以下兩種化合物反式-3-(4-[(2-曱氧基-3-吡啶基)曱基]氨基苯基)-1-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺二乙酸鹽。'HNMR(DMS0-4,400MHz)38.18(s,1H),8.06(dd,1H),7.61(d'1H),7.35(d,2H),6.95(dd,1H),6.69(d,2H),6.51(t,1H),4.60(m，1H),4.26(d,2H),3.94(s,3H),2.64(s,3H),2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H),2.05(m,6H),1.91(s，6H),1.46(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5|nm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%畫85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)I^12.07分鐘。MS:固+528。實施例74:反式-3-{4-[(1/7-2-吲哚基曱基)氨基]苯基}-1-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)-環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽按照實施例569的方法制備反式-3-{4-[(1//-2-吲咮基甲基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽，不同之處在于使用2-甲酰基1哚代替2-甲氧基-3-甲?；?吡啶。'HNMR(DMS0-4,400MHz)11,08(s,1H),8.19(s,1H)，7.44(d>1H),7,36(d，2H)'7.32(d,1H),7.01(t,1H),6.95(t,1H),6.81(d,2H),6.47(t,1H)'6.35(s,1H),4.60(m,1H),4.45(d,2H),2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H),2.05(m,6H)，1.91(s,3H),1.46(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5pm，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)T^13.74分鐘。MS:固+536。實施例75:反式-3-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯胺基)甲基]-l,2-二氫-2-吡啶酮二乙酸鹽將反式-3-(4-[(2-曱氧基-3-吡咬基)曱基]氨基苯基)-1-[4-(4-甲基哌溱-l-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺二乙酸鹽(0.105g,0.000199mol)溶于30%溴化氫的乙酸(4mL)溶液中，回流所得混合液1.5小時。減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18，8)LLm,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸錠，21mL/min)純化得到白色固體狀的反式-3-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯胺基)曱基]-1,2-二氫-2-吡啶酮二乙酸鹽(0.0204g，0.0000324mol)。NMR(DMSO-A,400MHz)《8.18(s'1H),7.29(m,4H),6.68(d,2H)，6.40(t，1H),6.15(m,1H),4.60(m,1H),4.09(d,2H),2.64(s,3H),2.6-2.2(br，9H)，2.13(s,3H),2.05(ra,6H)'1.91(s'6H)'1.46(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5|um,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)I^9.40分鐘。MS:MH+514。實施例76描述了一種還原胺化的通用方法，采用反式-3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-l-[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基H/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺和醛作為原料實施例76:反式-5-[(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基}-2-甲氧基苯胺基)曱基]-4-氯-1,3-噻唑-2-胺二乙酸鹽將反式-3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-l-[4-(4-曱基旅溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(1當量)、2-氨基-4-氯-5-甲?；?l，3-p塞唑(1.05當量)、三乙酰氧基硼氫化鈉(3.4當量)和乙酸(3.4當量)在無水1,2-二氯乙烷中的混合液攪拌16小時。減壓濃縮所述反應(yīng)混合液，用飽和碳酸氬鈉水溶液猝滅并再次濃縮。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8jum，25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到所需產(chǎn)物。'HNMR(DMSO-4,400MHz)<J8.19(s，1H)，7.19(s,2H),7.06(m，3H),6.68(d,1H),5.76(t,1H)'4.60(m,1H),4.30(d,2H),3.85(s,3H),2.6-2.2(br,9H),2.17(s，3H)，2.05(m,6H),1.91(s,6H),1.46(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jim，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt11.59分鐘。MS:MH+583。按照實施例76的方法制備實施例77和78:195實施例77:反式-3-(3-曱氧基-4-[(5-曱基-3-異嘧哇基)甲基]氨基苯基)-1-[4-(4-曱基派溱-1-基)環(huán)己基]-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽'HNMR(DMS0-4,400MHz)58.19(s,1H),7.04(m,2H)，6.68(d,1H)，6.16(s,1H),5.86(t,1H)'4.60(m，1H)，4.37(d,2H),3.86(s,3H)，2.6-2.2(br,9H),2.40(s,3H),2.13(s，3H)，2.05(m,6H)，1.91(s,3H),1.46(m，2H);RP畫HPLC(DeltaPakC18,5|um，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&11.53分鐘。MS:畫+532。實施例78:反式-3-{3-曱氧基-4-[(1，3-噻唑-4-基曱基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌溱-l-基)環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽NMR(DMSO-^，400Nflfe)9.08(s，1H),8.19(s,1H),7.47(s,1H),7.06(s,1H),7.03(d，1H),6.68(d,1H),5.76(t,1H),4.60(m,1H)，4.52(d,2H),3.88(s,3H)，2.6-2.2(br，9H),2.13(s,3H),2.05(m，6H),1,91(s,3H),1.46(ra，2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5)nm，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt11.17分鐘。MS:固+534。實施例79給出一種合成苯并四氫呋喃-衍生物的通用方法，使用反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲基旅溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺和2-幾基苯曱醉作為原料。實施例79:反式-3-4-[(4,6-二氯-2,3-二氫苯并[1)]呋喃-3-基)氨基]苯基-l-[4-(4-曱基派溱-l-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺乙酸鹽將反式-3-(4-氨基苯基)-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(1當量，范圍0.0001-0.0002mol)和2-幾基-4,6-二氯苯甲醛(l當量)在無水乙醇(5mL)中混合，在環(huán)境溫度下攪拌48小時。減壓濃縮所述反應(yīng)混合液，將剩余物干燥過^復(fù)得到相應(yīng)的亞胺，產(chǎn)物未經(jīng)純化直接使用。將碘化三曱基氧化锍(2.5當量)溶于無水二甲亞砜(2mL)中，一次性加入60%氳化鈉在石蠟中的分散體(2.5當量)。IO分鐘后，加入所述亞胺的無水二曱亞砜溶液(2mL),在環(huán)境溫度下及在氮氣氣氛中攪拌所得的混合液2.5小時。將所述溶液倒入水水(50mL)中，用二氯甲烷(2x40mL)萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18，8(om,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60o/o乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到最終化合物。'HNMR(DMS0-4,400MHz)8.19(s,1H)，7.39(d,2H),7.14(s,1H),7.07(s,1H),6.80(d,2H),6.56(d,1H)，5.34(m，1H),4.80(dd,1H)，4.60(m,1H),4.42(dd,1H),2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H),2.05(m,6H)'1.91(s,3H),1.46(m,2H);RP隱HPLC(DdtaPakC18,5|im，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&16.03分鐘。MS:應(yīng)+593。實施例80:反式-3-{4-[(4-氯-2,3-二氫苯并[1)]呋喃-3-基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽使用實施例79的方法制備反式-3-(4-[(4-氯-2,3-二氫苯并[b]呋喃-3-基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基派溱-1-基)環(huán)己基]-1^-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽，不同之處在于采用2-幾基-4-氯苯甲醛代替2-鞋基-4,6二氯苯甲醛。，HNMR(DMS0-4，400MHz)J8.20(s,1H),7.39(d，2H),7.28(t，1H)，6.99(d,1H),6.89(d'iH)，6.81(d，2H)，6.53(d,1H),5.34(m'1H)，4.74(dd,1H)，4.60(m,iH),4.38(dd,1H),2.6-2.2(br，9H)，2.13(s,3H),2.05(m,6H),1.91(s,3H),1.462H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5pm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&14.42分鐘。MS:MH+559。實施例81:反式-3-4-[(4,6-二氯-2,3-二氳苯并[b]呋喃-3-基)氨基]-3-甲氧基苯基-1-[4-(4-曱基派。秦-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽使用實施例79的方法制備反式-3-4-[(4,6-二氯-2,3-二氫苯并[b]呋喃-3-基)氨基]-3-曱氧基苯基-l-[4-(4-曱基旅溱-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3，4-，密啶-4-胺乙酸鹽，不同之處在于使用反式-3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-1-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺代替反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺。'HNMR(DMSO-A,400MHz)<J8.20(s,1H),7.11(m，4H),6,80(d,1H)，5.45(m,2H),4.84(dd,1H),4.60(m,1H)，4.42(dd,1H),3.82(s,3印，2.6-2.2(br,9H)，2.13(s,3H),2.05(m,6H)，1.91(s，3H),1.46(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5jLim，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&16.85分鐘。MS:固+623。中間體5:4-[4-氨基-3-(4-M苯基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基]-l-哌啶曱酸叔丁酯A.4-[4-氨基-3-(4-[(芐氧基)]餘苯基)-177-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基]-l-哌啶曱酸叔丁酯將仏[4-(4,4，5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基曱酸節(jié)酯(9J4g，0.027mol)、4-(4-氨基國^碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧咬-l國基)-l-哌啶曱酸叔丁基酯(10.0g,0.0225mol)、四-(三苯基膦)合釔(1.56g，0.00135mol)和碳酸鈉(5.97g,0.0563mol)在乙二醇二曱醚(120mL)和水(60mL)中的混合液在80。C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在水(150mL)和二氯曱烷(lSOmL)間分配；有機相用鹽水洗滌，用硫酸4美干燥并減壓濃縮。剩余物在乙醚中研磨，過濾收集沉淀物并干燥得到白色固體狀的4-[4-氨基-3-(4-[(芐氧基)羰基]氨基苯基)-1//-吡唑并[3,4-，密％-1-基]-l-哌啶曱酸叔丁酯(10.1g，0.0186mol)。HNMR(DMSO-A,400MHz)<J10.00(s,1H),8.23(s,IH)，7.64(d,2H),7.43(d,2H),7.36(m'5H),5.18(s,2H)，4.90(m,1H),4.08(br'2H),3.00(br，2H)，2.02(m，4H),1.42(s,9H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5|um,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)R^18.58分鐘。B.4-[4-氨基-3-(4-絲苯基)-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基]-l-哌啶甲酸叔丁酯往4-[4-氨基-3-(4-[(芐氧基)a^]氨基苯基)-l界吡唑并[3，4-，密啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(5.0g，0.0092mol)在四氫呋喃(150mL)中的溶液內(nèi)加入10%披鈀碳(1.0g)，將所述反應(yīng)混合液在Parr搖動器中氫化96小時。經(jīng)Celite濾墊過濾除去催化劑，將濾液減壓濃縮。剩余物在正庚烷中研磨，過濾收集沉淀物并干燥得到灰白色固體狀的4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-l/f-吡唑并[3，4-《嘧啶-l-基]-l-哌啶曱酸叔丁酯(2.51g，0.0061mol)。NMR(DMSO-^'400MHz)J8.20(s,1H)，7.35(d,2H),6.69(d,2H),5.42(s,2H),4.卯(m,1H),4.08(br,2H),3.00(br,2H),2.02(m,4H),1.42(s,9H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jam，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt14.18分鐘。實施例82-94:以下給出還原胺化，接著進行BOC脫保護的制備實施例82-94通用方法。方案將4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-m-吡唑并[3,4-，密啶-l-基]-l-哌啶甲酸^又丁酯(中間體5)(1當量)、醛(1.2當量)、三乙酰氧J^硼氳化鈉(3.4當量)和乙酸(3.4當量)在無水1,2-二氯乙烷中的混合液攪拌16小時。199減壓濃縮所述反應(yīng)混合液，在乙酸乙酯中研磨，用4N鹽酸水溶液處理。攪拌所得混合液l小時；水相用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，分離各相。減壓濃縮有機相，剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18，8,，25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到所需產(chǎn)物。使用上述方法制備以下化合物實施例82:3-{4-[(苯并問呋喃-2-基曱基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1&吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMSO-4400MHz)58.19(s,1H),7.57(d,1H),7.53(d,1H),7.39(d,2H)，7.23(m,2H),6.85(d，2H)，6.80(s，1H),6.66(t,1H)，4.70(m,1H),4.51(d，2H)，3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m,2H),l.卯(s，6H),1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5pm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%隱85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&13.37分鐘。MS:固+440。實施例83:3-(4-[(2-曱氧基-3-吡啶基)曱基]氨基苯基)-l-(4-哌咬基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽〗HNMR(DMSO-d6,400MHz)J8.19(s，1H)，8.06(d，1H),7.61(d,1H),7.36(d,2H),6.96(dd,1H),6.69(d,2H),6.51(t,1H),4.70(m，1H),4.27(d，2H),3.94(s,3H),3.07(m,2H)>2.65(ro,2H),2.04(m,2H),1.90(s,6H),1.79(ra，2H);RP誦HPLC(DeltaPakC18,5)im,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&11.06分鐘。MS:顧+431。實施例84:3-(4-[(5-曱基-2-噻吩基)甲基]氨基苯基)-1-(4-哌咬基)-1&吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMSO-^，400MHz)<58.19(s,1H)，7.36(d,2H),6.85(d'1H),6.77(d,2H),6.64(d,1H),6.54(t,1H),4.70(m，1H),4.4丄(d,2H),3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.38(s,3H)，2.04(m，2H)'1.90(s，6H),1.79(m'2H);RP畫HPLC(DeltaPakC18,5jum,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%國85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&12.85分鐘。MS:顧+420。實施例85:3-(4-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯基H-(4-哌啶基)-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMS0-4,400MHz)8.19(s,1H)，7.59(s，1H)，7.36(d,2H),6.77(d,2H),6.46(t，1H),6.39(d,1H),6.34(d,1H),4.70(m,1H),4.31(d,2H),3.07(m,2H)'2.65(m,2H),2.04(m,2H),1.90(s,6H),1.79(m,2H);RP-HPLC(DdtaPakC18,5fjm，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈國0.1M乙酸銨，lmL/min)&10.96分鐘。MS:畫+390。實施例86:3-[4-(芐基氨基)苯基]-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽NMR(DMS0-4,400MHz)J8.19(s，1H),7.34(m,6H)，7.24(t,1H),6.73(d,2H),6.60(t,1H),4.70(m,1H),4.33(d,2H),3.07(m，2H),2.65(m,2H),2.04(m，2H),1.90(s'6H),1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5)nm,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt12.32分鐘。MS:MH+400。201實施例87:3-{4-[(2-甲氧基芐基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽NMR(DMSO-4'400MHz)J8.19(s，1H),7.35(d,2H),7.24(m,2H),7.01(d，1H),6.90(t，1H),6.70(d,2H),6.41(t,IH),4.70(m,1H),4.28(d,2H),3.85(s，3H),3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m，2H),1.90(s,6H),1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5pm，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&12.73分鐘。MS:畫+430。實施例88:3-{4-[(3-曱氧基千基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMSO-A,400MHz)<58.19(s,1H)，7.35(d,2H),7.25(t，1H),6,96(m,2H),6.81(d'1H),6.72(d,2H)，6.59(t,1H)，4.70(m,1H),4.30(d,2H)，3.74(s,3H),3.07(m,2H),2.65(m，2H),2.04(m,2H)，1.90(s，6H),1.79(m，2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jum,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%曙85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&12.38分鐘。MS:固+430。實施例89:3-(4-[(4-甲氧基千基)氨基]苯基H-(4-哌啶基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺二乙酸鹽lHNMR(DMSO-A,400MHz)<J8.19(s,IH)，7.35(m,4H),6.卯(d,2H),6.72(d,2H),6.51(t，1H),4.70(m,IH)，4.25(d,2H),3.73(s，3H),3.07(m,2H)'2.65(m,2H),2.04(m,2H),l.卯(s,6H),1.79(m,2H);RP國HPLC(DeltaPakC18,5|Lim，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&12.37分鐘。MS:顧+430。實施例90:l-(4-哌啶基)-3-(4-[3-(三氟甲基)芐基]氨基苯基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMSO-A,400MHz)J8.19(s,1H),7.71(m，2H)，7.58(m,2H),7.36(d,2H)'6.72(m,3H)，4.70(m,1H),4.44(d,2H),3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m,2H)'1.90(s,6H),1.79(m,2H);RP畫HPLC(DeltaPakC18,5jim,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&14.08分鐘。MS:顧+468。實施例91:l-(4-哌啶基)-3-(4-[4-(三氟曱基)卡基]氨基苯基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽NMR(DMSO-4400MHz)J8.19(s，m),7.70(d,2H)'7.60(d，2H),7.36(d,2H),6.72(m,3H),4.70(m,1H)，4.44(d,2H),3.07(m,2H)'2.65(m,2H)，2.04(m,2H),1.90(s,6H),1.79(m，2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5pm，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&14.23分鐘。MS:MH+468。實施例92:3-(4-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基苯基)-1-(4-哌啶基)-lif-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMSO-4,400MHz)《8.19(s，1H),7.41(d,2H),7.26(s,1H)，6.73(d，2H),6.51(t,1H),4.70(m,1H),4.36(d,2H),3.07(m,2H)，2.70(s,3H),2.65(ro，2H),2.04(m,2H),1.90(s,6H),1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5)nm,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%國85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)10.13分鐘。MS:MH+421。實施例93:3-{4-[(2-氯-6-氟節(jié)基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1^吡唑并[3,4-<|嘧啶-4-胺二乙酸鹽NMR(DMSO-A,400MHz)J8.19(s,1H),7.42(m,4H),7.26(t，1H),6.83(d'2H)，6.27(t,1H)，4.72(m,1H),4.37(d,2H),3.07(m，2H),2.65(m,2H),2.04(m，2H),1.90(s,6H),i.79(m，2H);RP國HPLC(DeltaPakC18,5nm，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%畫85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt12.32分鐘。MS:固+452。實施例94:3-(4-[2-氟-4-(三氟曱基)芐基]氨基苯基)-l-(4-哌啶基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽lHNMR(DMSO-d6，400MHz)<J8.19(s,1H),7.61(m,3H),7,38(d,2H),6.73(d,2H)，6.68(t,1H),4.70(m,1H),4.47(d'2H),3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m,2H),l鄰(s,6H),1.79(ra,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5pm,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&12.83分鐘。MS:畫+486。實施例95:3-{4-[(苯并問呋喃-2-基曱基)氨基]-3-曱氧基苯基}-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽將4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧咬誦l誦基]-l-哌啶曱酸叔丁酯(g,mol)、苯并呋喃-2-曱趁(0.046g,0.000315mol)、三乙酰氧基硼氬化鈉(0.089g,0.00042mol.)和乙酸(0.024mL,0.00042mol)在無水1,2二氯乙烷中的混合液攪拌16小時。減壓濃縮所述反應(yīng)混合液，在乙酸乙酯(4mL)中研磨，用4N鹽酸溶液(lmL)處理。攪拌所得混合液l小時；水相用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，分離各層。減壓濃縮有機相，剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18，8|Lim，25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到3-{4-[(苯并問呋喃-2-基甲基)氨基]-3-曱氧基苯基}-1-(4-哌啶基)-1//-p比哇并[3,4-《嘧咬-4-胺二乙酸鹽(0.027g,0.0000457mol)。HNMR(DMS0-4,400MHz)8.19(s,1H),7.55(m,2H),7.22(m，2H),7.06(m'2H),6.80(d,1H),6.75(s,1H),5.80(t,1H),4.70(m,1H)，4.57(d,2H),3.89(s,3H),3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m,2H),1.90(s,卿,1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5j^n,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用50/o-85。/。乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)14.83分鐘。MS:應(yīng)+470。實施例96:3畫[4-(2,3國二氫苯并問呋喃-3-基氨基)苯基]醒1-(4-哌咬基)國1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺乙酸鹽水楊醛(0.063g,0.000513mol)和4-[4-城國3國(4-氨基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.200g，0.000489mol)在無水乙醇(5mL)中混合，在環(huán)境溫度下攪拌48小時。減壓濃縮所述反應(yīng)混合液，將剩余物干燥過夜得到4-[4-氨基-3-(4-{[-1-(2-羥基苯基)亞曱基]氨基}苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-哌啶曱酸叔丁酯，產(chǎn)物未經(jīng)純化直接使用。將不典化三曱基氧化锍(0.269g,0.00122mol)溶于無水二曱亞砜(2mL)中，一次性加入60%氫化鈉在石蠟(0.049g，0.00122mol)中的分散體。IO分鐘后，加入4-[4-氨基-3-(4-{[1-(2-羥基苯基)亞曱基]氨基}苯基)-1^-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-哌啶曱酸叔丁酯的無水二甲亞砜(2mL)溶液，在環(huán)境溫度下及在氮氣氣氛中攪拌所得的混合液2.5小時。將所述溶液倒入水水(70mL)中，用二氯曱烷(2x50mL)萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到粗制的4-{4-氨基-3-[4-(2,3-二氫苯并[6]呋喃-3-基氨基)苯基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基}-1-哌啶曱酸叔丁酯，產(chǎn)物未經(jīng)純化直接使用。將所述粗制的化合物溶于乙酸乙酯(5mL)中，用4N鹽酸水溶液(1.5mL)處理。將所得乳液劇烈攪拌l小時；7jc層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，分離各層。減壓濃縮有機相，剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8pm,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到白色固體狀的3-[4-(2,3-二氬苯并問呋喃-3-基氨基)苯基]-l-(4-哌啶基)-l/f-吡哇并[3,4-《嘧咬-4-胺乙酸鹽(0.038g,0.000078mol)。'HNMR(DMSO-&,400MHz)J8.19(s，1H),7.41(m，3H),7.25(t,1H)，6.89(m,4H)，6.51(t,1H),5.35(m,1H),4.79(m,2H),4.27(m,1H)，3.07(m,2H),2.65(m，2H),2.04(m,2H),1.90(s,3H),1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jim，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%誦85%乙腈-0.1M乙酸錠，lmL/min)&11.38分鐘。MS:MH+428。實施例97:反式-3-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-，密啶-3-基)苯胺基)-m-l^-苯并問異噻唑-l,l-二酮乙酸鹽A.3-氯-lF-US-苯并問異噻唑-l,l-二酮將糖精(10.0g,0.0546mol)和五氯化磷(12.6g，0.060mol)在170。C下加熱1.5小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，并將其懸浮在乙醚(200mL)中。過濾收集沉淀物，用乙醚充分洗滌并干燥得到白色固體狀的3-氯-Uf-U6-苯并W異噻唑-l，l-二輛(3.7g，0.0184mol),產(chǎn)物未經(jīng)純化直接使用。MS:MH+202。B.3-(4-溴苯胺基)-lF-lW-苯并問異噻唑-l,l-二酮往3-氯-1//-1入6-苯并問異瘞唑-1,1-二酮(1.0g,0.00496mol)的丙酮(20mL)的溶液中一次性加入4-溴苯胺(1.71g，0.00992mol)，攪拌所述混合液15分鐘，減壓濃縮所得混合液,將剩余物懸浮在水(IOOmL)中。過濾收集沉淀物，用水充分洗滌并干燥得到白色固體狀的3-(4-溴苯胺基)-1//-1入6-苯并[《異噻唑-1,l-二酮(1.57g，0.00467mol)。!HNMR(DMS0-4，400MHz)J10.93(s,1H),8.47(d,1H),8,09(d,1H)，7.93(m，4H),7.69(d,2H);C.3-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺基]-1//-116-苯并[<|異噻唑-1,1-二酮將3-(4-溴苯胺基)-1樂1人6-苯并問異噻唑-1,1-二酮(1.57g，0.00467mol)，二硼酸二頻哪醇酯(1.43g，0.00561mol)、[l.l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯合釔(n)與二氯曱烷(l:1)(0.114g，0.00014mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(1.37g，0.014mol)的N,N-二甲基甲酰胺(35mL)混合液在8(TC下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度并減壓除去溶劑。往所得剩余物中加入二氯甲烷(70mL)，經(jīng)Celite濾.墊過濾除去所得固體物。濃縮濾液得到黃色油狀物，將該產(chǎn)物在乙醚中研磨得到白色固體狀的3-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺基]-l/f-l入6-苯并問異噻唑-l,l-二酮(1.14g，0.00297mol)。NMR(DMSO-rf6,400lyfflz)tf10.92(br，1H),8.51(d,1H),8.08(d,1H),7.91(m,鄰,7.68(d,2H),1.29(s,12H).D.反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯胺基)-1//-1人6-苯并[《異噻唑-1,1-二酮乙酸鹽將3-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺基]-lH-X6-苯并[《異p塞哇-l,l-二酮(0.09g,0.000234mol)、反式-3-碘-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺(0.08g,0.00018mol)、四-(三苯基膦)合4巴(0.013g,0.000011mol)和碳酸鈉(0.048g,0.00045mol)在乙二醇二曱醚(4mL)和水(2mL)中的混合液在80°C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。所得混合液冷卻環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8,,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60Q/o乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到白色固體狀的反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1/^-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯胺基)-1/7-1人6-苯并問異瘞唑-1,1-二酮乙酸鹽(0.075g，0.000119mol)。!HNMR(DMSO-d6,400MHz)58.29(d'1H)'8.23(s'1H),7.91(m，3H),7.79(m,2H),7.66(d,2H),4.65(m,1H),2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H),2.05(m,6H)'1.91(s,3H),1.46(m,2H);RP-HPLC(Delta.PakC18,5jim,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1]^乙酸銨，lmL/min)&11.27分鐘。MS:固+572。實施例98:順式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌,-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基}苯胺基)-1樂1^-苯并問異噻唑-1,1-二酮二乙酸鹽按照上述類似的方式，由3-[4-(4,4，5，5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺基]-lF-l^-苯并[《異噻唑-l,l-二酮(0.09g,0.000234!1101)和順式-3-碘-1-[4-(4-甲基哌溱-1-基)-環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-^]嘧啶-4-胺制備順式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯胺基)-1//-1^-苯并問異噻唑-1,1-二酮二乙酸撲JffL。'HNMR(DMSO-A,400MHz)38.42(d,1H),8.23(s>1H),7.91(m,3H),7.84(m'2H),7.62(d,2H),4.80(m,1H),2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H),2.07(m,4H),1.91(s，6H),L65(m,2H),1.58(m'2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jjm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&11.59分鐘。MS:固+572。實施例99:反式-AG-(4-(4-氨基-H4-(4-曱基哌。秦-l-基)環(huán)己基HH-吡唑并[3,4-命密啶-3-基}苯基)苯并問異嗯唑-3-胺乙酸鹽A.M-(4-溴苯基)-2-氟苯甲酰胺將2-氟苯曱酰氯(5.82g,0.0367mol)和4-溴苯胺(6.31g,0.0367mol)在無水二氯甲烷(150mL)中的溶液冷卻至0。C，在氮氣氣氛中滴加入N,N-二異丙基乙胺(5.21g，0.0407mol)。在環(huán)境溫度下攪拌所得的混合液24小時，濃縮并將剩余物在乙酸乙酯(120mL)和水(100mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將剩余物懸浮在冷乙醚(50mL)中，過濾收集沉淀物并干燥得到白色固體狀的M-(4-溴苯基)-2-氟苯曱酰胺(9.6g,0.0326mol)。NMR(DMSO-^,400MJJz)(J10,54(s,iH),7.66(m,3H),7.56(m,3H),7.34(m,2H).TLC(乙酸乙酯/庚烷1:2)Rf0.37B.M-(4-溴苯基)-2-氟-l-硫代苯曱酰胺將An一(4-溴苯基)國2誦氟苯曱酰胺(3.3g，0.0112mol)和2,4國雙畫(4-曱氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫化物(2.27g,0.00561mol)在曱苯中的混合液在氮氣氣氛中加熱回流3小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯/正庚烷(l:6)為流動相得到黃色固體狀的M-(4-溴苯基)-2-氟-l-硫代苯曱酰胺(3.1g,0.010mol)。lHNMR(DMS0-4,400MHz)512.13(s,1H),7.93(d,2H),7.62(m,3H)，7.51(m，1H)，7.31(m，2H).TLC(乙酸乙酯/庚烷1:4)Rf0.27C.M-(4-溴苯基)-2-氟-l-苯偕胺肟將iVl-(4-溴苯基)-2-氟-l-硫代苯甲酰胺(1.56g,0.00505mol)、鹽酸雍胺(0.44g,0.00631mol)和碳酸氬鈉(0.53g，0.00631mol)在無水乙醇(25mL)中的混合液在氮氣氣氛中加熱回流14小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物懸浮在冷乙醚中，過濾收集沉淀物并干燥得到灰白色固體狀的M-(4-溴苯基)-2-氟-l-苯偕胺肟(1.21g,0.00392mol)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1:4)Rf0.12。209D.N-苯并問異噁唑-3-基-N-(4-溴苯基)胺往M-(4-溴苯基)-2-氟-l-苯偕胺肝(1.51g,0.00489mol)的N-曱基吡咯烷酮(25mL)溶液中加入叔丁醇鉀(0.54g，0.00513mol),將所得溶液在100。C下及在氮氣氣氛中加熱3小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸4美干燥并濃縮。剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙西旨/正庚烷(l:5)為流動相得到白色固體狀的N-苯并問異嗨唑-3-基-N-(4-溴苯基)胺(0.95g，0.00329mol)。NMR(DMS0-4400MHz)9.72(s,1H),8.13(d,1H),7.68(d,2H)，7.61(m,2H),7.54(d,2H),7.37(dd，1H).TLC(乙酸乙酯/庚烷1:4)Rf0.26。E.N-苯并[《異螺唑-3-基-N-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺將N-苯并問異螺唑-3-基-N-(4-溴苯基)胺(1.30g，0.0045mol)、二硼酸二頻哪醇酯(1.37g,0.0054mol)、[l.l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯合4巴(II)與二氯曱烷(1:1)(0.110g，0.000135mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(1.32g，0.0135mol)在N,N-二曱基甲酰胺(35mL)的混合液在8(TC及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。往剩余物中加入二氯曱烷(70mL)，經(jīng)Celite濾墊過濾除去所得固體物。濃縮濾液得到黃色油狀物，產(chǎn)物經(jīng)快速硅力交柱層析純化，使用乙酸乙西旨/正庚烷(l:5)為流動相得到白色固體狀的N-苯并問異喊唑-3-基-iV-[4-(4,4，5，5-四曱基-1,3,2二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.40g,0.00119mol)。'HNMR(DMS0-4400MHz)<59.74(s,1H),8.16(d'1H)，7.70(m,4H),7.61(d,2H)，7.37(dd,1H),1.29(s,12H).TLC(乙酸乙酯/庚烷1:4)Rf0.21。F.反式-沼-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)苯并問異嗯唑-3-胺乙酸鹽將N-苯并問異噁唑-3-基-A44-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.10g,0.000298mol)、反式-3-碘-l-[4-(4-曱基哌。秦-1-基)-環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺(0.101g,0.000229mol)、四-(三苯基膦)合把(0.016g,0.0000137mol)和碳酸鈉(0.061g，0.000573mol)在乙二醇二曱醚(4mL)和水(2mL)中的混合液在80。C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8pm,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到白色固體狀的反式-旭-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基旅溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)苯并問異噁唑-3-胺乙酸鹽(0.102g,0.000175mol)。力NMR400MHz)J9.81(s，1H)，8.23(s,1H)，8.19(d,1H),7.88(d,2H),7.65(m，4H),7.40(m,1H),4.65(m,1H),2.6-2,2(br,9H),2.13(s,3H),2.05(m'6H),1.91(s,3H)，1.46(m,卸;RP-HPLC(DeltaPakC18,5jim，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%國85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)。&13.66分鐘。MS:顧+524。實施例100:順式-旭-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)苯并[《異螺唑-3-胺二乙酸鹽按照上述類似的方式，由A^苯并[《異噁唑-3-基-7V-[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺和順式-3-碘-l-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)-環(huán)己基]-1樂吡唑并[3,4-，密啶-4-胺制備順式-紹-(4-{4-氨基小[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)苯并[《異嗨唑-3-胺二乙酸鹽。'HNMR400MHz)59.86(s,1H)，8.26(s,1H),8.24(d,1H),7.93(d，2H),7.67(in,4H),7.43(m,1H),4.83(m,1H),2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H),2.08(m,4H),1.91(s,6H),1.74(m,2H),1.62(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5pm，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&13.77分鐘。MS:固+524。實施例101:AG-(4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-lF-吡唑并[3,4-J]嘧啶-3-基]苯基}苯并問異嗯唑-3-胺乙酸鹽將N-苯并問異嚼唑-3-基-A44-(4，4，5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.087g,0.000258mol)、4-(4-氨基-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.088g,0.000198mol)、四-(三苯基膦)合釔(0.014g,0.000012mol)和碳酸鈉(0.053g,0.000495mol)在乙二醇二曱醚(4mL)和水(2mL)中的混合液在8(TC下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在水和二氯曱烷間分配。有機相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到粗制的4-{4-氨基-3-[4-(苯并問異螺唑-3-基氨基)苯基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-1-基}-1-哌啶曱酸叔丁酯，產(chǎn)物未經(jīng)純化直接使用。將所述產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(5mL)中，用4N鹽酸溶液(1mL)處理。將所得乳液劇烈攪拌l小時；水層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，分離各層。減壓濃縮有機相，剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8夂im，25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到白色固體狀的沼-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]苯基〉苯并[《異喊唑-3-胺乙酸鹽(0.009g,0.0000185mol)。400MHz)(59.82(s，1H),8.20(m,2H),7.89(d,2H),7.65(m,4H)，7.41(t,1H)，4.74(m,iH),3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m'2H),1.90(s,3H),1.79(m，2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5jim,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt11.20分鐘。MS:MH+427。唑基M)苯基]-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽A.M-(4-溴苯基)-2-氟-l-苯基亞肼基曱胺(benzenecarbohydrazonamide)將M-(4-溴苯基)-2-氟-l-硫代苯曱酰胺(1.50g,0.00485mol)和1M肼的四氬吹喃(6.3mL，0.0063mol)溶液在無水乙醇(25mL)中在氮氣氣氛中加熱回流14小時。加入另外3mL1M的肼在四氫呋喃中的溶液，再回流攪拌6小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)間分配。用鹽水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并濃縮得到黃褐色固體狀的M-(4-溴苯基)-2-氟-l-苯基亞肼基曱胺(1.54g，0.0050mol)。TLC(乙酸乙酯/庚烷l:3)Rf0.10。B.N-(4-溴苯基)-AKl&3-吲唑基)胺往M-(4-溴苯基)-2-氟-l-苯基亞肼基曱胺(1.2g,0.00391mol)的N-曱基吡咯烷酮(25mL)的溶液中加入叔丁醇鉀(0.50g,0.0041mol),將所得溶液在IO(TC及在氮氣氣氛中加熱3小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯/正庚烷(l:5)為流動相得到白色固體狀的N-(4-溴苯基)-AKlH-3-吲唑基)胺(0.29g,0.0010mol)。'HNMR(DMS0-c6,400MHz)512.06(s,1H),9.03(s，1H),7.93(d,1H)，7.65(d,2H),7.35(m,4H),7.03(dd,1H).TLC(乙酸乙酯/庚烷1:3)Rf0.26。C.N-(l界3-卩引唑基)-A44-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺將N-(4-溴苯基)-AK^^-3-口引哇基)胺(0.29g,0.00101mol)、二硼213酸二頻哪醇酯(0.31g，0.00121mol)、[U'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯合鈀(n)與二氯曱烷(l:1)(0.025g，0.00003mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(0.294g,0.003mol)在N,N-二曱基曱酰胺(35mL)中的混合物在80°C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。往剩余物中加入二氯曱烷(70mL),經(jīng)Celite濾墊過濾除去所得固體物。濃縮濾液得到黃色油狀物，產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙S旨/正庚烷(1:3)為流動相得到灰白色固體狀的N-(1/f-3-吲唑基)-A44-(4,4,5，5-四曱基-l,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.064g，0.000191mol)。'HNMR(DMSO-ds，400MHz)512.09(s，1H),9.06(s,1H)，7.94(d.1H),7.64(d,2H),7.57(d,2H),7.35(m，2H),7.03(dd,1H),1.28(s,12H).TLC(乙酸乙酯/庚烷1:3)Rf0.21。D.反式-3-[4-(1//-3-吲唑基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-lJ7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽將1(1//-3-吲唑基)-7\44-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.064g，0.000191mol)、反式-3-碘-l-[4-(4-曱基哌嗪-1誦基)環(huán)己基]-1/7-吡哇并[3,4-《嘧咬-4-胺(0.0708,0.000159mol)、四(三苯基膦)合鈀(O.Ollg,0.0000095mol)和碳酸鈉(0.042g，0.000398mol)在乙二醇二曱醚(4mL)和水(2mL)中的混合液在80°C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18，8pm，25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60。/。乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到白色固體狀的反式3-[4-(1/f-3-吲唑基氨基)苯基]-l-[4-(4-曱基哌。秦-l-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺乙酸鹽(0.035g，0.000060mol)。NMR(DMSO-A，400MHz)512.09(s，1H),9.14(s,1H),8.21(s，1H),7.99(d,1H),7.83(d,2H)'7.55(d,2H),7.37(m,2H),7.06(t,1H),4.64(m,1H),2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H),2.05(ra,6H),1.91(s,3H),1.49(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jum，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&12.96分鐘。MS:固+523。實施例103:反式-紹-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1/^-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-6-(三氟曱基)苯并[>/]異噁唑-3-胺乙酸鹽A.M-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺將2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰氯(5.05g,0.0223mol)和4-溴苯胺(3.83g,0.0223mol)在無水二氯曱烷(150mL)中的溶液冷卻至(TC，在氮氣氣氛中滴加入N,N-二異丙基乙胺(4.26mL,0.0245mol)。所得的混合液在環(huán)境溫度下攪拌24小時，濃縮并使剩余物在乙酸乙酯(120mL)和水(100mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物懸浮在冷正庚烷(50mL)中，過濾收集沉淀物并干燥得到白色固體狀的M-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(7.1g，0.0196mol)。NMR(DMS0-4400MHz)310.74(s,1H),7.90(m，2H),7.74(d>1H)，7,68(d,2H),7.56(d,2H).B.質(zhì)-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)-l-硫代苯曱酰胺將M-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(7.1g，0.0196mol)和2,4-雙-(4-甲氧基苯基)-l,3-二硫雜-2,4-二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫化物(3.97g,0.0098mol)在曱苯中的混合液在氮氣氣氛中加熱回沬3小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯/正庚烷(l:8)為流動相得到黃色固體狀的M-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)-l-硫代苯曱酰胺(6.0g，0.0159mol)。'HNMR(DMSO-A,400MHz)12.33(s,1H),7.94(42H),7.81(m,2H),7.65(m,3H).TLC(乙酸乙酯/庚烷1:4)Rf0.61。C.M-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)-1-苯偕胺肟將M-(4-溴苯基)J-氟-4-(三氟曱基)-l-硫代苯曱酰胺(2.50g,0.00663mol)、鹽酸鞋胺(0.65g，0.00928mol)和碳酸氬鈉(0.78g,0.00928mol)在無水乙醇(25mL)中的混合液在氮氣氣氛中加熱回流14小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(S0mL)和乙酸乙酯(50mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用辟u酸4美干燥并濃縮。剩余物懸浮在冷正庚烷中，過濾收集沉淀物并干燥得到灰白色固體狀的雖-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-1-苯偕胺肝(2.35g，0.00625mol)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1:4)Rf0.12。D.AH4-溴苯基)-A46-(三氟甲基)苯并問異嗯唑-3-基]胺往M-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)-l-苯偕胺肟(2.25g,0.00598mol)的N-曱基吡咯烷酮(30mL)溶液中加入叔丁醇鉀(0.71g,0.00628mol)，將所得溶液在IOO'C下及在氮氣氣氛中加熱3小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸4美干燥并濃縮。剩余物懸浮在冷正庚烷中，過濾收集沉淀物并干燥得到灰白色固體狀的,(4-溴苯基)-1[6-(三氟曱基)苯并問異嗨唑-3-基]胺(1.75g,0.0049mol)。lHNMR(DMSO-4,400MHz)《9.95(s,1H)，8.37(d,1H),8.14(s,1H),7.78(d,1H),7.68(d,2H),7.58(d,2H).TLC(乙酸乙酯/庚烷l:5)Rf0.31。E.N-[4-(4,4，5，5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-^-[6-(三氟曱基)苯并問異噁唑-3-基]胺將AH4-溴苯基)-,[6-(三氟甲基)苯并問異嗯唑-3-基]胺(1.75g,0.0049mol)、二硼酸二頻哪醇酯(1.49g,0.0059mol)、[l,l'畫雙(二苯基膦基)二茂鐵]曙二氯合把(n)與二氯曱烷(l:1)(0.120g,0.000147mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(1.44g，0.0144mol)在N，N-二曱基曱酰胺(10mL)中的混合液在80。C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。往剩余物中加入二氯曱烷(70mL),經(jīng)Celite濾墊過濾除去所得固體物。濃縮濾液得到黃色油狀物，產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯/正庚烷(1:6)為流動相得到白色固體狀的A44-(4,4，S，5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-^-胺(0.065g,0.000161mol)。'HNMR(DMS0-4,400MHz)59.97(s,1H)，8.39(d,1H)，8.14(s,1H),7.77(d,1H),7.71(s,4H),1.29(s,12H).F.反式-沼-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-6-(三氟曱基)苯并問異噁唑-3-胺乙酸鹽將A44-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1[6-(三氟曱基)苯并問異螺唑-3-基]胺(0.062g,0.000153mol)、反式-3醒碘_1_[4-(4-曱基哌溱-1-基)-環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.065g，0.000146mol)、四誦(三苯基膦)合釔(0.010g，0.0000087mol)和;友酸鈉(0.039g，0.000365mol)在乙二醇二曱醚(4mL)和水(2mL)中的混合液在8(TC下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8pm,25cm;在30分鐘內(nèi)用10-70%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到白色固體狀的反式-旭-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-6-(三氟曱基)苯并問異螺唑-3-胺乙酸鹽(0.026g，0.0000398mol)。NMR(DMS0-4,400MHz)J10.05(s，1H),8.44(d，1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.88(d,2H),7.79(d,1H),7.69(d,2H),4.67(m,1H)，2.6-2.2(br，9H),2.13(s,3H)'2.05(m,6H),1.91(s,3H),1.46(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5pm，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)16.18分鐘。MS:MH+592。217實施例104:W2-(4-(4-氨基-Hl-(2-曱氧基乙基)-4-哌咬基]-lH-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-胺A.3-碘-1-[1-(2-曱氧基乙基)-4-哌咬基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺室溫下，往3-碘-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二鹽酸鹽(0.4g,0.00096mol)和碳酸鉀(0.40g，0.0029mol)在N,N-二曱基曱酰胺(25mL)中的混合液內(nèi)加入2-溴乙基曱基醚(0.09mL,0.00096mol)。6(TC下，在氮氣氣氛中攪拌所得的多相混合液7小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至室溫，加入2-溴乙基曱基醚(0.045mL，0.00048mol)。將所得混合液在6(TC下及在氮氣氣氛中攪拌16小時。為完成反應(yīng)，室溫下往所得混合液中加入2-溴乙基甲基醚(0.019mL，0.00019mol)和碘化鉀(0.008g,0.000048mol)。將所得混合液在70。C及在氮氣氣氛中攪拌7小時。減壓除去溶劑。使剩余物在水和二氯甲烷間分配。水層用二氯甲烷(4x50mL)萃取。將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物經(jīng)RP-HPLC(HypersilprepHSC18,8|tim,250x21.1mm;在30分鐘內(nèi)用5%-50%的0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到3-碘-l-[l-(2-甲氧基乙基)謹4纖哌咬基]-lH-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(0.2g，0.0005mol)。RP-HPLC(DeltaPakC18,5jim,300A，15cm;在10分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸按，lmL/min)Rt6.4分鐘。MS:固+403。B.W2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-曱氧基乙基)-4-哌咬基]-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并嗨唑-2-胺將3一碘-1_[1曙(2-甲氧基乙基)-4-哌咬基]-1//-吡唑并[3,4-^嘧啶-4國胺(0.2g,0.0005mol)、^-(5，7-二甲基-1,3-苯并喊唑-2-基)-^-[4畫(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.28g，0.00078mol)、四(三苯基膦)合鈀(0.029g，0.000025mol)和碳酸鈉(0.13g，0.00125mol)在乙二醇二曱醚(25mL)和水(5mL)中的混合液在80。C下及在氮氣氣氛中加熱5小時。加入另外的^-(5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.14g，0.00039mol.)和四(三苯基膦)合鈀(0.015g,0.0000125mol),將所得混合液在80。C下攪拌16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在水和二氯曱烷間分配。水層用二氯曱烷(2x50mL)萃取。將合并的有機萃取液依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到褐色固體物，該產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用5%-20%曱醇/二氯甲烷作為流動相得.到7V2-(4-(4-氨基-l-[1-(2-曱氧基乙基)-4-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并嗯唑-2-胺(0.14g,0.00027mol)。'HNMR(TFA-d'400MHz)<58.53(s,1H)，7.88(m，2H),7.81(m,2H),7.14(s,2H)，5.40(br,1H),4.05(m,2H),3.98(m,2H),3.66(m,2H),3.56(s,3H)，3.47(m,2H),2.96(m,2H),2.54(br，2H),2.50(s,3H)，2.43(s,3H).RP-HPLC(DeltaPakC18,5jam，300A,15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%畫95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt9.6分鐘。MS:MH+513。實施例105:^2-{4-[4-絲-1-(1-曱基-4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基]苯基}-5,7-二曱基-1,3-苯并嗨唑-2-胺A.3-碘-1-(1-甲基-4-哌啶基)-l/f-吡唑并[3,4-cf]嘧啶-4-胺室溫下，往3-碘-l-(4-哌咬基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二鹽酸鹽(0.5g,0.0012mol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.36g,0.00168mol)在二氯乙烷(40mL)中的混合液內(nèi)加入甲醛溶液(37%的水溶液，0.037mL，0.00132mol)。在室溫下及在氮氣氣氛中攪拌所得混合液4小時。往所述混合液中加入5N氫氧化鈉水溶液(2mL)。減壓除去溶劑。使剩余物在7jc和二氯曱烷間分配。水層用二氯曱烷(3x150mL)萃取。將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌并用硫酸4美干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到固體物。使所述固體物經(jīng)受上述同樣的反應(yīng)和后處理條件處理，得到3-碘-1-(1-甲基-4-哌咬基)-1&吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(0.3g,0.00084mol)。TLC(曱醇/二氯曱烷=10:90)Rf0.63MS:固+359。B.W2-(4-[4-氨基-l-(l-甲基-4-哌咬基)-l/7-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二曱基-1,3-苯并嗯唑-2-胺3-碘-1-(1-曱基-4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.2g,0.00056mol)、AK5,7-二曱基-l,3-苯并螺唑-2-基)-iV-[4-(4,4,5,5四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.2g，0.00056mol)、四(三苯基膦)合釔(0.032g,0.000028mol)和碳酸鈉(0.15g,0.0014mol)在乙二醇二曱醚(20mL)和水(5mL)中的混合液在80。C下及在氳氣氣氛中加熱3小時。加入另外的#<5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-基)-^/-[4-(4,4，5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.2g，0.00056mol)和四(三苯基膦)合鈀(0.032g，0.000028mol),將所得混合液在80。C下攪拌16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在水和二氯甲烷間分配。水層用二氯曱烷(2x50mL)萃取。將合并的有機萃取液依次用水，飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到褐色固體物，該產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用5%-25%曱醇/二氯甲烷作為流動相得到7《2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基}-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺(0.16g，0.00034mol)。'HNMR(TFA-d，400MHz)58.50(s，1H),7.85(m,2H),7.80(m,2H),7.10(s,2H),5.45(to,1H),3.95(br,2H)，3.75(br,1H),3.45(br,1H),3.10(s,3H)'2.85(br，1H),2.65(br,1H),2.49(br,2H),2.40(s，3H),2.42(s,3H).RP-HPLC(DeltaPakC18,5|um,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)I^10.7分鐘。MS:MET469。實施例106:7V2-(4-[4-氨基-l-(l-曱基-3-哌啶基)-l/f-吡唑并[3，4-，密啶-3-基]苯基}-5，7-二曱基-1,3-苯并嗯唑-2-胺A.3-碘-l-(3-哌啶基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-基胺室溫下，往攪拌著的3-碘-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(10.44g,0.04mol)、3-雍基-l-哌啶甲酸叔丁酯(12.0g,0.0596mol)和三苯基膦(20.98g,0.08mol)在四氳呋喃(600mL)的懸浮液中加入偶氮二曱酸二乙酯(12mL,0.08mol)。19小時后，加入另外的偶氮二曱酸二乙酯(12mL，0.08mol)'繼續(xù)反應(yīng)2小時。加入另外的3-鞋基-l-哌咬曱酸叔丁酯(2.0g)和三苯基膦(20.98g,0.08mol),繼續(xù)反應(yīng)72小時。真空濃縮反應(yīng)液，加入丙酮(200mL)和5N的鹽酸水溶液(IOOmL),將所得溶液在40'C下加熱2小時。減壓除去丙酮，水層用二氯甲烷(3x200mL)洗滌。隨后用氫氧化鈉水溶液(lN)堿化水層至pH11,將產(chǎn)物用二氯曱烷(3x200mL)萃取。合并的有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮得到橙色固體物。將所述固體物在乙酸乙酯中一^^研磨得到黃色固體狀的3-碘-1-(3-呱咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-基胺(3.82g,25%);RP-HPLC&4.792分鐘，92%純度(5%至85%乙腈/0.1M乙酸餒水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18,300A，5fim，150x3.9mm柱)；'HNMR(楊MHz，A-DMSO)1.54(1H,m),1.71(1H,ra),2.01(2H,m),2.46(1H,m),2.81(2H,m),3.01(1H,dd,/".S和"/ft),4.58(1H'm)，和8.19(1H,s).B.3-碘-1-(1-曱基-3-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺室溫下，往3-碘-1-(3-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.4g,0.00116mol)和三乙酰氧基硼氬化鈉(0.34g,0.00162mol)在二氯乙烷(30mL)中的混合液內(nèi)加入曱醛溶液(37o/o水溶液，0.035mL,0.00128mol,1.1當量)。在室溫下及在氮氣氣氛中攪拌所得混合液18小時。加入另外的曱醛溶液(37%的水溶液，0.035mL,0.00128mol,1.1當量)，在室溫下攪拌所得混合液2小時。往所迷混合液中加入5N的氬氧化鈉水溶液(5mL)。減壓除去溶劑。使剩余物在水和二氯曱烷間分配。水層用二氯甲烷(3xl50mL)萃取。將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將所得混合液冷凍干燥得到3-碘-1-(1-甲基-3-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.41g,0.0011mol)。RP隱HPLC(DeltaPakC18，5,,300A,15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1^[乙酸銨，lmL/min)Rt6.0分鐘。MS:固+359。C.7V2-(4-[4-氨基-l-(l-曱基-3-哌咬基)-l//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-胺將3-硪-1-(1-甲基-3-哌咬基)-1樂吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺(0.35g，0.001mol)、AK5,7-二曱基-l,3-苯并嚼唑-2-基)-A44-(4,4，5,5四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.44g，0.0012mol)、四(三苯基膦)合鈀(0.058g，0.00005mol)和碳酸鈉(0.27g,0.0025mol)在乙二醇二甲醚(30mL)和水(6mL)中的混合液在80。C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在水和二氯甲烷間分配。水層用二氯甲烷(2x50mL)萃取。將合并的有機萃取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到褐色固體物，該產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用2%-10%曱醇/二氯曱烷作為流動相得到A^2-(4-[4-氨基-l-(l-曱基-3-哌啶基)-1/^-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]苯基}-5,7-二曱基-1,3-苯并嗨唑-2陽胺(0.055g，0.00012mol)。'HNMR(DMSO喊，400MHz)J10.80(s,1H)，8.22(s,1H)，7.95(d,2H),7.65(d,2H)，7.15(s,1H),6.80(s,1H),4.80(br，1H),2.95(br,1H),2.85(br，1H)'2.45(br'1H),2.40(s,3H),2.35(s,3H),'2.25(s,3H)，2,00(br,3H),1.80(br，1H),1.70(br,1H).RP陽HPLC(DeltaPakC18,5fim,300A，15cm;在10分鐘內(nèi)用5%誦95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt9.7分鐘。MS:MH+469。實施例107:A^-(4-(4-氨基-Hl-(2-曱氧基乙基)-3-哌啶基]-li7-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-胺A.3-碘-1-[1-(2-曱氧基乙基)-3-哌咬基]-1//-吡唑并[3,4-^嘧啶-4-胺室溫下，往3-碘-1-(3-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.4g,0.00116mol)和碳酸鉀(0.48g，0.00348mol)的N，N二甲基曱酖胺(25mL)混合液中加入2-溴乙基曱基醚(0.11mL,0.00116mol)和碘化鉀(0.010g,0.000058mol)。將所得混合液在65。C及在氮氣氣氛中攪拌16小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至室溫，加入另外的2-溴乙基曱基醚(0.025mL，0.00027mol)。將所得混合液在65。C下及在氮氣氣氛中攪拌16小時。減壓除去溶劑。使剩余物在水和二氯曱烷間分配。水層用二氯曱烷(4x50mL)萃取。將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物經(jīng)RP-HPLC(HypersilprepHSC18,8|um,250x21.lmm;在30分鐘內(nèi)采用5%畫50%0.1M乙酸銨，MmL/min)純化得到3-碘-1-[1-(2-曱氧基乙基)-3-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.2g,0.0005mol)。TLC(曱醇/二氯曱烷=10:90)&0.5MS:MET403。BJ2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-曱氧基乙基)-3-哌咬基]-lF-吡唑并[3,4-^嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并嚼唑-2-胺將3-碘-1-卩-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-l樂吡唑并[3,4^1嗜啶-4-胺(0.16g,0.000411101)、^-(5,7-二甲基-1,3誦苯并螺唑國2-基)-^-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.17g，0.00048mol)、四(三苯基膦)合鈀(0.023g,0.00002mol)和碳酸鈉(O.l1g,0.001mol)在乙二醇二曱醚(25mL)和水(5mL)的混合液在80。C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在水和二氯曱烷間分配。水層用二氯曱烷(3x50mL)萃取。將合并的有機萃取液依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫223酸鎂千燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到褐色固體物，該產(chǎn)物經(jīng)快速硅月交柱層析純化，使用2%-10%曱醇/二氯曱烷作為流動相得到AQ-(4-{4-氨基-1-[1-(2-曱氧基乙基)-3-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-胺(0.17g，0.00033mol)。'HNMR(DMSO-4400MHz)<510.85(s,1H),8.22(s，1H),7.95(d,2H),7.65(d,2H),7.14(s,1H)，6.80(s，1H),4.79(br，1H),3.50(m,2H),3.25(s,3H),3.10(br，1H)，2.90(br,1H)，2.55(br，2H)，2.54(br,1H),2.40(s,3H),2.35(s,3H),2.05(br,3H),1.80(br,1H),1.70(br,1H).RP-HPLC(DeltaPakC18,5pm，300A，15cm;在10分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt9.9分鐘。MS:MH+513。實施例108:A^-(4-[4-絲-l-(3-哌啶基)-lH-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]苯基}-5，7-二曱基-1,3-苯并嗨唑-2-胺乙酸鹽人3-(4-氨基-3-碘-1/7-吡唑并[3,4-^]嘧啶-1-基)-1-哌啶曱酸叔丁酯往3-碘-l-(3-哌啶基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-基胺(3.00g，0.00872mol)和碳酸鈉(3.23g，0.0305mol)在1，4-二嗨烷(50mL)和7J((50mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.093g,0.00959mol)。在室溫下攪拌所得混合液2小時，過濾收集所得白色沉淀物。固體物用水(IOmL)洗滌并在空氣中干燥得到白色固體狀的3-(4-氨基-3-碘-1//-吡唑并[3,4-^]嘧啶-l-基)-l-哌啶甲酸叔丁酯(3.40g，88%);RP-HPLC12.532分鐘，純度98%(5%至85%的乙腈/0.1M乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18，300A，5jLtm,150x3.9mm柱)；HNMR(400MHz'^j-DMSO)1.34(9H'brs),1.50(2H,m),2.02(1H,m)，2.13(m,m),2.97(2H,m),3,85(2H,m),4.59(1H,m),和8.21(1H,s).8.3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-1,3-苯并嗯唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-哌啶甲酸叔丁酯將3-(4-氨基-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-哌啶曱酸叔丁酯(0.6g，0.00135mol)、^-(5,7-二曱基-1,3-苯并嚼唑-2畫基)-,[4曙(4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.59g,0.00162mol)、四(三苯基膦)合把(0.078g，0.000068mol)和碳酸鈉(0.36g,0.00338mol)在乙二醇二甲醚(50mL)和水(lOmL)的混合液在8(TC下及在氮氣氣氛中加熱16小時。將所述混合液冷卻至室溫后，再加入#<5,7-二曱基國1,3國苯并嚼唑-2誦基)-1[4-(4,4,5，5曙四曱基誦1，3,2國二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2誦基)苯基]胺(0.24g，0.00066mol)、四(三苯基膦)合鈀(0.078g,0.000068mol)，將所得混合液在80。C下攪拌5小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在水和二氯曱烷間分配。水層用二氯甲烷(3x50mL)萃取。將合并的有機萃取液依次用水、飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到褐色油狀物，該產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用5%-25%異丙醇/二氯曱烷作為流動相，將產(chǎn)物在N,N-二曱基曱酰胺中研磨得到3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-1,3-苯并螺唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-，密啶-l-基)-l-哌啶曱酸叔丁酯(0.28g，0.00051mol)。RP-HPLC(DeltaPakC18,5jam,300A,15cm;在10分鐘內(nèi)用5。/o-95。/o乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)1^11.9分鐘。MS:固+555。C.A/2-(4-[4-氨基-l-(3-哌啶基)-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基卜5,7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-胺乙酸鹽室溫下，往3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-1,3-苯并嗯唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.28g,0.00051mol)在丙酮(10mL)中的混合液內(nèi)加入6N的鹽酸水溶液(3mL)。將所得混合液在45。C下攪拌1小時。除去溶劑，所得混合液用5N氫氧化鈉水溶液堿化。水層用二氯甲烷(3x80mL)萃取。減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)RP-HPLC(HypersilprepHSC18,8|om，250x21.1mm;在20分鐘內(nèi)用5%-100%0.1M的乙酸銨，21ml/min)純化得到W2-{4-[4-氨基-1-(3-哌啶基)-111-吡唑并[3,4-外密啶-3-基]苯基}-5,7-二曱基-1,3-苯并嗯唑-2-胺乙酸鹽(0.06g,0.00012mol)。'HNMR(DMSO-ddi■MHz)tf10.85(s,1H),8.22(s'1H)'7.95(d,2H),7,65(d,2H)，7.05(s,1H),6.80(s,1H),4.75(br,1H),3.15(br，2H),2.95(m，2H),2.40(s，3H),2,35(s,3H)，2.05(br，1H)，2.00(br'1H),l鄰(s，3H),1.80(br,1H),1.60(br,1H).RP-HPLC(DeltaPakC18,5jnm，300A，15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸按，lmL/min)&9.4分鐘。MS:畫+455。實施例109:1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-1,3-苯并嗯唑-2-基)氨基]苯基卜m-吡唑并[3,4-，密啶-l-基)哌啶子基]-2-(二曱氨基)-l-乙酮乙酸鹽將^2-{4-[4-氨基-1-(3-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基》-5,7-二甲基-l,3-苯并嚼唑-2-胺乙酸鹽(0.04g,0.000078mol)、二曱基甘氨酸(0.01g,0.000097mol)、l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.019g,0.000097mol)、N,N-二異丙基乙胺(0.033g，0.00026mol)和1-幾基-7-氮雜苯并三唑(0.011g,0.000078mol)在無水二氯甲烷(SmL)中的混合液在室溫下攪拌18小時。減壓除去溶劑。使剩余物在水和二氯甲烷間分配。水層用二氯曱烷萃取，將合并的有才幾溶劑用鹽水洗滌。減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)RP-HPLC(Hypersilpr印HSC18，8jim,250x21.lmm;在35分鐘內(nèi)采用5%-100%0.1M的乙酸銨，21mL/min)純化得到1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-1,3-苯并螺唑-2-基)氨基]苯基}-1樂吡唑并[3,4-，密啶-1-基)哌啶子基]-2-(二曱氨基)-1-乙酮乙酸鹽(0.015g，0.00003mol)。WNMR(DMSO-c/6,400MHz)<J10.85(s,1H),8.27(d，1H),7.94(d，2H),7.67(d,2H)，7.11(s,1H),6.51(s'1H),4.81-1.91(br,11H)，2.40(s，3H)'2.34(s,3H),2.26(s,3H),2.22(s,3H)，1.91(s,3H).RP-HPLC(DeltaPakC18，5jum，300A，15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%-85%226乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)9.7分鐘。MS:畫+540。實施例110:1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1/^吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-甲基-2-(曱基氨基)-1畫丙酮A.3-碘-1-(3-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺二鹽酸鹽室溫下，往3-(4-氨基-3-碘-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-哌啶甲酸叔丁酯(1.2g,0.0027mol)的丙酮(20mL)混合液中加入6N鹽酸水溶液(8mL)。將所得混合液在45。C下攪拌1.5小時，隨后在室溫下攪拌16小時。濾出沉淀物并用丙酮洗滌。干燥固體物得到3-碘-l-(3-哌咬基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺二鹽酸鹽(1g,0.0024mol)。TLC(曱醇/二氯甲烷=5:95)Rf0.14MS:MBT345。8.1{2-[3-(4-氨基-3-碘-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)哌啶子基]-1,l-二曱基-2-氧代乙基)-A^-曱基氨基曱酸9F-9-芴基甲酯將3-碘-l-(3-哌啶基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二鹽酸鹽(0.17g,0.00042mol)、2-[[(9/f-9-芴基曱氧基)羰基〗(曱基)氨基]國2-曱基丙酸(0.175g,0.00052mol)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.1g,0.00052mol)、N,N-二異丙基乙胺(0.23g，0.0018mol)和1-羥基-7氮雜苯并三唑(0.057g，0.00042mol)在無水二氯甲烷(7mL)中的混合液在室溫下攪拌18小時。往所述反應(yīng)液中加入另外的2-[[(9/7-9-芴基曱氧基),tt](甲基)氨基]-2-甲基丙酸(0.044g,0.00013mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.025g，0.00013mol)并攪拌16小時。減壓除去溶劑。使剩余物在鹽水和乙酸乙酯間分配。水層用乙酸乙酯萃取，減壓除去合并的有才幾溶劑，剩余物經(jīng)RP畫HPLC(HypersilprepHSC18,8pm,250x21.lmm;在20分鐘內(nèi)用5。/o-100。/o0.1M的乙酸銨，21mL/min)純化得到,{2-[3-(4-氨基-3-碘-1^7-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)哌啶子基]-1,1-二曱基-2-氧代乙基}-1甲基氨基曱酸9樂9-藥基曱酯(0.030g,0.00005mol)。RP-HPLC(DeltaPakC18,5jim,300A,15cm;在10分鐘內(nèi)用5。/。-85。/。乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rtll.2分鐘。MS:顧+666。C.,2-[3-(4-氨基-3-(4-[(5,7-二曱基-l,3-苯并螺唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)哌啶子基]-l,1-二曱基-2-氧代乙基-l曱基氨基甲酸9樂9-芴基甲酯將A4^[3國(4-氨基；碘畫lH-吡唑并[3,4-J]嘧啶畫l國基)哌啶子基]畫1,1-二曱基-2-氧代乙基}-1曱基氨基甲酸9樂9-芴基曱基酯(0.03g,0.000045mol)、iV-(5,7-二曱基-l,3-苯并螺唑-2-基)-A44-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯i]胺(0.02g，0.000054mol)、四(三苯基膦)合把(0.003g,0.000002mol)和碳酸鈉(0.0126g,0.0001lmol)在乙二醇二曱醚(4mL)和水(lmL)中的混合液在80。C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在水和乙酸乙酯間分配。水層用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。將合并的有機萃取液依次用水、飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫酸4美干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到褐色固體物，該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。RP-HPLC(DeltaPakC18，5|Lim,300A，15cm;在10分鐘內(nèi)用50/o-85。/o乙腈-0.1M乙酸按，lmL/min)Rtl0.4分鐘。TLC(曱醇/二氯曱烷=5:95)Rf0.80。D.1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-<]嘧啶-1-基)哌啶子基]-2-曱基-2-(甲基氨基)-1-丙酮將粗制的,2-[3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-l,3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)哌啶子基]-1,1-二甲基-2-氧代乙基-iV-曱基氨基曱酸9/f-9-藥基曱酯(0.037g，0.00005mol)在25%艱啶的N,N-二甲基甲酰胺(IOmL)溶液中的混合液在室溫下及在氮氣氣氛中攪拌16小時。除去溶劑，使剩余物在乙酸乙酯和水間分配。合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。除去溶劑，剩余物經(jīng)RP-HPLC(HypersilprepHSC18,8jum,250x21.1mm;在30分鐘內(nèi)采用5%曙100%0.1M的乙酸銨，21mL/min)純化得到1-[3-(4-絲-3-{4-[(5,7-二甲基-l，3-苯并嗨唑-2-基)氨基]苯基H/f-吡唑并[3,4-，密啶-l-基)哌啶子基]-2-曱基-2-(曱基氨基)-l-丙酮(0.011g,0.00002mol)。'HNMR(氯仿-d，400MHz)J8.35(s,1H),7.75(m，2H),7.40(m,2H),7.10(s,1H),6.78(s,1H),4.98-1.70(br,9H),2.49(s，3H),2.48(s,3H),2,40(s，3H),2.10(s,6H).RP-HPLC(DeltaPakC18,5pm,300A,15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)I^10.0分鐘。MS:MH+554。實施例111:^2-4-[4國氨基國1-(3畫氮雜環(huán)丁基)-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶畫3隱基]苯基-5，7-二曱基-l,3-苯并嚼唑-2-胺A;(4-氨基-3-碘-li7-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-氮雜環(huán)丁烷曱酸叔丁酯將3-碘-lH-吡唑并[3,4-cG嘧啶-4-胺(0.73g，0.0028mol)、3-[(曱基磺?；?氧基]-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯(1.05g,0.0042mol)和碳酸銫(1.4g，0.0042mol)在N,N-二曱基甲酰胺(25mL)中的混合液在70。C及在氮氣氣氛中攪拌16小時。冷卻所得混合液至室溫。往所述混合液中加入另外的3-[(甲基磺酰基)氧基]-l-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯(0.35g,0.0014mol)和碳酸銫(0.46g，0.0014mol)。將所得混合液在7(TC及在氮氣氣氛中攪拌16小時。減壓除去溶劑。使剩余物在水和乙酸乙酯間分配。水層用二氯曱烷(3x70mL)萃取。將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑。剩余物在二氯曱烷(2x3mL)中研磨得到3-(4-^J^3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-氮雜環(huán)丁烷曱酸叔丁酯(0.57g，0.0014mol)。RP-HPLC(DeltaPakC18，5fim,300A,15cm;在10分鐘內(nèi)用5%國95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)I^9.4分4中。MS:MH+417。B.3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3，4-，密啶-1-基)-1-氮雜環(huán)丁烷曱酸叔丁基酯將3-(4-氨基-3-碘-lF-吡唑并[3,4-，密啶-l-基)-l-氮雜環(huán)丁烷曱酸叔丁酯(0.15g,0.00036mol)、1(5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-基)-^-[4-(4,4，5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.16g,0.00045mol)、四(三苯基膦)合把(0.021g,0.000018mol)和碳酸鈉(0.095g，0.0009mol)在乙二醇二曱醚(5mL)和水(2mL)中的混合液在80°C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。將所述反應(yīng)液冷卻至室溫。往所述混合液中加入另外的四(三苯基膦)合把(0.021g,0.000018mol)。8(TC下攪拌所述反應(yīng)液3小時。冷卻所述混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在水和二氯曱烷間分配。水層用二氯甲烷(3x50mL)萃取。將合并的有機萃取液依次用水、飽和碳酸氳鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到褐色固體物，該產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用5%-50%曱醇/二氯甲烷作為流動相得到3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-l,3-苯并螺唑-2-基)氨基]苯基HF-吡唑并[3,4-4嘧啶-1-基)-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯(0.033g,0.00006mol)。RP-HPLC(DeltaPakC18，5pm，300A,15cm;在10分鐘內(nèi)用5。/。-95o/o乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)R^1.6分鐘。MS:MH+527。C.A^-4-[4-氨基-l-(3-氮雜環(huán)丁基)-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基-5,7-二甲基-l,3-苯并鵬唑-2-胺室溫下，往3-(4-城-3-{4-[(5,7-二甲基-1,3-苯并嗯唑-2-基)氨基]苯基HH-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁基酯(0.033g,0.000063mol)的丙酮(4mL)混合液中加入6N鹽酸水溶液(0.3mL)。將所得混合液在45。C下攪拌2小時，隨后在室溫下攪拌16小時。濾出從所述反應(yīng)液得到的固體物，用丙酮洗滌。為了除去部分雜質(zhì)，使固體物在乙酸乙酯和飽和碳酸氬鈉水溶液間分配。水層用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌。除去溶劑得到W2-4-[4-絲小(3-氮雜環(huán)丁基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基-5，7-二甲基-1,3-苯并嗯唑-2-胺(0.004g,0.00001mol)。NMR(DMS0-4,400MHz)(510.85(s,1H),8,45(s，1H),8.00(d,2H)，7.75(d，2H),7.09(s,1H),6.80(s,1H),5.90(br,1H),5.20(m,4H),2.40(s,3H)'2,20(s,3H).RP-HPLC(DeltaPakC18,5fim,300A，15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)R^9.1分鐘。MS:謹+427。實施例112:W2-(4-[4-氨基-l-(l-曱基-3-氮雜環(huán)丁基)-lF-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5,7-二甲基-l,3-苯并嗨唑-2-胺A.l-(3-氮雜環(huán)丁基)-3-碘-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽室溫下，往3-(4-氨基-3-碘-1/7-吡唑并[3，4-《嘧啶-1-基)-1國氮雜環(huán)丁烷曱酸叔丁酯(0.41g，0.00099mol)的丙酮(5mL)混合液中加入6N鹽酸水溶液(lmL)。將所得混合液在45。C下攪拌2小時。減壓除去溶劑，0。C下將剩余物用5N氫氧化鈉水溶液石咸化。水層用二氯曱烷(3x50mL)萃取，有機層用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將7jc層和來自有機層的剩余物合并。除去溶劑，將剩余物懸浮在N,N-二甲基甲酰胺、曱醇和乙酸中，經(jīng)RP-HPLC(HypersilprepHSC18，8fim,250x21.lmm;在30分鐘內(nèi)采用5%-100%0.1M的乙酸銨，21mL/min)純化得到l-(3-氮雜環(huán)丁基)-3-碘-lF-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺二乙酸鹽(0.165g,0.0005mol)。TLC(甲醇/二氯曱烷5:95)Rf0.29。MS:顧+317。B.3-碘-l-(l-曱基-3-氮雜環(huán)丁基)-lif-吡唑并[3,4-J]嘧啶-4-胺室溫下，往l-(3-氳雜環(huán)丁基)-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽(0.165g，0.0005mol)和三乙酰氧基硼氬化鈉(0.15g，0.00073mol)在二氯乙烷(15mL)中的混合液內(nèi)加入37%的曱醛溶液(0.016mL,0.000572mol)。在室溫下及在氮氣氣氛中攪拌所得混合液16小時。加入另外的甲醛(37%的水溶液，0.016mL,0.000572mol)和三乙酰氧基硼氳化鈉(0.15g，0.00073mol),將所得混合液在室溫下攪拌2天。往所述混合液中加入5N的氫氧化鈉水溶液(lmL)。減壓除去溶劑。使剩余物在水和乙酸乙酯間分配。水層用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑。主要產(chǎn)物仍保留在水層中。將水層和來自有機層的剩余物合并。除去溶劑，剩余物未經(jīng)純化直接用于下一步驟中。TLC(曱醇/二氯甲烷=10:90)Rf0.48MS:MH+331。C.W2-(4-[4-氨基-l-(l-曱基-3-氮雜環(huán)丁基)-lH-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]苯基}-5,7-二甲基-1,3-苯并螺唑_2-胺將3-碘-1-(1-甲基-3-氮雜環(huán)丁基)-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺(0.17g，0.00052mol)、AK5,7畫二曱基-l,3-苯并螺唑畫2-基)曙A44畫(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.23g,0.000624mol)、四(三苯基膦)合4巴(0.030g，0.000026mol)和碳酸鈉(0.14g，0.0013mol)在乙二醇二曱醚(20mL)和水(15mL)中的混合液在80。C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所述反應(yīng)液至室溫。冷卻所述混合液至環(huán)境溫度并減壓除去溶劑。使剩余物在水和二氯甲烷間分配。水層用二氯甲烷(3xS0mL)萃取。將合并的有機萃取液依次用水、飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到褐色固體物，該產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用5%-50%曱醇/二氯甲烷作為流動相得到iV2,-[4-氨基-l-(l-甲基-3-氮雜環(huán)丁基)-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基}-5，7-二甲基-1,3-苯并喊唑-2-胺(0.13g,0.0003mol)。'HNMR(DMSO-&,400MHz)J10.85(s'1H)，8.15(s,1H),7.90(d,2H),7.70(d,2H),7.09(s,1H),6.85(s,1H),5.40(br，1H)'3.90(m,2H),3.70(m,2H)'2.40(s，3H),2.39(s,3H),2.30(s,3H).RP-HPLC(DeltaPakC18,5|iim，300A，15cm;在10分鐘內(nèi)用5%曙95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt9.5分鐘。MS:MH+441。實施例113:順式-2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌溱4-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯胺基)-1,3-苯并嗨唑-5-腈A.3-氨基-4-鞋基節(jié)腈室溫下，往4-幾基-3-硝基千腈(4g，0.0244mol)在乙醇(180mL)和水(90mL)的混合液中加入硫代硫酸鈉(17g，0.0976mol)。在80°C及在氮氣氣氛中攪拌所得多相混合液l小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至室溫，減壓除去乙醇。濾出黃色固體物，用水洗滌并減壓干燥得到3-氨基-4-羥基芐腈(1.46g，0.011mol)。RP-HPLC(DeltaPakC18,5jum，300A,15cm;在10分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0""乙酸銨，lmL/min)Rt4.5分鐘。MS:MH.:133。B.2-(4-溴苯胺基)-l,3-苯并嗯唑-5-腈室溫下，往3-氨基-4-雍基千腈(1.84g,0.0137mol)的乙腈(140mL)混合液中加入4-溴苯基異硫氰酸酯(2.93g,0.0137mol)。在室溫下攪拌所述混合液16小時。往所述反應(yīng)混合液中加入氯化亞銅(1.36g,0.0137mol)和三乙膾(1.9mL，0.0137mol)。在室溫下攪拌所迷混合液16小時。減壓除去溶劑，將固體物懸浮在甲醇中。經(jīng)Celite濾墊過濾所述混合液，使用甲醇洗滌。將所得的褐色濾液保持在4。C下3天。濾出沉淀物并用甲醇洗滌得到2-(4-溴苯胺基)-l,3-苯并噁唑-5-腈(2.4g,0.0076mol)。RP畫HPLC(DeltaPakC18,5,,300A，15cm;在10分鐘內(nèi)用5。/。-95o/。乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt11.1分鐘。MS:顧-:313。C.2-[4國(4,4,5,5畫四甲基-l,3,2國二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2畫基)苯胺基]畫1,3-苯并嚼唑-5-腈將2-(4-溴苯胺基)-l,3-苯并嗯唑-5-腈(1.8g，0.0058mol)、二硼酸二頻哪醇酯(1.8g,0.007mol)、[U'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯合鈀(II)與二氯甲烷(l:1)(0.47g,0.00058mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(1.7g，0.0174mol)在N,N-二曱基曱酰胺(50mL)中的混合液在80。C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用0%-40%乙酸乙西旨/正庚烷作為流動相得到2-[4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺基]-l,3-苯并喊唑-5-腈(0.80g,0.0022mol)。RP國HPLC(DeltaPakC18,5|am,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.11^乙酸錠，lmL/min)&16.9分鐘。MS:畫+362。D.順式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-l樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯胺基)-1,3-苯并螺唑-5-腈將3-硤-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1樂吡唑并[3,4-，密啶-4-胺(0.15g,0.00034mol)、2-[4-(4,4，5,5-四曱基-l,3,2腸二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺基]-1,3-苯并嗨唑-5-腈(0.153g,0.000425mol)、四(三苯基膦)合把(0.028g，0.0000238mol)和碳酸鈉(0.090g，0.00085mol)在乙二醇二甲醚(3mL)和水(lmL)中的混合液在80。C下加熱16小時。加入另外的2-[4-(4,4，5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺基]-l,3-苯并嗨唑-S-腈(0.072g,0.0002mol)、四(三苯基膦)合釔(0.012g，0.000010mol，0.03當量)，將所得混合液在80°C下及在氮氣氣氛中攪拌16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在水和乙酸乙酯間分配。水層用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。將合并的有機萃取液依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用2%氫氧化銨水溶^/5%-20%曱醇/二氯曱烷作為流動相。減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)RP-HPLC(HypersilprepHSC18,8pm,250x21.1mm;在30分鐘內(nèi)采用5%-50%0.1M的乙酸銨，21mL/min)純化得到順式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基派嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基》苯胺基)-l,3-苯并嗨唑-5-腈(0.15g,0.00027mol)。NMRMHz)J11.25(s,IH)，8.53(s,1H),8.00(s,1H),7.95(d,2H),7.70(m,4H)，4.80(br,1H),2.49(s,3H),2.20(br,8H),2.10(br,3H),1.75(br,2H)'1.60(br,4H).RP-HPLC(DeltaPakC18,5jim，300A,15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸按，lmL/min)Rt9.2分鐘。MS:MH+549。實施例114:順式-^2-(4-{4-絲-1-[4-(4-甲基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5-(三氟甲氧基)-1,3-苯并嗨唑-2-胺A.2-硝基-4-(三氟曱氧基)苯酚-50。C下，往4-(三氟曱氧基)苯酚(4g，0.0225mol)在乙二醇二曱醚(90mL)的混合液中加入0.5M四氟硼酸硝鏡的環(huán)丁砜(46mL,0.0229mol)溶液。將所得混合液在-50。C及在氮氣氣氛中攪拌6小時。經(jīng)硅膠濾墊過濾所述混合液，并將所述濾墊用25%乙酸乙酯/正庚烷洗滌。減壓除去溶劑，使剩余物在乙酸乙酯和水間分配。水層用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌。減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用0%-50%乙酸乙酯/正庚烷作為流動相得到2-硝基-4-(三氟曱氧基)苯酚(2.5g,0.011mol)。TLC(乙酸乙酉旨/正庚烷=25:75)Rf0.50MS:Mff:222。B.2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯酚室溫下往2-硝基-4-(三氟曱氧基)苯酚(2g,0.0089mol)在乙醇(50mL)和水(25mL)的混合液中加入硫代硫酸鈉(6.2g,0.0356mol)。在8(TC及在氮氣氣氛中攪拌所述多相混合液1小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至室溫，減壓除去乙醇。水層用乙酸乙酯(3x70mL)萃取，有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑得到黃色固體狀的2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯酚(0.9g,0.005mol)。TLC(甲醇/二氯曱烷=5:95)Rf0.29MS:顧+:194。235C.iV2-(4-溴苯基)-5-(三氟甲氧基)-l,3-苯并嗨唑-2-胺室溫下往2-氨基-4-(三氟曱氧基)苯酚(0.9g,0.0047mol)在四氫呋喃(60mL)的混合液中加入4-溴苯基異硫氰酸酯(1g,0.0047mol)。在室溫下攪拌所述混合液16小時。往所述反應(yīng)混合液中加入無水硫酸銅(7.1g,0.0443mol,9.43當量)、三乙胺(0.67mL，0.0047mol,1當量)和硅膠(8.5g)。室溫下攪拌所述混合液4小時。減壓除去溶劑。經(jīng)硅膠濾墊過濾所述混合液，使用25%乙酸乙酯/正庚烷作為流動相得到橙色的固體物。所述固體物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用0%-25%乙酸乙酯/正庚烷作為流動相。除去溶劑，將剩余物在正庚烷中研磨得到A2-(4-溴苯基)-5-(三氟甲氧基)-l,3-苯并嗨唑-2-胺(0.9g，0.0024mol)。RP國HPLC(DeltaPakC18,5jum,300A，15cm;在10分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1]^乙酸銨，lmL/min)Rtl2.2分鐘。MS:固+:373。D.^2-[4-(4,4,5,5-四曱基畫U,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2誦基)苯基]曙5誦(三氟甲氧J0-l,3-苯并瞎唑-2-胺將iV2-(4-溴苯基)-5-(三氟曱氧基)-l，3-苯并嗨唑-2-胺(0.9g，0.0024mol)、二硼酸二頻哪醇酯(0.73g,0.0029mol)、[l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合把(II)與二氯曱烷(1:1)(0.2g，0.00024mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(0.71g,0.0072mol)在N,N-二曱基曱酰胺(25mL)中的混合液在8(TC及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)硅膠濾墊過濾，以25%乙酸乙酯/正庚烷作為流動相。除去溶劑，將剩余物在正庚烷中研磨得到W2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(三氟曱氧基)-1,3-苯并噁唑-2-胺(0.68g,0.0016mol)。RP-HPLC(DeltaPakC18，5,,300A:15cm;在20分鐘內(nèi)用5。/。-95。/o乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&18.8分鐘。MS:MH+:421。E.順式-^2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌溱-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5-(三氟曱氧基)-1,3-苯并螺唑-2-胺將3-缺-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.06g，0.00014mol)、7V2-[4-(4,4,5，5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(三氟甲氧基)-1,3-苯并嗨唑-2-胺(0.071g，0.00017mol)、四(三苯基膦)合鈀(O.Ollg,0.00001mol)和碳酸鈉(0.037,0.00035mol)在乙二醇二甲醚(3mL)和水(1mL)中的混合液在80。C下加熱16小時。加入另外的iV2-[4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(三氟曱氧基)-1,3-苯并嚼唑-2-胺(0.030g,0.00007mol)和四(三苯基膦)合釔(0.005g，0.000004mol),將所得混合液在80。C下及在氮氣氣氛中攪拌5小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。^^剩余物在水和乙酸乙酯間分配。水層用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。將合并的有機萃取液依次用水、飽和碳酸氳鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用2%氳氧化銨水溶^/5%-25%甲醇/二氯甲烷作為流動相。減壓除去溶劑得到順式-/^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5-(三氟曱氧基)-1,3-苯并嗯唑-2-胺(0.065g，O細llmol)。WNMR(DMSO-A.400MHz)11.25(s,1H),8.20(s，1H)，7.95(d，2H),7.65(m,3H),7.50(s,1H),7.15(s,1H),4.80(br,1H),2.60(br,9H),2.49(s,3H),2.20(br,3H),2.10(br,1H),1.75(br,2H)'1.60(br,2H).RP-HPLC(DeltaPakC18,5jiim,300A,15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rj10.7分鐘。MS:MH+608。實施例115:順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基艱。秦-l-基)環(huán)己基]-l樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5-乙基-1,3-苯并噁唑-2-胺A.4-乙基-2-硝基苯酚在-5(TC下，往4-乙基苯酚(4g，0.0328mol)的乙二醇二曱醚(100mL)混合液中加入0.5M四氟硼酸硝鏡的環(huán)丁砜(67mL,0.0335mol)溶液。將所得混合液在-5(TC下及在氮氣氣氛中攪拌6小時。經(jīng)硅膠濾墊過濾所述混合液，所述濾墊用25%乙酸乙酯/正庚烷洗滌。減壓除去溶劑，使剩余物在乙酸乙酯和水間分配。7jC層用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌。減壓除去溶劑得到約10g的粗制4-乙基-2-硝基苯酚。所得粗產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于下一步驟中。'HNMR(DMS(X,400MHz)J10.68(s,1H),7,71(s，1H)，7.40(d1H)'7.07(d,1H),2.60(q，2H)，1.20(t,3H).RP畫HPLC(DeltaPakC18,5jnm,300A，15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，1mL/min)&10.2分鐘。B.2-M-4-乙基苯酚室溫下往4-乙基-2-硝基苯酚(5.5g,0.032mol)在乙醇(180mL)和水(90mL)的混合液中加入硫代硫酸鈉(23g，0.131mol)。在8(TC及在氪氣氣氛中攪拌所述多相混合液16小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至室溫，減壓除去乙醇。水層用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取，有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用0%-25%曱醇/二氯曱烷作為流動相^2)。減壓除去溶劑得到2-氨基-4-乙基苯酚(0.89g,0.006mol)。'HNMR(DMSO-4,400MHz)58.61(br，2H),6.47(d,1H),6.37(s,1H),6.18(d，1H),2.17(q,2H)，1.08(t,3H).MS:NOT:137C.iV2-(4-溴苯基)-5-乙基-l,3-苯并嚼唑-2-胺室溫下往2-氨基-4-乙基苯酚(0.89g,0.0065mol)的四氳吹喃(80mL)混合液中加入4-溴苯基異硫氰酸酯(1.4g，0.0065mol)。在室溫下攪拌所述混合液2小時，往其中加入無水硫酸銅(6.2g,0.039mol)、三乙胺(0.9mL，0.00Mmol)和硅膠(11.7g)。室溫下攪拌所述混合液4小時。減壓除去溶劑。經(jīng)硅膠濾墊過濾所述混合液，使用25%乙酸乙酯/正庚烷作為流動相得到椋色固體物。固體物經(jīng)快速硅膠柱層238析純化，使用0%-25%乙酸乙酯/正庚烷作為流動相。除去溶劑，將剩余物在正庚烷中研磨得到A^2-(4-溴苯基)-5-乙基-l,3-苯并噁唑-2-胺(0.96g,0.003mol)。RP-HPLC(DeltaPakC18,5jum，300A,15cm;在IO分鐘內(nèi)用5。/o-95。/o乙腈-0.1M乙酸銨，1iuL/min)Rt12.1分鐘。MS:MH+:318。D.A^2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-乙基-l,3-苯并嗯唑-2-胺將A^2-(4-溴苯基)-5-乙基-l,3-苯并噁唑-2-胺(0.86g,0.0027mol)、二硼酸二頻哪醇酯(0.84g，0.0033mol)、[l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)與二氯曱烷(1:1)(0.22g，0.00027mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(0.8g,0.0081mol)在N,N-二曱基曱酰胺(30mL)中的混合液在8(TC下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在乙酸乙酯和水間分配。水層用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，有機層用鹽水洗滌。減壓除去溶劑，所得的粗制物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用0%-25%乙酸乙酯/正庚烷作為流動相得到7^2-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-乙基-1,3-苯并螺唑-2-胺(0.82g，0.002mol)。TLC(乙酸乙酯/正庚烷=25:75)Rf0.30。MS:MH+:365。E.順式-jV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4.曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-1,3-苯并螺唑-2-胺3_碘_1_[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.06g，0.00014mol)、A^2-[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-乙基-l，3-苯并嗨唑-2-胺(0.062g，0.00017mol)、四(三苯基膦)合把(O.Ollg，0.00001mol)和碳酸鈉(0.037,0.00035mol)在乙二醇二曱醚(3mL)和水(lmL)中的混合液在80。C下加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在水和乙酸乙酯間分配。水層用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。將合并的有機萃取液依次用水、飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用2%氫氧化銨水溶^/5%-25%曱醇/二氯甲烷作為流動相。減壓除去溶劑得到順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-l,3-苯并喊唑-2-胺(0.065g,0.00012mol)。(DMSCW6,400MHz)<J11.25(s,1H),8.65(s,1H),8.37(d，2H),8.09(d，2H),7.84(d,1H),7.76(s,1H),7.42(d,1H),5.22(br,1H),3.13(q,2H),2.52(br,7H),2.69(br'4H),2.64(s,3H),2.49(br,2H),2.11(br,2H),2.01(br,2H),1.63(t,3H).RPHPLC(DeltaPakC18,5|im,300A,15cm;在10分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt10.3分鐘。MS:MH+552。實施例116:順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(二甲絲)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-l,3-苯并螺唑-2-胺；和實施例in:順式-W2-(4-(4-氨基-l-[4-(二曱氨基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并噁唑-2-胺A.順式-和反式-l-[4-(二甲氨基)環(huán)己基]-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧吱-4-胺室溫下，往4-(4-氨基-3-碘-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-環(huán)己酮單鹽酸鹽(2.00g，5.08mmo1)、二曱胺(2M在四氬呋喃中的溶液，7.62mL，15.24mmol)和乙酸(0.87mL,15.24腿ol)在1,2誦二氯乙烷(200mL)的溶液中加入三乙酰氧^^硼氳化鈉(1.40g,6.61mmo1)。將所述反應(yīng)液攪拌24小時，加入另外的三乙酰氧基柳氬化鈉(0.40g)。再過24小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和CH2Cl2(200mL)，分離出有機層，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，使用1:5:94的氫氧化銨水溶液:MeOH:CH2Cl2至1:20:7994的氫氧化銨水溶液:MeOH:CH2Cl2梯度溶液作為洗脫液得到白色晶體狀的順式-和反式一1_(4-(二曱氛基)環(huán)己基]-3-碘-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.87g,44%)的混合物；對于反式-異構(gòu)體RP-HPLCRt5.458分鐘，33%純度；對于順式-異構(gòu)體Rt5.621分鐘，67%純度(5%to85。/o乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18,300A,5|um,150x3.9mm柱)；順式-和反式-異構(gòu)體的觀察值均為m/z387(MH+)。B.順式-和反式-M-(4-(4-氨基-l-[4-(二曱氨基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-胺將順式-和反式-l-[4-(二曱氨基)環(huán)己基]-3-碘-lH-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺(0.50g，1.29腿ol)、7V2-[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5,7-二甲基-1,3-苯并螺唑-2-胺(0.565g，1.55mmol)、碳酸鈉(0.34g，3.24mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.075g，0.06mmol)在乙二醇二甲醚(150mL)和水(25mL)中的混合液在8(TC下加熱16小時。加入另外的Pd催化劑(0.075g)和盈國[4國(4,4,5,5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5,7-二甲基-1,3-苯并螺唑-2-胺(0.40g),將所述反應(yīng)液在80。C下再加熱16小時。再加入Pd催化劑(0.020g)和A^2-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺(0.12g)，將所述反應(yīng)液在8(TC下再加熱16小時。將所述反應(yīng)液真空濃縮，將剩余物溶解在二氯曱烷(200mL)中，用水(50mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用1%氫氧化銨水溶液和10%曱醇的CH2C12溶液作為洗脫液得到順式-A^2-(4-(4-氨基-l-[4-(二曱氨基)環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并噁唑-2-胺(0.08g)，混合流分(0.24g)和反式-7V2-(4-(4-氨基-l-[4-(二曱氨基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基》苯基)-5,7-二曱基-l,3-苯并嗨唑-2-胺(0.030g);RP-HPLC11.326分鐘，100%純度(5%至85。/o乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)用lmL/min;X=254nm;DeltapakC18,300A，5/xm，150x3.9mm柱)；m/z497(MH+);111NMR(400MHz,&-DMSO)1.49(2H,m)'2,01(6H>m),2.33(7H,m),2.35(3H,s),2.40(3H,力,4.67(1H,w),6.80(1H,j),7.11(1H,力,7.65(2H，d,/&5設(shè))，7.92(2H，d,/&5助'8.23(1H,力，和10.85(1H's).順式-流分需要進一步通過RPHPLC純化得到順式-7V2-(4-(4-氨基-l畫[4-(二甲氨基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并嗯唑-2-胺(0.050g)，RP-HPLCRt11.337分鐘，100%純度(5%至85。/o乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18,300A，5|im,150x3.9畫；f主)；'HNMR(400MHz，^-DMSO)1.61(4H,/n),2.08(2H,m)，2.27(9H,m)'2.34(3H,力，2.40(3H,力,4.81(1H，m),6.80(1H,s),7,11(1H,j),7.65(2H，4&5H力,7.92(2H,c,/&5好力'8,23(1H'力，和10.85(1H,力.實施例614-620以下為合成順式-W2-4-[4-氨基-l-(4-氨基環(huán)己基)-lH-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]苯基-U-苯并螺唑-2-胺類似物的通用方法。使用該方法制備實施例118-124的化合物。A.W2-(4-溴苯基)-5-氯-l，3-苯并噁唑-2-胺往2-氨基-4-氯苯酚(2.441g,17.00mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入4-溴苯基異硫氰酸酯(3.639g,17.00mmol)，室溫下攪拌所得反應(yīng)液2小時。隨后將所得的棕色溶液經(jīng)滴液漏斗滴加至用水浴預(yù)冷至(TC的過氧化鉀(6.04g,85.0mmol)的乙腈(20mL)懸浮液中。20分鐘后，初始的^:熱平息后，將所述反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝叵?0分鐘。滴加入水(120mL)，過濾收集所得的灰白色固體物，用另外的水(60mL)洗滌并在冷凍干燥器中干燥過夜得到灰白色固體狀的^2-(4-溴苯基)-5隱氯-1,3-苯并蝶唑-2-胺(4.06g,74%);RP-HPLC&17.229分鐘，99%純度(5。/。至8S。/。乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;入=254nm;DeltapakC18,300A,5fim，150x3.9mm柱)；m/z321(M-H).和323(M-H)VHNMR(400MHz,d6-DMSO)2427.17(1H,dd,J8.5和1.9Hz)，7.53(4H,m),7.71(2H，d，J8.8Hz)和10.95(1H,s)。B.^2隱[4畫(4,4,5,5-四曱基曙l,3,2■二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5畫氯-l,3-苯并螺唑-2-胺將含W2-(4-溴苯基)-5-氯-l,3-苯并嗯唑-2-胺(4.00g,12.36mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(3.77g，14.83mmol)、乙酸鉀(3.64g,37.09mmol)和[U'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)與二氯曱烷(1:1)(0.61g,0.74mmol)的絡(luò)合物的二甲基甲酰胺(200mL)混合液在8(TC及氮氣氣氛中加熱16小時。加入另外的Pd催化劑(0.61g),繼續(xù)反應(yīng)6小時。隨后加入另外的二硼酸酯(3.0g)，再反應(yīng)16小時。往所述反應(yīng)混合液中加入硅膠(20mL),減壓除去溶劑。隨后經(jīng)硅膠濾墊純化所得的固體物，使用10%至20%乙酸乙酯的庚烷梯度液作為洗脫液。所得的固體物在庚烷中研磨得到膏狀固體的A^2-[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-氯-l，3-苯并嗨唑-2-胺(2.40g,52%);RP-HPLC18.164分鐘，99%純度(5%至85%乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18，300A，5jiim,150x3.9mm柱)；NMR(400MHz，4j-DMS0)i.29(12H,力,7.17(1H,W,/SJ和2J松),7.56(2H,m)'7.68(2H,m),7.75(2H，m),和10.96(1H,j).C.A^2-(4-溴苯基)-5-曱基-l,3-苯并螺唑-2-胺往4-溴苯基異硫氰酸酯(2,00g,9J4mmol)的四氫呋喃(35mL)溶液中加入2-氨基-4-甲基苯酚(1.15g，9.34mmo1)。室溫下攪拌所述反應(yīng)液16小時。加入無水硫酸銅(11)(14.06g,88.10mmol),硅膠(14.06g)和三乙胺(lJmL,9.34mmo1)。室溫下攪拌所得混合液24小時。減壓濃縮所述反應(yīng)液，隨后經(jīng)硅膠濾墊純化，使用1:5乙酸乙酯庚烷(2L)，接著采用乙醚作為洗脫液得到淺棕色固體狀的7V2-(4-溴苯基)-5-曱基-l,3-苯并螺唑-2-胺(2.30g,81%);RP-HPLC16.437分鐘，94%純度(5%至85%乙腈/0.1^1的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18，300A，5|um，150x3.9mm柱)；DMSO)2.37(3H,勻，6.94(1H,4/7.27(1H,》，7.36(1H,《/設(shè)),7.54(2H,d,/7.72(2H，rf,/&4ft)r和10.72(1H,力.D.7V2-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-甲基-l，3-苯并噁唑-2-胺使用制備W2-[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-氯-l，3-苯并嗨唑-2-胺所描述的方法，由^2-(4-溴苯基)-5-甲基-1,3-苯并嗯唑-2-胺(1.5g,4.95廳ol)制備JV2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-甲基-l,3-苯并嚼唑-2-胺。所形成的產(chǎn)物為白色絮凝狀固體(0.79g，46%);RP-HPLC&17.382分鐘，98%純度(5%至85%乙腈/0.腦的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)用lml/min;X=254nm;DeltapakC18,300A，5拜，150x3.9mm柱)；JHNMR(400MHz,rf《'DMSO)1.29(12H,s),2.38(3H,j),6.94(1H,《/fe),7.30(1H,力,7.36(!H,d,/S.7松),7.67(2H,《/&5設(shè)),7.75(2H,d,/&5故)，和10.74(1H,力.E.順式-l-(4-氨基環(huán)己基)-3-碘-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺的環(huán)己胺類似物的通用合成方法氮氣氣氛中，將4-(4-氨基-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-環(huán)己酮單鹽酸鹽(濃度范圍5.08-7.62mmol)懸浮在二氯乙烷(200-300mL)中。加入適當?shù)陌?3.0當量)、冰醋酸(3.0當量)和三乙酰氧J^硼氬化鈉(1.3當量)，在環(huán)境溫度下攪拌所迷反應(yīng)液l-2天。在反應(yīng)未完成前，加入另外的三乙酰氧基硼氬化鈉(1.3當量)，繼續(xù)反應(yīng)1或2天。用飽和碳酸鈉溶液(50-75mL)猝滅所述反應(yīng)液，用二氯曱烷(200-300mL)萃取。分離出有機相，用無7jc硫酸鈉干燥并真空濃縮得到白色固體狀的順式-和反式產(chǎn)物的混合物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析純化，使用2%曱醇和0.2%氳氧化銨的二氯曱烷溶液至5%曱醇和0.5%氬氧化銨的二氯甲烷梯度溶液作為洗脫液。將含純順式產(chǎn)物的流分合并，減壓濃縮并在冷凍干燥器中干燥得到白色固體狀的順式-l-(4-氨基環(huán)己基)-3-碘-1/7-吡唑并[3,4-^]嘧啶-4-胺環(huán)己胺類似物(參見表1的詳細分析數(shù)據(jù)和拆分產(chǎn)率)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage245</formula>表l<table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table>RP-HPLC分析條件5。/o至85。/o乙腈/0.1M乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;1=254謹；DeltapakC18,300人，5jLim,150x3.9mm柱。F.順式-^2-4-[4-氨基-l-(4-氨基環(huán)己基)-1/^-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基-1，3-苯并嗯唑-2-胺類似物的通用合成方法將順式-l-(4-氨基環(huán)己基)-3-碘-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺的環(huán)己胺類似物(濃度范圍0.10-0.52mmol)溶于乙二醇二曱基乙醚(5-10mL)和水(2.5-5mL)中。加入適當?shù)娜〈蛭慈〈?(1，3-苯并嚼唑-2-基)-A44-(4,4,5，5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(1.25當量)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.05當量)和碳酸鈉(2.5當量)，在S(TC下加熱所述反應(yīng)液20小時。在反應(yīng)未完成前，加入另外的硼酸酯(1.25當量)和鈀催化劑(0.05當量)。同時往所述反應(yīng)液中加入DME/H202:1(5mL),發(fā)生沉淀，再將反應(yīng)液在8(TC下加熱22-40小時。往所述反應(yīng)液中加入硅膠(5-8mL)，減壓濃縮所得混合液。經(jīng)硅膠快速柱層析純化，使用2%至50%含0.5M氳氧化銨的二氯曱烷溶液的曱醇梯度溶液洗脫得到順式-W2-4-[4-氨基-l-(4-氨基環(huán)己基)-lH-吡唑并[3，4-J]嘧啶-3-基]苯基-l,3-苯并喊唑-2-胺類似物。產(chǎn)物純度不符合要求，將試樣進一步經(jīng)RP-HPLC純化(WatersPrepLC4000,流速10mL/分鐘，X=254nm,梯度在40分鐘內(nèi)用15%至35%乙腈/0.艦乙酸銨水溶液，隨后在150分鐘內(nèi)用35。/。至90。/o乙腈/0.1M乙酸銨水溶液；DeltapakC18,300A,15夂im，40xl00mm柱)。將含所需產(chǎn)物流分合并并真空濃縮，隨后在冷凍干燥器中干燥得到白色或黃褐色固體狀的產(chǎn)物(參見表2的分析數(shù)據(jù)和拆分產(chǎn)率)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage248</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table>RP-HPLC分析條件5。/o至85。/。乙腈/0.1M乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254ran;DeltapakC18,300人，5pm,150x3.9mm柱。實施例125:順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-^嘧啶-3-基}苯基)-4-(2-硝基苯基)-1,3-噻唑-2-胺采用制備順式-A^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌溱-1-基)環(huán)己基]-lZf-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-4-乙基-1,3-噻唑-2-胺的方法，不同之處在于使用2-溴-2'-硝基苯乙酮(0.126g，0.516mmol)作為所述烷基化劑。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨中的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min,使用8|^的HypersilHSC18，250x21mm柱，&7.0-8.0min)純化得到黃色泡沫狀的順式-Aa-(4-(4-氨基_1_[4-(4-曱基艱嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-4-(2"肖基苯基)畫1,3-噻唑誦2曙胺(0.088g,0.144mmol);RPHPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨中的溶液，在10min為1mL/min，使用5)Li的HypersilHSC18,250x4.6纖柱)&7.72min;MS(MH)+611。實施例126:順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基旅溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基〉苯基)-5,7-二甲基-l,3-苯并p塞唑-2-胺將三溴化吡啶鏡(0.894g，2.80mmol)和3,5-二曱基環(huán)己酮(0.180mL,1.27mmol)懸浮在二氯曱烷(5mL)中。在環(huán)境溫度下攪拌所述反應(yīng)混合液24h,隨后用二氯甲烷(60mL)稀釋。有機層依次用水(IOmL)和碳酸氫鈉(10mL)萃取，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析純化(7.5%乙酸乙酯/庚烷)，得到2,6-二溴-3，5-二曱基-1-環(huán)己酮的非對映異構(gòu)體混合物(0.243g，0.855mmol):TLCRf(20%乙酸乙酯/庚烷)0.35。2,6-二溴-3,5-二甲基-1-環(huán)己酮(0.243g,0.855mmol)的烷基化使用在制備順式-A^2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基旅。秦-l-基)環(huán)己基]-l/7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-4-乙基-1,3-噻唑-2-胺中描述的烷基化方法，不同之處在于所述烷基化在75。C下進行，得到,(4-溴苯基)-iV-(5,7-二甲基-l,3-苯并p塞唑-2-基)胺(0.251g，0.754mmol);RP-HPLC(2:5至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨中的溶液，在10min內(nèi)為1mL/min使用HypersilHSC18,250x4.6mm柱)R14.8分鐘。采用制備順式-W2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-4-乙基-l,3-噻唑-2-胺的方法，將1(4-溴苯基)-AK5,7-二曱基-l,3-苯并噻唑-2-基)胺(0.251g，0.754mmol)轉(zhuǎn)化為題述化合物。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨中的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min,使用8]liHypersilHSC18，250x21mm柱，&8.8-10.5min)純化得到白色粉末狀的順式誦^2一(4誦{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌口秦畫1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶畫3誦基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并遂唑-2-胺(0.081g,0.143mmol);RPHPLC(25-100。/o乙腈在0.1M含水乙酸銨中的溶液，在10min內(nèi)為1mL/min，使用5|uHypersilHSC18,250x4.6mm柱)8.75min;MS(MH)+568。實施例127:順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,6-二氫-4樂環(huán)戊二烯并[《[1,3噻唑-2-.胺將環(huán)戊酮(200uL，2.26mmol)和三溴化吡啶镥(0.723g，2.26mmol)懸浮在二氯甲烷(5mL)中。在環(huán)境溫度下攪拌所述反應(yīng)混合液過夜，隨后用乙St/石油醚(l:1，60mL)稀釋。有機相依次用水(IOmL)和石友酸氬鈉水溶液(10mL)萃取，隨后干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析純化(25%乙醚/石油醚)得到無色油狀的2-溴環(huán)戊酮(0.220g,1.35mmol);TLC(25o/o乙,石油醚)Rf:0.35。使用在制備順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-4-(2-硝基苯基)-1,3-噻唑-2-胺中描述的方法，將2-溴環(huán)戊酮(0.220g,1.35mmol)轉(zhuǎn)化為題述化合物，不同之處在于所述烷基化反應(yīng)在6(TC下進行。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min使用8|aHypersilHSC18,250x21mm柱，&7.8-8.8min)純化得到黃褐色粉末狀的順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基]-lH-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基〉苯基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并問[1,3〗遙哇-2-胺(0.009g，0.017mmol);RP-HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)用lmL/min,使用HypersilHSC18，250x4.6mm柱)RJ.23min;MS(MH)"530。實施例128:順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基旅溱-1-基)環(huán)己基]-1&吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-苯基-1,3-噻唑-2-胺使用制備順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-^]嘧啶-3-基}苯基)-5,6-二氫-411-環(huán)戊二烯并[^][1,3]噻唑-2-.胺的方法，將丁酰苯(436]LLL，3.00mmol)轉(zhuǎn)化為題述化合物。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min,使用8jiHypersilHSCl8,250x21匪柱，Rt8.9-11.1min)純化得到白色粉末狀的順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-苯基-1,3-p羞唑曙2-胺(0.022g,0.037mmol);RP-HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在IO分鐘內(nèi)為lmL/min，使用5fiHypersilHSC18,250x4.6mm柱)民9.27min;MS(MH)+594。實施例129:順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基艱溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺使用制備順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基}苯基)-5,6-二氫-411-環(huán)戊二烯并問[1,3]噻唑-2-胺中描述的方法將環(huán)己酮(310uL,3.00mmol)轉(zhuǎn)化為題述化合物。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min,使用8jaHypersilHSC18,250x21mm柱，&6.8-8.611^11)純化得到橙色粉末狀的順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-4,5,6,7-四氫-1，3畫苯并。塞峻-2-胺(0.022g,0.040mmol);RP-HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙g臾銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為1mL/min，使用HypersilHSC18，250x4.6mm柱)&7.62min;MS(顧)十544。實施例130:順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基派溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5-異丙基-4-苯基-1,3-噻唑-2-胺使用制備順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[《[1,3]噻唑-2-胺中描述的方法將異戊酰苯(0.484g，2.98mmol)轉(zhuǎn)化為題述化合物。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min,使用8jxHypersilHSC18,250x21mm柱，Rt9.5-11.7min)純化得到粉紅色粉末狀的順式-A^-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基旅。秦-l-基)環(huán)己基]-m-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基》苯基)-5-異丙基-4-苯基陽l,3-p塞哇-2-胺(0.060g，0.099mmol);RP-HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為1mL/min,使用5jiHypersilHSC18,250x4.6mm柱)9.82min;MS(MH)十608。實施例131:順式-^2-(4-{4-絲-1-[4-(4-甲基派。秦-1-基)環(huán)己基]-1仏吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基}苯基)-4-苯基-5-丙基-1,3-噻唑-2-胺使用制備順式-W2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5，6-二氬-411-環(huán)戊二烯并問[1,3]噻唑-2-胺中描述的方法將戊酰苯(0.488g,3.01mmol)轉(zhuǎn)化為題述化合物。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min,使用HypersilHSC18，250x21mm柱，Rt9.6-11.8min)純化得到黃色粉末狀的順式-A/2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基派溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-^]嘧啶-3-基}苯基)-4-苯基-5-丙基-1,3-噻唑-2曙胺(0.135g,0.222mmol);RP陽HPLC(25至100%乙腈在O.lM含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為1mL/min，使用5;iHypersilHSC18,250x4.6讓柱)&10.08min;MS(MH)+608。實施例132:3-[4-(1,3-苯并嗨唑-2-基曱基)苯基]-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-司嘧啶-4-胺將2-氨基苯酚(0.257g,2.36mmol)和4畫溴苯基乙酸(0.500g,2.36mmol)直接在密封管中在200。C下加熱4h，冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，用曱醇/二氯曱烷(5%，60raL)稀釋。有機相用碳酸鈉水溶液(1M,lOmL)萃取，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。剩余物經(jīng)快速柱層析純化(15%乙酸乙酯/庚烷)得到棕色固體狀的,(1,3-苯并螺唑-2-基)-A44-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.347g,1.20匪ol);(固)+290。采用制備順式-W2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-lTf-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-6-氯-1,3-苯并噻唑-2-胺的方法，將W-(1,3-苯并嗯唑-2-基)-|[4-(4,4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺轉(zhuǎn)化為2-[4-(4,4，5,5-四曱基-l，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)千基]-l,3-苯并螺唑，隨后轉(zhuǎn)化為題述化合物。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在O.IM含水乙酸銨的溶液在20分鐘內(nèi)為21mL/min,使用HypersilHSC18，250x21mm柱，Rt5.6-7.3min)純化得到白色粉末狀的3-[4-(l,3-苯并嚼唑-2-基甲基)苯基]-l-[4-(4-甲基旅溱-1-基)環(huán)己基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.102g，0.195mmol);RP-HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為1mL/min，使用5|uHypersilHSC18，250x4.6mm柱)&6.83min;MS(MH)+523。實施例133:M-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(4-氨基-3-[4-(l,3-苯并噁唑-2-基0苯基]-1//-吡唑并[3，4-，密啶-1-基}丙酰胺采用制備旭-[2-(二曱氨基)乙基]-2-(4-氨基-3-{4-[(5，7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)丙酰胺的方法，不同之處在于Suzuki偶合方法采用AKl，3-苯并螺唑-2-基)-A44-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺。產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液在20分鐘內(nèi)為21mL/min，使用8fiHypersilHSCl8,250x21mm柱，5.5-7.0min)純化得到灰白色固體狀的M-[2-(二曱^J0乙基]-2-(4-氨基-3-[4-(l,3-苯并嗯唑-2-基氨基)苯基]-1^吡唑并[3，4-^|嘧啶-1-基}丙酰胺(0.003g,0.006mmol);RP-HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為1mL/min，使用HypersilHSC18，250x4.6腿柱)&6.70min;MS(MH)+486。實施例134:順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/^吡唑并[3,4-4嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(4-甲1^基)-1,3-噻唑-2-胺將硼酸對甲苯酯(0.150g，l.lOmmol)、四(三苯基膦)合把(0)(0.064g,0.055mmol)和碳酸銫(1.80g,5.52醒ol)懸浮在甲苯(25mL)中。采用劇烈氮氣流將所述反應(yīng)混合液鼓泡15分鐘。加入丁酰氯(0.344mL,3.31mmo1),在IO(TC及在氮氣氣氛中加熱所述反應(yīng)混合液24小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，用乙醚(100mL)稀釋。有機層依次用水(IOmL)、碳酸氫鈉水溶液(IOmL)和氯化鈉水溶液(lOmL)萃取。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。剩余物經(jīng)快速柱層析純化(7.5%乙醚/石油醚)得到無色油狀的1-(4-甲基苯基)-1-丁酮(0.134g,0.827mmol):'HNMR(CDC13,400MHz)《7.86(d,2H)，7.25(d，2H),2.92(t'2H)，2.41(s,3H),1.76(sx,2H),1.00(t,3H).采用制備順式-W2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基]-liZ-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5，6-二氬-411-環(huán)戊二烯并問[1,3]噻唑-2-胺的方法將l-(4-曱基苯基)-l-丁酮(0.134g,0.827mmol)轉(zhuǎn)化為題述化合物。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液在20分鐘內(nèi)為21mL/min,使用8jaHypersilHSC18,250x21mm柱，R10.0-12.0min)純化得到灰白色固體狀的順式-iV2-(4-(4-氨基—1_[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1&吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5-乙基-4畫(4國曱基苯基)-l,3-噻唑-2-胺(0.036g，0.059mmol);RP誦HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為1mL/min，使用5fiHypersilHSC18，250x4.6mm柱)Rt10.13min;MS(MH)+608。實施例135:順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌。秦-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(2-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺使用制備順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌。秦-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺中描述的方法將硼酸鄰甲苯酯(0.200g,1.47mmol)轉(zhuǎn)化為題述化合物。產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min，使用8jliHypersilHSCl8，250x21謹柱，&9.8-11.7min)純化得到灰白色固體狀的順式-A^2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1/^吡唑并[3，4-，密咬-3-基}苯基)-5-乙基-4-(2-曱基苯基)-1,3-噻唑國2-胺(0.075g,0.123讓ol);RP-HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在IO分鐘內(nèi)為1mL/min,使用HypersilHSC18,250x4.6mm柱)9.83min;MS(MH)+608。實施例138:順式-^2-(4-{4-絲-1-[4-(4-甲基嗛溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(3-曱基苯基)-1,3-噻唑-2-胺使用制備順式-^2-(4-{4-絲-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基}苯基)-5-乙基-4-(4-曱基苯基)-1,3-噻唑-2-胺中描述的方法將硼酸間曱苯酯(0.175g,1.29mmol)轉(zhuǎn)化為題述化合物。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min,使用8|liHypersilHSC18，250x21mm柱，10.0-12.0min)純化得到灰白色固體狀的順式-AQ-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5-乙基誦4國(3-曱基苯基)國l,3-p塞哇-2國胺(0.051g，0.084mmol);RP隱HPLC(25至100。/o乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為lmL/min,使用HypersilHSC18,250x4.6mm柱)&10.13min;MS(MH)+608。實施例139:順式-//2-{4-(4-絲-1-(4-(4-甲基派溱-1-基)環(huán)己基)-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基)-2-甲氧基苯基〉-l/f-2-吲哚甲酰胺雙馬來酸鹽將順式誦3國(4-氨基-3-曱氧基苯基)-l-[4-(4誦曱基哌口秦誦1誦基)環(huán)己基國1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.50g,1.15mmol)在二氯甲烷(4mL)和吡啶(4mL)中的混合液冷卻至(TC,隨后用1//-2-吲哚甲酰氯(0.27g，1.49mmol)的二氯曱烷溶液(4mL)處理。將所得混合液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌1小時。減壓蒸發(fā)除去溶劑，隨后使剩余物在二氯曱烷(50mL)和1N氬氧化鈉水溶液間分配。分離各層，隨后將有才幾溶液用發(fā)^酸鎂干燥，過濾并將濾液減壓濃縮得到剩余物，將該剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷-曱醇(7:3)為流動相。通過溫?zé)嶂?0。C而將固體物(0.53g)溶于乙酸乙酯(60mL)和乙醇(35mL)中。加入馬來酸(0.32g,2.75mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液。隨后冷卻所得混合液至0。C。過濾收集所形成的固體物，得到順式-A^2-(4-(4-氨基-l-(4-(4-曱基哌噢-1-基)環(huán)己基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基}-1//-2-巧|咮甲酰胺雙馬來酸鹽(0.70g，0.86mmol):^HNMR(DMSCX400MHz)《11.82(s，1H),9.46(s,1H),8,26(s,1H),8.10(d,1H),7.68(d,1H),7.48(d,1H),7.40(s,1H),7.33(s，1H)'7.30(d,1H),7.24(t,1H)，7.09(t,1H),6.14(s,4H),4.88(m，1H),3.97(s,3H),2.3-3.3(m,14H),2.09(m，2H)，1.7-1.8(m,4H);RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5jiim,IOOA,250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.22min;MS:MH+580.3。實施例140:順式-W2-(4-4-氨基-l-[4-(4-甲基哌溱-l-基)環(huán)己基]-l樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基-2-曱氧基苯基}-1-曱基-l/f-2-吲哚甲酰胺雙馬來酸鹽按照制備順式-^2-{4-(4-氨基-1-(4-(4-曱基派溱-1-基)環(huán)己基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-曱氧基苯基)-lH-2-吲哚曱酰胺雙馬來酸鹽中所描述的相同方法，由順式-3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-l-[4-(4-曱基派溱-l-基)環(huán)己基-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺和l-曱基-l/f-2-吲咮曱酰氯制備題述化合物'HNMR(DMSO-^,400MHz)《9.47(s,1H),8.26(s,1H),8.09(d，1H),7.71(d,1H),7.59(d,1H),7.17-7.36(m,4H),7.16(t,1H),6.16(s,4H),4.88(m,1H)，3.96(s,3H),2.3-3.3(m,14H),2.09(m,2H),1.7-1.8(m,4H);RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jum,IOO人，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.98min;MS:固+594.3。實施例141:^1-{4-[4-#^-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基〗-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺乙酸鹽A.2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺將A42-甲氧基-4-(4，4,5,S-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(45.0g,.129mol)的混合物溶于二氯曱烷(270mL)中，隨后將所得溶液用水浴冷卻至5。C。在1小時內(nèi)滴加入20%三氟乙酸的二氯曱烷混合液，同時保持所述混合液的溫度低于5°C。將所述反應(yīng)混合液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌2小時。減壓除去溶劑，隨后將所得油狀物溶于二氯曱烷(250mL)中，依次用2.5N氳氧化鈉水溶液(300mL)和鹽水(lOOmL)小心萃取。將有機溶液用硫酸4美干燥，過濾并將濾液減壓濃縮得到淺棕色固體狀的2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(21.7g，67.5%)雙馬來酸鹽'HNMR(DMS0-4400MHz)7.06(d,1H),6.98(s,1H),8.09(d,1H),6.59(d,1H),5.13(bs,2H),3.76(s,3H),1.26(s,12H);RP國HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5jxm,IOOA,250X4.6mm;在10分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr10.85分鐘。B.4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-1//-吡唑并[3，4-JJ嘧啶-l-基]-l-哌啶甲酸叔丁酯將4-(4-氨基-3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.50g,11.26mmol)、2-甲氧基-4-(4，4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(3.10g,12.39mmol)、碳酸鈉(2.90g,27.0mmo1)和四(三苯基膦)合釔(0.78g，0.67mmol)在乙二醇二曱醚(90mL)和水(45mL)中的混合液85。C下加熱18小時。將所得混合液冷卻并減壓蒸發(fā)，隨后在水(SOmL)和二氯甲烷(lSOmL)間分配。水層進一步用二氯甲烷(2X50mL)萃取，隨后將合并的有機溶液用硫酸鎂干燥，258接著過濾。將濾液濃縮并經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用二氯曱烷/曱醇(96:4)作為洗脫液得到黃褐色固體狀的題述化合物(4.51g，91%):lHNMR(DMSO-4,400MHz)J8.20(s，1H),7.04(s,1H),6.98(d，1H),6.76(d,1H),5.06(bs,1H),4.86(m,1H),4.08(m,2H)，3.83(s，3H),2.90(m，2H),2.03(m'2H)，1.90(m,2H),1.43(s,9H);RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5)am，IOOA，250X4.6mm;在IO分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr9.70分鐘。。.旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺乙酸鹽將4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1^吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-l-哌啶甲酸叔丁酯(0.10g,0.228mmol)在二氯曱烷(2mL)和吡啶(lmL)中的混合液用2-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯(0.057g，0.251mmol)處理，隨后攪拌1小時。蒸發(fā)除去溶劑，隨后將剩余物用三氟乙酸(lmL)的二氯曱烷(2mL)溶液處理。在環(huán)境溫度下攪拌所述混合液1小時，隨后減壓蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)RP制備HPLC(C18柱，使用乙腈-0.05M乙酸銨作為流動相)純化。冷凍干燥得到純的題述化合物'HNMR(DMSO-4400MHz)J9.90(d,1H),8.31(d,1H)，8.24(s,1H),7.99(t,1H),7.89(d,IH),7.75(d,IH),7.33(s，1H),7.30(d,I印，4.78(m,1H)，3.94(s,3H),3.10(m,2H),2.69(m,2H),2.08(m,2H),1.85-2.0(m，5H);RPHPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5fim，IOOA，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr17.33min;MS:畫+530.2。按照制備質(zhì)陽{4-[4-氨基陽1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶國3國基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺乙酸鹽中描述的相同方法，由4-[4-絲-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1〃-吡唑并[3,4-，密啶-1-基]-l-哌啶曱酸叔丁酯和適當?shù)孽Ｂ戎苽鋵嵤├?42-216的化合物。在多種情況下，需要使用標準有機化學(xué)技術(shù)來對官能團進行操作得到所需的化合物。經(jīng)制備HPLC純化后，通過使所得物質(zhì)在氫氧化鈉水溶液和二氯曱烷間分配得到游離堿。用硫酸鎂干燥有機層，隨后過濾并濃縮濾液得到所需產(chǎn)物。實施例143:雖-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺乙酸鹽RP國HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5]nm,100A,250X4.6匪；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr17.12min;MS:顧+530.2。實施例144:旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-17^吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}苯曱酰胺乙酸鹽RP國HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5jum，100A,250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr14.20min;MS:顧+444.1。實施例145:旭-{4-[4-#^-1-(4-哌^10-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基〗-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5Mm,100A，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸錠，1mL/min)tr14.97min;MS:MH+472.2。實施例M6:雖-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基)-3-環(huán)戊基丙酰胺二乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jam,100A，250X4.6畫；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.95min;MS:畫+464.2。260實施例147:^5-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基)-1,3-二甲基-1/7-5-吡唑曱酰胺二乙酸鹽RP陽HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5,，100A，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr11.62min;MS:顧+462.2。實施例148:M-H-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-lH-吡唑并[3，4-《嗜啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺二乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5|um,100A，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%誦100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr13.17min;MS:固+464.2。實施例149:旭-{4-[4-絲-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-苯基乙酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5|um,100A，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸餒，1mL/min)tr13.63min;MS:MH+458.2。實施例150:旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jum，100A,250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸錠，1mL/min)tr13.20min;MS:固+518.3。實施例151::^1{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-苯氧基丙酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5,，100A，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.43min;MS:MH488.2。實施例152:7^-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1界吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-5-異螺唑甲酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5,,100A，250X4.6腿;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr10.93min;MS:MH+433.1。實施例153:JV2-(4-[4-氨基曙l-(4-哌啶基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]誦-2-曱氧基苯基}-2-吡啶曱酰胺三乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jjm，100A,250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr13.52min;MS:畫+445.2。實施例154:旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基〗-2-曱氧基苯基}-2,4-二氟苯甲酰胺二乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5|um，100A，250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr14.65niin;MS:函+480.1。實施例I":旭-{4-[4畫絲-1-(4國哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶國3-基]國2-甲氧基苯基}-2,5-二氟苯曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5|um,100A,250X4.6讓；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr14.75min;MS:顧+480.2。實施例H6:7^-{4-[4-絲-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-糠酰胺乙酸鹽RP國HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jom,100A,250X4.6讓；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr13.40min;MS:MH+434.2。實施例157:肌-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2,2-二曱基丙酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jiim，100A，250X4.6醒；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr14.53min;MS:MH+424.2。實施例158:質(zhì)-{4-[4-絲-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基苯甲酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5|um，100A,250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr13.68min;MS:固+469.2。實施例159:肌-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3，4-，密咬-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺乙酸鹽RP國HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5,,100A,250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr11.05min;MS:畫+408.2。實施例160:旭-{4-[4誦氨基畫1-(4畫哌啶基)-1&吡唑并[3,4-，密啶-3-基]誦2-甲氧基苯基}-2-甲基煙酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5)nm，100A,250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr11.53min;MS:函+459.1。實施例161:旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]國2-甲氧基苯基}-4-氟-3-曱基苯甲酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jnm,100A,250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)tr15.32min;MS:固+476.2。實施例162:^1-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1/7-吡唑并[3,4-,密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-3-(二曱氨基)苯曱酰胺RP隱HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jjm，IOO人，250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸錠，1mL/min)tr14.63min;MS:MH+487.2。實施例163:^1-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1/^吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2,3-二氟-4-曱基苯甲酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jim，100A，250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr16.03min;MS:畫+494.2。實施例164:^4-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}異煙酰胺二乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5,，100A,250X4.6讓；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.77min;MS:畫+445.1。實施例165:旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}煙酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5pm,100A，250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5。/o-100。/o乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)tr17.50min;MS:顧+445.1。實施例166:^2-{-[4-#^-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-li^-2-吡咯甲酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5|um，100A,250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-50%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr22.20min;MS:固+447.2。實施例167:沼-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基〗-2-曱氧基苯基}-6-曱基煙酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5|um，100A,250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5o/o-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr17.97min;MS:畫+459.2。實施例168:A^2-(4-[4-氨基-l-(4-噥咬基)-lif-吡唑并[3,4-，密。定-3-基]誦2-甲氧基苯基}-2-他溱甲酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jam，100A,250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr17.63min;MS:固+446.1。實施例169:M-(4-[4-絲-l-(4-哌咬基)-l/Z-吡唑并[3，4-《嘧咬-3-基]國2-甲氧基苯基}-4-碘苯曱酰胺二乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5]nm,100A,250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr16.08min;MS:固+570.1。實施例170:M-(4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-lF-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-溴苯曱酰胺RP國HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5pm,100A,250X4.6讓；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.42min;MS:畫+524.1。實施例171:質(zhì)顯{4-[4-氨基-1畫(4-哌咬基)-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]國2-甲氧基苯基}-4-苯氧基苯甲酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5,，100A,250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr17.17min;MS:畫+536.2。265實施例172:旭-4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基-4-氟苯曱酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jum,IOOA，250X4.6讓；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr13.65min;MS:麗+462.1。實施例173:旭-{4-[4-絲-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-氯苯甲酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jum,100A,250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.57min;MS:顧+478.2。實施例H4:M-(4畫[4-絲曙l-(4咖哌咬基)畫l/7-吡唑并[3,4-，密啶-3畫基]畫2-甲氧基苯基}-4-甲氧基苯曱酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5,,100A,250X4.6謹；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr13.62min;MS:MH+474.2。實施例175:M-(4國[4-氨基-l-(4-哌吱基)-lF層吡唑并[3,4-，密啶畫3畫基]國2-曱氧基苯基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺RP國HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5nm，100A，250X4.6匪；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr16.30min;MS:顧+528.2。實施例176:旭-{4-[4-絲-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-硝基苯曱酰胺RP國HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5,100A,250X4.6匪；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr13.77min;MS:畫+489.2。實施例177:iV2-(4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-lF-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}苯并[6]噻吩-2-甲酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5|nm,100A,250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸錠，1mL/min)tr16.12min;MS:固+500.2。實施例178:^2-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1^吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}苯并[力]呋喃-2-曱酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5)im,100A,250X4.6匪；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.70min;MS:固+484.2。實施例179:^1-{4-[4-氨基-1-(4-哌"錄)-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-4-曱基苯曱酰胺RP國HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5拜，100A，250X4.6讓；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.47min;MS:畫+458.2。實施例180:M-(4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-lF-吡唑并p,4-，密啶-3誦基]畫2-曱氧基苯基卜4-(叔丁基)苯曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5jim,100A,250X4.6醒；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr17.93min;MS:固+500.2。實施例181:4-{(4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基〗-2-曱氧基苯胺基}Hi0苯甲酸曱酯乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5|nm,100A,250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr14.70min;MS:MH+502.1。實施例182:4-{(4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯胺基},0苯甲酸RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5jam,100A,250X4.6匪；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸按，1mL/min)tr10.02min;MS:MH+478.1。實施例l幻Aa-(4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-lF-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氯苯曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5)nm，100A，250X4.6腿；在10分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.05M乙酸按，1mL/min)tr7.28min;MS:顧+復(fù)l。實施例184:雖-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-，密咬-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-溴苯曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5pm，IOO人，250X4.6腿；在10分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr7.42min;MS:MH+524.1。實施例185:組-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1^吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-甲氧基苯曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5,100A，250X4.6腿；在10分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr7.87min;MS:畫+474.2。實施例186:雖-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-苯基苯曱酰胺RP曙HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5|iim,100A，250X4.6mm;在10分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr8.27min;MS:MH+520.2。實施例187:M-(4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-lF-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-(三氟甲基)苯曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5pm,IOOA，250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸錠，1mL/min)tr15.07min;MS:畫+512.2。實施例188:質(zhì)-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1/^吡唑并[3,4-，密啶-3-基〗-2-曱氧基苯基}-2-(三氟曱氧基)苯曱酰胺乙酸鹽RP畫HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5,,IOO人，250X4.6讓；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.051^乙酸銨，1mL/min)tr15.77min;MS:MH+528.2。實施例189:Aa-(4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-lF-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-3-曱氧基苯曱酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jnm，100A，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr14.43min;MS:MH+474.2。實施例190:肌-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嗜啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-3-(三氟曱基)苯曱酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5,,100A,250X4.6讓；在10分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.05]^1乙酸按，1mL/min)tr8.15min;MS:MH+512.2。實施例191:雖-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5pm,100A,250X4.6讓；在10分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.05M乙酸按，1mL/min)tr8.50min;MS:固+530.2。實施例192:M-(4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-l^吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5,,100A，250X4.6讓；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.30min;MS:MH+530.2。實施例193:旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1^7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-5-(三氟曱基)苯曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5|uim,IOO人，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr14.68min;MS:畫+530.2。實施例194:^1-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1丑-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-5-曱基苯甲酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5pm，IOO人，250X4.6匪；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr13.32min;MS:顧+476.2。實施例195:雖國(4-[4-絲-l國(4畫哌啶基)-lH畫吡唑并[3,4-，密啶-3國基]畫2-甲氧基苯基}-4-氯-2-氟苯甲酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5,,100A，250X4.6匪；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr16.50min;MS:固+496.1。實施例196:旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-4-苯甲酰基苯曱酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5,，100A，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)tr16.33min;MS:顧+548.2。270實施例197:M-(4-[4-絲-l-(4-哌咬基)-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-4-乙?；郊柞０稲P-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5,，訓(xùn)人，250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr13.77min;MS:固+486.2。實施例198:M-(4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]曙2-曱氧基苯基}-4-異丙基苯甲酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5|um，100A,250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸按，1mL/min)tr17.10min;MS:MH+486.2。實施例199:^1-{4-[4-#^-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基〗-2-甲氧基苯基}-4-乙基苯曱酰胺乙酸鹽RP匪HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5pm,100A，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.85min;MS:固+472.2。實施例200:質(zhì)-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-丙基苯曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5jum,100A，250X4.6麵；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr17.02min;MS:顧+486.2。實施例201:旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-環(huán)己基苯甲酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5,,100A,250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)tr19.55min;MS:薩+526.2。實施例202:^1-(4-[4-餘-1-(4-哌啶基)-1〃-吡唑并[3，4-《嗜啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-4-乙氧基苯曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5,,100A,250X4.6畫；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.28min;MS:MHT微2。實施例203:旭-{4-[4-雄-1-(4-哌啶基)-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(甲基磺?；?苯甲酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersiHSC18HypersilHSC18,5,,100A，250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr13.01min;MS:MHH2。實施例204:旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1/7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-異丙g苯甲酰胺二乙酸鹽RP-HPLC(Hypersi〗HSC18HypersilHSC18,5萍，IOO人，250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr16.20mm;MS:MET502.2。實施例205:旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1^-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基〗-2-曱氧基苯基}-4-(lF-1-味唑基)苯曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(Hypersi〗HSC18HypersilHSC18，5,，IOOA,250X4.6讓；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸錠，1mL/min)tr13.02mm;MS:MIT5ia2。實施例206:旭-{4-[4-絲-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟苯曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5,,IOOA,250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸按，1mL/min)tr14.60min;MS:MET啦.3。02810314.9實施例207:_^2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1/^吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基卜2-甲氧基苯基}-5-曱氧基苯并[列呋喃-2-曱酰胺RP國HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5pm,100A,250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr15.38min;MS:固+514.3。實施例208:#2-{4-[4-#^-1-(4-哌啶基)-1//^比唑并[3,4-《嘧啶-3-基〗-2-甲氧基苯基}-5-溴苯并問呋喃-2-曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5|nm,100A，250X4.6纖；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05^1乙酸銨，1mL/min)tr17.03min;MS:MH+564.1。實施例209:^2-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1^-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-5-甲基苯并問呋喃-2-甲酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5,,100A，250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1niL/min)tr16.27min;MS:MET498.3。實施例210:^2-{4-[4-絲-1-(4-哌咬基)4樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基〗-2-甲氧基苯基}-3-甲基苯并問呋喃-2-甲酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5nm,100A，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr16.67min;MS:固+498.3。實施例211:^2-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-:^-吡唑并[3,4^]嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-5-硝基苯并問呋喃-2-曱酰胺RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jim，100A,250X4.6謹；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05]^乙酸按，1mL/min)tr15.33min;MS:應(yīng)+529.2.273實施例212:_^2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1/7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-5-氨基苯并問呋喃-2-甲酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5pm,100A,250X4.6讓；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸餒，1mL/min)、11.93min;MS:MH+499.3。實施例213:W2-(4-[4-(乙?；被?-l-(4-哌啶基)-l/f-吡唑并[3，4-司嘧咬-3-基]-2-甲氧基苯基}-5-(乙?；被?苯并問呋喃-2-甲酰胺乙酸鹽RP曙HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jom，IOOA,250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr12.47min;MS:固+583.2。實施例214:iV2誦(4-[4-氨基-l-(4國哌咬基)-l/7-吡唑并[3,4扁《嘧啶-3國基]畫2-甲氧基苯基}-5-(乙?；被?苯并間呋喃-2-曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18,5jum，IOOA,250X4.6腿；在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr11.95min;MS:MH+541.2。實施例215://2-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-7-甲基苯并問呋喃-2-曱酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5,，IOOA，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)tr14.23min;MS:MH+498.3。實施例216:iV2-(4-[4-絲-l-(4-哌咬基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]-2-曱氧基苯基}-7-曱氧基苯并[6]呋喃-2-甲酰胺乙酸鹽RP-HPLC(HypersilHSC18HypersilHSC18，5jim，IOOA，250X4.6mm;在25分鐘內(nèi)用5%-100%乙腈-0.05M乙酸銨，1mL/min)tr13.03min;MS:MH+514.3。實施例217:外消旋-^2-{4-[4-氨基-1-(1-曱基四氫-1//-3-吡咯基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]苯基}-5,7-二甲基-1，3-苯并嗯唑-2-胺A.外消旋-3-雍基-l-吡咯烷甲酸叔丁酯往3-吡咯烷-1-醇(3.144g,3.00mL，36.09mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和水(50mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(8.664g,39.70mmol)和碳酸氫鈉(10.612g，126.3mmol)。在室溫下攪拌所得混合液18小時得到在黃色溶液中的白色懸浮體。過濾所述反應(yīng)混合液并將濾液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到淺黃色油狀的外消旋-3-雍基-l-吡咯烷甲酸叔丁酯(6.039g，89%)。'HNMR(DMSO-《,400MHz)51.51(s，9H),1.84-2.05(m,2H)，2.28(d'1H),3.33-3.48(m,4H),4.43(s,1H),B.外消旋-3-碘-1-四氫-1化3-吡咯基-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺單鹽酸鹽往3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(5.610g，21.49mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液中加入外消旋-3-羥基-l-吡咯烷曱酸叔丁酯(6.039g,32.25mmol)、三苯基膦(l1.273g，42.98mmol)和偶氮二曱酸二乙酯(7.485g,6.77mL，42.98mmol)。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液6天，隨后濃縮得到橙棕色油狀物。加入丙酮(100mL)和5N鹽酸(50mL)，將所得溶液在40。C下加熱18h,隨后冷至室溫。將所得的黃色沉淀物過濾，將濾餅用乙醚洗滌并干燥得到灰白色固體狀的外消旋-3-碘-l-四氫-l/Z-^吡咯基-lF-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺單鹽酸鹽(5.153g，65%)。RP國HPLC&4.079分鐘，99%純度(5%至85。/o乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lmL/min;入=254nm;DeltapakC18,300A,5pm，150x3.9匪柱)；m/z331(MH+)。C.外消旋-3-碘-l-(l-甲基四氫-lF-3-吡咯基)-l/7-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺往外消旋-3-碘-l-四氫-lF-3-吡咯基-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺單鹽酸鹽(0.400g,1.09mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入曱醛(37%水溶液，0.12mL，1.63mmo1)、三乙酰氧基硼氳化鈉(0.578g，2.73mmol)和乙酸(0.37mL,6.55mmol)。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液3天，隨后加入另外的甲醛(37%水溶液，0.12mL,1.63mmo1)、三乙酰氧基硼氬化鈉(0.578g,2.73mmol)和乙酸(0.37mL,6.55mmol)。再攪拌所述反應(yīng)混合液3h,隨后濃縮得到淺黃色固體狀的外消旋-3-碘誦1-(1-曱基四氳-1//-3-吡咯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(0.639g),該產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于隨后的反應(yīng)中。RP-HPLC&4.226分鐘，96%純度(5%至85。/o乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;入=254nm;DeltapakC18，300A,5jxm,150x3.9腿柱)；m/z345(畫+)。D.W2-(4-溴苯基)-5,7-二甲基-l,3-苯并嗨唑-2-胺往4-溴苯胺(1.000g,5.813mmol)的二氯曱烷(50mL)的溶液中加入U'-硫代羰基二-2-(l^)-吡咬酮(1.418g,6.104mmol)。在室溫下攪拌所得的紫色溶液30分鐘，隨后用水(50mL)和0.5N鹽酸(50mL)洗滌，用無7jc硫酸4美干燥，過濾并濃縮得到紫色固體物。加入6-氨基—2,4-二甲苯酚(0.837g,6.104mmol)和甲苯(50mL),在80。C下加熱所得混合液30分鐘。加入1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(1.799g,8.720mmol)，8(TC下加熱所述溶液48小時，隨后冷至室溫。過濾出所得的沉淀物，濾餅用二氯曱烷(50mL)洗滌得到淺橙色固體狀的A2-(4-溴苯基)-5,7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(1.215g,66%)。RP-HPLCRtn.643分鐘，86%純度(5%至85%乙腈/0.1]^1的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18,300A,5,,150x3.9mm柱)；m/z317(顧+)。E.M-[4-(4,4,5，5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基-5,7-二曱基-l,3-苯并螺唑-2-胺按照制備^2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-l,3-苯并噁唑-2-胺所用的類似方法，由7V2-(4-溴苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-胺(1.215g,3.831mmol)制備W2-[4-(4,4，5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5，7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-胺。形成了黃褐色粉末狀的化合物(0.880g,63%)。RP-HPLC(25至100。/oCH3CN在0.1N的含水乙酸銨中的溶液，在10分鐘內(nèi)為1mL/min，使用HypersilHSC18,250x4.6腿柱)&=14.48分鐘，81%;m/z365(MH+)。F.外消旋-iV2-(4-[4-絲-l-(l-甲基四氫-l/f-3-吡咯基)-l/7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]苯基}-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺按照制備順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-17/-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-氟苯基)-1,3-苯并螺唑-2-胺所用的類似方法，由外消旋-3-碘-1-(1-甲基四氳-1//-3-吡咯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.200g,0.581mmol)和iV2-[4國(4,4,5,5國四甲基-l,3,2隱二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5,7-二甲基-1,3-苯并螺唑-2-胺(0.265g,0.72611111101)制備外消旋-^2-{4-[4-氨基-1-(1-甲基四氫-1//-3-吡咯基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]苯基}-5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-胺。形成白色粉末狀的化合物(0.062g,23%)。'HNMR(DMSO-4,400MHz)2.39(s'3H),2.32-2.40(m,3H),2.40(s,3H),2.75-2.80(m,2H),3.08(t'1H),3.26(s'3H),5.40(m,1H),6.80(s,1H),7.11(s，1H),7.66(42H),7.93(d,2H),8.24(s,1H)'10.85(s,1H);RP-HPLC^10.905分鐘，96%純度(5%至85。/o乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;人=254nm;DeltapakC18,300A,5pm，150x3.9mm柱)；m/z455(MH+)。實施例218:外消旋-^/2-(4-{4-#^-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氫-1//-3-吡咯基]-1^吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并111唑-2-胺A.外消旋-3-碘-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氬-1/-吡咯基]-1//-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺往外消旋-3-碘-1-四氬-1/^-3-吡咯基-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺單鹽酸鹽(0.350g,1.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(IOmL)溶液中加入2-溴乙基曱基醚(0.159g,0.11mL,U5mmo1)、碳酸鉀(0.462g，3.34mmol)和碘化鉀(0,008g,0.05mmol)。將所述反應(yīng)混合液在65。C下攪拌18小時，F(xiàn)話加入另外的2-溴乙基曱基醚(0.066g,0.040mL,0.48mmol)、碳酸4甲(0.130g,0.940腿ol)和缺化鐘(0.008g,0.05mmol)。再攪拌所述反應(yīng)混合液18小時，隨后濃縮。使剩余物在二氯甲烷(IOmL)和水(10mL)間分配。分離出有機相，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到黃色固體狀的外消旋-3-碘-l-[l-(2-曱氧基乙基)四氫-1//-3-吡咯基]-1/7-吡唑并[3,4-《。密啶-4-胺(0.313g,84%)，該產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于Fii^的反應(yīng)中。RP-HPLCR^.089分鐘，80%純度(5%至85%乙腈/0.11^的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18,300A，5|nm,150x3.9mm柱)；m/z389(MH+)。B.外消旋-iV2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-甲氧基乙基)四氳-lF-3-吡咯基〗-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)苯基)-5,7-二曱基-U-苯并Pi唑-2-胺按照制備順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基]-l^吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-氟苯基)-1,3-苯并嗨唑-2-胺所用的類似方法，由外消旋-3-碘-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氫-1//-3-吡咯基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(0.250g,0.515mmol)和A^2-[4-(4,4,5,5-四曱基畫l,3,2國二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5,7-二曱基-l,3-苯并嗯唑-2-胺(0.235g,0.644mmol)制備外消旋-A^2-(4-(4-氨基-l-[l-(2國曱氧基乙基)四氫國1/7-3-吡咯基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1，3-苯并278噁唑-2-胺。形成黃色粉末狀的化合物(0.185g,72%)。'HNMR(DMSO-夂，400MHz)2.30-2.49(m,2H),2.41(s,3H),2.49(s，3H),2.66(m,2H),2.78(m,2H),3.17(m,2H),3.24(s,3H)，3.45(t,2H),5.40(m,1H),6.80(s,1H),7.11(s,1H)'7.66(d，2H)'7.93(d,2H),8.24(s，1H),10.85(s,1H);RP-HPLCRt11.477分鐘，96%純度(5%至85。/。乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;人=254證；DeltapakC18,300A,5jim，150x3.9mm柱)；m/z499(MH+)。實施例219:順式-^/2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基}-2-氟苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺久^2-(4-溴-2-氟苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-胺按照制備iV2-(4-溴苯基)-5,7-二曱基-l,3-苯并嗨唑-2-胺所用的類似方法，由4-溴畫2-氟苯胺(2.000g,10.53mmol)制備iV2-(4-溴-2隱氟苯基)-5,7-二甲基-l,3-苯并瞎唑-2-胺。形成粉紅色固體狀的化合物(1.916g,54%)。RP-HPLCRt17.96分鐘，95%純度(5%至85。/。乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;人=254nm;DeltapakC18,300A,5jim,150x3.9mm柱)；m/z337(MH+)。B.^2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5，7-二甲基-l,3-苯并噁唑-2-胺按照制備iV2-P-氟-4-(《4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-l,3-苯并噁唑-2-胺所用的類似方法，由旭_(4_溴_2_氟苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-胺(6.500g,19.39mmol)制備W2-[2-氟畫4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5,7-二甲基-l,3-苯并噁唑-2-胺。形成粉紅色固體狀的化合物(3.549g，48%)。RP-HPLC(25至100。/。CH3CN在0.1N含水乙酸銨中的溶液，在IO分鐘內(nèi)為1mL/min，使用HypersilHSC18，250x4.6醒柱)&=15.50分鐘，78%;m/z383(MH+)。C.順式-^2-(4-{4-絲-1-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/7-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基}-2-氟苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-胺按照制備順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1/^-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-氟苯基)-1,3-苯并嚼唑-2-胺所用的類似方法，由順式-3-碘-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.200g,0.453mmol)和iV2-[2-氟-4-(4,4，5，5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺(0.216g,0.566mmol)制備順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌溱-l-基)環(huán)己基HF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-氟苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并嗨唑-2-胺。形成淺黃色粉末狀的化合物(O.lllg，43%)。'HNMR(DMSO-《400Mffis)1.56-1.83(m，4H)，2.15(s,3H),2.22-2.55(m,12H),2.34(s,3H),2.41(s,3H),3.22-3.53(m，1H),4.78-4.83(m，1H),6.81(s,1H),7.10(s,1H),7.45-7.53(ra,2H)，8.23(s,1H),8.49(t,1H),10.59(s,1H);RP-HPLCRt11.873分鐘，95%純度(5%至85。/o乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;入=254nm;DeltapakC18,300A,5,,150x3.9mm柱)；m/z570(MH+)。實施例220:順式-3-(4-咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基苯基)-l-[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基]-l/7-吡唑并[3,4-《嗜啶-4-胺八.2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶按照制備^2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-l,3-苯并嗯唑-2-胺所用的類似方法，由2-(4-溴苯^^)咪唑并[1，2國a]吡啶(0.273g,1.00mmol)制備2-[4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2誦二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]咪唑并[l,2-a]吡咬。形成白色固體狀的化合物(0.250g,78%)。RP-HPLC(25至100%CH3CN的0.1N乙酸銨水溶液，在10分鐘內(nèi)為1mL/min,使用HypersilHSC18,250x4.6mm柱)1^=11.35分鐘，87%;m/z321(MH+)。B.順式-3-(4-咪唑并[l,2-"]吡啶-2-基苯基)-l-[4-(4-甲基哌。秦-l-基)環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺按照制備順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-氟苯基)-1,3-苯并嚼唑-2-胺所用的類似方法，由順式-3-碘-l-[4-(4-曱基旅溱-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺(0.200g，0.453mmol)和2-[4誦(4，4,5,5-四曱基-l,3,2畫二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]咪唑并[l,2-a]吡啶(0.250g，0.679mmol)制備順式-3_(4-咪唑并[1,2-"]吡啶-2-基苯基)-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺。形成白色粉末狀的化合物(0.021g,9%)。'HNMR(DMSO-《,400MHz)1.57-1.73(m,4H),2.08-2.50(ra,12H),2.16(s,3H),3.37(m,1H),4.82(m,1H),6.92(t,1H)'7.27(t,1H),7.61(d,1H),7.74(d,2H),8.15(d,2H)，8.24(s，1H),8.56(d,1H);RP-HPLC&8.16分鐘，97%純度(5%至85。/。乙腈/0.IM的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)用ImL/min;X=254nm;DeltapakC18,300人，5,，150x3.9腿柱)；m/z508(MH+)。實施例221:外消旋-1-[3-(4-絲-3-{4-[(5,7-二曱基-1,3-苯并嚼唑-2-基)氨基]苯基}-1^-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)四氬-1//-1-吡咯基]-2-(二曱氛基)-l-乙酮A.外消旋-1-[3-(4-氨基-3-碘-1界吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)四氬-1//-1-吡咯基]-2-(二甲M)-l-乙酮往外消旋_3_碘-1-四氫-l/f-3-吡咯基-l/f-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺單鹽酸鹽(0.367g，1.00mmol)的二氯曱烷(10mL)溶液中加入2-(二甲氨基)乙酸(0.134g，1.30mmo1)、1-羥基-7-氮雜苯并三哇(0.150g，1.10mmol)、1-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.249g,1.30mmol)和二異丙基乙胺(0.6Sg，0.87mL，5.0mmo1)。室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液18小時，隨后倒入水(10mL)中。分離出有機相，用鹽水洗滌(10mL)，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到黃橙色固體狀的外消旋-1-[3-(4-氨基-3-碘-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-1-基)四氬-1//-1-吡咯基〗-2-(二甲氨基)-l-乙酮(0.278g,67%),該產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于隨后的反應(yīng)中。RP-HPLCRt4.881分鐘，80%純度(5%至85。/o乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;入=254歸;DeltapakC18，300A,5jum，150x3.9腿柱)；m/z416(MH+)。B.外消旋-1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)四氫-1/f-1-吡咯基]-2-(二甲氨基》l-乙酮按照制備順式-7V2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-m-吡唑并[3,4-^j嘧啶-3-基卜2-氟苯基)-l,3-苯并嗯唑-2-胺所用的類似方法，由外消旋-1-[3-(4-氨基-3-碘-1/7-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)四氫-1//-1-吡咯基]-2-(二甲氨基)國1-乙酮(0.278g,0.669讓ol)和7V2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2國胺(0.305g，0.837腿ol)制備外消旋-l-[3-(4-氨基-3-(4-[(5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1/^吡唑并[3,4-<|嘧啶-1-基)四氫-1/^1-吡咯基]-2-(二曱氨基)-l-乙酮。形成白色粉末狀的化合物(0.219g,62%)。'HNMR(DMSO-《,400MHz)2.17(s,3H),2.23(s,3H),2.3-2.50(m,4H),2.34(s,3H),2.40(s,3H),2.994.26(m,4H),5.44~5.49(m,1H),6.80(s,1H),7.11(s'1H),7.65(d,2H),7.92(d,2H)，8.26(s,1H),10.86(s,1H);RP-HPLC10.765分鐘，96%純度(5%至85Q/o乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18,300A，5|iim,150x3.9mm柱)；m/z526(畫+)。實施例222:外消旋-1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1/^-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)四氫-1孖-1-吡咯基]-2-曱基-2-(曱基氨基)-l-丙酮A.外消旋-AH2-[3-(4-氨基-3-碘-l/7-吡唑并[3,4-J]嘧啶-l-基)四氫-1樂1-吡咯基]-1,1-二曱基-2-氧代乙基}-1曱基氨基曱酸9//-9-芴基曱酯往外消旋-3-碘-l-四氫-l/f-3-吡咯基-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺單鹽酸鹽(0.100g，0.273mmol)的二氯曱烷(5mL)溶液中加入2-[[(9i7-9-芴基曱氧基),緣](甲基)氨基]-2-甲基丙酸(0.120g,0.354mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.041g，0.30mmo1)、l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.068g,0.35mmol)和二異丙基乙胺(0.18g,0.24mL,1.4mmo1)。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液5小時，隨后倒入水(IOmL)中。分離出有機相，用鹽水洗滌(10mL),用無7jc^酸鎂干燥，過濾并濃縮得到黃色固體狀的外消旋-A42-[3-(4-J^-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)四氫-1//-1-吡咯基]-1,1-二曱基-2-氧代乙基}-1曱基氨基曱酸9/7-9-芴基曱酯(0.223g),該產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于隨后的反應(yīng)中。RP-HPLC&13.688分鐘，63%純度(5%至85%乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18,300A，5jam,150x3.9讓柱)；m/z652(MH+)。B.外消旋-1-[3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-1，3-苯并螺唑-2-基)氨基]苯基}-1/7-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)四氳-1/7-1-吡咯基]-2-曱基-2-(曱基0-"丙酮往外消旋-iV-(2-[3誦(4-M-3-碘國l/f-吡唑并[3，4^]嘧啶-l畫基)四氬誦l樂l-吡咯基]-l,l-二曱基-2-氧代乙基)-AT-曱基氨基曱酸9/f-9-芴基甲酯(0.178g，0.273mmol)在乙二醇二曱醚(6mL)和水(3、mL)的溶液中加入W2-[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5,7-二曱基-l,3-苯并嚼唑-2-胺(0.124g,0.341mmol)、四(三苯基膦)合鈀283(0)(0.016g,0.014mmol)和碳酸鈉(0.072g,0.683mmol)。在80。C下加熱所述溶液18小時，隨后冷至室溫。使所述反應(yīng)混合液在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)間分配。分離出有機層，用鹽水洗滌(10mL),用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到淺棕色油狀的外消旋-JV-2-[3-(4-氨基-3-4-[(5,7-二甲基-l,3-苯并嗨唑-2-基)氨基]苯基-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)四氫-l樂l-吡咯基]-U-二甲基-2-氧代乙基H基氨基甲酸9//-9-芴基曱酯(0.223g),該產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于下一步驟中。將外消旋U-[3-(4-氨基-3-4-[(5,7-二曱基-l,3-苯并嚼唑-2-基)氨基]苯基-li7-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)四氫-1//-1-吡咯基]-1,1-二甲基-2-氧代乙基-#-曱基絲曱酸9樂9-芴基曱酯(0.223g)的N,N-二甲基曱酰胺(4mL)溶液用哌啶(0.8mL)處理，在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液18小時。使綠色溶液在二氯曱烷(10mL)和水(10mL)間分配。分離出有機相，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到深綠色油狀物。經(jīng)制備RP-HPLC(25至100%CH3CN的0.1N乙酸銨水溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min，使用8jamHypersilHSC18,250x21mm柱，6.7-8.1min)純化得到灰白色固體狀的外消旋-l-[3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-l,3-苯并螺唑-2-基)氨基]苯基}-l/^吡唑并[3,4-密啶-l-基)四氬-l界l-吡咯基]-2-曱基-2-(甲基氨基)-l-丙酮(0.085g,58%)。！HNMR(DMSO-《,400MHz)主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1.20(s.6H),1.96(s，3H),2.3-2.50(m,3H),2.34(s,3H),2.40(s,3H),3.17-4.44(m,4H)，5.42(s,1H),6.80(s,1H),7.11(s,1H),7.63(d,2H)，7.91(d,2H),8.26(s，1H),10.85(s,1H);次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1.15(s,6H),2.15(s,3H),2.3-2.50(m,3H),2.34(s,3H),2.40(s，3H),3.17-4.44(m,4H),5.42(s,1H),6.80(s,1H)，7,11(s,1H)，7.63(d,2H),7.91(d,2H),8.26(s,1H),10.85(s,1H);RP-HPLCK10.994分鐘，95%純度(5%至85。/。乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254腿；DeltapakC18,300A,5fim,150x3.9mm柱)；m/z540(MH+)。實施例223:外消旋國iV2國[t(4-氨基誦l國四氳陽li7-S-吡咯基畫l/f層吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基)苯基]-5，7-二甲基-1,3-苯并嚼唑-2-胺A.外消旋-3-(4-氨基-3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)-1-吡咯烷曱酸叔丁酯在室溫下攪拌外消旋-3-碘-l-四氳-lH-3-吡咯基-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺單鹽酸鹽(0.500g,1.36mmol)、碳酸氫鈉(0.401g,4.77mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.327g,1.50mmol)在1,4二嚼烷(8mL)和水(8mL)中的溶液3小時。將所得的灰白色懸浮液過濾，濾餅用水(10mL)洗滌，干燥得到灰白色固體狀的外消旋-3-(4-氨基-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-吡咯烷曱酸叔丁酯(0.412g,70%)。RP-HPLCRt11.540分鐘，100%純度(5%至85%乙腈/0.腦的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254歸；DeltapakC18,300A,5pm，150x3.9mm柱)；m/z431(MH+)。B.外消旋-^2-[4-(4-氨基-1-四氫-1//-3-吡咯基-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)苯基]-5,7-二曱基-l,3-苯并噁唑-2-胺往外消旋-3-(4-氨基-3-換-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-吡咯烷曱酸7k丁酯(0.412g,0.958mmol)在乙二醇二甲醚(6mL)和水(3mL)中的溶液內(nèi)加入W2-[4-(4，4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5,7-二曱基-l,3-苯并螺唑-2-胺(0.436g，1.20mmo1)、四(三苯基膦)合把(0)(0.055g,0.048mmol)和碳酸鈉(0.254g，2.39mmo1)。在80。C下加熱所述溶液18小時，隨后冷至室溫。使所述反應(yīng)混合液在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)間分配。分離出有機層，用鹽水洗滌(10mL),用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到橙色固體狀的外消旋-3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-司嗜啶-1-基)-1-吡咯烷曱酸叔丁基酯(1.029g)，該產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于下一步驟中。往外消旋-3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-1,3-苯并嚼唑-2-基)氨基]苯基}-li7-吡唑并[3,4-J]嘧啶-l-基)-l-吡咯烷甲酸叔丁酯(l.029g)的丙酮(10mL)溶液中加入6N鹽酸(IOmL),在45。C下攪拌所述反應(yīng)混合液5小時。將所述反應(yīng)混合液過濾，濃縮所得的不透明濾液得到橙色固體物。經(jīng)制備RP-HPLC(25至100%CH3CN在0.1N含水乙酸餒中的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min,使用8pmHypersilHSC18,250x21mm柱，tr=6.2-7.5min)純化得到灰白色固體狀的外消旋-7V2-[4-(4-氨基-1-四氬-1/-吡咯基-1//-吡唑并[3,4-，密咬-3-基)苯基]-5,7-二曱基-1,3-苯并嗨唑-2-胺(0.148g，35%)。'HNMR(DMSO-《,400MHz)2.15-2.22(ra，2H),2.40(s,3H),2.50(s,3H),2.93-4.04(m,5H),5.31(m,1H),6.79(s,1H),7.11(s,印，7.66(d,2H),7.93(d,2H),8,24(s,1H),10.85(s'1H);RP-HPLCRJ0.603分鐘，99%純度(5%至85%乙腈/0.艦的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;人=254nm;DeltapakC18,300A,5)Lim,150x3.9mm柱)；m/z441(MH+)。實施例224:順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-7-異丙基-1,3-苯并噁唑-2-胺二乙酸鹽A,2-氨基-6-異丙基苯酚在8(TC下攪拌6-異丙基-2-硝基苯酚(3.000g,16.56mmol)和連二亞硫酸鈉(11.53g,66.23mmol)在乙醇(1S0mL)和水(90mL)中的溶液20小時，隨后冷至室溫。濃縮所得的橙色溶液，隨后在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)間分配。分離出有機相，用鹽水洗滌(25mL),用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到橙色固體狀的2-氨基-6-異丙基苯酚(1.792g，72%)。RP-HPLC1^8.171分鐘，92%純度(5%至85%乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;1=254nm;DeltapakC18,300A,5pm,150x3.9mm柱);m/z150(M-H).。B.A^-(4-溴苯基)-7-異丙基-l,3-苯并螺唑-2-胺在室溫下攪拌2-氨基-6-異丙基苯酚(0.354g，2.34mmol)和4-溴苯基異硫氰酸酯(0.500g，2.34mmol)的四氬呋喃(35mL)溶液3小時。加入無水硫酸銅(11)(3.361g,21.06mmol)、硅膠(3.361g)和三乙胺(0.236g,0.33mL，2.34mmo1)，在室溫下攪拌所得混合液18小時。經(jīng)Celite濾墊過濾所述反應(yīng)混合液，用乙醚(3x50mL)洗滌。濃縮濾液得到棕色固體物。將所述固體物施加至硅膠上，并與乙酸乙酯(3x50mL)—起經(jīng)硅膠濾墊過濾。濃縮濾液得到^2-(4-溴苯基)-7-異丙基-1,3-苯并嗨唑國2畫胺(0.702g，91%)。RP-HPLC&18.066分鐘，86%純度(5%至85%乙腈/0.籃的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18,300A,5150x3.9腿柱)；m/z333(MH+)。C.W2-[4-(4，4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-7異丙基-l,3-苯并嚼唑-2-胺按照制備^2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-l，3-苯并噁唑-2-胺所用的類似方法，由7V2-(4-溴苯基)-7-異丙基-1,3-苯并螺唑-2-胺(0.412g，1.24腿ol)制備7V2-[4-(4，4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-7-異丙基-l，3-苯并瞎唑-2-胺。形成灰白色固體狀的化合物(0.346g,74%)。RP-HPLC18.964分鐘，79%純度(5%至85%乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakCI8,300A，5,,150x3.9mm柱)；m/z379(MH+)。D.順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌。秦-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基}苯基)-7-異丙基-1,3-苯并螺唑-2-胺二乙酸鹽按照制備順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-lZf-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-氟苯基)-1,3-苯并螺唑-2-胺所用的類似方法，由順式-3-不典-l-[4-(4-曱基旅。秦-l-基)環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.250g,0.566mmol)和iV2-[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-7-異丙基-l,3-苯并Pl唑-2-胺(0.339g,0.708mmol)制備順式-iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌。秦-l-基)環(huán)己基]-l/7-吡唑并-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并噁唑-2-胺單乙酸鹽按照制備外消旋-iV2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-甲氧基乙基)四氫-l/7-3-吡咯基]-1/^吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-胺所用的類似方法，由(R)-(+)-3-吡咯烷-l-醇制備^2-(4-{4-氨基-1-[(3S)-l-(2-甲氧基乙基)四氫-lF-3-吡咯基]-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基〉苯基)-5,7-二甲基-l,3-苯并嗨唑-2-胺單乙酸鹽。形成粉紅色固體狀的化合物(0.103g，53%)。！HNMR(DMSO-《400MHz)1.89(s,3H),2.28-2.31(m,2H),2.35(s,3H),2.40(s，3H),2.65(t,2H)，2.73-2.87(m,2H),3.17(t,2H),3.24(s,3H),3.45(t，2H),5,37(m,1H)，6.79(s，1H),7.11(s,1H),7.66(d,2H),7.93(d,2H),8.24(s,1H),10.59(s,2H);RP-HPLCRJ1.607分鐘，95%純度(5%至85。/o乙腈/0.1M的乙酸銨水,溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;人=254誰；DeltapakC18,3Q0A，5|um，150x3.9mm柱)；m/z499(MH+)。288實施例226:外消旋-M-(4-(4-氨基-l-[l-(2-甲氧基乙基)四氫-l/Z-3-吡咯基]-1/^-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-1,3-苯并嗨唑-2-胺單乙酸鹽按照制備順式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基}-2-氟苯基)-1,3-苯并螺唑-2-胺所用的類似方法，由外消旋-3-碘-l-[l-(2-曱氧基乙基)四氫-l/7;吡咯基]-l/f-吡唑并-5-乙基-1,3-苯并噁唑-2-胺(0.145g，0.399mmol)制備外消旋-iV2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-甲氧基乙基)四氳-l樂3-吡咯基]-1^吡唑并[3,4-^嘧啶-3-基}苯基)-5-乙基-1,3-苯并嚼唑-2-胺單乙酸鹽。形成白色固體狀的化合物(0.082g，52%)。'HNMR(DMSO-《,400MHz)1.23(t，3H),1.90(s,3H),2.33-3.47(m，10H),2.66(q,2H),3.25(s，3H),5.40(邁,1H)6.99(d,1H)，7.33(s，1H),7.40(d,1H)'7.66(d，2H),7.93(d,2H),8.25(s,1H),10.81(s,1H);RP-HPLC&11.781分鐘，93%純度(5%至85%乙腈/0.歴的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;人二254nm;DeltapakC18,300A,5pm，150x3.9mm柱)；m/z499(MH+)。實施例228:外消旋-^2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-曱氧基乙基)四氬-1//-3-吡咯基]-1樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5-曱基-1,3-苯并嗨唑-2-胺單乙酸鹽按照制備順式-JV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基派溱-1-基)環(huán)己基]-lTf-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基}-2-氟苯基)-1,3-苯并嚼唑-2-胺所用的類似方法，由外消旋-3_碘-1-[1-(2-曱氧基乙基)四氫-1//-3-吡咯基]-1&吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.200g,0.319mmol)和iV2國[4國(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-甲基-1,3-苯并嚼唑-2-胺(0.145g,0.39911111101)制備外消旋-^2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-曱氧基乙基)四氬-1//-3-吡咯基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基-5-乙基-1,3-苯并嗨唑-2-胺單乙酸鹽。形成灰白色固體狀的化合物(0.038g,16%)。'HNMR(DMSO-《400MHz)1.91(s'3H),2.33(m,2H),2.39(s,3H),2.66(ra,2H)，2.75-2.83(m,3H)，3.17(t,1H),3.29(s,3H)，3.45(t,2H),5.37(m,1H),6.96(d,1H),7.30(s,1H),7.38(d,1H),7.67(d,2H),7.93(d,2H),8.24(s,1H),10.80(s,1H);RP-HPLCR^0.756分鐘，100%純度(5%至85。/o乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18,300A,5pm，150x3.9mm柱)；m/z485(MH+)。實施例229:iV2-(4-(4-氨基-l-[(3R)-l-(2-曱氧基乙基)四氬-l/f-3-吡咯基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并嗯唑-2-胺二乙酸鹽按照制備外消旋-7^2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-甲氧基乙基)四氫-1/-吡咯基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶隱3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑國2曙胺所用的類似方法，由(S)-(-)-3-吡咯烷-l-醇制備A^2-(4-(4-氨基-l-[(犯)-1-(2-曱氧基乙基)四氫-1/7-3-吡咯基]-1/7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-l,3-苯并螺唑-2-胺二乙酸鹽。形成灰白色固體狀的化合物(0.214g，39%)。,HNMR(DMSO-d,,400MHz)1.S9(s,6H),2.28-2,31(m,2H)，2.35(s,3H),2.40(s,3H),2.65(t,2H),2.73-2.87(m,2H),3.17(t，2H),3.24(s，3H)，3.45(t，2H)，5.37(m,1H),6.79(s,1H),7.11(s,1H),7.66(d,2H),7.93(d,2H)，8.24(s，1H);RP-HPLCRt11.674分鐘，97%純度(5%至85。/o乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)用lml/min;人=254nm;DeltapakC18，300A，5fam，150x3.9mm柱)；m/z499(MH+)。實施例230:外消旋-iV2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-甲氧基乙基)四氬-l/f-3-吡咯基]-1/7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5-氯-1,3-苯并噁唑-2-胺單乙酸鹽按照制備順式-旭-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌。秦-1-基)環(huán)己基]-1/^-吡唑并[3,4-,密啶-3-基}-2-氟苯基)-1,3-苯并螺唑-2-胺所用的類似方法，由外消旋-3-碘-l-[l-(2-甲氧基乙基)四氳-l/Z-3-吡咯基]-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.200g，0.319mmol)和iV2隱[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2畫二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-氯-1,3-苯并噁唑-2-胺(0.148g,0.39911111101)制備外消旋-^2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-曱氧基乙基)四氫-1//-3-吡咯基]-m-吡唑并[3,4-，密啶-3-基)苯基)-5-氯-l,3-苯并螺唑-2-胺單乙酸鹽。形成灰白色固體狀的化合物(0.080g,50%)。'HNMR(DMSO-《，400MHz)1,91(s,3H),2.33(m,2H),2,66(m,2H),2.75-2.85(m,3H),3.17(t,1H),3.24(s,3H)，3.45(t,2H),5.37(m,1H),7.18(d，1H),7.55(d,2H)，7.68(d，2H),7.92(d，2H),8.24(s,1H),9.80(s，1H);RP-HPLCRjll.337分鐘，97%純度(5%至85。/。乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)為lml/min;X=254nm;DeltapakC18，300A，5|tim,150x3.9mm;f主)；m/z505(MH+)。實施例231:反式-旭-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧吱-3-基}-2-曱氧基苯基)-3-苯基丙酰胺0°C下，將反式-3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-l-[4-(4-甲基旅溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.700g，1.6mmol)的吡咬(llmL)溶液用氫化肉桂酰氯(0.324g,1.92mmol)處理。0。C挽拌所述反應(yīng)混合液20分鐘，除去水浴，在室溫下攪拌。5.5小時后完成反應(yīng)。力口入氳氧化鈉溶液(1N,20mL),攪拌30分鐘。減壓除去有4幾層。加入二氯甲烷(20mL)使發(fā)生層分離。水層用二氯甲烷(80mL)萃取。合并的有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析(使用梯度溶液5%甲醇的二氯甲烷溶液至50%甲醇的二氯甲烷溶液，35gISCO硅膠柱)純化得到0.569經(jīng)(63%)反式-^1-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1樂吡唑并[3，4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺。將反式-M-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺(0.569g,1mmol)在熱乙酸乙酯中的溶液用熱馬來酸(0.384g,3mmol)的乙酸乙酯溶液處理。在氮氣氣氛中，將形成的沉淀物過濾并高真空干燥得到三馬來酸鹽。'HNMR(d6-DMSO)S9.238(s,1H),8.2216(s,iH),8.1991-8.1786(d,1H,/=8.2Hz),7.3147-7.2664(m,4H),7.2366-7.2330(m,1H),7.2026-7.1732(dd,2H),6.171(s,6H),4.6649-4.6083(m,1H),4.0948-4.0697(m,1H),3.8916(s,3H),3.1750-3.1632(d，2H,/=4.72Hz),2.9364-2.8984(m，2H),2.7885-2.7506(m,2H),2.5290(s,2H),2.3卯5-2.3231(m,4H),2.1489(s,3H),2.0549-1.9243(m,6H),1.4821-1.4457(m,2H);LCMS(ThermoquestAQAsingle-quadMS,GenesisCI8柱，3fim粒徑,33x4.6mm;在6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)R1.75分鐘(100%)，M+569.4。實施例"2:反式-^2-(4-{4-絲-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1//-2-吲哚甲酰胺將反式-iV2-(4-(4-tt-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-^嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-曱基-1//-2-吲咮甲酰胺二馬來酸鹽(0.200g，0.242mmol)在二氯曱烷(15mL)中的懸浮液用1N氬氧化鈉溶液處理。室溫下攪拌所迷反應(yīng)混合液l小時。使用Empore萃取柱使各層分離，通過在溶劑頂部通入氮氣除去有機層得到0.072g(50%)反式-W2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基旅溱-l-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-cf]嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-曱基-m-2-吲咮甲酰胺。'HNMR(d6-DMSO)S9.4355(s,1H),8.2464(s,1H),8.1241-S.1037(d,1H,/=8.16Hz),7.7186-7.69S7(d,1H,/=7.96Hz)，7.6005-7.5795(d,1H,/=8.4Hz),7.3532-7.2795(m，4H),7.1717-7.1343(t,1H),4.6833(m,1H),4.0560(s,3H),3.9573(s,3H),2.6704(m,6H),2.4404(m,2H)，2.2953(s,6H),2.1282-1.9889(m,5H),1.5124(m,2H),所得化合物未經(jīng)純化直接用于隨后的反應(yīng)中。292實施例233:反式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌。秦-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-甲基-li7-2-p引哚甲酰胺二甲磺酸鹽將熱的反式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺(0.072g,0.12腿ol)的乙酸乙酯(20mL)溶液用甲磺酸(0.012g,0.12mmo1)處理。緩慢形成沉淀，在氮氣氣氛中過濾得到0.051g反式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-司嘧咬-3-基}-2-甲氧基苯基)-l-曱基-l/f-2-吲咮甲酰胺二甲磺酸鹽。測得熔點范圍為345.5至348.rC。DMSO)S9.4353(s,1H),8.2461(s，1H)，8.1239-8.1035(d,1H,/-8.16Hz)，7.7182-7.6985(d,1H,/=7.88Hz),7.6004-7.5792(d,1H,/-8.48Hz),7.3442-7.2794(m,4H),7.1718-7.1349(t,1H),4.6829(m,1H),4.0396(s，3H),3.9570(s，3H),2.6703(m,6H),2.5(s,3H),2.2949(s,6H),2.0891-2.,(m'7H),1.5179(m,鄰.實施例2M:3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-(1-曱基-4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺A.3-碘-1-(1-曱基-4-哌啶基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺將3-碘-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嗜啶-4-胺(500mg，1.45mmol)、甲醛(30%的水溶液，0.16mL,1.60mmol)和三乙酰氧基硼氬化鈉(430mg，2.03mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中混合。在室溫下攪拌所迷反應(yīng)混合液4小時。加入飽和,友酸氬鈉溶液調(diào)節(jié)pH至約8。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到3-碘-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(275mg，53%)。WNMRCDMSO-cyS1.85(m，2H)，2.09(m,4H),2.22(s，3H)，2.88(m,2H),4.75(m,1H),8.19(s,1H)，8.32(s，1H)。LCMS(The腳questAQAsingleQuadMS，F(xiàn)inniganHPLC-02810314柱Genesis,C18,3jLim,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),0.8mL/分鐘)MH+359.0,&=0.46分鐘。31-{4-[4-氨基-1-(1-曱基-4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基〗-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁酯將3-碘-1-(1-曱基-4-哌啶基)-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺(270mg,0.754mmol)、A42-曱氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基曱酸叔丁酯(290mg,0.829mmol)、四(三苯基膦)合4巴(52mg,0.045mmol)和碳酸鈉(192mg，1.81mmol)在乙二醇二甲醚(8mL)和水(4mL)中混合。在氮氣氣氛中將所述反應(yīng)混合^/口熱回流過夜。減壓除去有機溶劑，水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂千燥，過濾并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)快速柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(90:10至70:30)為流動相得到,{4-[4-氨基-1-(1-曱基-4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基)氨基曱酸叔丁酯(250mg,73%)。S1.48(s，9H)'1.88(m,2H),2.10(m,2H),2.24(m,5H),2.92(m,2H),3.69(s,3H),4.64(m,1H),7.21(m,2H),7.91(d,J-8.16Hz,1H),8.04(s,1H),8.23(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC-柱Genesis,C18,3|im,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),0.8mL/分鐘)MH+=454.2,1^=1.67分鐘。C.3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-l-(l-曱基-4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺0°C下往,{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁酯(240mg,0.529mmol)的二氯曱烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸/二氯甲烷(20:80,7mL)混合液。15分鐘'HNMR(DMSO-后，除去冰浴，在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液4小時。蒸發(fā)出溶劑，將剩余物溶解在二氯曱烷中。加入氬氧化鈉(1.0N)調(diào)節(jié)pH至約10。分離各層，水層用二氯曱烷萃取四次。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫S吏鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(178mg,95%)。HPLC(Waters486-柱deltapak,C18,5fim,300A，150x3.9mm。洗脫液IO分鐘內(nèi)用5y。B/A至95o/oB/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),1.0mL/分鐘)R^6.45分鐘。實施例235:AQ-{4-[4-氨基-1-(1-曱基-4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]-2-曱氧基苯基}-反式-2-苯基-1-環(huán)丙烷曱酰胺0。C下，往3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-l-(l-曱基-4-哌咬基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(60mg,0.17mmol)的吡咬(1.2mL)溶液中加入反式-2-苯基-卜環(huán)丙烷曱酰氯(31mg,0.170mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液。5分鐘后，移去冰浴，在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液1小時，隨后再加入反式-2苯基-l-環(huán)丙烷曱酰氯(15mg，0.083mmol)。2小時后，蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)快速柱層析純化(使用二氯曱烷/曱醇(95:5至70J0)為流動相)得到M-(4-[4-氨基-l-(l-甲基-4-哌咬基)-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-反式-2-苯基-1-環(huán)丙烷曱酰胺(75mg，89%)。力NMR(CDC13)S1.42(m，1H),U7(m,1H),1.85(m,1H),2.03(m，1H)，2.24(m,2H),2.37(s,3H),2.46(m'2H)，2.62(m>1H),3.05(m，2H),3.96(s,3H)'4.77(m,1H),5.69(s，2H),7.24(m,7H),8.U(s,1H),8.35(m,1H),8.45(d,J-8.38Hz,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,Fi皿iganHPLC-柱Genesis,C18,3卩tm,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),0.8mL/分鐘)MH+=498.3,R^1.84分鐘。實施例236:M-(4-[4-氨基-l-(l-甲基-4-哌啶基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基H-(三氟曱基)苯甲酰胺(TC下，往3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-1-(1-曱基-4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(60mg，0.17mmol)的吡啶(1.2mL)溶液中加入4-(三氟甲基)-l-苯甲酰氯(35mg,0.170mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液。5分鐘后，移去水水浴，在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液1小時，隨后再加入4-(三氟甲基)-l-苯甲酰氯(18mg，0.086mmol)。2小時后，蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)快速柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(95:5至70:30)為流動相得到^1-{4-[4-氨基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟曱基)苯甲酰胺(85mg,95%)。'HNMR(CDC3)S2.10(m,2H),2.37-2.59(m.7H),3.15(m,2H),4.02(s,3H)，4.83(m,1H),5.68(s,2H),7.34(m,2H),7.80(d,J-8.21Hz,2H),8.04(d,J-8.10取2H),8.38(s,1H),8.67(m,2H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,Fi皿iganHPLC-柱Genesis,C18,3)nm，33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/oB/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0.8mL/分鐘)畫+=526.3，Rt-1.93分鐘。實施例237:M-(4-[4-氨基-l-(l-曱基-4-哌啶基)-lF-吡唑并[3,4-J]嘧咬-3-基]-2-曱氧基苯基}-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺(TC下，往3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-l-(l-甲基-4-哌啶基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(60mg，0.17mmol)的吡啶(1.2mL)溶液中加入4-(三氟曱氧基)-l-苯甲酰氯(38mg,0.170mmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液。5分鐘后，移去水水浴，在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液l小時，隨后再加入4-(三氟曱基)-l-苯甲酰氯(19mg，0.085mmol)。2小時后,蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)快速柱層析純化，使用二氯曱烷/曱醇(95:5至70:30)為流動相得到組-{4-[4-氨基-1-(1-曱基_4-哌咬基)-1//-吡唑并296[3，4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(70mg,76%)。NMR(CDC13)S2.06(d,J-11.79Hz,2H),2.28(m,2H),2.40(s,3H),2.50(m,2H)'3.07(d,J-10.8Hz,2H)，4.02(s,3H),4.80(m，1H),5.71(s,2H),7.27(m,2H),7.36(d,J-8.20Hz,2H),7.98(d,J=6.20Hz,2H)，8.37(s，1H),8.59(s,1)，8.67(d,J=8.55Hz,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,Fi皿iganHPLC柱Genesis,C18,3jum,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95o/oB/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),0.8mL/分鐘)MH+-542.3,&=1.98分鐘。實施例238:順式-l-[4-(4-甲基哌"秦-l-基)環(huán)己基]-3-[4-(l,3-螺唑-5-基)苯基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺A.4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基旅。秦-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基}苯曱醛將順式-3-曱基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-J]嘧啶-4-胺(3.0g,6.80醒ol)、4-曱酰基苯基硼酸(1.22g,8.16mmol)、四(三苯基膦)合把(0.47g,0.41mmol)和碳酸鈉(1.73g，16.31mmol)在乙二醇二曱醚(70mL)和水(35mL)中混合。在氮氣氣氛中將所述反應(yīng)混合液加熱回流過夜。減壓除去有機溶劑，將水層過濾并用水洗滌。在冷凍干燥器中干燥后，剩余物經(jīng)快速柱層析純化，使用二氯曱烷/曱醇(90:10至70:30)為流動相得到4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基旅溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯甲醛(1.55g,54%)。)HNMR(DMSO-d《)S1.60(m,2H),1,72(m,2H).2.07(m，2H),2.15(s,3H),2.22-2.46(m，11H),4.83(ra,1H),7.88(d,J-8.13Hz,2H)'8.07(d，J=8.OHz,2H)'8.21(s,1H),10.H(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS，F(xiàn)i皿iganHPLC-柱Genesis,C18,3pm，33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM的乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0.8mL/分鐘)MH+=420.2,1^=0.70分鐘。B.順式-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-3-[4-(l,3-嗨唑-5-基)苯基〗-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺往4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯曱醛(300mg,0.715mmol)的曱醇(20rnL)混合液中分次加入曱醇鈉(130mg，2.41mmo1)。5分鐘后，分次加入(對甲苯磺酰基)甲基肝(tosmic)(167mg，0.858mmol)。加熱回流所述溶液5小時。在溶液仍為熱溶液時加入7jc(10mL)。在水浴中冷卻5分鐘后，過濾出固體物并用甲醇/水(50/50,2mL)混合液洗滌，隨后干燥。蒸發(fā)濾液以除去有機溶劑，收集固體物，用水洗滌。首先將合并的固體物經(jīng)快速柱層才斤純化，使用二氯曱烷/甲醇(90:10至70:30)為流動相。接著從DMF中重結(jié)晶兩次得到順式-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-3-[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(90mg，27%)。'HNMR(DMSO-^)S1.61(m,2H),1.71(m,2H),2.10(m,2H)，2.15(s,3H)，2.44(m，11H),4.82(m,1H),7.78(m,3H),7.79(m,2H),8.24(s,1H),8.51(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC-柱Genesis,C18，3|um,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0.8mL/分鐘)MH+=459.2，1^=0.72分鐘。實施例239:反式-旭-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基。底溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-5-氟-2-曱氧基苯基)-2,2-二曱基-3-苯基丙酰胺往反式-3-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌。秦-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(80mg，0.176mmol)的吡咬(1.5mL)溶液中加入2,2-二甲基-3-苯基丙酰氯(52mg，0.264mmol)。5小時后，蒸發(fā)除去溶劑，首先將剩余物經(jīng)快速柱層析純化(-使用二氯甲烷/甲醇(95:5至85:15)為流動相)，接著經(jīng)制備性LC/MS得到反式-M-(4-(4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基}-5-氟-2-曱氧基苯基)-2,2-二曱基-3-苯基丙酰胺(22mg,19%)。NMR(CDCl3-《51.33(s,6H),1.57(m,2H)，1.92(m，2H),2.15(m,6H)，2.30(s,3H),2.49(m,4H)，2.66(m,3H),2.95(s,2H),3.84(s,3H),4.76(m'1H),5.51(bs,2H)'6.98(d，J=6.86Hz,1H),7,15(m，2H),7.23(m,3H),8.01(s，1H),8.35(s,1H),8.47(d,J-11.88,1H).LCMSLCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC隱柱Genesis,C18，3f^m,33x4.6腿。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0.8mL/分鐘)MH+=615.3，1^=2.18分鐘。實施例240:順式-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)(1//-苯并問咪唑-2-基)甲醇A.1//-苯并問咪唑-1-基甲醇往1//-苯并問咪唑(1.57g，13.3mmol)的THF(60ml)溶液中加入曱醛(37%的水溶液，1mL,13.3mmol)。IO分鐘后，除去溶劑并干燥得到棕色固體狀的l樂苯并問咪唑-l-基甲醇，該產(chǎn)物未經(jīng)任何純化直接使用。iHNMR(DMSO-d6)S5.60(d,J=7.09Hz，2H)，6.70(m,1H),7.25(m，2H),7.65(d，J=9.13Hz,2H)，8.26(s,1H)。B.順式-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)(1//-苯并問咪唑-2-基)曱醇-78。C下，將W-丁基鋰(1.34M，3.0mL,4mmol)緩慢加入1//-苯并[d咪唑-l-基甲醇(296mg，2.0mmol)在THF(9.0mL)的混合液中。將所述反應(yīng)混合液溫?zé)嵘郎刂?2(TC并在-20。C下保持30分鐘，隨后再次冷卻至-78。C。緩慢加入順式-4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基派溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯甲醛(420mg，1mmol)的THF(5mL)溶液。20分鐘后，移去干水浴，在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液過夜。依次加入飽和氯化銨溶液和乙醚。分離各層，水層用氬氧化鈉(1.0N)中和，用二氯曱烷萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。剩余物首先經(jīng)快速柱層析純化，使用二氯曱烷/甲醇(95:5至85:15)為流動相，接著經(jīng)反相制備HPLC(RaininHPLC,柱Thermoquest,hyperprepHSC18,8,,250x21.2mm。洗脫液在25分鐘內(nèi)用5。/oB/A至100%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),21mL/分鐘)純化得到順式-(4-(4-絲-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1/7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)(1//-苯并問咪唑-2-基)曱醇(2mg,0.4%)。WNMR(CDC13)S1.68(m，2H),1.81(m，2H),2.01(m,2H),2.13(m，2H)，2.33(s,3H),2.42(m，2H),2,64(m'7H),4.68(bs,3H),4.93(m,1H),5.77(bs,2H),6.06(s,1H)，7.20(m,2H),7.52(ra,2H),7.58(m，4H),8.32(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC-柱Genesis,C18，3|um,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95o/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),0.8mL/分鐘)MH+=538.3,&=3.80分鐘。實施例241-252使用以下方法，由4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-《嘧啶-l-基]苯甲醛制備實施例241-252的化合物將4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]苯甲醛(50mg,0.123mmol)、適當?shù)陌?0.246mmol)、三乙酰氧基硼氬化鈉(78mg,0.368mmol)和水醋酸(32mg，0.540mmol)在THF(3mL)中混合。在室溫下?lián)u蕩后，在J-Kem搖蕩器上搖蕩過夜，再加入更多量的所述胺(0.24611111101),三乙酰氧基硼氬化鈉(78mg，0.368mmol)和水醋酸(32mg，0.540mmol)，在室溫下?lián)u蕩所述反應(yīng)液過^L。蒸發(fā)除去溶劑，依次加入二氯甲烷和氬氧化鈉(1.0N)。經(jīng)Empore萃取柱分離各層。蒸發(fā)有機層，剩余物經(jīng)反相制備LC/MS(Micromass-柱HypersilBDS,C18,5pm,100x21.2mm.洗脫液在7分鐘內(nèi)用15%B/A至100。/oB/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，PH4.5),25mL/分鐘)純化。除去溶劑后，將所得固體物溶于二氯曱烷/氫氧化鈉(1.0N)的混合液中。分離各層，蒸發(fā)有機層得到相應(yīng)的產(chǎn)物，詳見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage301</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage302</column></row><table>實施例253:#1-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺二馬來酸鹽將#1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1/^-吡唑并[3,4-《嗜啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰胺(380mg，0.717mmol)溶于熱乙酸乙酯(70mL)中，加入馬來酸(167mg，1.435mmol)在熱乙酸乙酯(3mL)中的溶液。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液3小時。過濾收集固體物得到肌-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺二馬來酸鹽(489mg,90%)。'HNMR(DMS0-4)S2.15(m,2H),2.41(m，2H),3.23(m,2H),3.94(s,3H)，5.09(m,1H)，6.14(m's,4H),7.33(m,2H)，7.76(m,1H),7.88(m,1H),7.99(m,1H),8.28(s,1H)，8.33(m,2H)，8.70(bs,1H)，9.92(s'1H).LCMS(The畫questAQAsingleQuadMS，F(xiàn)inniganHPLC-柱Genesis,C18,3fim,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),0.8ml/min):MH+=530.2，&=2.03分鐘。中間體6:^1-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺A.4-[4-氨基-3-(4-[2-氟-4-(三氟曱基)苯曱?；鵠氨基-3-曱氧基苯基)-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基]-l-哌啶曱酸叔丁酯0°C下，往4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-哌啶曱酸叔丁酯(8.77g，20.0mmol)的吡啶(50mL)溶液中加入2-氟-4-(三氟甲基)-1-苯曱酰氯(3,05mL,20.2mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。5分鐘后，移去水水浴，在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液1小時。加入2-氟-4-(三氟曱基)-1-苯曱酰氯(0.5mL,3.31mmol)，再攪拌反應(yīng)混合液30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物溶解在二氯曱烷中。有機層用水和鹽水洗滌，隨后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)快速柱層析純化，使用乙酸乙酯/二氯曱烷(80:20至100:0)為流動相得到4-[4-氨基-3-(4-[2-氟-4-(三氟曱基)苯曱?；鵠氨基-3-曱氧基苯基)-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基]-l-哌啶曱酸叔丁酯(l1.2g,89%)。&NMR(CDCl3-d)S1.48(s,9H)，2.04(m,2H),2.30(m'2H),2.98(m,2H)'4,05(s,3H)，4.32(m,2H),4.95(m,1H)，5.89(bs,2H),7.33(m,2H),7.51(d,J-11.62Hz,1H)，7.61(d,J=8.21Hz,1H)，8.36(m,2H)，8.72(d'J=8.18Hz，1H),9.32(d，J-14.39Hz,1H).B.M-4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-l/f-吡唑并[3,4-司嘧咬-3-基]-2-曱氧基苯基-2-氟-4_(三氟甲基)苯曱酰胺(TC下，往4-[4-氨基-3-(4-[2-氟-4-(三氟曱基)苯曱?；鵠氨基-3-曱氧基苯基)-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(11.2,17.79303mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三氟乙酸/二氯甲烷(20:80,100mL)混合溶液。15分鐘后，移去水水浴，在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液3小時。蒸發(fā)出溶劑，將剩余物溶解在二氯曱烷中。加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至約8。將所得懸浮液冷凍干燥。加入水(IOOml)，7jc相用二氯甲烷重復(fù)萃取得到旭-4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-lF-吡唑并[3,4-，密啶-3_基]-2-曱氧基苯基-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺(9.12g，97%)。NMR(DMSOO51.85(m，2H),2.12(m'2H),2.70(m,2H),3.14(m，2H),3.94(s'3H),4.77(m，1H),7.32(m,2H)'7.75(d,J-8.02Hz,1H),7.89(d,J=10.31Hz，1H),8.00(m,1H),8.24(s,1H)，8.31(d,J-8.16Hz,1H),9.90(s'1H).實施例254-293使用方法A或方法B，由Wl-4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-lH-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基-2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰胺(中間體6)制得實施例254-293的化合物方法A:將旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(100mg，0.189mmol)、適當?shù)娜?0.378mmo1)、三乙酰氧基硼氬化鈉(120mg，0.567mmol)和水醋酸(48mg，0.378mmol)在1,2二氯乙烷(4mL)中混合。在室溫下?lián)u蕩過4支后，再加入更多量的醛(0.378mmo1)、三乙酰氧基硼氫化鈉(120mg,0.567)和水醋酸(48mg,0.378mmol),室溫下?lián)u蕩反應(yīng)混合液過夜。蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)快速柱層析(使用二氯曱烷/甲醇(95:5至70:30》或經(jīng)反相制備HPLC(RaininHPLC,柱Thermoquest，hyperprepHSC18,8(am,250x21.2mm。-洗脫液25分鐘內(nèi)用5。/oB/A至100%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，21mL/分鐘)純化得到相應(yīng)的產(chǎn)物，詳見下表。方法B:將質(zhì)-{4-[4-氨基-1-(4-哌^|0-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg,0.189mmol)、適當?shù)耐蛞恍?交低活性的醛(0.378mmol)、三乙酰氧基硼氬化鈉(120mg,0.567mmol)和水醋酸(48mg,0.378mmol)在1,2-二氯乙烷(4mL)中混合。70。C下?lián)u蕩所述反應(yīng)混合液4小時。蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)快速柱層析(使用二氯曱烷/甲醇(95:5至70:30))或經(jīng)反相制備HPLC(RaininHPLC,柱Thermoquest,hyperprepHSCl8,8Hm,250x21.2mm。洗脫液25分鐘內(nèi)用5%B/A至100%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，21mL/分鐘)得到相應(yīng)的產(chǎn)物，詳見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage305</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage306</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage307</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage308</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage309</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage310</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage311</column></row><table>實施例"4:2-4-[4-氨基-3-(4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰基]氨基-3-曱氧基苯基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基]哌啶子基乙酸甲酯將M-(4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(122g，0.230mmol)、2-溴乙酸曱酯(33iuL，0.346mmol)和碳酸銫(150mg，0.461mmol)與DMF(2mL)混合。.所得混合液在85。C下加熱2小時。LC/MS顯示出形成了兩個新的峰，其中一個為雙-烷基化峰，另一個為所需產(chǎn)物。將粗制混合物經(jīng)反相制備HPLC(RaininHPLC，柱Thermoquest，hyperprepHSC18，8)im,250x21.2mm。洗脫液在25分鐘內(nèi)用5%B/A至100%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),21mL/分鐘)純化得到2_4-[4-氨基-3-(4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基-3-甲氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]哌啶子基乙酸曱酯(60mg,43%)。'HNMR(DMSO-rftf)S1.91(ra，2H),2.27(m,2H),2.42(m,2H)'2.98(m,2H)，3.32(s,2H)，3.64(s，3H)，3.95(s，3H),4.67(m,1H),7.32(m，2H),7.75(d,J=7.96Hz,1H)，7.89(d,J=10.35Hz，1H),S.00(s'iH),8.24(s,1H),S.30汰J-S.3Hz,1H),9.S9(s,JH).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC-柱Genesis,C18,3|um，33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0.8mL/分鐘)MH+=602.2,&=2.80分鐘。實施例295:反式-3-[4-(1&苯并[，米唑-1-基曱基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-甲基派溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺A.l-(4-溴芐基)-l/7-苯并[《咪唑?qū)-溴-4-(溴曱基)苯(2.50g,lOmmol)、1/f-苯并[d]咪唑(1.181g,10.0腿ol)、氫氧化鉀(0.561g,10.0mmol)、碳酸鉀(1.382g,10.0mmol)和溴化四丁基銨(0.161g,0.5mmol)在二甲苯(60mL)中混合。將所述反應(yīng)混合液在139。C下加熱過夜。將所述熱反應(yīng)混合液過濾并用熱二曱苯洗滌。蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)快速柱層析純化，使用二氯曱烷/曱醇(95:5至80:20)為流動相得到l-(4-溴千基)-lF-苯并[《咪唑(1.193g,42%)。'HNMR(CDC13)S5.31(s'2H)，7.05(m,2H),7.28(m'3H),7.46(m'2H),7.82(m，1H),7.95(s,1H).B.l-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)千基]-1//扁苯并[《咪唑?qū)-(4-溴芐基)-l/Z-苯并問咪唑(1.193mg，4.15mmo1)、二硼酸二頻哪醇酯(1.27g,4.98mmo1)、[l.l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)與二氯曱烷(l:l)(0.10g，0.12mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(1.22g,12.46mol)在iV^-二甲基曱酰胺(25mL)中的混合液在85。C下及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。往剩余物中加入二氯甲烷(20mL)，經(jīng)Celite濾墊過濾除去所得固體物。濃縮濾液并將剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用二氯甲烷/曱醇(98:2至95:5)為流動相得到1-[4-(4,4，5,5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)千基]-l/7-苯并問咪唑(1.38g,100%):'HNMR(CDC13)S1.27(s,12H),5.33(s,2H),7.06(d,J=8.24Hz,2H),7.28(d,J-8.34Hz,2H),7.84(d，J-7.70Hi,1H),8.01(s,1H).C.反式-3-[4-(1樂苯并[，米唑-1-基甲基)-3-曱氧基苯基]-1-[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基]-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺將反式-3-碘-1-[4-(4-甲基哌。秦-l-基)環(huán)己基]-lif-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(200mg，0.453mmol)、l-[4-(4,4,5,5-四曱基畫l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)節(jié)基]-l/f-苯并問咪唑(303mg,0.906mmol)、四(三苯基膦)合4巴(0.31mg,0.027mmol)和碳酸鈉(155mg,1.09mmol)與乙二醇二曱醚(5mL)和水(2.5mL)—起混合。將所述反應(yīng)混合液在氮氣氣氛中加熱回流過夜。除去溶劑，剩余物經(jīng)反相制備HPLC(RaininHPLC,柱The腸quest,hyperprepHSC18，8,，250x21.2mm。洗脫液25分鐘內(nèi)用5。/oB/A至100%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，21mL/分鐘)純化得到反式-3-[4-(l/Z-苯并[《咪唑-1-基曱基)-3-甲氧基苯基]-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1/^吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺(35mg，15%)。'HNMR(DMSO-d6)51.46(m,2H),1.95(m,10H),2.13(s,(3H),2.32(m,5H),4.62(m,1H)，5.78(s,2H),7.22(m,2H),7.49(ra,2H)，7.62(m，4H),8.22(s,1H),8.44(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS，F(xiàn)inniganHPLC柱Genesis,C18，3|am,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),0.8mL/分鐘)MH+=522.3，1^=0.82分鐘。實施例296:M-(4-(4-氨基-l-[l-(2-曱氧基乙基)-4-哌咬基]-l/f-吡唑并-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100g,0.189mmol)、2-溴乙基曱基醚(20/iL，0.208mmol)和碳酸鉀(52mg，0.378mmol)在DMF(2mL)中混合。將所得混合液在65。C下加熱過夜。將粗制混合液經(jīng)反相制備HPLC(RaininHPLC,柱Thermoquest,hyperprepHSC18，8pm,250x21.2mm。洗脫液25分鐘內(nèi)用5%B/A至100%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，21mL/分鐘)純化得到旭-(4-{4-氨基小[h(^曱氧基乙基)-4-哌啶基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺乙酸鹽(75mg，68%)。'HNMR(DMSO-4s)51.90(m,2H)'2.22(m,4H)，2.54(m,2H)，3.02(m,2H),3.26(s,3H),3.46(m，2H),3.94(m,s,3H),4.66(m,1H),7,30(d,J=8.19Hz,1H),7.34(s,1H),7.74(d，J=7.84Hz,1H)，7.90(d,J=10.33Hz,1H),7.99(m,1H),8.24(s,1H)，8.30(d,J-8.23Ks,1H)，9.89(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC-柱Genesis,C18,3)iim，33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0.8mL/分鐘)顧+=587.2，R^2.17分鐘。實施例297:M-(4-(4-氨基-l-[l-(氰基甲基)-4-哌^S-l/f-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺將^1-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基卜2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺(100g，0.189mmol)、2-溴乙腈(140.208mmol)和碳酸銫(52mg，0.378mmol)在DMF(2mL)中混合。在室溫下攪拌所得混合液過夜。將粗制的混合液經(jīng)反相制備HPLC(RaininHPLC畫柱The騰quest,hyperprepHSC18,8,，250x21.2mm。洗脫液25分鐘內(nèi)用5%B/A至100%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),21mL/min)純化得到ATl-(4-(4-氨基-l-[l-(氰基曱基M-哌咬基]-m-吡唑并[3,4-，密啶-3-基卜2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(68mg，64%)。NMR(DMSO-d(j)S1.99(m,2H),2.27(m,2H)，2.45(m，2H)，2.99(m,2H),3.80(s,2H)，3.94(s，3H),4.68(m,1H),7.30(d,J=8.21Hz,1H),7.34(s,1H),7.75(d,J=8.26Hz，1H),7.90(d,J=10.51Hz,1H),7.99(m，1H),8.25(s,1H),8.30(d,J-8.18Hz,1H),9.90(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS，F(xiàn)inniganHPLC-柱Genesis,C18，3fim,33x4.6mm。洗脫液4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),0.8mL/分鐘)MH+-569.2,&=3.03分鐘。實施例298:貝-(4-{4-#^-1-[1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺乙酸鹽將旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基卜2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺(100g，0.189mmol)、2-溴乙酰胺(28mg,0.208mmol)和碳酸銫(123mg，0.378mmol)在DMF(2mL)中混合。在室溫下攪拌所得混合液過夜。將粗制的混合液經(jīng)反相制備HPLC(RaininHPLC誦柱Thermoquest,hyperprepHSC18,8|um,250x21.2mm。洗脫液25分鐘內(nèi)用5%B/A至100%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸按緩沖液，pH4.5)，21mL/分鐘)純化得到ATl-(4-(4-氨基-1-[1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-哌啶基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰胺乙酸鹽(70mg，63%)。'HNMR(DMSO-rftf)51.90(m,5H),2.34(m,4H),2.93(s,2H),2.99(m,2H),3.94(s,3H),4.69iH),7.12(s,1H),7.25(s,1H),7.30(d,J-8.15Hz，1H),7.34(s，1H),7.75(d，J-8.15Kz.1H),7.87(d,J=10.30Hz,1H),7.99(m,1H),8.25(s'1H),8.31(d,J-8.14Hz，1H),9.卯(s'1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,Fi皿iganHPLC-;f主Genesis,C18,3jnm,33x4.6mm。洗脫液4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),0.8mL/分鐘)MH+=587.2，&=2.17分鐘。實施例299:1-(1-曱基-3-哌啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-^嘧咬-4-胺乙酸鹽S0。C下，將外消旋的3-碘小(1-曱基-3-哌啶基)-1&吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.050g，0.00014mol)在二曱氧基乙烷(2.5mL)和水(5mL)中的溶液用4-苯氧基苯基硼酸(0.033g，0.00015mol)、碳酸鈉(0.037g,0.00037mol)和四(三苯基膦)合釔(0)(0.016g,0.000014mol)處理18小時。真空除去有機溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18，8)Lim，300A，25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30%-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的1-(1-甲基-3-哌啶基)-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽(0.040g,0.00009mol)。&NMR(DMSO-A,400MHz)J8.24(s,1H),7.65(d>2H)，7.43(t'2H),7.10-7.22(m，5H),4.74-4.84(m,1H),2.94(dd,1H),2.79(d,1H),2.36(t，1H),2.22(s,3H),1.89(s,3H),L86-2,0i(m,3H)，1.76-1.84(m，1H),1.60-1.75(m'iH);RP誦HPLC(DeltaPakC18，5jim,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)13.74分鐘；MS:MH+401。實施例300:l-[l-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽8(TC下，將外消旋的3-坱-l-[l-(2-甲氧基乙基)-3-哌咬基]-177-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.050g,0.00012mol)在二甲氧基乙烷(2.5mL)和水(5mL)中的溶液用4-苯氧基苯基硼酸(0.029g，0.00014mol)、碳酸鈉(0.033g,0.00031mol)和四(三苯基膦)合釔(0)(0.014g,0.00001mol)處理20小時。真空除去有機溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18，8pm,300A，25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30%-60%乙腈0.1皿乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的l-[l-(2-曱氧基乙基)-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽(0.038g,0.00007mol)。'HNMR400MHz)58.24(s,1H),7.65(d,2H),7.43(t,2H),7.09-7,22(m,5H),4.714.82(ra，1H),3.44(t,2H),3.21(s,3H),3.04(dd'1H),2.91(d'1H),2.47-2.60(m,3H),1.94-2.09(m,3H)，1.89(s,3H)，1.75-1.84(m，1H),1.57-1.74(m'1H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jLLm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈誦0.1M乙酸錠，lmL/min)&14.26分鐘；MS:畫+445。實施例301:反式1-{4-[4-氨基-3-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}苯基)-1/^吡唑并[3，4-，密啶-1-基]環(huán)己基}-4-甲基六氫吡嗪二鏡二馬來酸鹽AI-(4-溴-2-氯苯基)氨基曱酸叔丁酯使4-溴-2-氯苯胺(5.00g,0.0242mol)的四氫呋喃(50mL)溶液與1.0M的雙(三甲基曱硅烷基)氨基化鈉的四氫呋喃(53.2mL，0.0532mol)溶液反應(yīng)。環(huán)境溫度下將所得混合液攪拌15分鐘。加入二碳酸二叔丁酯(6.34g，0.0290mol)'攪拌所得溶液2小時。真空除去溶劑，將所得粗制物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，以庚烷/乙酸乙酯(4:l)為洗脫液。真空除去溶劑，得到白色固體狀的AK4-溴-2-氯苯基)氨基曱酸叔丁酯(4.214g,0.0137mol)。'HNMR(DMSO喊,400MHz)58.75(s,1H),7.71(d,1H)，7.54(d,1H),7.50(dd,1H),1.46(s,9H);TLC(庚烷/乙酸乙酯4:1)Rf0.54。BJV-[2-氯-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯iV-(4-溴-2-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.10g，0.00685mol)、二硼酸二頻哪醇酯(2.09g，0.00822mol)、[l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合4巴(II)與二氯甲烷(1:1)(0.17g,0.00021mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(2.02g，0.02055mol)在N,N-二甲基曱酰胺(50ml)中的混合液在80°C及在氪氣氣氛中加熱6小時。真空除去溶劑。將剩余物在庚烷(70mL)中研磨，所得的固體物經(jīng)Celite②521濾墊過濾除去。真空除去庚烷得到灰色固體狀的,[2-氯-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]絲甲酸叔丁酯(1.93g,0.00546mol):)HNMR(DMSO々400MHz)J8.65(s，1H),7.74(d,1H),7,61(d,1H),7.56(dd,1H),1.47(s風(fēng)1.29(s,12H).C.反式AL(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-氯苯基)#^曱酸叔丁酯將反式3-碘-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶曙4-胺(2.20g，0.00498mol)、A42-氯國4-(4,4,5,5-四甲基-l,3，2國二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.93g,0.00548mol)和碳酸鈉(1.32g，0.01245mol)在1，2-二曱氧基乙烷(50mL)和水(100mL)中的混合液劇烈攪拌，加入四(三苯基膦)合釔(0)(0.345g,0.00030mol)。80。C下攪拌所述反應(yīng)混合液6小時，隨后加入另外的四(三苯基膦)合鈀(0)(0.345g,0.00030mol)。80。C下再攪拌所述反應(yīng)混合液16小時。真空除去溶劑，使剩余物在乙酸乙酯(IOOmL)和飽和碳酸氬鈉水溶液(200mL)間分配。分離各相，水層用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，以二氯曱烷/曱醇/氫氧化銨(90:10:0.5)為洗脫液。真空除去溶劑，得到白色固體狀的反式AKH4-氨基-l-[4-(4-甲基哌嗪小基)環(huán)己基]-1/^吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-氯苯基)氨基曱酸叔丁酯(l.993g，0.00368mol):'HNMRODMSO-^，400MHz)58.76(s'1H),8.23(s,1H),7.80(d,1H),7.68(d,1H)，7.57(dd，1H),4,58"4.71(m,1H),2.15(s,3H),1.89-2.61(m,15H),1.49(s，9H),1.40-1.48(m,2H);TLC(二氯曱慰曱醇-90:10)Rf0.13,MS:1^541.D.反式3-(4-氨基-3-氯苯基)-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡峻并[3,4-《嘧咬-4-胺往20%三氟乙酸的二氯甲烷溶液中加入反式,(4-{4-氨基-1-[4國(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1/^-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.993g,0.00368mol)。環(huán)境溫度下攪拌所述混合液2小時。真空除去溶劑，將剩余物溶解在二氯曱烷(50mL)中，用1.0M氳氧化鈉水溶液(2x25mL)洗滌。有機層用硫酸4美干燥，真空除去溶劑，得到白色固體狀的反式3-(4-氨基-3-氯苯基)-1-[4-(4-甲基派溱-1-基)環(huán)己基]-1樂吡唑并[3,4-<1嘧咬-4-胺(1.564g，0.00355mol)。lHNMR(DMSO-^,400MHz)tf8.20(s,1H),7.45(d,1H),7.31(dd,1H),6,92(d,1H),4,574.63(m,1H),2.23-2.55(m，9H),2.14(s,3H),1.89-2.08(m,6H),1.38-1.52(m'2抑TLC(二氯曱烷/甲醇=90:10)Rf0.08;MS:MH+441。E.反式M-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基]-l/Z-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-氯苯基)-4-(三氟甲基)苯曱酰胺二馬來酸鹽-10。C下往3-(4-氨基-3-氯苯基)-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.200g,0.00045mol)的吡咬(5mL)混合液中滴加入4-(三氟曱基)-l-苯甲酰氯(0.188g,0.00090mol),保持溫度低于-^C。將所得混合液在-l(TC下攪拌15分鐘，隨后在環(huán)境溫度下攪拌18小時。加入1N氫氧化鈉水溶液(l.OmL)后，將所得混合液攪拌1小時。真空除去溶劑，使剩余物在乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)間分配。分離各層，水層用乙酸乙酯(15mL)萃取，將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8(am，300A,25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30%-60%乙腈-0.11^乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到經(jīng)純化的游離堿(0.032g,0.000052mol)。將所述游離堿溶解在無水乙醇0mL)中，加熱至回流。加入馬來酸(0.018g,0.0001S6mol)的無水乙醇(lmL)溶液后，再回流所述溶液15分鐘。319將所得混合液冷卻至環(huán)境溫度，過濾所得的沉淀物，用盡可能少量的無水乙醇洗滌。真空干燥沉淀物得到白色固體狀的反式iVl-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基p底溱-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-J]嘧啶-3-基}-2-氯苯基)-4-(三氟甲基)苯曱酰胺二馬來酸鹽(0.020g，0.00002mol):'HNMR(DMSO-4,400MHz)510.42(s，1H),8.26(s,1H),8.20(d,2H),7.96(d,2H),7.80-7.83(m,2H),7.46(dd,1H),6.80-7.20(b,2H)，6.13(s，4H),4.614.73(m,1H),2.52-2.64(m,4H)，2,23-2.46(m,5H)，2.16(s,3H),1.90-2.10(m,6印，1.42-1.56(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5pm，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt14.97分鐘；MS:MH+613。實施例302:反式M-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-氯苯基)-4-(三氟曱氧基)苯甲酰胺二馬來酸鹽-l(TC下往3-(4-氨基-3-氯苯基)-l-[4-(4-甲基哌。秦-l-基)環(huán)己基]-1H-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.200g，0.00045mol)的吡咬(5mL)混合液中滴加入4-(三氟曱氧基)-l-苯曱酰氯(0.203g，0.00091mol)，保持溫度低于-5。C。-10°(^下將所得混合液攪拌15分鐘，隨后在環(huán)境溫度下攪拌18小時。加入lN氫氧化鈉水溶液(1.0mL)后，將所得混合液攪拌1小時。真空除去溶劑，使剩余物在乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)間分配。分離各層，水相用乙酸乙酯(15mL)萃取，合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8fim,300A，25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，F(xiàn)桂在15分鐘內(nèi)用30%-60%乙腈-0.1^[乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到經(jīng)純化的游離堿(0.034g，0.000054mol)。將所述游離堿溶解在無水乙醇(4mL)中，加熱至回流。加入馬來酸(0.019g,0.000162mol)的無水乙醇(lmL)溶液，回流所述溶液15分鐘。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，將所得的沉淀物過濾，用盡可能少量的無水乙醇洗滌。真空干燥沉淀物得到白色固體狀的反式旭-(4-{4-氨基_1_[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2氯苯基)-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺二馬來酸鹽(0.020g，0.00002mol):NMR(DMSO-dls,400MHz)<J10.29(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,2H),7.78-7.87(m,2H),7.68(dd,1H),7.57(d,2H),6.80-7.20(b,2H),6.11(s,4H),4.654.77(ra,1H),2.38-3.60(m，12H),L95爭2.15(m,6H),1.51-1.68(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jim,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&15.41分鐘；MS:MH+629。實施例303:反式3-(3-氯-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)曱基]氨基}苯基)-1-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/7-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺乙酸鹽在環(huán)境溫度下，使3-(4-氨基-3-氯苯基)-l-[4-(4-甲基哌溱-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-《嘧咬-4-胺(0.200g，0.00045mol)的1,2-二氯乙烷(20mL)混合液與5-曱基-2-糠醛(0.052g，0.00048mol)、乙酸(0.095g,0.00159mol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.336g，0.00159mol)反應(yīng)。在兩個24小時的間隔中，加入另外2當量的三乙酰氧基、硼氬化鈉(0.672g，0.00318mol)。真空除去溶劑，使剩余物在氯仿(25mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)間分配。分離各相，7jc相用氯仿(2x25mL)萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8pm，300A，25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30。/。-60。/。乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的反式3-(3-氯-4-{[(5-甲基-2-呋喃基)曱基]氨基}苯基)-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽(0.129g,0.00022mol):'HNMR(DMSO-4,400MHz)J8.20(s,1H),7.51(d,1H),7.39(dd，1H),6.93(d,i印,6.20(d,1H),6.14(t'1H),(d,1H)'4.55-4.66(m,1H),4.38(d,2H),2.23(s,3H),2.18-2.61(m，10H)，2.14(s,3H),1.91(s,3H),1.87-2.09(m，5H),1.37-1.53(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5|im，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈誦0.1M乙酸錠，lmL/min)&14.48分鐘；MS:MH+535。實施例304:反式3-{3-氯-4-[(2-氯-6-氟卡基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基派溱-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽在環(huán)境溫度下，使3-(4-氨基-3-氯苯基)-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1樂吡唑并[3,4-4嘧啶-4-胺(0.200g，0.00045mol)的1,2-二氯乙烷(20mL)混合液與2-氯-6-氟苯曱醛(0.076g,0.00048mol)、乙酸(0.095g,0.00159mol)和三乙酰氧基硼氬化鈉(0.336g,0.00159mol)反應(yīng)。在3個24小時的間隔中，加入另外3當量的三乙酰氧基硼氬化鈉(l.008g,0.004"mo1)，此后所有的原料均消耗完全。真空除去溶劑，使剩余物在氯仿(25mL)和飽和;暖酸氬鈉水溶液(50mL)間分配。分離各相，水相用氯仿(2x25mL)萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8,,300A，25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30%-60%乙腈-0.11^乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的反式3-{3-氯-4-[(2-氯-6-氟千基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌溱-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽(0.074g，0.00011mol):'HNMR(DMSO-^400MHz)58.20(s,1H),7.52(d,1H),7.35-7.47(m,4H),6.99(d，1H),5.75(t，1H),4.55-4.66(m,1H),4.57(d,2H),2.25-2.61(m,11H),2.16(s,3H),1.91(s,3H),1.87-2.09(m，4H),1.37-1.53(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5pm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)R^15.97分鐘；MS:MH+583。實施例305:反式雖-(4-{4-氨基-1-[1-(1^-2-咪唑基羰基)-4-哌咬基]-1仏吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷曱酰胺馬來酸鹽使M-(4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-苯基-1-環(huán)丙烷曱酰胺(0.200g,0.00041mol)的曱苯(IOmL)溶液混合物與5//,10F-二咪唑并[l,5-a:l,5-《吡溱-5,10-二酮(0.040g,0.00021mol)在回流下反應(yīng)18小時。再加入等當量的5//,10//-二咪唑并[l,5-a:l,5-《吡溱-5,10-二酮，并再回流所得混合液6小時。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18，8mhi,300A,25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30%-60%乙腈-0.1]^乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到游離堿(0.1(^g，0.000nmo1)。將所述游離堿溶解在無水乙醇(10mL)中，加熱至回流。加入馬來酸(0.030g，0.00034mol)的無水乙醇(lmL)溶液后，回流所述溶液15分鐘，隨后形成沉淀。將所得混合液冷卻至環(huán)境溫度，過濾所得沉淀物，用盡可能少量的無水乙醇洗滌。真空干燥沉淀物，得到白色固體狀的反式旭-(4-{4-氨基-1-[1-(1//-2-咪唑基^J0-4-哌啶基]-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基卜2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-環(huán)丙烷甲酰胺馬來酸鹽(0.055g,0.00008mol):'HNMR(DMSO-^,400MKz)J9.63(s,1H),8.26(s,1H)，8.22(d,1H)，8.00(b,1H),7.74(b，1H),7.43-7.48(m,1H),7.16-7.33(m,7H),6.21(s，2H),4.97-5.13(m,1H),2.91-3.47(m,4H),2.53-2.65(m，1H),2.30-2.45(m,1H),2.07-2.26(ra，2H),1.95-2.07(m,2H),1.45-1.50(m,1H),1.28-1.32(m,1H);RP謹HPLC(DeltaPakC18,5pm,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%國95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&14.17分鐘；MS:MH+578。實施例306:順式M-(4-(4-氨基-l-[4-(2-氨基乙基)-4-羥基環(huán)己基]-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷甲酰胺乙酸鹽A.順式M-(4-(4-氨基-l-[4-(氰基甲基)-4-羥基環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷曱酰胺80°C下將順式M-(4-[4-氨基-l-(l-氧雜螺[2.5]辛-6-基)-lF-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-(反式)-2-苯基環(huán)丙烷-1-甲酰胺(0.605g,0.0012mol)、高氯酸鋰(0.189g，0.0018mol)和氰化鉀(0.116g,0.0018mol)在乙腈(60ml)中的混合液加熱2天。冷至環(huán)境溫度，用水(30mL)稀釋，用乙醚(3x30mL)萃取。將合并的有機相用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，所得的粗制產(chǎn)物經(jīng)快速硅力交柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(95:5)為洗脫液。真空除去溶劑，得到白色固體狀的順式肌-(4-{4-氨基-1-[4-(氰基甲基)-4-羥基環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-環(huán)丙烷曱酰胺(0.602g，0扁lmol):'HNMR(DMSO-4,400MHz)<J9.64(s,8.23(t,2H)，7.31(t,2H)，7,25<s,1H),7.17-(m,4H),4.61-4.62(m,1H),3.91(s,1H),2.66(s,2H),2.55-2.62(m,1H),2.31-2.45(m,3H),1.58-1.89(m,6H),1.45-1.53(m,1H),1.28-1.38(m,1H);RP畫HPLC(DeltaPakC18,5jnm，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%畫85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)15.21分鐘；MS:MH+538。B.順式M-(4-(4-氨基-l-[4-(2-氨基乙基)-4-雍基環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷曱酰胺乙酸鹽往順式M-(4-(4-氨基-l-[4-(絲甲基)-4-鞋基環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-環(huán)丙烷-曱酰胺(0.200g,0.00037mol)在甲醇(20ml)和氬氧化銨(lmL)的溶液中加入阮內(nèi)鎳(0.5mL)。在氳氣氣氛(latm)下將所得混合液攪拌18小時。經(jīng)Celite過濾所述反應(yīng)混合液，真空除去溶劑。剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18，8^im，300A，25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30yo-60。/o乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的順式M-(4-{4-氨基-l-[4-(2-氨基乙基)-4-羥基環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l環(huán)丙烷甲酰胺乙酸鹽(0.045g,0.000083mol)。'HNMR(DMSO-4400MHz)9.64(s，1H)，8,23(d，1H)，8.22-8.24(m,JH),7.17-7.33(m,7H),4.65-4.67(m,1H)，3.91(s,3H),2.84-2.91(m，1H),2.53-2.55(m,1H),2.33-2.40(m,4H),1.85(s,3H),1.35-1.80(m,9H),1.30-1.33(m,1H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5jLim，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸按，lmL/min)13.29分鐘；MS:MH+444。實施例308:順式M-(4-(4-氨基-l-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-羥基環(huán)己基]-1仏吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-環(huán)丙烷曱酰胺環(huán)境溫度下，往良好攪拌著的順式M-(4-1-[4-(氰基甲基)-4-羥基環(huán)己基]-1丑-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-1-環(huán)丙烷甲酰胺(0.200g,0.00037mol)的二曱亞砜(4mL)溶液中加入碳酸鉀(0.216g，0.00156mol)。滴加入30%過氧化氫水溶液(0.6mL),保持溫度恒定。將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌32小時。往所述礙合液中加入水(20mL)，濾出所形成的沉淀物。將沉淀物用水洗涂并真空干燥。固體物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8|Lim,300A,25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30%-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥，得到白色固體狀的順式M-(4-(4-氨基-l-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-羥基環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷曱酰胺(0.117g,0.00021mol):'HNMR(DMSO-d6.400MHz)J9.64(s，1H),8.23(d,1H)，8.22(s,1H),7.43-7,48(m,1H),7.15-7.35(m,7H),7.05-7.10(m,1H)'4.97(s,1H),4.614.71(m,1H),3.91(s,3H),2.54-2.64(ra,1H),2.30-2.44(m,3H),2.24(s，2H),1.55-1.81(m,6H),1.45-1.53(m,1H),1.28-1.36(m,1H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5jum，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸按，lmL/min)Rt14.05分鐘；MS:MH+556。實施例308:順式M-[4-(4-氨基-l-(4-[(二曱氨基)甲基]-4-羥基環(huán)己基}-1/^-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-(反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷曱酰胺乙酸鹽往順式M-(4-[4-氨基-l-(l-氧雜螺[2.5]辛-6-基)-l/7-吡唑并[3，4-^]嘧咬-3-基]-2-曱氧基苯基}-(反式)-2-苯基環(huán)丙烷-1-曱酰胺(0.190g,0.000302mol)的2-丙醇(10mL)溶液中加入2M的二曱胺的甲醇(0.91mL)溶液，將所得的混合液在65。C的耐壓管中加熱18小時。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8jxm,300A，25cm;30%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)用30%-60%乙腈-0.1]^乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的順式M-[4-(4-氨基-l-(4-[(二甲氨基)甲基]-4-羥基環(huán)己基H/f-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基H反式)-2-苯基-l-環(huán)丙烷曱酰胺乙酸鹽(0.109g，0.000177mol)。NMR(DMSO-4,400MHz)59.64(s,1H),8,23(d,1H)，8.22-8.24(m,1H),7.17-7.33(m,7H^,4.56-4,68(m,1H),3.91(s，3H),2.54-2.64(m,1H)，2.30-2.44(m，3印，2.28(s,6H),2.24(s,2H),1.91(s,3H),1.63-1.78(m，4H)，1.44-1.58機3H)，1.28-1.36(m,1H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5fam，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&13.54分鐘；MS:MH+556。實施例310:反式iV2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基旅嗪-l-基)環(huán)己基]-l//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(2R)四氬-lF-2-吡咯甲酰胺乙酸鹽使反式3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-l-[4-(4-甲基哌溱-l-基)環(huán)己基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(0.200g,0.00046mol)的M,二曱基甲酰胺(10mL)溶液與1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.068g，0.00050mol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.132g，0.00069mol)、D-Boc誦脯氨酸(0.108g,0.00050mol)和N,N-二異丙基乙胺(0.184g，0.00142mol)在環(huán)境溫度下反應(yīng)24小時。真空除去溶劑，使剩余物在二氯曱烷(10mL)和5。/。檸檬酸水溶液(20mL)間分配。分離各層，水層用二氯曱烷(2x10mL)萃取。合并的有機相用飽和碳酸氬鈉水溶液(15mL)洗滌并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，環(huán)境溫度下將剩余物在20%三氟乙酸的二氯曱烷溶液中攪拌6小時。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18，8nm，300A，25cm;5%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在20分鐘內(nèi)用5。/o-40。/o乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的反式^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌溱-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-(2R)四氬-1//-2-吡咯曱酰胺乙酸鹽(0.096g,0.00016mol)。'HNMR(DMSOA400MHz)tf10.33(s,1H)，8.45(d,1H)，8.22(s，1H),7.25(s,1H),7.21(d,1H),4.58-4.69(m,1H),3.93(s,3H),3.77(dd,1H),2.96-3,04(m,1H),2.74-2.84(m,1H),2.47-2.58(m,5H),2.23-2.45(m,5H),2.14(s,3H),1.91(s，3H),1.88-2.11(m,7H)，1.78-1.88(m,1H),1.60-1.69(m,2H),1.39-1.54(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jLim,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5Q/0-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt8.47分鐘；MS:畫+534。實施例311:4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1^/-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1畫吡咬氧A物A.4-(4-氨基-3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶畫1-基)-1隱吡啶氧化物環(huán)境溫度下，使3-碘-1//-吡唑并[3，4-，密啶-4-胺(5.00g，0.019mol)的N,N-二曱基曱酰胺(50mL)溶液與60%氬化鈉在油(0.92g,0.023mol)中的溶液反應(yīng)。攪拌所述混合液15分鐘，加入4-硝基吡啶-iV-氧化物(5.37g，0.038mol)。在IO(TC下加熱所得混合液18小時。濾出所形成的沉淀物，用A^Z-二曱基曱酰胺和乙酸乙酯洗滌得到黃褐色固體狀的4-(4-氨基-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-吡啶氧化物(3.79g，0.011mol)。NMR(DMSO-rf6.400MHz)《8.38(s'1H),8.34(d,2H),8.24(d,2H);RP畫HPLC(DeltaPakC18,5pm,300A,15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%誦95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&7.36分鐘；MS:MH+355。B.4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-l/Z-吡唑并[3，4-，密啶-l-基]-l-吡啶氧化物將4-(4-氨基-3-碘-l/7-吡唑并[3,4-司嘧啶-l-基)-l-吡啶氧化物(0.140g,0.00040mol)在二甲氧基乙烷(7mL)和水(15mL)中的懸浮液與4-苯氧基苯基硼酸(0.093g，0.00043mol)、碳酸鈉(0.105g，0.00099mol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.046g,0.00004mol)在8(TC下反應(yīng)18小時。過濾固體物得到棕色固體狀的4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3，4-t/]嘧咬-l-基]-l-吡咬氧化物(0.138g,0.00035mol)。將一部分產(chǎn)物(0.040g,0.00010mol)經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8|nm,300A,25cm;40%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在30分鐘內(nèi)用40%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的產(chǎn)物4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物(0.013g,0.00003mol)。'HNMR(DMSO-4,400MHz)J8.44(s,1H)，8.34-8.41(m,4H)，7.77(d,2H),7.45(t,2H),7.13-7.24(m,5H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jum,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&14.66分鐘；MS:MH+397。實施例312:3-(4-苯氧基苯基)-l-(4-吡咬基)-lF-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺將4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-l-基H-吡啶氧化物(0.100g,0.00025mol)和10%披鈀碳(0.016g，0.00002mol)在乙酸(3mL)中的懸浮液與一水合次磷酸鈉(0.033g,0.00038mol)在60。C下反應(yīng)2小時后，加入另外的10。/c^皮釔碳(0.016g，0.00002mol)。將所得混合液攪拌18小時，隨后加入另外的10%披鈀碳(0.016g，0.00002mol)和一水合次磷酸鈉(0.033g，0.00038mol)。再攪拌所述混合液24小時。經(jīng)Celite521過濾所述混合液，用乙酸洗滌。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8jim，300A，25cm;40%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在30分鐘內(nèi)用40。/。-100。/o乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的3-(4-苯氧基苯基)-1-(4-吡啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.020g，0.00005mol):'HNMR(DMSO-4,400MHz)《8.71(d,2H),8.46(s，1H),8.39(dd,2H),7,78(d，2H),7.46(t,2H),7.13-7.25(m,5H);328RP-HPLC(DeltaPakC18,5pm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&17.31分鐘；MS:MH+381。實施例313:^2-{4-[4-氨基-1-(4-吡咬基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-甲基-l/f-2-吲哚甲酰胺A.A^-(4-[4-氨基-l-(4-吡啶基)-l/^吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-甲基-1樂2-吲哚曱酰胺將4-(4-氨基-3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)-1-吡啶氧化物(0.500g，0.0014mol)在二曱氧基乙烷(15mL)和水(30mL)中的懸浮液與M-[2-曱氧基-4-(4,4,5,S-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]畫1-曱基-1/7-2-口引咪曱酰胺(0.631g,0.00155raol)，碳酸鈉(0.374g，0.0035mol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.163g,0.00014mol)在80。C下反應(yīng)18小時。過濾出固體物并用水洗滌。固體物在乙酸乙酯中淤漿化18小時，過濾，用乙酸乙酯洗滌。真空干燥固體物得到得到粗制的棕色固體狀的4-[4-氨基-3-(3-曱氧基-4-[(l-曱基-l/f-2-吲咮基)-羰基]氨基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-吡咬氧化物(0.523g,0.0010mol):RP-HPLC(DeltaPakC18,5jim,300A,15cm;在10分鐘內(nèi)用5。/o-95。/。乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt10.92分鐘；MS:MH+507。B.iV2-(4國[4-氨基-l-(4國吡啶基)-lF-吡唑并[3,4-，密啶國3-基]-2國曱氧基苯基}-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺將4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(l-曱基-1//-2-吲咮基)羰基]氨基}苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-吡啶氧化物(0.200g,0.00039mol)和10°/^皮釔碳(0.042g,0.00004mol)在乙酸(3mL)中的懸浮液與一水合次磷酸鈉(0.063g,0.00059mol)在60。C下反應(yīng)2小時。加入另外的10%披釔碳(0.042g,0.00004mol)和次磷酸鈉(0.045g,0.00042mol),攪拌所述混合液24小時。真空除去溶劑，剩余物在曱醇中淤漿化4小時。經(jīng)Celite⑧521過濾過濾所述混合液，用甲醇洗滌。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8jom,300A，25cm;50%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在25分鐘內(nèi)用50。/o-100o/t)乙腈-0.1M乙酸銨，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的^2-{4誦[4-氨基曙1畫(4-吡咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3誦基]-2-甲氧基苯基H-曱基-l/f-2-。引咮曱酰胺(0.020g，0.00004mol):'HNMR(DMS(X,400MHz)《948(s,1H)8.72(d,2H),8.47(s,1H),8.42(d,2H),8.20(d,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.48(s'1H),7.42(d,1H)，7.36(s，1H)7.34(t，1H),7.16(t,1H)，4.05(s,3H),3.99(s,1H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5fim,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，1mL/min)&19.50分鐘；MS:MH+491。實施例3M:1-(6-#^-3-吡咬基)-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺；和實施例3":3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-吡啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密。定-4-胺將3-(4-苯氧基苯基)-l/f-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺(0.200g，0.00079mol)的,曱基吡咯烷酮(IOmL)溶液與60%氫化鈉的油溶液(0.032g，0.00079mol)反應(yīng)。停止排放出氣體后，將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，加入5-溴-2-硝基吡啶(0.161g，0.00079mol),在40°C下加熱18小時。加入另外的60%氬化鈉油溶液(0.032g,0.00079mol)，再攪拌所得混合液2小時。真空除去溶劑，使剩余物在二氯甲烷(l5mL)和水p5mL)間分配。分離各層，水層用二氯曱烷(2xl5mL)萃取。合并的有機物用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用庚烷/乙酸乙酯(l:2)作為洗脫液得到兩種產(chǎn)物。將較低極性的化合物1-(6-硝基-3-吡咬基)-3-(4-苯氧基苯基)-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺懸浮在無水乙醇(10mL)和A^iV-二曱基曱酰胺(5mL)中，加入10%披鈀碳(0.007g)。在氫氣氣嚢供應(yīng)的氬氣氣氛中將所得混合液攪拌18小時。經(jīng)Celite521過濾所述混合液，用無水乙醇洗滌。真空除去溶劑，得到白色固體狀的l-(6氨基-3-吡吱基)_3-(4-苯氧基苯基)-1^-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺(0.007g,0.00002mol)。NMR(DMSO-rf6,400MHz)J8.53(d，1H)8.31(s,1H),7.97(dd,1H),7.73械2H)，7.44(t,2H),7.12-23(m,5H),6.60(d，1H),6.20(s,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5|um,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)A15.38分鐘；MS:MH+396。將較高極性的化合物3-(4-苯氧基苯基)-1-(5-溴-2-吡咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺懸浮在無水乙醇(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入10%披鈀碳(0.007g)。在氬氣氣嚢供應(yīng)的氬氣氣氛中將將所得混合液攪拌18小時。經(jīng)Celite521濾墊過濾所述混合液，用無水乙醇洗滌。真空除去溶劑，得到白色固體狀的3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-吡啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.030g，0.00007mol)。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)58.60"8.64(m,1H)8.37(s,1H),8.20(d,1H),8.03-8.08(m，1H),7.76(d,2H),7.41-7.49(m，3H),7.12-7.23(m.5H);RP國HPLC(DeltaPakC18,5jum，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%國85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt16.32分鐘；MS:畫+381。以下給出一種以反式-3-(4-氨基-苯基)-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-li7-吡唑并[3,4-《嗜啶-4-胺和醛作為原料的還原胺化方法。實施例316和317使用這種方法。方案將反式-3-(4-氨基-苯基)小[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺(1當量)、相應(yīng)的醛(1.05當量)、三乙酰氧基硼氬化鈉(3.4當量)和乙酸(3.4當量)在無水l,2-二氯乙烷中的混合液攪拌16小時。減壓濃縮所述反應(yīng)混合液，用飽和碳酸氬鈉水溶液猝滅并再次濃縮。剩余物經(jīng)制備HPLC純化(HypersilC18,8nm,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60。/。乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)得到所需產(chǎn)物。按照該方法，實施例316的化合物使用趁2-曱氧基-3-曱?；?吡啶制備，實施例317的化合物使用醛2-曱?；?口引咮制備。331實施例316:反式-3-(4-[(2-甲氧基-3-吡咬基)曱基]氨基苯基)-1-[4-(4-曱基-哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMSO-4400MHz)58.18(s,1H),8.06(dd,1H),7.61(d,1H),7.35(d,2H),6.95(dd，1H),6.69(d,2H),6.51(t,1H),4.60(m,1H),4.26(d，2H),3.94(s,3H),2.64(s'3H)，2.6-2.2(br,9H)，2.13(s,3H)，2.05(m,卿,1.91(s，6H),1.46(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5fim，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈國0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt12.07分鐘。MS:MH+528。實施例317:反式-3-{4-[(1/7-2-吲哚基曱基)氨基]苯基}-1-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)-環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺乙酸鹽,HNMR(DMSO-A,400MHz)<J11.08(s,1H),8.19(s,1H),7.44(d,1H),7.36(d,2H),7.32(d，1H),7.01(t,1H),6.95(t,1H),6.81(d,2H),6.47(t>1H)，6.35(s,1H),4.60(m,1H),4.45(d,2H)，2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H),2.05(m,6H),1.91(s,3H),1.46(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5fim，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)A13.74分鐘。MS:畫+536。實施例318:反式-3-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯胺基)曱基]-1,2-二氬-2-吡咬酮二乙酸鹽將反式-3-(4-[(2-甲氧基-3-吡啶基)曱基]氨基苯基)-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-司嘧啶-4-胺二乙酸鹽(0.105g，0.000199mol)溶于30%溴化氫的乙酸(4mL)溶液中，回流所得混合液1.5小時。減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8jum，25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到白色固體狀的反式-3-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯胺基)曱基]-1，2-二氫-2-吡啶酮二乙酸鹽(0.0204g,0.0000324mol)。'HNMRpMSO-d6,400MHz)<58.18(s,1H),7.29(m,4H),6.68(d2H),6.40(t,1H),6.15(m,1H),4.60(m,1H),4.09(d,2H),2.64(s,3H),2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H)，2.05(m，6H),1.91(s,6H),1,46(m，2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5^im,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)A9.40分鐘。MS:MH+514。以下給出一種以反式-3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌,-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺和醛作為原料的還原胺化通用方法。實施例319-321的化合物使用該方法進行制備。方案將反式-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-l-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-(1當量)、相應(yīng)的醛(1.05當量)、三乙酰氧基硼氬化鈉(3.4當量)和乙酸(3.4當量)在無水l,2-二氯乙烷中的混合液攪拌16小時。減壓濃縮所述反應(yīng)混合液，用飽和碳酸氯鈉水溶液猝滅并再次濃縮。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,gm,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到所需產(chǎn)物。實施例319的化合物使用醛2-氨基-4-氯-5-曱酰基-l,3-噻唑制備。實施例320的化合物使用醛5-曱基-3-甲酰基異螺唑制備。實施例321的化合物使用酪4-甲?；?l,3-p塞唑制備。實施例319:反式-5-[(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯胺基)甲基]-4-氯-l,3-噻唑-2-胺二乙酸鹽&NMR(DMSO-dfi,400MHz)<J8.19(s'1H),7.19(s，2H),7.06(m,3H),6.68(d，1H),5.76(t'1H)'4.60(m，1H)'4.30(d,2H),3.85(s,3H),2.6-2.2(br,9H),2.17(s,3H),2.05(m,6H),1.91(s,6H),1.46(m,2H);RP畫HPLC(DeltaPakC18,5pm，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%誦85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt11.59分鐘。MS:MH+583。實施例320:反式-3-(3-曱氧基-4-[(5-曱基-3-異嚼唑基)甲基]氨基苯基)_1_[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-17/-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽!HNMR(DMS0-4，400MHz)58.19(s,1H),7.04(m,2H),6.68(d，1H),6,16(s，1H),5.86(t,1H)'4.60(m,1H),4.37(d,2H)'3.86(s,3H),2.6-2.2(br,9H)，2.40(s,3H),2.13(s,3H),2.05(m,6H),1.91(s,3H),1.46(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5pm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt11.53分鐘。MS:固+532。實施例321:反式-3-{3-曱氧基-4-[(1,3-噻唑-4-基甲基)氨基]苯基}-1--1//-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺乙酸鹽)HNMR(DMSO-rf6,400MHz)<59.08(s,1H)，8.19(s,1H),7.47(s，1H),7.06(s,1H),7.03(d,1H),6.68(41H),5.76(t,1H),4.60(m,1H),4.52(d,2H),3.88(s,3H),2.6-2.2(br,9H)，2.13(s,3H),2.05(m,6H),1.91(s,3H),1.46(ro,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jum,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%國85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt11.17分鐘。MS:固+534。以下給出采用反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺和適當?shù)?-幾基-苯曱醛作為原料制備苯并四氫呋喃-衍生物的通用方法。使用該方法制備實施例322和323的化合物。方案將反式-3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-閉嘧啶-4-胺(1當量，濃度范圍0.0001-0.0002mol)和相應(yīng)的2-羥基-苯曱醛(l當量)在無水乙醇(5mL)中合并，并在環(huán)境溫度下攪拌48小時。減壓濃縮所述反應(yīng)混合液，將剩余物干燥過夜得到相應(yīng)的亞胺，產(chǎn)物未經(jīng)純化直接使用。將硪化三曱基氧化锍(2.5當量)溶于無水二曱亞砜(2mL)中，一次性加入60%氫化鈉在石蠟(2.5當量)中的懸浮液。IO分鐘后，力口入所述亞胺在無水二曱亞砜(2mL)中的溶液，在環(huán)境溫度下及在氮氣氣氛中攪拌所得的混合液2.5小時。將所述溶液倒入水水中(50mL),用二氯曱烷(2x40mL)萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8fjm,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到最終化合物。實施例322的化合物使用2-羥基-4，6-二氯苯甲醛制備，實施例323的化合物使用2-雍基-4-氯苯曱醛制備。實施例322:反式-3-4-[(4,6-二氯-2,3-二氫苯并問呋喃-3-基)氨基]苯基小[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺乙酸鹽'HNMR(DMSO-A,400MHz)eJ8.19(s,1H),7,39(42H),7.14(s,1H),7.07(s，1H),6.80(d,2H),6.56(d,1H)，5.34(m,1H),4.80(dd,1H),4.60(m,1H)，4.42(dd'1H)'2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H),2.05(m,6H),1.91(s,3H),1.46(m，2H);RP誦HPLC(DeltaPakC18,5pm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt16.03分鐘。MS:MH+593。實施例323:反式-3-{4-[(4-氯-2,3-二氫苯并問呋喃-3-基)氨基]苯基}-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-li7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽NMR(DMSO-^,400MHz)<J8.20(s,1H),7,39(d,2H),7.28(t,1H),6.99(d，1H),6.89(d,1H),6.81(d,2H),6.53(d,1H),5.34(m,1H),4.74(dd,1H)'4.60(m,1H)，4.38(dd，1H),2.6-2,2(br,9H),2.13(s,3H),2.05(m，6H),1.91(s,3H),1.46(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5|im,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt14.42分鐘。MS:固+559。實施例324:反式誦3-4-[(4,6畫二氯誦2,3國二氫苯并問呋喃國3-基)氨基]-3國曱氧基苯基-1-[4-(4-曱基哌溱纖1墨基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4匿《嘧啶-4陽胺乙酸鹽使用制備實施例322和323化合物的方法，以反式-3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-l-[4-(4-曱基p底溱-l-基)環(huán)己基H/f-吡唑并[3，4-，密啶-4-胺和2-羥基-4,6-二氯苯曱醛作為原料制備反式-3-4-[(4,6-二氯-2,3-二氳苯并問呋喃-3-基)氨基]-3-曱氧基苯基-l-[4-(4-甲基哌溱-l-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽。'HNMR(DMSO-4400MHz)《8.20(s，1H),7.11(m,4H),6.80(d,1H),5.45(m,2H),4.84(dd，1H)，4.60(m,1H),4.42(dd，1H),3.82(s,3H),2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H),2.05(m,6H),1.91(s,3H),1.46(m,2H);RP國HPLC(DeltaPakC18,5jxm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%誦85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt16.85分鐘。MS:固+623。中間體7:4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1//-吡唑并[3，4-，密啶-1-基]-1-哌啶曱酸叔丁酯A.4-[4-氨基-3-(4-[(卡氧基)羰基]_^苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-派啶甲酸叔丁酯在8(TC下及在氮氣氣氛中，將,[4-(4,4,5，5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸千酯(9.54g,0.027mol)、4-(4-絲-3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(10.0g，0.0225mol)、四-(三苯基膦)合釔(1.56g，0.00135mol)和碳酸鈉(5.97g，0.0563mol)在乙二醇二曱醚(120mL)和水(60mL)中的混合液加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在水(150mL)和二氯甲烷(15.0mL)間分配；有機相用鹽水洗滌，用硫酸4美干燥并減壓濃縮。剩余物在乙醚中研磨，過濾收集沉淀物并干燥得到白色固體狀的4_[4_氛基_3_(;4_[(芐氧基;)叛基]氛基笨基》1//_吡唑并[3,4^]嘧啶-l-基]-l-哌啶甲酸叔丁酯(lO.lg,0.0186mol)。'HNMR(DMS0-4400MHz)《10.00(s,1H)，8,23(s，1H),7.64(d,2H)，7.43(d,2H),7.36(m,5H),5.18(s,2H),4鄰(m，1H),4.08(br，2H),3.00(br,2H),2.02(m,4H)，1.42(s,9H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jam,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt18.58分鐘。B.4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-l^吡唑并[3,4-，密啶-l-基]-l-哌啶曱酸叔丁酯往4-[4-氨基-3-(4-[(節(jié)氧基)^^]氨基苯基)-1撲吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-哌啶曱酸叔丁酯(5.0g,0.0092mol)的四氫呋喃(150mL)溶液中加入10%^皮釔碳(1.0g),在Parr搖蕩器中將所述反應(yīng)混合液氫化96小時。經(jīng)Celite濾墊將所述催化劑過濾除去，減壓濃縮濾液。剩余物在正庚烷中研磨，過濾收集沉淀物并干燥得到灰白色固體狀的4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(2.51g,0.0061mol)。NMR(DMS0-d6，400MHz)8.20(s，1H),7.35(d2H),6.69(d,2H),5.42(s,2H)，4.卯(m,1H),4.08(br,2H),3.00(br,2H)，2.02(m,4H),1.42(s,9H);RP-HPLC(DeltaPakC18,^m，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%畫85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)1^14.18分鐘。使用以下的還原胺化，接著進行BOC脫保護的通用方法制備實施例325-337的化合物。以4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基]-l-哌啶曱酸叔丁酯和適當?shù)娜┳鳛樵?。方案?-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-l/f-吡唑并[3，4-《嘧啶-l-基]-l-哌啶曱酸^k丁酯(1當量)、醛(1.2當量)、三乙酰氧基硼氬化鈉(3.4當量)和乙酸(3.4當量)在無水1,2-二氯乙烷中的混合液攪拌16小時。減壓濃縮所述反應(yīng)混合液，在乙酸乙酯中研磨并用4N鹽酸水溶液處理。攪拌所得混合液l小時；水相用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，分離各相。減壓濃縮有機相，剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18，8拜，25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60o/o乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到所需產(chǎn)物。使用上述方法制備以下化合物實施例325:3-{4-[(苯并問呋喃-2-基曱基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1界吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺二乙酸鹽!HNMR(DMSO-d6,400MHz)<58.19(s,1H),7.57(d,1H)，7.53(d,1H),7.39(d,2H),7.23(m,2H),6.85(d,2H),6,80(s,l印,6.66(t,1H),4.70(m,1H),4.51(d,2H),3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m'2H)，l.卯(s,6H),1.79(m，2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jum，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)1^13.37分鐘。MS:MH+440。實施例326:3-(4-[(2-曱氧基-3-吡咬基)曱基]氨基苯基)-1-(4-哌啶基>1^T-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMSO-4s,400MHz)58.19(s,1H),8.06(d,1H),7.61(d,1H),7.36(d,2H)，6.96(dd,1H),6.69(d,2H),6.51(t，1H),4.70(m,1H),4.27(d,2H),3.94(s,3H)，3.07(m,2H)，2.65(m,2H),2.04(m，.2H),1.90(s,6H)'1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5pm,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)1^11.06分鐘。MS:MH+431。實施例327:3-(4-[(5-曱基-2-噻吩基)曱基]氨基苯基)-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMSO-4400MHz)58.19(s，1H),7.36(d,2H),6.85(d,1H),6.77(d,2H)'6.64(d，1H)'6.54(t，1H),4.70(m,1H),4.41(42H),3.07(m,2H),2.65(m,2H)'2.38(s,3H),2.04(m,2H),1.90(s,6H)，1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jLim，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸錠，lmL/min)R^12.85分鐘。MS:畫+420。實施例328:3-{4-[(2-呋喃基曱基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1/^-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽NMR(DMSO-d6,400MHz)《8.19(s，1H),7.59(s,1H),7.36(d,2H),6.77(d,2H),6.46(t,1H)，6.39(d,1H),6.34(d,1H),4.70(m,1H),4.31(d,2H)，3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m'2H),1.90(s,6H),1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5jLim,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%338乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt10.96分鐘。MS:MH+390。實施例329:3-[4-(千基氨基)苯基]-l-(4-哌啶基)-l/7-吡唑并[3,4-^嘧啶-4-胺二乙酸鹽NMR(DMSO-d6,400MHz)58.19(s'1H),7.34(m,6H),7,24(t,1H)，6.73(d,2H),6.60(t,1H),4.70(m,1H),4.33(d，2H),3.07(m,2H),2.65(m，2H),2.04(ra,2H)，1.90(s,6H),1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5|Lim，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rtl2.32分鐘。MS:MH+400。實施例330:3-{4-[(2-甲氧基千基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMSO-^，400MHz)58.19(s，iH),7.35(d,2H),7.24(m，2H),7.01(d,1H),6.90(t,1H),6.70(d,2H),6.41(t,1H),4.70(m，1H),4.28(d,2H),3.85(s,3H),3.07(m,2H),2.65(m,2H)，2.04(m,2H),1.90(s，6H)，1.79(m,2H);RP國HPLC(DeltaPakC18,5pm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%國85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt12.73分鐘。MS:MH+430。實施例331:3-(4-[(3-甲氧基芐基)氨基]苯基H-(4-哌啶基)-l/Z-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺二乙酸鹽lHNMR(DMSO-A,400MHz)<J8.19(s,1H),7.35(d,2H),7.25(t,1H),6.96(m,2H),6.81(d,1H〉,6,72(d,2H),6.59(t'IH)，4.70(m，1H),4.30(d,2H),3.74(s,3H),3.07(m，2H),2.65(m,2H),2.04(m'2H)，1.90(s,6H)，1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jim，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)!^12.38分鐘。MS:MH+430。實施例332:3-{4-[(4-甲氧基千基)氨基]苯基}-1-(4-哌啶基)-1&吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMSO-A,400MHz)58.19(s'1H),7.35(m,4H),6.90(d,2H),6.72(d,2H),6.51(t,1H),4.70(m,1H)，4.25(d,2H),3.73(s,3H)，3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m,2H)，l.卯(s,6H),1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jluh，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt12.37分鐘。MS:畫+430。實施例333:l-(4-哌咬基)-3-(4-[3-(三氟甲基)千基]氨基苯基)-l/f-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽NMR(DMSO-A,400MHz)J8.19(s,1H),7.71(m,2H),7.58(m,2H),7.36(d,2H),6.72(m,3H)，4.70(m,1H),4.44(d,2H),3.07(m,2H)'2.65(m,2H),2.04(m'2H)，1.90(s,6H),1.79(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5pm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt14.08分鐘。MS:MH+468。實施例334:l-(4-哌啶基)-H4-[4-(三氟甲基)千基]氨基苯基)-l仏吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMSO-de,400MHz)58.19(s,1H),7.70(d,2H),7.60(d,2H),7.36(d，2H),6.72(m,3H),4.70(m,1H),4.44(d，2H),3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m,2H)，l.卯(s,6H〉，1.79(m，2H);RP曙HPLC(DeltaPakC18,5fim,300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%國85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt14.23分鐘。MS:MH+468。實施例335:3-(4-[(2-曱基-l,3-噻唑-4-基)甲基]氨基苯基)-l-(4-哌啶基)-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMS0-4,400MHz)<58.19(s,1H)，7.41(d'2H)，7.26(s,1H)，6.73(d,2H),6.51(t,1H),4.70(m,1H),4.36(d'2H),3.07(m，2H),2.70(s,3H)，2.65(m,2H),2.04(m，2H),l.卯(s,6H),1.79(m,2H);RP國HPLC(DeltaPakC18,5jim，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt10.13分鐘。MS:MH+421。實施例336:3-{4-[(2-氯-6-氟芐基)氨基]苯基}-1-(4-哌嚏基)-1&吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽NMR(DMSO-4400MHz)J8.19(s,1H),7.42(m，4H),7.26(t,1H),6.83(d,2H)，6.27(t,1H),4.72(m,1H),4.37(d,2H),3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m，2H),l.卯(s,6H),1.79(m,2H);RP畫HPLC(DeltaPakC18,5|um,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)1^12.32分鐘。MS:MH+452。實施例337:3-(4-[2-氟-4-(三氟甲基)芐基]氨基苯基)-1-(4-哌^|0-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽'HNMR(DMSO-4s,400MHz)58.19(s,1H)'7.61(m，3H),7,38(d,2H),6.73(d,2H)，6.68(t,1H),4.70(m,1H),4.47(d,2H),3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m,2H),1.90(s,6H)'1.79(m，2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5|um,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt12.83分鐘。MS:MH+486。實施例338:3-{4-[(苯并[6]呋喃-2-基曱基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1-(4-哌咬基)-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺二乙酸鹽將4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-司嘧啶-1-基]曙l國哌啶曱酸叔丁酯(g,mol)、苯并呋喃-2誦甲醛(0.046g，0.000315mol)、三乙酰氧基硼氬化鈉(0.089g，0.00042mol.)和乙酸(0.024mL,0.00042mol)在無水1,2二氯乙烷中的混合液攪拌16小時。減壓濃縮所述反應(yīng)混合液，在乙酸乙酯(4mL)中研磨，用4N鹽酸水溶液(lmL)處理。攪拌所得混合液l小時；水相用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，分離各相。減壓濃縮有機相，剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8拜，25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到3-{4-[(苯并問呋喃-2-基曱基)氨基]-3-曱氧基苯基}-1-(4-哌啶基)-3411//-吡唑并[3,4-《嗜咬-4-胺二乙酸鹽(0.027g，0.0000457mol)。NMR(DMS0-4400MHz)《8.19(s，1H),7.55(m,2H),7.22(m,2H),7.06(m,2H),6.80(d,1H),6.75(s,1H),5.80(t,1H)，4.70(m,1H)，4.57(d,2H),3.89(s,3H)，3.07(m，2H),2.65(m,2H),2.04(ra,2H),1.90(s,6H),1.79(m，2H);RP隱HPLC(DdtaPakC18,5fim，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt14.83分鐘。MS:MH+470。實施例339:3-[4-(2,3-二氫苯并問呋喃-3-基氨基)苯基]-1-(4-哌啶基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺乙酸鹽將水楊醛(0.063g,0.000513mol)和4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嗜啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.200g,0.000489mol)在無水乙醇(5mL)中合，并在環(huán)境溫度下攪拌48小時。減壓濃縮所述反應(yīng)混合液，將剩余物干燥過夜，得到4-[4-氨基-3-(4-{[-1-(2-雍基苯基)亞曱基]氨基}苯基)-1界吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-哌啶曱酸叔丁西旨，產(chǎn)物未經(jīng)純化直接使用。將碘化三甲基氧化锍(0.269g，0.00122mol)溶于無水二甲亞砜(2mL)中，一次性加入60%氬化鈉在石蠟(0.049g，0.00122mol)中的懸浮液。IO分鐘后，加入4-[4-氨基-3-(4-{[-1-(2-幾基苯基)亞甲基]氨基)苯基)-l/f-吡唑并[3,4-司嘧啶-l-基]-l-哌啶甲酸叔丁酯在無水二曱亞砜(2mL)的溶液，將所得的混合液在環(huán)境溫度下及在氮氣氣氛中攪拌2.5小時。將所述溶液倒入水水中(70mL)，用二氯甲烷(2x50mL)萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到粗制的4隱{4國氨基-3-[4-(2,3-二氳苯并問呋喃-3畫基氨基)苯基]國1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基}-1-哌啶曱酸叔丁酯，產(chǎn)物未經(jīng)純化直接使用。將粗制的化合物溶于乙酸乙酯(5mL)中，用4N鹽酸溶液(l.5mL)處理。劇烈攪拌所得乳液l小時；水層用飽和》灰酸氬鈉水溶液中和，分離各層。減壓濃縮有機相，剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8pm，25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到白色固體狀的3-[4-(2,3-二氫苯并[6]呋喃-3-基氨基)苯基H-(4-哌啶基)-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽(0.038g,0.000078mol)。JHNMR(DMSO-A,400MHz)J8.19(s,IH)，7.41(m,3H),7.25(t,1H),6.89(m,4H)，6.51(t,1H),5.35(m,1H),4.79(m,2H),4.27(m,IH)，3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m'2H),1.90(s,3H),1.79(m,2H);RP國HPLC(DeltaPakC18，5jim,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)!^11.38分鐘。MS:MH+428。實施例340:反式-3-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯胺基)-1//-1^-苯并[《異噻唑-1,1-二酮乙酸鹽A.3-氯-1//-1"-苯并問異噻唑-1,1-二酮將糖精(IO.Og，0.0546mol)和五氯化磷(12.6g,0.060mol)在170。C下加熱l.5小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，懸浮在乙醚(200mL)中。過濾收集沉淀物，用乙醚充分洗滌并干燥得到白色固體狀的3-氯-l/f-U6-苯并問異噻唑-l,l-二酮(3.7g，0.0184mol)，產(chǎn)物未經(jīng)純化直接使用。MS:畫+202。B.3-(4-溴苯胺基)-l/f-l^-苯并問異噻唑-l,l-二酮往3-氯-l/f-l人6-苯并[《異噻唑-l,l-二酮(1.0g,0.00496mol)的丙酮(20mL)溶液中一次性加入4-溴苯胺(1.71g，0.00992mol)。攪拌所述混合液15分鐘。減壓濃縮所得混合液，將剩余物懸浮在水(100mL)中。過濾收集沉淀物，用水充分洗滌并干燥得到白色固體狀的3-(4-溴苯胺基)-1//-1人6-苯并問異噻唑-1,1-二酮(1.57g，0.00467mol)。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)<J10.93(s,1H),8.47(d,1H),8.09(d,1H),7.93(m,4H),7.69(d,2H);C.3-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺基]曙lF-R6-苯并[《異噻唑-l,l-二酮將3-(4-溴苯胺基)-1//-1入6-苯并問異噻唑-1,1-二酮(1.57g，0.00467mol)、二硼酸二頻哪醇酯(1.43g，0.00561mol)、[l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯合把(II)與二氯曱烷(l:l)的絡(luò)合物(0.114g，0.00014mol)和乙酸鉀(1.37g,0.014mol)在N,N-二甲基曱酰胺(35mL)中的混合液在80。C及在氳氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。往剩余物中加入二氯曱烷(70mL)，經(jīng)Celite濾墊過濾除去所得固體物。濃縮濾液得到黃色油狀物，將該產(chǎn)物在乙醚中研磨得到白色固體狀的3-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺基]-1//-116-苯并問異瘞唑-1,1-二酮(1.14g,0.00297mol)。NMR400MHz)<510.92(br,1H),8.51(d，1H),8.08(d,1H),7.91(m，4H),7.68(d,2H),1.29(s,卿.D.反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌溱-1-基)環(huán)己基]-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯胺基)-177-1人6-苯并問異噻唑-1,1-二酮乙酸鹽將3-[4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺基〗-1//-116-苯并[《異塞唑-1,1-二酮(0.09g,0.000234mol)、反式-3-碘國1-[4-(4-甲基哌溱-l-基)-環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.08g，0.00018mol)、四-(三苯基膦)合釔(0.013g，0.000011mol)和碳酸鈉(0.048g，0.00045mol)在乙二醇二曱醚(4mL)和水(2mL)中的混合液在8(TC下、在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8nm,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到白色固體狀的反式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1/^-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯胺基)-1//-1人6-苯并問異噻唑-1,1-二酮乙酸鹽(0.075g，0.000119mol)。'HNMR(DMSO-4.400MHz)58.29(d,1H),8.23(s，1H),7.91(ra，3H)，7.79(m,2H),7.66(d,2H),4.65(m,1H),2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H)，2.05(m，卿,1.9(s,3H),1.46(m，2H);RP國HPLC(DeltaPakC18,5pm，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%國85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt11.27分鐘。MS:MH+572。實施例341:順式-3-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯胺基)-1樂116-苯并問異噻唑-1,1-二酮二乙酸鹽按照上述類似的方式，由3-[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺基]-l/f-a6-苯并問異瘞唑-l,l-二酮(0.09g,0.00023411101)和順式-3-碘-1-[4-(4-甲基哌溱-l-基)-環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺制備順式-3-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1/^-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯胺基)-1//-1^-苯并問異噻唑-1,1-二酮二乙酸鹽'HNMR(DMS0-4,400MHz)<J8.42(d,1H),8.23(s,1H),7.91(m,3H)，7.84(m,2H),7.62(d，2H),4.80(m,1H),2.6-2.2(br,9H)'2.13(s,3H),2.07(m，4H),1.91(s，6H),L65(ra，2H),1.58(m,2H);RP國HPLC(DeltaPakC18,5|um,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈誦0.1M乙酸錠，lmL/min)Rt11.59分鐘。MS:MH+572。實施例342:反式-旭-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)苯并[《異噁唑-3-胺乙酸鹽A.M-(4-溴苯基)-2-氟苯曱酰胺將2-氟苯曱酰氯(5.82g，0.0367mol)和4-溴苯胺(6.31g,0.0367mol)在無水二氯曱烷(150mL)中的溶液冷卻至0。C。在氮氣氣氛中滴加入N,N-二異丙基乙胺(5.21g，0.0407mol)。在環(huán)境溫度下攪拌所得的混合液24小時，濃縮并將剩余物在乙酸乙酯(120mL)和水(100mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將剩余物懸浮在冷乙醚(50mL)中，過濾收集沉淀物并干燥得到白色固體狀的M-(4-溴苯基)-2-氟苯曱酰胺(9.6g，0.0326mol)。'HNMR(DMSO-^，400MHz)c10.54(s,1H)，7.66(m,3H)，7.56(m'3H),7.34(m,2H).TLC(乙酸乙酯/庚烷1:2)Rf0.37。B.Aa-(4-溴苯基)-2-氟-1-硫代苯甲酰胺(benzenecarbothioamide)將旭-(4-溴苯基)-2-氟苯曱酰胺(3.3g,0.0112mol)和2,4-雙-(4-曱氧基苯基)-U-二硫雜-2,4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物(2.27g,0.00561mol)在曱苯中的混合液在氮氣氣氛中加熱回流3小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙西旨/正庚烷(l:6)為流動相得到黃色固體狀的組-(4-溴苯基)-2-氟-1-硫代苯甲酰胺(3.1g，0.010mol)。lHNMR(DMSO-A,400MHz)<512.13(s，IH)，7.93(d，2H),7.62(tn,3H),7.51(m,lH),7.31(m，2H).TLC(乙酸乙酯/庚烷l:4)Rf0.27。C.M-(4-溴苯基)-2-氟-l-苯偕胺厲將M-(4-溴苯基)-2-氟-l-硫代苯甲酰胺(1.56g,0.00505mol)、鹽酸雍胺(0.44g,0.00631mol)和碳酸氬鈉(0.53g,0.00631mol)在無水乙醇(25mL)中的混合液在氮氣氣氛中加熱回流14小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在飽和碳酸氬鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將剩余物懸浮在冷乙醚中，過濾收集沉淀物并干燥得到灰白色固體狀的M-(4-溴苯基)-2-氟-l-苯偕胺肟(1.21g，0.00392mol)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1:4)Rf0.12。D.iV-苯并問異嗯唑-3-基-7V-(4-溴苯基)胺往M-(4-溴苯基)-2-氟-l-苯偕胺肟(1.51g,0.00489mol)的W-甲基他咯烷酮(25mL)溶液中加入叔丁醇鉀(0.54g,0.00513mol),將所得溶液在10(TC下、在氮氣氣氛中加熱3小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在飽和碳酸氬鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸4美干燥并濃縮。剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯/正庚烷(l:5)為流346動相得到白色固體狀的W-苯并問異螺唑-3-基-AK4-溴苯基)胺(0.95g,0駕29mo1)。NMR(DMSO-d6,400MHz)J9.72(s,1H),8.13(d,1H),7.68(d，2H),7,61(m,2H),7.54(d,2H)，7.37(dd，1H).TLC(乙酸乙酯/庚烷l:4)Rf0.26。E..,苯并問異螺唑-3-基-iV-[4-(4,4,5,5-四曱基-l,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺將,苯并問異嗨唑-3-基-AK4-溴苯基)胺(1.30g,0.0045mol)、二硼酸二頻哪醇酯(1.37g,0.0054mol)、[l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯合鈀(II)與二氯甲烷(l:l)(O.llOg，0.000135mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(1.32g,0.0135mol)在N,N-二甲基曱酰胺(35mL)中的混合液在80。C下、在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。往剩余物中加入二氯甲烷(70mL),經(jīng)Celite濾墊過濾除去所得固體物。濃縮濾液得到黃色油狀物，產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯/正庚烷(l:5)為流動相得到白色固體狀的iV-苯并問異螺唑-3-基-A44-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.40g，0.00119mol)'HNMR(DMS0-4,400MHz)9.74(s,iH),8.16(d,1H),7.70(m,4H),7.61(d,2H),7.37(dd,1H),1.29(s,12H).TLC(乙酸乙酯/庚烷l:4)Rf0.21。F.反式-旭-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌溱-1-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基}苯基)苯并問異瞎唑-3-胺乙酸鹽將AT-苯并問異螺唑-3-基-A44-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.10g,0.000298mol)、反式-3-硤-l-[4-(4-曱基哌溱-l-基)-環(huán)己基]-Lff-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(0.101g,0.000229mol)、四國(三苯基膦)合鈀(0.016g,0.0000137mol)和碳酸鈉(0.061g，0.000573mol)在乙二醇二曱醚(4mL)和水(2mL)中的混合液在80°C下、在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8pm,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60。/o乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到白色固體狀的反式-A3-(4-(4-絲-l-[4-(4-甲基旅溱-l-基)環(huán)己基]-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)苯并問異噁唑-3-胺乙酸鹽(0.102g，0.000175mol)。lHNMR(DMSO-4400MHz)《9.81(s,1H),8.23(s，1H),8.19(d，1H),7.88(d,2H),7.65(m，4H),7.40(m,1H)，4.65(m,1H),2.6-2.2(br,9H),2.13(s,3H),2.05(m,6H),1.91(s'3H〉，1.46(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5jim，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)RJ3.66分鐘。MS:MH+524。實施例343:順式-沼-(4-(4-絲-l-[4-(4-曱基派溱-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)苯并|>/]異噁唑-3-胺二乙酸鹽按照上述類似的方式，由A^苯并問異螺唑-3-基-A44-(4,4,5，5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺和順式-3-碘-l-[4-(4-曱基哌溱-1-基)-環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-司嘧啶-4-胺制備順式-紹-(4-{4-氨基一1_[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基]-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)苯并問異螺唑-3-胺二乙酸鹽。'HNMR(DMSO-屯400MHz)tf9.86(s,1H),8.26(s,1H),8.24(d,1H)'7.93(d,湖，7.67(m'4H),7.43(m,1H),4.83(ra,1H)，2.6-2.2(br,9H),2.13(s，3H),2.08(m,4H),1.91(s,6H),1.74(m,2H),1.62(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jnm，300A，15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)IU3.77分鐘。MS:MH+524。實施例344:AG-(4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基}苯并問異噁唑-3-胺乙酸鹽將,苯并[《異螺唑-3-基-1[4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.087g，0.000258mol)、4-(4-氨基-3-碘-l/f-吡哇并[3,4-《嘧咬-1-基)畫1-艱咬曱酸叔丁酯(0.088g,0.000198mol)、四-(三苯基膦)合釔(0.014g,0.000012mol)和碳酸鈉(0.053g,0.000495mol)在乙二醇二曱醚(4mL)和水(2mL)中的混合液在80。C下、在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在水和二氯甲烷間分配。有機相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到粗制的4-(4-氨基-3-[4-(苯并問異噁唑-3-基^J0苯基]-lF-吡唑并苯基)苯并問異嚼唑-3-胺乙酸鹽(0.009g,0.0000185mol)。'HNMR(DMSO-4400MHz)59.82(s,1H),8.20(m,2H),7.89(d,2H),7.65(m,4H),7.41(t,1H),4.74(m,1H),3.07(m,2H),2.65(m,2H),2.04(m.2H)，l.卯(s，3H),1.79(m,2H);RP誦HPLC(DeltaPakC18,5|um，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt11.20分鐘。MS:MH+427。實施例345:反式J-[4-(lF-3-吲唑基氨基)苯基]-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽A.M-(4-溴苯基)-2-氟-l-苯基亞肼基曱胺(benzenecarbohydrazonamide)將M-(4-溴苯基)-2-氟-l-硫代苯曱酰胺(1.50g，0.00485mol)和1M肼的四氫呋喃(6.3mL，0.0063mol)溶液在無水乙醇(25mL)中、在氮氣氣氛中加熱回流14小時。加入另外3mL的1M肼的四氫呋喃溶液，再回流攪拌6小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮得到黃褐色固體狀的M-(4-溴苯基)-2-氟-l-苯基亞肼基甲胺(1.54g，0.0050mol)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1:3)Rf0.10。B.,(4-溴苯基)-AKlH-3-吲唑基)胺往M-(4-溴苯基)-2-氟-l-苯基亞肼基曱胺(1.2g,0.00391mol)的,甲基吡咯烷酮(25mL)溶液中加入叔丁醇鉀(0.50g,0.0041mol),將所得溶液在IOO'C下、在氮氣氣氛中加熱3小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酉旨/正庚烷(l:5)為流動相得到白色固體狀的AK4-溴苯基)-AKl/W-吲唑基)胺(0.29g，0扁0mol)。'HNMR(DMSO-rfs,400MHz)<512.06(s,1H)，9.03(s,1H),7.93(d,1H)'7.65(d,2H),7.35(m,4H),7.03(dd,1H).TLC(乙酸乙酯/庚烷1:3)Rf0.26。C.AKlH-3-吲唑基)-iV-[4-(4,4,S,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷國2-基)苯基]胺將AK4-溴苯基)-W-(l樂3-吲唑基)胺(0.29g,0.00101mol)、二硼酸二頻哪醇酯(0.31g,0.00121mol)、[l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯合釔(II)與二氯甲烷(1:1)(0.025g,0.00003mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(0.294g,0.003mol)在N,N-二曱基甲酰胺(35mL)中的混合液在8(TC下、在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。往剩余物中加入二氯曱烷(70mL)，所得的固體物經(jīng)Celite濾墊過濾除去。濃縮濾液得到黃色油狀物，產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯/正庚烷(l:3)為流動相得到灰白色固體狀的W-(1/7-3-吲唑基)-A44-(4，4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯350基]胺(0.064g,0.000191mol)。'HNMR(DMSO-A,400MHz)<512.09(s,1H),9,06(s，1H)，7.94(d，1H)，7,64(d,2H),7.57(d,2H),7.35(m，2H),7.03(dd,1H),1.28(s,12H).TLC(乙酸乙酉旨/庚烷l:3)Rf0.21。D.反式-3-[4-(l/Z-3-吲唑基^J0苯基]-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽將7V-G樂3-吲唑基)-A44-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.064g,0.000191mol)、反式-3-碘-1-[4-(4-曱基哌*-l國基)-環(huán)己基]-1&吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(0.070g，0.000159mol)、四-(三苯基膦)合釔(O.Ollg，0.0000095mol)和碳酸鈉(0.042g，0.000398mol)在乙二醇二甲醚(4mL)和水(2mL)中的混合液在8(TC下、在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18,8pm,25cm;在25分鐘內(nèi)用10-60。/o乙腈-0.1M乙酸銨，21111]71^11)純化得到白色固體狀的反式-3-[4-(1H-3-吲唑基狄)苯基]-l-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/7-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺乙酸鹽(0.035g,0.000060mol)。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)《12.09(s'1H),9.14(s,1H),8.21(s,1H),7.99(d,1H),7.83(d,2H)'7.55(d，2H),7.37(m,2H),7.06(t'1H),4.64(m,1H),2.6-2.2(br，9H),2.13(s,3H),2.05(m，6H),1.91(s,3H),1.49(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18，5jLim，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%畫85%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&12.96分鐘。MS:固+523。實施例346:反式-7V3-(4-(4-氨基-l-[4-(4-甲基派溱-l-基)環(huán)己基]-l樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-6-(三氟甲基)苯并問異嗨唑-3-胺乙酸鹽A.M-(4-澳苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯曱酰胺將2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.05g,0.0223mol)和4-溴苯胺(3.83g,0.0223mol)在無水二氯曱烷(150mL)中的溶液冷卻至(TC,在氮氣氣氛中滴加入N,N-二異丙基乙胺(4.26mL,0.0245mol)。在環(huán)境溫度下攪拌所得的混合液24小時，濃縮并使剩余物在乙酸乙酯(120mL)和水(100mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸4^干燥并濃縮。將剩余物懸浮在冷正庚烷(50mL)中，過濾收集沉淀物并干燥得到白色固體狀的M-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯曱酰胺(7.1g，0.0196mol)。NMR(DMSO-^,400MHz)c10.74(s,1H),7,90(m,2H),7.74(d,1H),7.68(d,2H)，7.56(d,2H).B.M-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)-l-硫代苯甲酰胺將組-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)苯甲酰胺(7.1g,0.0196mol)和2,4-雙-(4-曱氧基苯基)-l,3-二硫雜-2,4-二磷雜環(huán)丁烷-2,4-二硫化物(3.97g，0.0098mol)在甲苯中的混合液在氮氣氣氛中加熱回流3小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯/正庚烷(l:8)為流動相得到黃色固體狀的M-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)-l-硫代苯曱酰胺(6.0g,0.0159mol)。'HNMR(DMS0-4400MHz)512.33(s,1H),7.94(d,2H),7.81(m，2H),7.65(m，3H).TLC(乙酸乙酯/庚烷l:4)Rf0.61。C.M-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-l-苯偕胺肟將雖-(4-澳苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)-l-硫代苯曱酰胺(2.50g，0.00663mol)、鹽酸幾胺(0.65g，0.00928mol)和碳酸氳鈉(0.78g,0.00928mol)在無水乙醇(25mL)中的混合液在氮氣氣氛中加熱回流14小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在飽和碳酸氬鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸4美干燥并濃縮。將剩余物懸浮在冷正庚烷中，過濾收集沉淀物并干燥得到灰白色固體狀的旭-(4-溴苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)-l-苯偕胺厲(2.35g,0.00625mol)。TLC(乙酸乙酯/庚烷1:4)Rf0.12。D.AK4-溴苯基)-A46-(三氟甲基)苯并W異噁唑-3-基]胺往M-(l溴苯基)-2-氟-4-(三氟曱基)-l-苯偕胺肟(2.25g,0.00598mol)的W-曱基吡咯烷酮(30mL)溶液中加入叔丁醇鉀(0.71g,0.00628mol),將所得溶液在IO(TC下、在氮氣氣氛中加熱3小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑，使剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸4美干燥并濃縮。將剩余物懸浮在冷正庚烷中，過濾收集沉淀物并干燥得到灰白色固體狀的,(4-溴苯基)-,[6-(三氟曱基)苯并問異蝶唑-3-基]胺(1.75g，0.0049mol)。NMR(DMSO^,400MHz)59.95(s，1H),8.37(d,1H),8J4(s,1H),77S(d,1H),7.68(d,2H)，7.58(d,2H).TLC(乙酸乙酯/庚烷1:5)Rf0.31。E.A44-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1[6-(三氟甲基)苯并問異噁唑-3-基]胺將AK"臭苯基)-A46-(三氟甲基)苯并問異嗯唑-3-基]胺(1.75g,0.0049mol)、二硼酸二頻哪醇酯(1.49g,0.0059mol)、[l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯合鈀(II)與二氯甲烷(l:1)(0.120g，0.000147mol)的絡(luò)合物和乙酸鉀(1.44g，0.0144mol)在N，N-二曱基曱酰胺(IOmL)中的混合液在8(TC及在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。往剩余物中加入二氯甲烷(70mL),經(jīng)Celite濾墊過濾除去所得固體物。濃縮濾液得到黃色油狀物，產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯/正庚烷(l:6)為流動相得到白色固體狀的,[4-(4,4,5，5_四曱基-。,2畫二氧雜硼雜環(huán)戊烷誦2-基)苯基]-A46畫(三氟曱基)苯并問異噁唑-3-基]胺(0.065g,0.000161mol)。'HNMR(DMS0-4400MHz)<f9.97(s，1H),8.39(d'1H),8.14(s,1H),7.77(d,1H),7.71(s,4H),1.29(s,12H).F.反式—，-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-6-(三氟曱基)苯并[司異嗯唑-3-胺乙酸鹽將aa-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-,[6-(三氟甲基)苯并問異鵬唑-3-基]胺(0.062g,0.000153mol)、反式-3-碘-1-[4-(4-曱基哌。秦-1-基)-環(huán)己基]-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.065g，0.000146mol)、四-(三苯基膦)合鈀(O.OlOg，0.0000087mol)和碳酸鈉(0.039g,0.000365mol)在乙二醇二曱醚(4mL)和7Jc(2mL)中的混合液在8(TC下、在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)制備HPLC(HypersilC18，8jdm,25cm;在30分鐘內(nèi)用10-70。/o乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到白色固體狀的反式-旭-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基派。秦-l-基)環(huán)己基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-6-(三氟甲基)苯并問異螺唑-3-胺乙酸鹽(0.026g,0.0000398mol)。NMR(DMSO-A,400MHz)《10.05(s,1H)，8.44(d，1H),8.23(s,H)，8.16(s,〗H),7.88(d,2H),7.79(d'l印，7.69(d，2H)'4.67(m,1H),2.6-2.2(br'9H),2.13(s,3H),2.05(m,6H)，1.91(s,3H)，1.46(m,2H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jam,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1M乙酸餒，lmL/min)16.18分鐘。MS:畫+592。實施例347:AT2-[4-(4-氨基-l-(l-[(2-甲基-l樂4-咪唑基)甲基]-4-哌啶基}-1&吡唑并[3，4-，密啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1//-2-丐1咮甲酰胺二馬來酸鹽久^/2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-曱基-1^2-吲哚曱酰胺將3-碘-1-(4-哌啶基)-1樂吡唑并[3,4-《嗜啶-4-胺鹽酸鹽(6.75g,17.73mmol)、A^2-[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1//-2-吲咮曱酰胺(7.571g,18.63mmo1)、四(三苯基膦)合釔(1.23g,1.06mmol)和碳酸鈉(8.27g,78.03mmol)與乙二醇二曱醚(180mL)和水(90mL)混合。將所述反應(yīng)混合液加熱回流過夜。減壓除去有機溶劑，將含水懸浮液用大量的二氯曱烷萃取。將合并的有機層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)快速柱層析純化，以二氯曱烷/曱醇/氳氧化銨(90:10:0.5至60:40:0.5)為流動相得到A^2-(4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-l樂吡唑并[3,4-J]嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺(4.38g)。將含水懸浮液過濾，用水洗滌并干燥得到旭-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-曱基-1/7-2-吲哚甲酰胺(2.77g)。合并固體物(7.15g,81%)。!HNMR(DMSO-^)51.85(m,2H),2.08(m，2H),2.64(m,2H)，3.10(m,2H),3.96(s'3H),4.04(s,3H),4.77(m，1H),7.13(m,LH),7.33(m，4H)'7.58(d,J-8.45Hz,1H)，7.71(d,J=7.94Hz,1H),8.12(d,J-S.15Hz,1H),8.25(s,1H)，9.44(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC-柱Genesis,C18,3)im,33x4.6mm。洗脫液4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，PH4.5)，0.8mL/分鐘)RT=1.97分鐘MH+=497.3。8.似_[4_(4_氛基_1_{1_[(2-曱基-1樂4-咪唑基)曱基]-4-哌啶基}-1樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-l-甲基-1//-2-吲哚曱酰胺將W2-(4-[4-氨基-l-(4國哌啶基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶畫3-基]-2曙曱氧基苯基卜l-甲基-lH-2-p引咮甲酰胺(250mg,0.503mmol)、2-甲基-l樂4-咪唑曱醛(83mg,0.755mmol)、三乙酰氧基硼氳化鈉(159mg,0.755mmol)和水醋酸(30mg,0.554mmol)在1,2-二氯乙烷(6mL)中混合。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液過夜。加入飽和碳酸氳鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至約8。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)快速柱層析純化，以二氯曱烷/曱醇/氫氧化銨(95:5:0.5至80:20:05)為流動相得到iV2-[4-(4-^J^-l-(l-[(2-曱基-l/f-4-咪唑基)曱基]-4-哌啶基》-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-l-甲基-l/f-2-吲哚甲酰胺(215mg,72%)。'HNMR(DMSO-dg)S1,91(m,2H),2.23(m，7H),3.00(m,2H),3.41(s,2H),3.96(s,3H),4.04(s,3H),4.78(m,1H),6.72(s,1H),7.15(m，1H),7.32(m,4H),7.78(d，J=8,43Hz，1H),7.70(d,Hi,1H)'8.11(d,J=7.92.Ife,1H)'8.24(s,1H),9.44(s,1H).LGMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC-柱Genesis,C18,3jum,33x4.6mm.洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0.8mL/分鐘)R產(chǎn)2.00分鐘MH+=591.3。C.^2-[4-(4-氨基-1-{1-[(2-甲基-l樂4-咪唑基)甲基]-4-哌啶基}-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-l-甲基-lH-2-吲哚曱酰胺二馬來酸鹽將iV2-[4-(4-氨基-l-(l-[(2-曱基4F-4-咪唑基)曱基]-4-哌咬基卜1//-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-l-曱基-1//-2-吲哚甲酰胺(210mg，0.355mmol)溶于熱乙酸乙酯(25mL)和幾滴乙醇中。加入馬來酸(83mg,0/711nmiol)在熱乙酸乙酯(3mL)中的溶液。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液3小時。過濾收集固體物得到^/2-[4-(4-氨基-1-{1-[(2-曱基-li^-4-咪唑基)甲基]-4-哌咬基}-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-1-曱基-1//-2-吲哚甲酰胺二馬來酸鹽(255mg,87%)。'HNMR(DMSO-d(i)52.12(m,2H),2.43(m,5H)，2.92(m,2H),3.38(m,2H)，3.96(s,3H)，3.99(s,2H),4.04(s,3H),4.93(m,1H),6.13(s,4H)，7.16(ra,1H),7.34(m,5H),7.60(d'J-8.43Hz,1H),7.70(d,J-7.92Hz，1H),7.72(d,J=8.15Hz,1H)'8.27(s,1H),9.44(s，1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC柱356Genesis,C18,3jLim，33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),0.8mL/分鐘)R產(chǎn)1.98分鐘MH+=591.3。實施例348:7^2-(4-{4-絲-1-[1-(1//-4-咪唑基曱基)-4-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基-1//-2-吲哚甲酰胺二馬來酸鹽人^2-(4-{4-氨基-1-[1-(1//-4-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-曱基-l樂2-吲哚曱酰胺二乙酸鹽將7^2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基卜l-曱基-l/f-2-吲咮甲酰胺(250mg,0.503mmol)、1/f-4誦咪唑曱醛(73mg,0.755mmol)、三乙酰氧基硼氬化鈉(159mg，0.755mmol)和水醋酸(30邁g，0.554mmol)在1,2二氯乙烷(6mL)中混合。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液過夜。加入飽和碳酸氳鈉溶液調(diào)節(jié)pH至約8。分離各層，水層用二氯曱烷萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。剩余物首先經(jīng)快速柱層析純化，以二氯曱烷/甲醇/氫氧化銨(95:5:0.5至80:20:05)為流動相，隨后再經(jīng)反相制備HPLC純化，使用乙腈/水(50mM乙酸銨緩沖液)為流動相得到(4-{4-絲-1-[1-(1樂4-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-1樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-曱氧基苯基)-l-曱基-m-2-吲哚曱酰胺二乙酸鹽(170mg，49%)。HNMR(DMSO喊)S1.90(m,8H),2.20(m,4H),2.99(m，2H)，3,47(s'2H),3.96(s,3H),4.04(s,3H)，4.67(m，1H),7.15(m,1H),7.31(m,5H),7.54(s,1H),7.58(d,Hs,1H),7.70(d,J-7.951H),8.10(d,J-8.14Hz,1H),8.24(s,1H),9.44(s,1H).LGMS(丁hermoquestAQ人singleQuadMS，F(xiàn)inniganHPLC-柱Genesis,C18,3|um,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95MB/A(B:乙腈，A:50mM乙酸4妄緩沖液，pH4.5),0.8mL/分鐘)RT=1.97分鐘固+=577.3。B.AT2-(4-(4-氨基-l-[l-(lF-4-咪唑基甲基)-4-哌啶基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基-1//-2-吲哚甲酰胺二馬來酸鹽將^2-(4-{4-氨基-1-[1-(1//-4-咪唑基曱基)-4-哌咬基]-1//-吡唑并-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1//-2-吲哚甲酰胺二馬來酸鹽(153mg，76%)。'HNMR(DMSO-d(i)S2.19(m,2H)，2.49(m,2H),3.19(m,2H),3.52(m,2H),3.96(s,3H),4.04(s,3H),4.21(s,2H),5.02(m,1H),6.15(s,4H),7.16(m,1H),7.32(m,5H),7.40(s,1H),7.59(d,J=8.45Hz'1H),7.71(d,J-7.95Hz,1H),7.98(bs,1H)，8.13(d,J-8.16Hz,1H),8.27(s，1H),9.44(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC-柱Genesis,C18,3jiim,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/oB/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0.8mL/分鐘)R產(chǎn)1.98分鐘MH+=577.3。實施例349:7\^-(4-{4-氨基-1-[1-(2-氟乙基)-4-哌咬基]-1/^吡唑并[3，4-^嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-甲基-1//-2-吲哚曱酰胺二馬來酸鹽A.//2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-lH-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-曱基-lF-2-吲哚曱酰胺將W2-(4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-m-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基卜l-甲基畫l/f-2畫p引咪曱酰胺(250mg,0.503mmol)、l-溴畫2國氟乙步克(47ul,0.629mmol)、石灰酸鉀(87mg,0.629mmol)和碘化鈉(10mg，0.066mmol)在DMF(3mL)中混合。將所述反應(yīng)混合液在80。C下加熱過夜。粗制的反應(yīng)混合液經(jīng)反相制備HPLC純化，使用乙腈/水(50mM乙酸銨緩沖液)為流動相得到W2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺(221mg,81%)。!HNMR(DMSO-de)S1.91(m，2H),2.26(m,4H),2.66(m,1H),2.73(m,1H),3.05(m,2H),3.97(s,3H),4.04(s,3H),4.6(m'm),4.61(m,1H),4.64(m,1H),7,15(m，1H),7.33(ra，4H),7.58(d,J=8.46Hz,1H),7.70(d,J=7.95Hz，1H),8.11(d,J=8.14Hz,1H),8.25(s,1H),9.44(s,iH).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC-柱Genesis,C18,3jiim，33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0.8mL/分鐘)R產(chǎn)2.17分鐘MH+=543.3。B.JV2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-甲基-1樂2-吲哚甲酰胺二馬來酸鹽將iV2-(4-H-氨基-l-[l-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-甲基-1樂2-吲哚甲酰胺(221mg,0.407mmol)溶于熱乙酸乙酯(25mL)和幾滴乙醇中。加入馬來酸(94mg，0.814mmol)在熱乙酸乙酯(3mL)中的溶液。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液過4復(fù)。沒有形成沉淀。除去有機溶劑。將固體物在乙酸乙酯中研磨。過濾收集固體物得到W2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-氟乙基)-4哌咬基]-lif-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1//-2-吲咮甲酰胺二馬來酸鹽(252mg，歸)。'HNMR(DMSO-^)S2.34(m,2H),2.54(m,2H),3.49-3.67(in,6H),3.96(s,3H),4.04(s,3H),4.81(ra,1H),4.92(m,1H),5.06(m,1H),6.14(s,4H)，7.16(m，1H),7.34(m,4H)，7,60(d'J-8,32Hz，1H),7.70(d,J-7.95Hz,1H),8.14(d,J-8.15Hz,1H),8.29(s,1H),9.45(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC-柱Genesis,C18,3|um，33x4.6mm。洗脫液4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95%B/A(B:乙腈,A:50mM乙酸銨緩沖液，PH4.5),0.8mL/分鐘)RT=2.17分鐘MH+=543.3。實施例350:》/2-(4-{4-氨基-1-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1//-2-吲哚曱酰胺二馬來酸鹽久^2-(4-{4-絲-1-[1-(2，2-二氟乙基)-4-哌咬基]-1/^吡唑并[3，4-《嘧咬-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-曱基-l/f-2-吲哚曱酰胺將^2-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1樂吡唑并[3,4-<]嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基卜l國曱基誦lH-2隱吲哚曱酰胺(250mg，0.503mmol)、2國溴國1,1畫二氟乙烷(91mg，0.629mmol)、碳酸鉀(87mg,0.629mmol)和碘化鈉(IOmg,0.066mmol)在DMF(3mL)中混合。在80。C下加熱所述反應(yīng)混合液過夜。HPLC檢測僅顯示發(fā)生了約50%的轉(zhuǎn)化。降低浴溫至55°C,加入更多的2-溴-l，l-二氟乙烷(0.1mL)。在55。C下攪拌過^，加入更多的2-溴-1，1-二氟乙烷(0.1mL)，在55。C下攪拌所述反應(yīng)混合液過夜。HPLC檢測顯示大部分的原料已轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。粗制的反應(yīng)混合液經(jīng)反相制備HPLC純化，使用乙腈/水(50mM乙酸銨緩沖液)為流動相得到^2-(4-{4-氨基-1-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]-l/f-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基-1/^2-吲哚曱酰胺(227mg,81%)。'HNMR(DIvISO-rfs)S1.89(m,2H),2.27(m，2H),2.42(m,2H),2.肌(m,1H),3.05(m,2H),3.96(s,3H)，4.04(s,3H),4.69(m，1H),6.17(tt,J-55.81Hz,J=4.35Hz,1H),7.15(m,1H),7.33(m,鄰,7.78(d,J-7.94Hz,1H),7.70(d,J=7.94Hz，IH)，8.11(d,J-8.19Hz,1H),S.25(s,1H),9.44(s，1H).LGMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS，F(xiàn)i皿iganHPLC-柱Genesis,C18,3)tim,33x4.6mm。洗脫液4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，PH4.5),0.8mL/分鐘)RT=3.32分鐘MH+=561.3。B.W2-(4-(4-氨基-l-[l-(2,2-二氟乙基)-4-哌咬基]-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺二馬來酸鹽將^2-(4-{4-氨基-1-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-甲基-1//-2-吲哚曱酰胺(227mg,0.405mmol)溶于熱乙酸乙酯(25mL)中。加入馬來酸(94mg,0.810mmol)在熱乙酸乙酯(3mL)中的溶液。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液過夜。沒有形成沉淀物。在室溫下攪拌4天后，在燒瓶底部形成了沉淀物。傾析出溶劑。固體物用乙酸乙酯洗滌并干燥得到7^2-(4-{4-氨基-1-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4層，密啶國3國基}誦2國甲氧基苯基)誦1-曱基-1//-2-巧|咮曱酰胺二馬來酸鹽(220mg,68%)。NMR(DMS0-4)82.05(m，2H),2.40(m,2H),2.84-3.32(bm,6H),3.96(s,3H),4.04(s，3H),4.85(m,1H),6.22(s,4H),6.34(t,J-56.07扭，IH)，7.15(m,1H),7.33(m,4H),7.59(d，J-8.45Hz,1H),7.70(d,J-7.94Hz,1H),8.12(d,J-8.19Hz,1H),8.28(s,1H),9.45(s,1H).LGMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FimiiganHPLC-柱Genesis,C18,3jLim,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/oB/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0.8mL/分鐘)RT=3.32分鐘MH+=561.3。實施例351:A^2-(4-[4-氨基-l-(l-乙基-4-哌啶基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-lH-2-吲哚甲酰胺將A^2-(4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-l樂吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基〉-l-曱基-lH-2-。引咪曱酰胺(250mg,0.503mmol)、乙醛(44mg,1.007mmol)和三乙酰氧基硼氳化鈉(212mg，1.007mmol)在1,2-二氯乙烷(6mL)中混合。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合液過夜。除去溶劑，剩余物經(jīng)反相制備HPLC純化，使用乙腈/水(50mM乙酸銨緩沖液)為流動相，得到旭-{4-[4-氨基-1-(1-乙基-4哌咬基)-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺(247mg,93%)。&NMR(DMSOO81.04((t,J=7.15Hz,3H)，1.92(m,2H),2.08(m,2H)'2.25(m，2H)'2.40(q,J-7.15Hz,2H)，3.03(m，2H)'3.96(s，3H)，4.04(s，3H),4.68(m，1H),7.13(m,1H),7.33(m，4H),7.58(d'J=8.00Hz,1H),7.70(d,J-7.95Hz,1H),8.11(d,J-8.15Hz,1H),8.25(s,1H),9,44(s,1H).LGMS(TliermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLG-柱Genesis,C18,3jum,33x4.6mm。洗脫液4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95%B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，PH4.5),0.8mL/分鐘):R產(chǎn)2.08分鐘MH+=525.3。使用實施例351描述的方法制備實施例352-356的化合物。實施例352:A^2-[4-(4-氨基-l-(l-[(3-曱基-l/Z-4-吡唑基)曱基]-4-哌啶基}-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-曱基-1/7-2-吲哚甲酰胺乙酸鹽產(chǎn)率187mg，63%'HNMR(DMSO-d6)S1.91(m,2H),2.09(m,2H),2.19(m,5H),2.96(m,2H),3.35(s,2H),3.96(s，3H)，4.04(s,3H),4.67(m，1H),7.17(m,1H),7.31(m,5H),7.58(d,J-8.46Hz,1H),7.70(d,J-7.94Hz,1H),8.10說J-8.15Hz,1H),8.24(s,1H),9.44(s,1H).LGMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,Fi皿iganHPLC-柱Genesis,C18，3|um,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0,8mL/分鐘)R^2.03分鐘MH+=591.3。實施例353:7V2-(4-(4-氨基-l-[l-(3-呋喃基曱基)-4-哌咬基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺產(chǎn)率233mg，80%NMR(DMSO-A)S1.91(m,2H),2.13-2.23(m,4H),3.00(m,2H),3.39(s，2H),3.96(s'3H),4.04(s，3H)，4.68(m,1H),6.47(s'1H),7.31(m，4H),7.60(m,3H),7.70(d,J-7.94Hz,1H),8.11(d，J=8.05Hz,1H),8.24(s,1H),9.44(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,FinniganHPLC誦柱Genesis,C18,3]iim,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),0.8mL/分鐘)R廣2.37分鐘MH+=577.3。實施例354:W2-(4-[4-氨基-l-(l-四氳-2H-4-吡喃基-4-哌啶基)-l/7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-曱基-177-2-吲哚曱酰胺按照實施例351描述的方法，但反應(yīng)在7(TC下進行過夜，而非在室溫下進4于過4艾。產(chǎn)率176mg,71%。'HNMR(DMSCW6)S1,46(m,2H)，1.71(m,2H),1.91(m,2H),2.20(ra,2H)，2.30(m,2H),3.07(m,3H),3.27(取2H),3.91(m,2H),3.96(s,3H),4.04(s,3H),4.67(m,1H),7.15(m,1H),7.33(m，4H),7.58(d,J=8.44Hz,1H)，7.70(d,J-7.94Hz,1H),8.10(d,J-8.04Hz,1H),8.24(s,1H),9.44(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,Fi皿iganHPLC-柱Genesis,C18，3pm,33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0.8mL/分鐘)R產(chǎn)2.08分鐘MH+=581.3。實施例355:《2-(4-(4-氨基-l-[(l-乙?；绵?4-基)-哌啶-4-基]-l/f-吡唑并[3,4-6/]嘧啶-3-基}-2-曱M苯基)-l-曱基-l/f-2-吲哚曱酰胺按照實施例351描述的方法，但反應(yīng)在7(TC下進行過夜，而非在室溫下進4于過4支。產(chǎn)率223mg，71%。NMR(DMSO-d6)51.28(m,1H),1.43(m,1H),1.75(m,2H),1.91(m，2印，1.99(s,3H),2.19(m，2H),2.34(m,2H),2.54(m,2H)，3.01(m，3H),3.83(m，1H)，3.96(s,3H)，4.04(s，3H)，4.38(m,1H),4.66(m,1H),7.15(m,1H),7.31(m,4H),7.78(d,J-7.94Hz,1H),7.70(d'J-7.94Hz'1H),8.U(d,J-8.15Hz,1H),8.24(s，1H),9.44(s，1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,Fi皿iganHPLC柱Genesis,C18,3^im，33x4.6mm。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5)，0.8mL/分鐘)RT=1.97分鐘MH+=622.3。實施例356:#2-(4-{4-氨基-1-[1-(4-吡啶基曱基)-4-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-l-曱基-li7-2-吲哚曱酰胺產(chǎn)率57mg,18%。NMR(DMSO-A)S1.91(m,2H),2.28(m,4H),3.95(m,2H),3.59(s,2H),3.96(s,3H)，4.04(s,3H),4.71(m,1H),7.17(m,1H),7.34(m,6H)，7.59(d，J-8.03Hz,丄H),7.71(d，J-7.94Hz,1H),8.11(d，J-8.14Hz,1H)，8.25(s,1H),8.52(d,J-5.78Hz,2H),9.44(s,1H).LCMS(ThermoquestAQAsingleQuadMS,Fi皿iganHPLC-柱Genesis,C18，3^im,33x4.6腿。洗脫液在4.5分鐘內(nèi)用30%B/A至95。/。B/A(B:乙腈，A:50mM乙酸銨緩沖液，pH4.5),0.8mL/分鐘)R產(chǎn)2.50分鐘MH+=588.3。實施例357:W2-(4-(4-氨基-l-[3-(4-曱基哌溱-l-基)丙基]-l/f-吡唑并[3，4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-l-曱基-l/f-2-吲哚曱酰胺A.l-(3-溴丙基)-3-碘-li7-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺將3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(10.00g，38.31mmol)在四氳呋喃(lSOmL)中的懸浮液用孓溴-l-丙醇(li98g,114.93mmol)和三苯基膦(20.1g,76.62mmol)處理。往所述反應(yīng)混合液中緩慢加入偶氮二甲酸二乙酯(13.34g,76.62mmol)。將所述反應(yīng)混合液在0。C下攪拌30分鐘，隨后移去;水浴，在室溫下攪拌30分鐘。將所述反應(yīng)混合液部分濃縮，加入乙酸乙酯(200mL)。濾出沉淀物并濃縮濾液至干燥。粗制的化合物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用100%乙酸乙酯作為洗脫液，得到7.8g(53%)1-(3-溴丙基)-3-換-1//-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺。'HNMR(DMSO-cU,400MHz)S8.230(s,1H),4.419-4.385(t,2H),3.530-3.498(t,2H),2.370-2.304(q,2H);LCMS(ThermoquestAQAsingle-quadMS,GenesisCI8柱，粒徑3,,33x4.6mm;在6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)^2.05分鐘(100%),MH+422.9。364B.3-跌-l-[3-(4-甲基哌溱-l-基)丙基]-l界吡唑并[3,4-，密啶-4-胺將1-(3-溴丙基)-3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.500g，1.31mmol)在二曱基曱酰胺(l0mL)中的懸浮液用1-曱基哌。秦(0.157g，1.572mmol)和三乙胺(0.133g,1.31mmol)處理。70。C下攪拌所述反應(yīng)混合液66.25小時。減壓除去溶劑。加入二氯甲烷(15mL)和1N鹽酸(20mL)。分離各層，水層用二氯甲烷(100mL)洗滌。將水層中和至pH13,隨后用二氯曱烷(250mL)萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用逐步梯度溶液在55分鐘內(nèi)用20%曱醇的二氯甲烷溶液至50%甲醇的二氯曱烷溶液，35glSCO柱。得到0.238經(jīng)(45%)純的3-碘-1-[3-(4-曱基哌嗪-1-基)丙基]-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺。HNMR(DMSO-dfi,400MHz)58.191(s,1H),4.3084.273(t,2H),2.262-2.228(m，10H),,944-1.877(m，2H);LCMS(ThermoquestAQAsingle-quadMS,GenesisCI8柱，粒徑3fim,33x4.6mm;在6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)^0.75分鐘(100%),MH+402.1。C.iV2-(4-(4-氨基-l-[3-(4-曱基哌。秦-l-基)丙基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-甲基-1Z/-2-吲咪曱酰胺將3-碘-l-[3-(4-甲基哌溱-l-基)丙基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.188g,0.469mmol)的乙二醇二甲醚(16mL)溶液用iV2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1-曱基-1^-2-吲咮甲酰胺(0.209g，0.516mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0.033g，0.028mmol)和碳酸鈉(0.119g,1.13mmol)的水溶液(8mL)處理。80。C下攪拌所述反應(yīng)混合液4.5小時。減壓除去有機溶劑，加入乙酸乙酯(200mL)。分離各層，水層用乙酸乙酯(400mL)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用逐步梯度溶液20%甲醇的二氯甲烷溶液至50%甲醇的二氯曱烷溶液。得到0.078g(30。/。)純的iV2-(4-(4-氨基-l-[3-(4-曱基哌。秦-l-基)丙基]-l//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-l-甲基-lF-2-吲哚甲酰胺。NMR(DMSO-dfi,400MHz)S9.442(s,1H)'S.258(s,1H),8.122-8.1076(d,1H，/=8.16Hz),7.719-7.6991(d,1H,J-7.96Hz),7.6005-7.5793(d，1H'/=S.48Hz),7.349-7.294(m,4H),7.172-7.135(t,1H)，4.405-4,371(m,2H)'4.04(s,3H),3.958(s,3H)，3.291(m,2H),2.5(m，3H),2.45-2.337(m,5H),2.30-2.10(m,3H),2.022-2.005(m，2H);LCMS(ThermoquestAQAsingle-quadMS，GenesisCI8柱，粒徑3,,33x4.6mm;在6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/分鐘)&2.05mm(100%)，MH+554.3。實施例358:#2-{4-[4-氨基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-甲基-1//-2-吲哚甲酰胺A.3-碘-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-4-胺將1-(3-溴丙基)-3-碘-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.500g,1.31mmol)在二曱基曱酰胺(10mL)中的懸浮液用嗎啉(0.137g，1.572mmol)和三乙胺(0.133g,1.31mmol)處理。將所述反應(yīng)混合液在70°C下攪拌66.25小時。減壓除去溶劑。加入二氯曱烷(15mL)和1N鹽酸(20mL)。分離各層，水層用二氯甲烷(100mL)洗滌。中和水層至pH14,隨后用二氯曱烷(250mL)萃取。有機層用硫酸4美干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用逐步梯度溶液在58分鐘內(nèi)用10%曱醇的二氯曱烷溶液至50%甲醇的二氯曱烷溶液；使用35gISCO柱。得到0.244g(48。/。)純的3-碘-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺。NMR(DMSO-d6,400MHz)S8.194(s,1H),4.327-4.293(t,2H),3.485-3.364(m,4H),2.253-2,238(m'6H),1.963-1.895(m,2H);LCMS(ThermoquestAQAsinglequadMS,GenesisCl8柱，粒徑3降，33x4.6mm;6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)&0.71分鐘(100%),MH+389.0。8.^2-{4-[4-氨基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1F-2-吲哚甲酰胺將3-碘-l-(3-嗎啉-4-基丙基)-lF-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺(0.244g,0.629mmol)的乙二醇二曱醚(16mL)溶液用^2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1-曱基-1//-2-吲哚甲酰胺(0.281g,0.692mmol)、四(三苯基膦)合把(0.044g,0.038mmol)和碳酸鈉(0.160g，1.51mmol)的水溶液(8mL)處理。80。C下攪拌所述反應(yīng)混合液4.5小時。減壓除去有機溶劑，加入乙酸乙酯(200mL)。分離各層，水層用乙酸乙酯(400mL)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用逐步梯度溶液10%曱醇的二氯甲烷溶液至50%曱醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液。得到0.191g(56o/。)純的7^2-{4-[4-氨基-1-(3-嗎啉-4-基丙基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基H-曱基-l/f-2-吲哚曱酰胺。*HNMR(DMSO-d,400MHz)S9.440(s,1H)，8.260(s,1H),8.1229-8.1026(d,1H,■/=8.12Hz),7.71S4-7.6986(d,1H，J-7.92Hz),7.5983-7.578(d，1H,/=8.08Hz),7.345-7.290(m,4H),7.172-7.133(m,1H),4.421-4386(m,2H),4,04(s,3H),3.958(s,3H),3.521-3.500(m,4H),2.349-2.314(m,6H),2.035-2.001(m,2H);LCMS(ThermoquestAQAsingle-quadMS，GenesisC18柱，粒徑3,,33x4.6mm;6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)2.05分鐘(100%)，MH+541.3。實施例359:^2-(4-{4-氨基-1-[3-(1^1-咪唑基)丙基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺A.l-[3-(1//-1-咪唑基)丙基]-3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺將l-(3-溴丙基)-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.500g,1.31mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的懸浮液用咪唑(0.107g,l.572mmol)和三乙胺(0.133g,1.31mmol)處理。70。C下攪拌所述反應(yīng)混合液25.5小時。減壓除去溶劑。加入二氯甲烷(15mL)和1N鹽酸(20mL)。分離各層和水層用二氯曱烷(100mL)洗滌。中和水層至pH14,隨后用二氯曱烷(250mL)萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用10%曱醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液。得到0.086g(18。/。)純的l-[3(l樂l-咪唑基)丙基]-3-碘-lH-吡唑并[3,4-<|嘧啶-4-胺。'HNMR(DMSO-dc,400MHz)S8.211(s,1H),7.896(s，1H),7.264(s'1H),6.96(s,1H),4.32-4.227(m,2H),4,011-3.977(ra,2H),2.329-2.215(m,2H);LCMS(ThermoquestAQAsingle-quadMS,GenesisCI8柱,粒徑3,,33x4.6mm;6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)&0.46分鐘(100%)，MH+370.0。B.AT2-(4-(4-氨基-l-[3-(lH-l-咪唑基)丙基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-曱基-l/7-2-吲哚甲酰胺將1-[3-(1&1-咪唑基)丙基]-3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.086g,0.233mmol)在乙二醇二曱醚(4mL)中的懸浮液用A^2-P-曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1-曱基-1/7-2-叼l味甲酰胺(0.104g,0.256mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0.016g，0.014mmol)和碳酸鈉(0.059g，0.56mmol)水溶液(2mL)處理。8(TC下攪拌反應(yīng)混合液24小時。減壓除去有機溶劑，加入二氯甲烷(25mL)。分離各層和水層用二氯曱烷(100mL)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用逐步梯度溶液5%曱醇的二氯曱烷溶液至50%曱醇的二氯曱烷溶液；采用10glSCO柱。得到0.06g(49。/。)純的iV2-(4-(4-氨基-l-[3-(l/M誦咪唑基)丙基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-l-甲基-1//-2-巧l哚曱酰胺。'HNMR(DMSO-dc,400MHz)S9.443(s，1H),8.278(s'1H),8.1324-8.1121(d,1H,/=8.12Hz)，7.744-7.699(m,2H),7.6-7.579(d,1H'>/-8.4Hz),7.365-7.283(m,5H)，7.172-7.135(m，1H),6.939(s,1H),4.36-4.326(m,2H),4.0794.019(m,5H),3.964(s'3H)，2.324-2.309(m,2H);LCMS(ThermoquestAQAsingle-quadMS,GenesisCI8柱,粒徑3,，33x4.6mm;6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)&2.25分鐘(100%)，MH+522.3。實施例360://2-[4-(4-氨基-1-四氬-1/7-3-吡咯基-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-1-甲基-1吲咮曱酰胺A.3-(4-氨基-3-碘-l^T-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-吡咯烷曱酸叔丁酯將3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(5.0g,19.15mmol)在四氬呋喃(100mL)中的懸浮液用3-羥基-l-吡咯烷曱酸叔丁酯(5.38g,28.73mmol)和三苯基膦(7.53g，28.73mmol)處理。在水浴中將所述反應(yīng)混合液冷卻至0°C。往所述反應(yīng)混合液中緩慢加入偶氮二曱酸二乙酯(5.0g，28.73mmol)。6天后減壓除去溶劑。所得的粗制油狀物未經(jīng)進一步分析直接用于^的反應(yīng)中。B.3-缺-1-四氫-1//-3-吡咯基-1/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺鹽酸鹽將粗制的3-(4-氨基-3-碘-lF-吡唑并[3,4-，密啶-l-基)-l-吡咯烷甲酸^又丁酯的丙酮(100mL)懸浮液用6N鹽酸(50mL)處理。在40。C下攪拌所述反應(yīng)混合液15小時。過濾出初始時產(chǎn)生的沉淀物，經(jīng)LCMS確認為雜質(zhì)。將所述反應(yīng)混合液在室溫下靜置，使產(chǎn)生的沉淀過夜。濾出沉淀物并用乙醚洗滌。過濾得到2.186g(3P/。)純的3-碘-1-四氫-lF-3-吡咯基-l/7-吡唑并[3，4-t/]嘧啶-4-胺鹽酸鹽。369NMR(DMSO-d6,400MHz)59.8815(s,1H)'8.9923(br.s，1H),8.4803(s,1H),7.82(br.s,1H),5.5卯8-5.5295(m，1H),3.7131-3.6706(m,1H),3.5590-3.5003(m，1H)，3.4466-3.4174(m，2H),2.4592-2.4255(m，1H),2.4064-2.3146(m,1H);LCMS(ThermoquestAQAsingle-quadMS,GenesisCI8柱，粒徑3,，33x4.6mm;6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)&1.09分鐘(100%),MH+331.0。。.^2畫[4-(4-絲國1畫四氬-1//-3-吡咯基-1樂吡唑并[3,4國《嘧咬-3誦基)-2-曱氧基苯基]-l-曱基-lF-2-吲哚曱酰胺將3-碘-l-四氫-l樂3-吡咯基-lF-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺鹽酸鹽(2.186g,5.96mmol)在乙二醇二曱醚(50mL)中的懸浮液用JV2-[2-甲氧基-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1-曱基-1/7-2-巧|咮甲酰胺(2.66g,6.56mmo1)、四(三苯基膦)合釔(0.413g,0.358mmol)和碳酸鈉(2.65g，25.03mmol)水溶液(25mL)處理。8(TC下攪拌反應(yīng)混合液24小時。減壓除去有機溶劑。加入二氯甲烷(100mL)和1N氫氧化鈉(50mL)。在7jc層中沉淀出產(chǎn)物。減壓蒸發(fā)除去水層。所得固體物用大量的二氯曱烷和乙酸乙酯洗滌。減壓除去有機溶劑得到2.218g(77。/。)純的A^2-[4-(4-氨基-l-四氳-l/f-3-吡咯基-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-l-甲基-1//-2-。引咮曱酰胺。&NMR(DMSO-d<i,400MHz)S9.443(s,1H)，8.256(s,1H),8.1168-8.0965(d,1H,/=8.12Hz),7.7181-7.6983(d,1H,/=7.92Hz),7.598-7.5778(d,1H，J=8.08Hz),7.349-7.291(m，4H)，7.171-7.132(ra，IH)，5.332-5,313(m,m),4.041(s,3H),3.96(s,3H),3.224-3.058(m,3H),2.926-2.910(m,IH)，2.213-2.158(ra,2H);LCMS(ThermoquestAQAsingle-quadMS,GenesisC18柱,粒徑3,,33x4.6mm;6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)分鐘(100%),固+483.3。實施例361:#2-[4-(4-氨基-1-{1-[(1-曱基-1//-2-咪唑基)曱基]四氫-1&3-吡咯基}-1/^吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-1-甲基-1//-2-吲咮曱酰胺將^2-[4-(4-氨基-1-四氫-1/^3-吡咯基-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-1-甲基-1//-2-吲咮曱酰胺(0.250g,0.518mmol)在二氯乙烷(5mL)中的懸浮液用l-曱基-2-咪唑曱醛(0.115g，1.04mmo1)和三乙酰氧^^硼氫化鈉(0.220g,1.04mmol)處理。在室溫下及氮氣氣氛中攪拌所述反應(yīng)混合液18小時。往所述反應(yīng)混合液中加入氳氧化鈉(1N,15mL)并攪拌l小時。減壓除去有機層，加入二氯曱烷。分離各層，水層用二氯甲烷(200mL)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用10%曱醇的二氯甲烷溶液(15min)、15。/。曱醇的二氯曱烷溶液(15min)、20%甲醇的二氯曱烷溶液(20min)和50%曱醇的二氯曱烷溶液(5min)作為洗脫液。得到0.060g(20。/o)純的^2-[4-(4-氨基-1-{1-[(1-曱基-1//-2-咪唑基)甲基]四氫-1//-3-吡咯基}-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-l-甲基-l/f-2-吲咪曱酰胺。'HNMRCDMS0-d6，400MHz)S口9.446(s,1H),8.249(s，1H),8.1312-8.1108(d,1H,8.16Hz)，7.7207-7.7008(d,1H,/=7.96Hz),7.6023-7.5812(d,1H,/-8.44Hz),7.356-7.293(m,4H)，7.174-7.120(m,2H),6.822(s,1H),5.425-5.391(m,1H),4.044(s,3H),3.962(s,3H)，3,693(m,2H)，3.651(s,3H),2.86-2.797(m,3H),2.368-2.323(m,2H);LCMS(TheraioquestAQAsingle-quadMS,GenesisC18柱，粒徑3,，33x4.6mm;6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)&2.34分鐘(100%)，MH+577.3。實施例362:^2-{4-[4-氨基-1-(1-異丙基四氬-1界3-吡咯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基H-甲基-l/f-2-吲哚曱酰胺將W2-[4-(4-氨基-l-四氳-1//-3-吡咯基-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-l-曱基-lF-2-吲哚曱酰胺(0.250g,0.518mmol)在二氯乙烷(5mL)中的懸浮液用丙酮(1.96g,33.15mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.220g,1.04mmol)處理。在室溫下及氮氣氣氛中攪拌所述反應(yīng)混合液18小時。往所述反應(yīng)混合液中加入氫氧化鈉(1N,15mL)并攪拌1小時。減壓除去有機層，加入二氯甲烷。分離各層，水層用二氯曱烷(200mL)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用10%甲醇的二氯曱烷溶液(15min)、15。/。甲醇的二氯曱烷溶液(15min)、20%曱醇的二氯甲烷溶液(20min)和50%曱醇的二氯曱烷溶液(5min)作為洗脫液，得到0.123g(44。/。)純的7V2-(4-[4-氨基-l-(l-異丙基四氫-l/f-3-吡咯基)-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1^2-丐|哚曱酰胺。NMR(DMSO-dfi,400MHz)S9.449(s,1H),8.265(s,1H),8.127-8.1068(d,1H,/=8.08Hz),7.7196-7.6999(d,1H,7.88Hz),7.6013-7.5803(d,1H，■/=8.4Hz),7.351-7.299(m,4H),7.173-7.135(ra,1H),5.394(m,1H),4.042(s,3H),3.961(s,3H),2.793(m,3H),2.337(m,3H)，1.068(br.s,6H);LCMS(ThermoquestAQAsingle-quadMS,GenesisC18柱，粒徑3jim,33x4.6mm;6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，Q.8至0.5mL/min)&2.38分鐘(100%),MH+525.3。實施例363:^2-(4-{4-絲-1-[1-(2-曱氧基乙基)四氫-1//-3-吡咯基]-1//-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-l-曱基-l/f-2-吲哚曱酰胺將^2-[4-(4-氨基-1-四氬-1/7-3-吡咯基-1/^-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基)-2-曱氧基苯基]-l-曱基-LfZ-2-吲哚曱酰胺(0.250g,0.518mmol)在二甲基曱酰胺(5mL)中的懸浮液用2-溴乙基甲基醚(0.079g,0.569mmol)和碳酸鉀(0.143g,1.04mmol)處理。在65。C下及氮氣氣氛中攪拌所述反應(yīng)混合液18小時。往所述反應(yīng)混合液中加入水(25mL)。將所形成的沉淀物過濾并在冷凍干燥器中干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅月交柱層析純化，使用10。/。曱醇的二氯甲烷溶液(15min)、15%曱醇的二氯曱烷溶液(15min)、20%曱醇的二氯曱烷溶液(20min)和50%甲醇的二氯曱烷溶液(5min)作為洗脫液，得到0.082g(29M)純的7V2-(4-(4-氨基-1-[1-(2-曱氧基乙基)四氳-1//-3-吡咯基]-1//-吡唑并[3,4-,密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-曱基-1//-2-吲哚甲酰胺。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)S9.447(s,1H),8.265(s，iH),8.1278-8.1075(41H,/=8.12Hz),7.7192-7.6993(d,1H,-7.96Hz)，7.5996-7.5799(d，H,/=7.88Hz)'7,349-7.295(m,4H),7.172-7.133(m,1H),5.42(m，1H),4.042(s,3H),3.96(s,3H),3.479(m,2H),3.266-3.258(m,3H),2.95-2.60(m,4H),2.332(m,2H);LCMS(ThermoquestAQAsingle-quadMS,GenesisC18柱,粒徑3|om，33x4.6mm;6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)&2.34分鐘(100%),固+541.3。實施例364:A^2-(4-(4-氨基-l-[l-(l樂4-咪唑基甲基)四氬-liY-3-吡咯基]-1/7-吡唑并[3，4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺將A^2-[4畫(4-氨基畫l-四氬-1/-吡咯基畫1/7層吡唑并[3,4-^]嘧咬畫3誦基)-2-甲氧基苯基]-1-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺(0.200g，0.415mmol)在二氯乙烷(SmL)中的懸浮液用肛曱酖基咪唑(0.0Sg，0.S3mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.176g,0.83mmol)處理。在室溫下、氮氣氣氛中攪拌所述反應(yīng)混合液24小時。往所述反應(yīng)混合液中加入氫氧化鈉(1N,15mL)并攪拌l小時。減壓除去有機層，加入二氯甲烷。分離各層，水層用二氯曱烷(200mL)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用10%曱醇的二氯曱烷溶液(20min)、15y。甲醇的二氯曱烷溶液(10min)、20%曱醇的二氯曱烷溶液(IOmin)和50%曱醇的二氯曱烷溶液(8min)作為洗脫液。得到0.074g(25。/o)純的W2-(4-(4-氨基-l-[l-(li^4-咪唑基曱基)四氫-1//-3-吡咯基]-177-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基國1/^-2-吲咮甲酰胺。'HNMR(DMSO-dfi,400MHz)S9.446(s,1H),8.252(s,1H),8.126-8.1082(d，1H,/=8.16Hz),7.7198-7.7(d,1H，/=7.92Hz),7.6-7.569(m,2H),7.35-7.298(m,4H),7.171-7.134(m，1H),6.946(s,1H)，5.422-5.385(ra,1H),4.043(s,3H)，3.961(s,3H),3.691(s，2H),3.175-3.162(m,2H),2.9-2.883(m，3H),2.385-2.332(m，2H);LCMS(The謹questAQAsingle-quadMS,GenesisC18柱，粒徑3,,33x4.6mm;6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)Rt2.13分鐘(100%),MH+563.3。實施例365:^2-[4-(4-氨基-1-{1-[(3-曱基-1//-4-吡唑基)曱基]四氬-1//-3-吡咯基卜lF-吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-l-甲基-l/f-2-吲哚曱酰胺將iV2-[4-(4-氨基-l-四氬-1//-3-吡咯基-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-曱基-1//-2-吲咪曱酰胺(0.200g,0.415mmol)在二氯乙烷(5mL)中的懸浮液用3-甲基-1樂吡唑-4-曱醛(0.091g,0.83mmol)和三乙酰氧基硼氬化鈉(0.176g,0.83mmol)處理。在室溫下及在氮氣氣氛中攪拌所述反應(yīng)混合液24小時。往所述反應(yīng)混合液中加入氫氧化鈉(1N,15mL)并攪拌l小時。減壓除去有才幾層，加入二氯曱烷。分離各層，水層用二氯曱烷(lOOmL)和乙酸乙酯(lOOmL)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用10。/。曱醇的二氯曱烷溶液(15min)、15%曱醇的二氯曱烷溶液(10min)、20。/o甲醇的二氯曱烷溶液(10min)和50%甲醇的二氯曱烷溶液(8min)作為洗脫液。得到0.106g(44。/。)純的W2-[4-(4-氨基-1-{1-[(3-曱基-1//-4-吡唑基)甲基]四氫-1//-3-吡咯基}-1^吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-l-甲基-1//-2-吲哚曱酰胺。iHNMR(DMSO-dfi,400MHz)S9.446(s,1H),8.247(s,1H)，8.1275-8.1071(d,1H，J=8.16Hz),7.72-7.7003(d,1H,/=7.96Hz),7.6004-7.5793(d,lti,/=8.44Hz),7.3卯-7.286(m,5H)，7,172-7.134(m，1H),5.379(m,1H),4.0443(s，3H),3.962(s,3H)，3.492(m，2H)，3.1(m,1H),2.75(m,3H),2.352-2.335(m,2H),1.909(s,3H);LCMS(ThermoquestAQAsingle-quadMS，GenesisC18柱，粒徑3,，33x4.6mm;6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)&2.17分鐘(100%),MH+577.3。實施例366:7V2-(4-(4-氨基-l-[(3R)-l-曱基四氬-lF-3-吡咯基]-lF-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺按照制備外消旋-^2-{4-[4-氨基-1-(1-曱基四氳-1//-3-吡咯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基}-5,7-二曱基-l,3-苯并螺唑-2-胺所用的類似方法，由(S)-(-)-3-吡咯烷-l-醇制備iV2-(4-(4-氨基-l-[(3R)-l-曱基四氫-1/7-3-吡咯基]-1//-吡唑并[3,4-^]嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并嘿唑-2-胺。形成白色固體狀的化合物(0.195g,53%)。'HNMR(DMSO《400MHz)'HNMR(DMSO-《,400MHz)2.31-2.35(m,2H),2.32(s,3H),2.35(s,3H),2.40(s,3H),2.70-2.77(m，3H),3.05(t,1H),5.40(m,1H),6.80(s,1H),7.11(s,1H)，7.66(d，2H)，7.93(d，2H),8.24(s,1H)，10.85(s,1H);RP-HPLC&11.090分鐘，99%純度(5%至85%乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lmL/min;X=254nm;DeltapakC18,300A,5fim，150x3.9mm柱);m/z455(MH+)。實施例367:7V2-(4-(4-M-l-[(3S)-l-曱基四氬-l/f-3-吡咯基]-l/7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-胺按照制備外消旋-^2-{4-[4-氨基-1-(1-曱基四氫-1//-3-吡咯基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]苯基}-5，7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺所用的類似方法，由(11)-(-)-3-吡咯烷-1-醇制備^2-{4-氨基-1-[(33)-1-曱基四氫-1//-3-吡咯基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并嚼唑-2-胺。形成白色固體狀的化合物(0.126g，20%)。'HNMR(DMSO-《,400MHz)'HNMR400MHz)2.31-2.35(m,2H)，2.31(s,3H),2.35(s，3H),2.40(s,3H),2.67-2.76(m,3H),3.05(t'1H),5.40(m,1H),6.80(s,1H)，7.11(s,1H),7.66(d,2H),7.93(d，2H),8.24(s,1H),10.84(s,1H);RP-HPLC1U1.129分鐘，100%純度(5%至85%乙腈/0.腦的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5,在20分鐘內(nèi)用ImL/min;X=254nm;DeltapakC18，300A,5jxm，150x3.9mm柱)；m/z455(MH+)。實施例368:外消旋-^2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-曱氧基乙基)四氫-1//-3-吡咯基]-1/7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-7-異丙基-5-曱基-1，3-苯并噁唑-2-胺按照制備順式^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-177-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-2-胺所用的類似方法，由外消旋-3-碘-1-[1-(2-曱氧基乙基)四氫-l界3-吡咯基]-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4國胺(0.200g，0.515mmol)和iV2國[4隱(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-7-異丙基-1,3-苯并噁唑-2-胺(0.244g，0.644mmol)制備外消旋-7^2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-曱氧基乙基)四氬-1//-3-吡咯基]-1樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-7-異丙基-1,3-苯并噁唑畫2-胺。形成灰白色固體狀的化合物(0.067g，25%)。'HNMR(DMSO-式,400MHz)1.361(d,6H)，2.30(m,2H),2.66(m,2H),2.76-2.83(m,3H),3.17(t,1H),3.24(s'3H),3.38(m,1H)，3.45(t,2H),5.37(m,1H),7.04(d>1H),7.18(t,1H),7.32(d,2H),7.67(d,2H),7.95(d,2H),8.24(s,1H)，10.88(s,1H);RP-HPLC&12.337分鐘，94%純度(5%至85。/。乙腈/0.1M的乙酸銨水溶液，緩沖至pH4.5，在20分鐘內(nèi)為lml/min;人=254nm;DeltapakC18，300A,5)nm，150x3.9mm柱)；m/z513(MH十)。376實施例369:順式-4-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-基)氨基]苯基}-1^吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)-1-環(huán)己烷曱酸乙酯將3-硪-1樂吡唑并[3,4-《嘧咬-4-胺(0.52g,2.0mmol)、4-羥基環(huán)己烷曱酸乙酯(0.806mL，5.0mmo1)、三苯基膦(1.05g，4.0mmol)和偶氮二曱酸二乙酯(0.628mL,4.0mmol)懸浮在四氫呋喃(15mL)中，將所得混合液在環(huán)境溫度下及在溫和的氮氣流中攪拌48小時。所得混合液用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有機流分，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。剩余物部分經(jīng)快速柱層析(100%乙酸乙酉旨)純化得到4-(4-氨基-5-碘-7//-吡咯并[3,4-《嘧啶-7-基)-1-環(huán)己烷甲酸乙酯的順式-和反式-非對映異構(gòu)體，以及三苯基氧化膦的混合物。再次將所得混合液經(jīng)快速硅膠柱層析(用三乙胺鈍化，0.5%曱醇/二氯曱烷作為洗脫液)純化得到所需的黃色固體狀的順式-4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[3,4-《嘧咬-7-基)-l-環(huán)己烷曱酸乙酯(0.260g,0.625mmol):RP-HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為1mL/min,^f吏用5|iiHypersilHSC18,250x4.6mm柱)Rt9.55分鐘；MS(MH)+416。將順式-4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[3,4-《嘧啶-7-基)-l-環(huán)己烷曱酸乙酯(O.IOg,0.24mmol)與^(5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-基)-^-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.088g,0.24mmol)、碳酸鈉(0.064g,0.60mmol)、四(三苯基膦)合釔(0)(0.014g,0.012mmol)、乙二醇二曱醚(2mL)和水(lmL)混合，將所得混合液在可再密封的Schlenk管中在85。C下加熱14小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，用水(10mL)稀釋，用10%曱醇的二氯曱烷溶液萃取(3x20mL)。合并有機流分，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(三乙胺鈍化，2.5%曱醇/二氯曱烷作為洗脫液)得到白色固體狀的順式-4-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-1,3-苯并嗨唑-2-基)氨基]苯基卜lF-吡唑并[3,4-0嘧啶-l-基)-l-環(huán)己烷曱酸乙酯(0.040g，0.076mmol);RP國HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為1mL/min,使用5jliHypersilHSC18,250x4.6腿柱)&12.63分鐘；'HNMR(DMSO-de,400MHz)S10.85(s，1H)，8.23(s，1H),7.92(d,2H),7.64(d，2H),7.11(s，1H),6.80(s，1H),4.66(m,1H)，4.10(qt,2H)'3.27(m,1H),2.40(s，3H),2.35(s'3H)，2.08(m,6H),1.61(m,2H)'1.20(t,3H).實施例370:順式-4-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)-1-環(huán)己烷曱酸曱酯將順式-4-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-1-基)-1-環(huán)己烷甲酸乙酯(0.030g,0.057mmol)、曱醇鈉(0.0033g，0.063mmol)和甲醇(2mL)混合，并在可再密封的Schlenk管中在75。C下加熱48小時。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min,使用8|liHypersilHSC18,250x21mm柱，&15.6-16.5min)純化得到白色粉末狀的順式-4-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-基)絲]苯基}-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)-1-環(huán)己烷甲酸曱酯(0.010§,0.020mmol):RP-HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為1mL/min，使用HypersilHSC18,250x4.6mm柱)&11.82分鐘；KMR(DMSO-d<i,400MHz)S10.85(s,1H),8.23(s,1H)，7.92(d,2H),7.65(d,2H),7.12(s,1H),6.80(s,1H),4.67(m,1H)，3.63(s，3H),3.27(m,1H),2.40(s,3H),2.35(s,3H)，2.07(m,6H)，1,61(m,2H).實施例371:順式-4-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3，4-，密啶-1-基)-1-環(huán)己烷曱酸將順式-4-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-1,3-苯并嗯唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-司嘧啶-1-基)-1-環(huán)己烷曱酸乙酯(0.10g,0.19mmol)、氫氧化鈉水溶液(1M,2mL，2mmol)和曱醇(2mL)合并，在7(TC下加熱14小時，采用空氣冷凝管冷凝。剩余物用鹽酸水溶液(3M，2mL,6mmol)酸化，用10%曱醇/二氯甲烷(3x20mL)萃取。將合并的有機流分用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min，使用8jliHypersilHSC18,250x21mm柱，Rt8.8-10.9min)純化得到奶黃色粉末狀的順式-4-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3，4-<|嘧啶-1-基)-1-環(huán)己烷甲酸(0.026g,0.052mmol);RP-HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為lmL/min,使用5jiHypersilHSCl8，250x4.6mm柱)^9.03分鐘；MS(MH)+498。實施例372:順式-l-[4-(4-甲基派溱-l-基)環(huán)己基]-3-[4-(2-嘧啶基氨基)苯基]-l/7-吡唑并[3，4-《嗜啶-4-胺在25mL燒瓶中將4-溴苯胺(0.300g,1.74mmol)和2-氯嘧啶(0.200g,1.74mmol)在150°C下直^妻加熱2小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至環(huán)境溫度，剩余物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min,使用8;xHypersilHSC18,250x21mm柱，13.8-15.9min)純化得到黃色固體狀的iV-(4-溴苯基)-1(2畫嘧咬基)胺(0.135g，0.54mmol);RP誦HPLC(25至100%乙腈在O.lM含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為1mL/min,使用HypersilHSC18，250x4.6mm柱)&11.08分鐘；&NMR(DMSO-d6，400MHz)59.78(s，1H),8,50(d,2H)，7.76(d,2H),7.45(d,2H),6.87(t,1H).使用類似于制備順式-W2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基]-1〃-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-4-乙基-1,3-噻唑-2-胺所描述的方法將iV-(4-溴苯基)-AK2-嘧咬基)胺轉(zhuǎn)化為題述化合物。所得產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在20分鐘內(nèi)為21mL/min，使用8^iHypersilHSC18,250x21mm柱，&4.0-5.0min)純化得到白色粉末狀的順式-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-3-[4-(2-嘧啶基氨基)苯基]-l/^吡唑并[3,4-，密啶-4-胺(0.095g，0.196mmol);RP-HPLC(25至100%乙腈在0.1M含水乙酸銨的溶液，在10分鐘內(nèi)為lmL/min，使用5jiHypersilHSC18，250x4.6mm柱)R5.38分鐘；MS(MH)+485。實施例373:^2-(4-{4-氨基-1-[2-(4-曱基哌。秦-1-基)-4-吡咬基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l樂2-吲哚曱酰胺乙酸鹽A.l-(2-氯-4-吡啶基)-3-碘-l樂吡唑并[3，4-，密啶-4-胺使3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(4.12g,0.016mol)的N,N-二曱基甲酰胺(50mL)溶液與60%氫化鈉的油溶液(0.75g,0.019mol)在環(huán)境溫度中反應(yīng)。攪拌所述混合液15分鐘，加入2-氯-4-硝基吡啶(3.00g，0.019mol)。在100。C下加熱所得混合液18小時。冷卻所得混合液至室溫，過濾出沉淀物，用N,N-二曱基曱酰胺(20mL)洗滌，隨后在乙酸乙酯(50mL)中淤漿化4小時。過濾出固體物并真空干燥得到黃褐色固體狀的1-(2-氯-4-吡啶基)-3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(2.39g,0.009mol):'HNMR(DMSO-A400MIfe)J8.52(d，1H),8.43(s,H),8.40(d，JH),&25(dd,1H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jim，300A,15cm;在10分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&10.29分鐘；MS:MH+373。8.^2-{4-[4-氨基-1-(2-氯-4-吡咬基)-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基卜l-甲基-lF-2-吲哚曱酰胺使1-(2-氯-4-吡啶基)-3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.95g,0.00256mol)在二曱氧基乙烷(30mL)和水(60mL)中的懸浮液與iV2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基-1-甲基-380IF-2-p引。朵曱酰胺(U4g,0.00281mol)、碳酸鈉(0.68g,0.00640mol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.30g,0.00026mol)在8(TC下反應(yīng)3天。過濾出固體物并用水洗滌。將固體物在乙酸乙酯(75mL)研磨中6小時，過濾，用乙酸乙酯(20mL)洗滌。固體物隨后在曱醇(75mL)研磨中6小時，過濾，用甲醇(20mL)洗滌。真空干燥固體物得到黃褐色固體狀的粗制的A^2-(4-[4-氨基-l-(2-氯-4-吡咬基)-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1/7-2-吲哚曱酰胺(0.672g,0.00128mol):'HNMR(DMSO-4,40DMHz)5948(s，1H)8.55-8.58(m,2H),8.50(s,1H),8.44(dd,1H),8.21(d,1H),7.72(d，1H),7,60(d,1H),7.49(d,1H),7,43(dd,1H),7.31-7.38(m,2H),7.16(t,1H),4.05(s，3H),4.00(s,1H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jim,300人，15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，接著用95%的恒溶劑洗脫3分鐘，lmL/皿n)Rt12.70分鐘；MS:MH+525。C.A^2-(4-(4-氨基-l-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-吡啶基]-l//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l樂2-吲哚甲酰胺乙酸鹽將^2-{4-[4-氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基〉-l-甲基-lif-2-卩引。呆甲酰胺(0.120g,0.00023mol)在1-曱基哌嗪(5mL)中的懸浮液在12(TC下加熱5天。真空除去溶劑，剩余物在乙酸(25mL)中淤漿化4小時。過濾所述混合液，用乙醚(105mL)洗滌并真空干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)制備RP-HPLC(RaininC18,8|um，300A,25cm;40%恒溶劑洗脫5分鐘，隨后在30分鐘內(nèi)用40%-100%乙腈-0.1M乙酸銨，21mL/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的#2-(4-{4-氨基-1-[2-(4-曱基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1//-2-吲哚曱酰胺乙酸鹽(0.030g,0.00005mol)。'HNMRpMSO-d6,400MH2)5947(s,1H),8.44(s,1H)'8.12(d,1H),7.77(s'1H),7.72(d,1H),7.68(d,1H),7.60(d，1H),7.30-7.37(m,3H),7.26(d,1H),7.15(t,1H)，4.06(s'3H),3.50-3.58(m,4H),2.38-2.46(m,4H),2.24(s,3H)，1.91(s,3H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5pm,300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸錠，lmL/mm)Rt15.33分鐘；MS:MH+575。實施例374:#2-{4-[4-氨基-1-(2-嗎啉-4-基-4-吡啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-l/7-2-吲哚曱酰胺將^2-{4-[4-氨基-1-(2-氯-4-吡咬基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-1//-2-吲咮曱酰胺(0.120g，0.00023mol)和嗎啉(10mL)的懸浮液在IO(TC下加熱6天。真空除去溶劑，將剩余物在水(25mL)中淤漿化4小時。過濾所述混合液，將粗制的固體物經(jīng)制備RP-HPLC(RaminC18,8pm,300A,25cm;在20分鐘內(nèi)用35%-80。/。乙腈-0.050M乙酸4妄，21ml/min)純化。真空除去乙腈，將含水混合液冷凍干燥得到白色固體狀的W2-(4-[4-氨基-l-(2-嗎啉-4-基-4-吡啶基)-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺(0.048g,0.00008mol)。'HNMR(DMSO-^400MHz)5948(s,1H),8.44(s,1H),8.27(d,1H)'8.18(d，1H),7.S2(d,1H),7.74(dd,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.46(d,iH),7.41(dd,1H),7-36(s,iH),7.34(t,1H),7.16(t，1H),4.05(s'3H),3.99(s,3H),3.72-3.78(m,4H)，3.49-3.56(m'4H);RP-HPLC(DeltaPakC18,5jam，300A,15cm;在20分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)1^17.89分鐘；MS:固+576。實施例375:問-#2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-曱氧基乙基)-3-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-《嗜啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并螺唑-2-胺A.(R)-3-羥基-l-哌啶曱酸叔丁酯將(R)-3-羥基哌啶鹽酸鹽(10g,0.073mol)、二碳酸二叔丁酯(20g,0.091mol)和碳酸鈉(19g,0.182mol)在二Pf烷(80mL)和水(80mL)中的混合液在室溫下、在氮氣氣氛中攪拌18小時。減壓除去有機溶劑。水層用乙醚(2x200mL)萃取。有機層用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑得到(R)-3-羥基-l-哌啶曱酸叔丁酯(17.6g,0.087mol)的透明油狀物。所得粗產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)中。'HNMR(Choroform-cf,400MHz)53.76(m,1H),3.67(br,1H),3.55(br,1H),2.92(m,2H),2.75(s,1H),1.85(br,1H),1.72(br,1H),1.46(br,11H)GC-MS:MIT202B.(S)-3-(4-氨基-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-哌啶曱酸叔丁酯0°C下，往3-硤-1//-他哇并[3,4-^]嘧咬-4-胺(2g,0.0077mol)、(R)國3-鞋基-1-哌啶曱酸叔丁酯(2.3g,0.012mol)和三苯基膦(3g,0.012mol)在四氫呋喃(70mL)中的混合液中加入偶氮二曱酸二乙酯(2g，0.012mol)。在室溫下、在氮氣氣氛中攪拌所得混合液2天。為了使反應(yīng)完全，再往所述混合液中加入(R)-3-羥基-l-哌啶曱酸叔丁酯(0.62g,0.003mol)、三苯基膦(0.81g,0.012mol)和偶氮二曱酸二乙酯(0.6g,0.003mol)。在室溫下、在氮氣氣氛中再攪拌所得混合液18小時。減壓除去溶劑，得到粗制的(5)-3-(4-氨基-3-碘-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)-1-哌啶曱酸叔丁酯，該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)中。RP國HPLC(DeltaPakC18,5)nm，300A,15cm;在10分鐘內(nèi)用50/o-85。/。乙腈誦0.1M乙酸銨，lmL/min)Rtl0.0分鐘。MS:MH+445。C.(3)-3-坱-1-(3-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽室溫下，往(S)-3-(4-氨基-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-l-哌啶甲酸叔丁酯(3.4g，0.0077mol)在丙酮(80mL)的混合液中加入6N鹽酸溶液(20mL)。將所得混合液在45。C下攪拌4小時，隨后在室溫下攪拌18小時。減壓除去丙酮，7Jc層用曱苯(2x20mL)和二氯曱烷(2x20mL)洗滌。(TC將水層用5N氫氧化鈉水溶液(25mL)堿化。濃縮水層至干燥，剩余物經(jīng)RP-HPLC(HypersilprepHSC18,8,，250x21.1匪；15分鐘內(nèi)用2%-30%0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到(S)-3-碘-l-(3-哌啶基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽(0.75g,0.0019mol)。RP-HPLC(HypersiiC18,5pm,250x4.6mm;在10分鐘內(nèi)用5%-85%乙腈-0.1^1乙酸銨，lmL/min)R^.2分鐘。MS:謹+345。0.(3)-3-碘-1-[1-(2-曱氧基乙基)-3-哌咬基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺室溫下，往(S)-3-碘-l-(3-哌啶基)-l/f-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽(0.75g,0.0019mol)和碳酸鉀(0.77g,0.00568mol)在N,N-二曱基曱酰胺(30mL)中的混合液內(nèi)加入2-溴乙基曱基醚(0.27g，0.0019mol)和碘化鉀(0.0016g，0.000095mol)。將所得混合液在M。C下及氮氣氣氛中攪拌16小時。冷卻所述反應(yīng)混合液至室溫，加入2-溴乙基曱基醚(0.27g，0.0019mol)和碘化鉀(0.0016g,0.000095mol)。將所得混合液在65。C及在氮氣氣氛中攪拌4小時。減壓除去溶劑。使剩余物在飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)和二氯甲烷(50mL)間分配。水層用二氯曱烷(4x50mL)萃取。減壓蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)RP-HPLC(HypersilprepHSC18,8fim,250x21.1mm;在15分鐘內(nèi)用2%-30%0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到(S)-3-碘-l-[l-(2-曱氧基乙基)-3-哌咬基]-lH-吡唑并[3，4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽(0.64g，0.0014mol)。RP-HPLC(HypersilC18,5nm,250x4.6mm;在10分鐘內(nèi)用50/o-85Q/o乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)A8.9分鐘。MS:固+403。E.(3)-^2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-曱氧基乙基)-3-哌啶基]-lF-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基}苯基-5J-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-胺將(8)-3-碘-1-[1-(2-曱氧基乙基)-3-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺乙酸鹽(0.64g,0.0014mol)、iV-(5,7-二甲基-l,3-苯并嗨唑-2-基)-AL[4-(4,4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺(0.64g,0.00175mo1,1.2當量)、四(三苯基膦)合鈀(0.081g,0.00007mol)和碳酸鈉(0.37g，0.0035mol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和水(7mL)中的混合液在80。C下、在氮氣氣氛中加熱16小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。使剩余物在水(25mL)和二氯曱烷(50mL)間分配。水層用二氯曱烷(3x50mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌并用^Tu酸^:干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到棕色油狀物，該產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用2%-10%甲醇/二氯曱烷作為流動相得到(S)-JV2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-曱氧基乙基)-3-哌咬基]-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并噁唑-2-胺(0.60g,0.0012mol)。'HNMR400MHz)510.85(s,1H),8.25(s,1H)，7.93(d,2H),7.65(d,2H),7.！』(s，iH),譜(s，iH),4.77(br,H),3.36(m,2H)，3,25(s，3H)'3.04(br,1H),2.90(br,1H)，2.55(br,2H),2.54(br,1H),2.40(s,3H),2.35(s,3H)'2.02(br,3H),1.80(br,1H)'1.70(br,1H).RP-HPLC(DeltaPakC18,5|um,300A,15cm;在10分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)&11.9分鐘。MS:MH+513實施例376:順式-2-(4-{4-絲-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯胺基)-1,3-苯并嗨唑-5-曱酰胺三乙酸鹽往順式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯胺基)-1,3-苯并噁唑-5-腈三乙酸鹽(0.18g，0.00025mol)在二嚼烷(2mL)中的混合液內(nèi)加入2N氫氧化鈉水溶液(l.25mL,0.0025mol)和水(0.75mL)。所得混合液在室溫下及在氨氣氣氛中攪拌2分鐘，隨后加入30%過氧化氫溶液(0.2mL)?；亓魉没旌弦?小時，隨后在室溫下攪拌18小時。往所得混合液中加入更多量的30。/Q過氧化氳溶液(0.2mL),接著再回流6小時，隨后在室溫下攪拌2天。減壓除去有機溶劑，加入5°/"寧檬酸溶液以維持pH為7。減壓除去水層，粗產(chǎn)物經(jīng)RP-HPLC(HypersilprepHSC18,8,,250x21.1腿；25分鐘內(nèi)用5%-100%0.1M乙酸銨，21mL/min)純化得到順式-2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-^]嘧啶-3-基}苯胺基)-1,3-苯并噁唑-5-曱酰胺三乙酸鹽(0.11g,0.00015mol)。HNMR(DMSO-A.400MHz)58.30(s,1H),8.15(s，1H),8.00(m,3H),7.75(m,1H),7.70(m,2H),7.60(d，1H),7.35(br,1H)，4.80(br,1H),2.50(br,2H),2.40(br,4H),2.25(br，4H),2.15(s,3H),2.10(br,3H),1.90(s,9H)，1.70(br'2H)，1.60(br,2H).RP-HPLC(DeltaPakC18，5]Lim,300人，15cm;在IO分鐘內(nèi)用5%-95%乙腈-0.1M乙酸銨，lmL/min)Rt8.2分鐘。MS:MH+567。實施例377:M-(4-[4-氨基-l畫(4-氧代環(huán)己基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶誦3畫基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺在(TC下，在5分鐘內(nèi)將2-氟-4-三氟曱基-1-苯曱酰氯(0.87g，3.83mmol)的二氯曱烷(5mL)溶液加入吡啶(15mL)和4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-JJ嘧啶-l-基]-l-環(huán)己酮(l.OOg，2.56mmol)在二氯曱烷(5mL)中的混合液內(nèi)。將所得混合液在(TC下攪拌IO分鐘，隨后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。減壓除去溶劑。使剩余物在水和二氯曱烷間分配。二氯曱烷層用飽和氯化銨水溶液洗滌兩次和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸4美干燥，過濾并減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用Isco體系得到白色固體狀的M-(4-[4-氨基-l-(4-氧代環(huán)己基)-1/^吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(0.95g,1.76mmol):'HNMR(DMSO-4,400MHi)59.卯(dd,l印，8.30(d,1H),8.28(s,1H),7.99(仁1H),7.89(d,1H)，7.75(d,1H),7.34(s'1H),7.30(d,1H),6.90(br,2H)，5.27(m，1H),3.94(s，3H),2.70(ro,2H),2.47(m,4H)，2.17(m，2H);RP誦HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18,5,,IOO人，250x4.6mm;在10分鐘內(nèi)用25。/o-100。/o乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)Rt9.23分鐘。MS:固+543。實施例378:順式-M-(4-[4-氨基-l-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-l/f-吡唑并[3,4-4嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺；和實施例379:反式-雖-{4-[4-氨基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺將嗎啉(0.08mL,0.93mmol)加入M-(4-[4-氨基4-(4-氧代環(huán)己基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(0.42g，0.78mmol)和乙酸(O.llmL,1.86mmol)在二氯乙烷(25mL)中的混合液內(nèi)。將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。加入三乙酰氧基硼氳化鈉(0.23g,1.09mmo1)，將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。依次加入水(6mL)和碳酸氫鈉(0.38g，4.53mmol)。攪拌所述混合液l小時，分離出有機層。水層用二氯曱烷(20mL)萃取。將合并的有機液用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。將所得387粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用ISCO體系得到白色固體狀的順式_質(zhì)-{4-[4-氨基-1-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-1^吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺(0.23g，0.37mmol)和反式-M-(4-[4-氨基-l-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺(0.09g,0.14mmo1)。順式-M-(4-[4-氨基-l-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-l/Z-吡唑并[3,4-《嗜啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺的數(shù)據(jù)NMR(DMSO-d6,400MHz)9.91(dd,1H),8.30(d，1H),8.24(s,l印,8.00(t,1H),7.89(d，1H),7.75(d,1H)，7.33(s,1H),7.30(d,1H),6.90(br,2H),4.83(m,1H),3.94(s,3H)，3.62(br,4H)'1.57-2.55(m,10H);MS:NUT614.反式-M-(4-[肛氨基-l-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-li7-吡唑并[3,4-J]嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺的數(shù)據(jù)&NMR(DMSO-ds,400MHz)J9.90(dd,1H),8.30(d,IH),8.24(s,1H)，7.99(t,1H)'7.89(d,1H),7.75(d,1H),7.32(s,1H),7.29(s,1H)'4.67(m,1H),3.94(s,3H),3.59(br,4H),1.48-2.69(m,10H);MS:MH"614.實施例MO:順式-3_({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟曱基苯甲?；鵠氨基}-3-曱氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-，密啶-l-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯；和實施例381:反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲?；鵠氨基}-3-甲氧基苯基)-l/7-吡唑并[3，4-《嘧啶-l-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯按照制備順式-M-(4-[4-氨基-l-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-li7-吡唑并[3,4-^嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺和反式-M隱(4誦[4-氨基-l誦(4-嗎啉誦4-基環(huán)己基)誦l/f-吡唑并[3，4-，密啶-3-基]國2誦甲氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺的類似方法制得白色固體狀的順式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟曱基苯曱?；鵠氨基}-3-甲氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯和反式畫3隱({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟曱基苯甲?；鵠氨基}-3-曱氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯。順式-3-({4-[4-氨基_3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲?；鵠氨基}-3-甲氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯的數(shù)據(jù)8.30(d,1H),8.23(s,1H),8.00(t，1H),7.89(d,1H)'7.75(d,1H),7.33(s,1H),7,30(d,1H),6.90(br,2H)，4.37(m,1H),4.08(q,2H),3.94(s，3H),2.76(m，2H),2.32(m,2H),1.88(m,2H),1,67(m,4H),1.16(t,3H);RP-HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18,5,,IOOA，250x4.6mm;在IO分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.051^乙酸銨，lmL/min)Rt7.92分鐘。MS:MH+644。'HNMR(DMSO-4,400MHz)J9,90(dd,1H),反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟曱基苯甲?；鵠氨基}-3-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基]環(huán)己基》M)丙酸乙酯的數(shù)據(jù)8.30(d,1H)，8,24(s,1H),8.00(t,1H),7.89(d,1H),7.75(d,1H)，7.32(s,1H)，7.29(d,1H),6.90(br,2H),4.68(m,1H),4.08(q,2H),3.94(s,3H),2.82(m,2H)，2.46(m,5H),1.91-2.07(m,6H),U8(t，3H);RP-HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18，5,，IOO人，250x4.6mm，在IO分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.051^乙酸銨，lmL/min)Rt7.69分鐘。MS:畫+644。實施例382:Aa-[4-(4-氨基-l-三苯曱基-li7-吡唑并[3,4-<|嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺將3-碘-1-三苯甲基-1樂吡唑并[3,4-，密啶-4-胺(0.10g,0.19mmol)、M-[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺(0.13g,0.29mmo1)、四(三苯基膦)合把(0)(0.01g,0.01mmol)和一水合碳酸鈉(0.06mg，0.48mmol)在水(2mL)和乙二醇二曱醚(4mL)中的混合液在85°C下加熱過夜。減壓除去溶劑。往剩余物中加入水，所得混合液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸4美干燥，過濾并蒸發(fā)得到棕色固體物，該產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用Isco體系得到白色固體狀的旭-[4-(4-氨基-1-三苯曱基-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基)-HNMR(DMSO-4,400MHz)《9.89(dd'1H>2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺(0.12g，0.17mmol):'HNMR(DMSOA400MHz)J9.89(dd，1H)，8.25(d，1H),8.28(s,1H),8.00(t,1H),7.94(s,1H),7.88(d,1H),7.73(d,1H),7.24(m,15H),3.90(s,3H);MS:MIT689.實施例383:順式_3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲?；鵠氨基}-3-曱氧基苯基)-1樂吡唑并[3,4-，密啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸將順式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟曱基苯甲?；鵠氨基}-3-甲氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯(0.23g,0.36mmo1)、對-二嚼烷(15mL)、氫氧化鉀(0.10g，1.81mmol)和水(l.SmL)的混合液在8(TC下加熱3小時。蒸發(fā)出溶劑，剩余物經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的順式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基]#^}-3-甲氧基苯基)-l/7-吡唑并[3,4-d]嘧夂-l-基]環(huán)己基}氨基)丙酸(0.11g,0.18腿ol):(dd,1H),S.31(d,1H)'8.25(s,1H),8.00(t,1H),7.89(d,1H)'7.75(d.1H),7.35(s,1H),7.32(s，1H),6.89(br'2H)，4.79(m'1H),3.95(s,3H),2.46-3.00(m,7H),2.29(m,2H)，1.91(m,2H),1.80(m,2H);RP-HPLC(HitachiHPLC，HypersilC18，5jjm，IOO人，250x4.6mm;在IO分鐘內(nèi)用25。/o-100o/o乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)Rt6.06分鐘。MS:MH+616。HNMR(DMSO-4s,400MHz)59.91實施例384:反式-3-({4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[2-甲氧基-4-三氟甲基苯甲?；鵠氨基}苯基)-1/^-吡唑并[3,4-，密啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸將反式-3-({4-[4-氨基-3-(4-{[2-氟-4-三氟甲基苯甲?；鵠氨基}-3-甲氧基苯基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基]環(huán)己基}氨基)丙酸乙酯(0.04g,0.06mmo1)、對-二螺烷(4mL)、氫氧化鉀(0.02g，0.31mmol)、痕量的曱醇和水(0.4mL)的混合液在80。C下加熱1小時。將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌過夜和在8(TC下攪拌4小時。蒸發(fā)出溶劑，剩余物經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的反式-3-({4-[4-氨基-3-(3-曱氧基-4-{[2-曱氧基-4-三氟甲基苯曱?；鵠氨基}苯基)-1//-吡唑并[3，4-，密啶-l-基]環(huán)己基}氨基)丙酸(0.04g,0.06mmol):(DMSO-4;,400MHz)510.72(s,IH),8.61(d,1H),8.28(d,1H),8.24(s,1H)，7.61(s,1H),7.53(d,1H)，7,33(s,1H),7,29(d,1H),4.72(m,1H),4.20(s'鄰,4.05(s,3H),1.44-3.61(m，13H);RP-HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18,5,,IOOA，250x4.6mm;在IO分鐘內(nèi)用250/o-100。/o乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)Rt6.36分鐘。MS:MH+628。'HNMR392實施例385:M-[4-(4-氨基-lF-吡唑并[3,4-J]嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage393</formula>將M-[4-(4-氨基-l-三苯甲基-l/Z-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(2.10g，1.75mmo1)、6N鹽酸水溶液(IOmL)、對-二螺烷(lOmL)和乙醇(8mL)的混合液在50°C下加熱6小時。過濾所述混合液，固體物用乙醇洗滌，在真空烘箱中干燥過周末，并經(jīng)快速硅膠柱層析純化得到M-[4-(4-氨基-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺(0.35g，0.78mmol)。濃縮濾液并經(jīng)快速硅膠柱層析純化和制備HPLC純化得到相同的白色固體狀產(chǎn)物M-[4-(4-氨基-l/Z-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺(0.67g,1.51腿ol):'HNMR(DMSO-^,400MHz)<513.58(s,1H),9.卯(dd,1H),8尊，1H),8.23(s，1H),8.05(t，1H),7.90(d,1H),7.75(d,1H),7.36(s，1H),7.24(d1H),3.94(s,3H);MS:MH*447.實施例386:M-[4-(4-氨基-l-四氳-2H-4-吡喃基-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage393</formula>將偶氮二甲酸二乙酯(0.07mL，0.45mmol)加入M-[4-(4-氨基-l樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(0.10g,0.22mmol)、三苯基膦(0.12g,0.45mmol)和四氬-4樂p比喃-4國醇(0.04g,0.34mmol)在四氫呋喃(5mL)中的混合液內(nèi)，將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入四氬-4//-吡喃-4-醇(0.01g，0.11mmol)、三苯基膦(0.04g,0.15mmol)和偶氮二曱酸二乙酯(0.02mL,0.15mmo1),將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌5小時。蒸發(fā)出溶劑，剩余物經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的M-[4-(4-氨基-l-四氬-2&4-吡喃-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺(0.03g，0.06mmol):400MHz)《9.91(dd,1H),8.30(d,1H),8.25(s,1H),8.00(t,1H),7.89(d,1H),7.75(d,1H),7.34(s,1H),7.31(d,1H),6.90(br,2H),4.95(ra,1H)，4.02(m,2H),3.95(s,3H),3.56(t,2H),2.22(m,2H),1.89(m,2H);MS:MH*531.實施例387:M-(4-[4-氨基-l-(4-羥基-2-環(huán)戊烯基)-l/Z-吡唑并[3，4-《嘧咬-3-基]-2-甲氧基苯基)-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺A.4_(4-氨基-3-碘-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)-2-環(huán)戊烯-1-醇將四(三苯基膦)合釔(0)(0.04g,0.03mmol)、3-硤-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺(0.30g,1.14mmol)和二曱亞砜(3mL)的混合液在環(huán)境溫度下、在黑暗中攪拌2分鐘，冷至0。C。0。C下，將2,4a-二氫-la/f-環(huán)戊二烯并問環(huán)氧乙烯(0.14g，1.72mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液加入所得混合液中，在0。C下攪拌3小時。將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌過夜，經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的4-(4-氨基-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶國1誦基)畫2誦環(huán)戊烯-1-醇(0.24g,0.70mmol):RP畫'HNMR(DMSO-rf(i,HPLC(HitadiiHPLC,HypersilC18,5,,100A,250x4.6mm;在10分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.051^1乙酸銨，lmL/min)Rt4.23分鐘。MS:固+344。&旭-{4-[4-氨基-1-(4-羥基-2-環(huán)戊烯基)-1/^-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺將4-(4-絲-3-碘-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)-2-環(huán)戊烯-l-醇(0.12g,0.35mmo1)、iVl畫[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(0.23g，0.53mmol)、四(三苯基膦)合釔(0)(0.02g,0.02mmol)和一7jc合碳酸鈉(0.11g,0.88mmol)在乙二醇二曱醚(6mL)和水(3mL)中的混合液在85。C下、在氮氣氣氛中加熱6小時。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的旭-{4-[4-氨基-1-(4-雍基-2-環(huán)戊烯基)-1^吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(0.18g,0.34mmol):'HNMR(DMSO-d6,400MHz)《9.89(dd,1H)，8.31(d,1H),8.26(s,1H),8.00(t,1H),7.88(d,1H),7.75(d,1H),7.32(s,1H),7.29(d,1H),6.90(br,2H)，6.09(d,1H),5.93(d，1H),5.76(m，1H),5.31(m,1H),4.74(m,1H),3.94(s,3H),2.84(m,1H),2.02(m'1H);RP-HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18,5,，IOOA,250x4.6mm;在10分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.05]^乙酸銨，lmL/min)8.50分鐘。MS:固+529。實施例388:M-(4-[4-氨基-l-(3-羥基環(huán)戊基)-li^吡唑并[M-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯曱酰胺將質(zhì)-{4-[4-氨基-1-(4-羥基-2-環(huán)戊烯基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟曱基苯甲酰胺(0.10g，0.19mmol)和10%披釔碳(0.03g)在乙醇(IOmL)中的混合液在環(huán)境溫度下、在1個大氣壓的氫氣氣氛中攪拌過夜。過濾所述混合液，濾液經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的M-(4-[4-氨基-l-(3-羥基環(huán)戊基)-l/7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-2-氟-4-三氟甲基苯曱酰胺(0.07g，0.13mmol):400MHz)59.91(dd,1H),831(d,1H),8.24(s,1H),8.00(t，1H),7.89(d，1H),7.75(d,1H)，7.34(s,1H),7.30(d，iH),6.90(br,2H),5.17(m,1H),4.97(ra，1H),4.22(m,iH)，3.94(s,3H),1.79-2.41(m,6H);MS:MIT531.實施例389:4-(4-氨基-3-{4-[(1/7-2-吲哚基#0氨基]-3-曱氧基苯基}-1/f-吡唑并[3，4-，密啶-l-基)六氬吡啶鏡乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage396</formula>在(TC下將草酰氯(0.06mL,0.60mmol)加入p引咮-2-甲酸(0.88g，'HNMR(DMSOA0.546mmol)的二氯甲烷(5mL)和四氫呋喃(5mL)溶液中。加入N,N-二甲基曱酰胺(從O.lmL注射器中加入3滴)，將所得混合液在0。C下攪拌10分鐘和在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。減壓蒸發(fā)除去溶劑和過量的反應(yīng)劑。將剩余物溶于二氯甲烷(2mL)中，將所得溶液(1.25mL)加入4-[4-氨基-3-(4-氨基-3-曱氧基苯基)-1^吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基]-1-哌啶曱酸叔丁酯(0.12g,0.27mmol)和吡啶(0.4mL)在二氯曱烷(lmL)的溶液中。將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。加入三氟乙酸(lmL),將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。減壓蒸發(fā)除去溶劑，剩余物經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的4-(4-氨基-3-{4-[(1樂2-吲哚基羰基)氨基]-3-曱氧基苯基}-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)六氫吡啶鏡乙酸鹽(0.07g,0.14腿ol):^NMR(DMSO-^,400MHz)511.85(br,1H),9.45(s,1H),8.24(d,1H)，8.12(d，1H)，7.68(d，1H)'7.48(d,1H),7.40(s，1H),7.35(s,1H),7.30(d,1H),7.24(t,1H),7.09(t,1H)，4.77(m,1H),3.97(s,3H)，3.11(m,2H),2.68(m,2H),2.09(m,2H),1.89(s,3H),1.84(m，2H);MS:MH*483.實施例390-410:使用制備4-(4-氨基-3-{4-[(1界2-吲哚基羰基)氨基]-3-甲氧基苯基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-l-基)六氫吡咬镥乙酸鹽(實施例881)的相同方案制備實施例390-410的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage398</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage399</column></row><table>i人-5178.7399df人-5178.73400嫂人.5137.83401A人-5119.074024978.37403盧嗜人.5287.9404400<table>tableseeoriginaldocumentpage401</column></row><table>實施例411:4-[4-氨基-3-(4-{[(1-乙基-1//-2-吲哚基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯基)-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-1-基]六氫吡啶鏡乙酸鹽0。C下，將60。/。氫化鈉在礦物油+的懸浮液(0.006g,0.15mmo1)加入AT2-(4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-lF-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基}-1樂2-吲咪曱酰胺(0.08g，0.14腿ol)的N,N-二曱基曱酰胺(1.0mL)溶液中。將所得混合液在0。C下攪拌10分鐘和在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。加入乙基碘(0.02g,0.14mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(0.5mL)溶液，將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入乙基硪(0.01g,0.07mmol)并將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入三氟乙酸(3mL),將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌24小時。減壓蒸發(fā)出溶劑和過量的反應(yīng)劑，剩余物經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的4-[4-氨基-3-(4-{[(1-乙基-1//-2-吲咮基)^^]氨基}-3-曱氧基苯基)-m-吡唑并六氳吡咬徵乙酸鹽(0.05g,0.09mmol):'HNMR(DMSO-4400MHz)<J9.43(s,1H),8.27(s,1H),8.14(d，1H),7.71(d,1H),7.6i(d,1H),7.34(s,2H),7.31(t'2H),7.15(t,1H),4.96(m,1H),4.62(q,2H),3.96(s,3H),3.00(m,2H),2.28(m，2H),2.03(m，2H),1.91(s,3H),1.33(t,3H);MS:MFT511.實施例412至416:使用制備4-[4-絲-3-(4-{[(1-乙基-1樂2-吲哚基)羰基]氨基}-3-曱氧基苯基)-lF-吡唑并[3,4-，密啶-l-基]六氫吡啶鏡乙酸鹽(實施例903)相同的方案制備實施例412-416的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage403</column></row><table>實施例417:#2-4-[4-氨基-1-(4-哌。錄)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基-5-羥基-lF-2-吲哚曱酰胺乙酸鹽將^2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基-5-(千氧基)-l/Z-2-吲咮曱酰胺(0.08g，0.14mmo1)、10%披釔碳(0.03g)和三氟乙酸(一滴)在乙醇(12mL)和四氫呋喃(12mL)中的混合液在1個大氣壓的氬氣氣氛中氫化過夜。過濾所述混合液，濾液經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的A^2-4-[4-^J^l-(4-哌啶基)-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基-5-羥基-1//-2-吲哚甲酰胺乙酸鹽(0.02g，0.03mmol):'HNMR(PMSO-4,400MHz)《11.55(s,1H),9.29(s,1H),8.88(s,1H),8.28(s,1H),8.18(d,1H),7.31(m,3H),7.18(s,1H)，6.94(s,1H),6.78(dd,1H)，5.06(m,1H),3.97(s,3H),3.44(m，2H),3.17(m,2H),2.39(ra,2H),2.11(m,2H),1.91(s'3H);MS:499.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage405</formula>使用制備^2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基-5-羥基-l/7-2-吲哚曱酰胺乙酸鹽相同的方案制備^2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基-4-羥基-l/f-2-p引咮曱酰胺乙酸鹽。RP-HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18,5|um,100A，250x4.6mm;在IO分鐘內(nèi)用25%-100%乙腈-0.05^1乙酸銨，lmL/min)I^4.60分鐘。MS:MH+499。實施例419:^2-4-[4-絲-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基-7-氨基-m-2-吲哚曱酰胺乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage405</formula>將連二亞硫酸鈉(0.07g,0.41mmol)加入W2-4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-1^-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基-7-硝基-lH-2-吲哚甲酰胺乙酸鹽(0.04g,0.07mmol)在水(2mL)和乙醇(2mL)的熱溶液中。實施例418:^2-4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1/7-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]-2-甲氧基苯基-4-羥基-l樂2-吲哚曱酰胺乙酸鹽冷卻所得混合液至環(huán)境溫度。加入一滴濃鹽酸，所得混合液經(jīng)制備HPLC純化得到白色固體狀的iV2-4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基-7-氨基-l/f-2-吲哚曱酰胺乙酸鹽(0.004g,0.01mmol):RP-HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18,5,,100A,250x4.6mm;在IO分鐘內(nèi)用250/o-10()o/o乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)Rt6.60分鐘。MS:MH+498。實施例420:AG-4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-l/7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基-l/f-3-吲哚曱酰胺乙酸鹽A.A3-[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-lif-3-巧l咪曱酰胺0。C下，將草酰氯(0.07mL，0.79mmol)加入吲哚-3羧酸(0.12g，0.72mmol)的二氯曱烷(4mL)和四氳p夫喃(3mL)溶液中。加入N,N-二曱基甲酰胺(從0.1mL注射器中加入3滴)，將所得混合液在0。C下攪拌10分鐘和在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。減壓蒸發(fā)除去溶劑和過量的反應(yīng)劑。將剩余物溶于二氯曱烷(2mL)中，將所得的溶液(1.5mL)加入2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(0.09g,0.36mmol)和吡咬(lmL)的二氯曱烷(2mL)溶液中。將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入酰氯的二氯曱烷溶液(0.3mL)，將所得混合液攪拌過夜。加入水(一滴)。減壓蒸發(fā)除去揮發(fā)性組分。使剩余物水和乙酸乙酯在間分配。分離出水層，用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾所述混合液，蒸發(fā)出濾液的溶劑得到粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用正庚烷:乙酸乙酯(2/l)作為流動相得到白色固體狀的紹-[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1/7-3-。引咮曱酰胺(0.11g,0.28mmol):iHNMR(CDCl3,400MHz)J8.65(m'3H),8.13(d,l印，7.95(s,1H),7.50(m,2H),7.33(ra,3H),4.02(s,3H),1.36(s,12H);MS:MH*393.B.A3-4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-l/7-吡唑并[3,4-JI嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基-1//-3-吲哚甲酰胺乙酸鹽將AG-[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-lF-3-吲咪曱酰胺(0.11g，0.28mmo1)、3-碘-l-(4-旅咬基)-l/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-4-胺鹽酸鹽(0.10g，0.27mmo1)、四(三苯基膦)合4巴(0)(0.02g,0.02mmol)和一水合碳酸鈉(0.13g,1.07mmol)在乙二醇二曱醚(4mL)和水(2mL)中的混合液在85。C下、在1個大氣壓的氮氣氣氛中加熱過夜。冷卻所得混合液至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。剩余物經(jīng)制備HPLC純化，得到白色固體狀的沼-4-[4-氨基-l-(4-派咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基-l樂3-吲哚曱酰胺乙酸鹽(0.09g，0.16mmol):力NMR(DMSO-d6,400MHz)511.83(br,1H)，8.92(s,恥8.31(m,3H),8.14(dc^1H),7.50(dd,1H),7.31(m,2H),7.20(m,2H),4.82(m'1H),3.99(s,3H)，3.16(m,2H),2.73(m,2H)，2.15(m,2H),1.91(s,3H),1.88(m，2H);MS:MH"ASS-實施例421:廁-4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]-2-曱氧基苯基-li/4-吲哚甲酰胺乙酸鹽按照制備A3-4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-l樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3國基]-2-曱氧基苯基-l/f-3-吲哚曱酰胺乙酸鹽的相同方案制備iV4-4國[4國氨基-1-(4-哌啶基)-1/^-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-曱氧基苯基-1//-4-吲t乘甲酰胺乙酸鹽。RP-HPLC(HitachiHPLC,HypersilC18,5,,100A,250x4.6mm;在10分鐘內(nèi)用25。/o-100。/o乙腈-0.05M乙酸銨，lmL/min)Rt4.80分鐘。MS:腿+483。實施例422:反式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-曱基-lF-2-吲哚曱酰胺A.l-曱基-lH-2-吲哚曱酰氯將1-甲基吲哚-2-甲酸(9.87g,56.4mmol)的二氯甲烷溶液(150mL)與草酰氯(8.58g，67.63mmol)反應(yīng)。加入DMF(0.2mL),隨即發(fā)生劇烈的反應(yīng)。將所得混合液在環(huán)境溫度下攪拌4小時。真空除去溶劑，得到淺黃色固體狀的l-曱基-lH-2-吲哚曱酰氯(10.69g,98%)。'HNMR(CDCl3,400MHz)".70(d,1H),7.66(s,1H),7.44(t,1H)，？.35(d,1H),7.18(t,1H),3.98(s,3H).B.A^2-[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1-曱基-1吲哚曱酰胺(TC下，往含l-曱基-lF-2-丐l哚甲酰氯(5.44g,0.0281mol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺(7.00g,0.0281mol)的無水二氯曱烷(150mL)溶液中滴加入W-乙基-N,N-二異丙基胺(4.9mL,0.0309mol),將所得的溶液在環(huán)境溫度下、在l個大氣壓的氮氣氣氛中攪拌18小時。減壓濃縮所述反應(yīng)混合液，使剩余物在水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)間分配，有機相用鹽水洗滌，用硫酸4美干燥并減壓濃縮。剩余物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用乙酸乙西旨/正庚烷(l:6)為流動相得到白色固體狀的A^2-[2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-l-曱基-lif-2-吲哚曱酰胺(8.0g，0.0197mol)。'HNMR(DMS0-4400MHz)<59,35(s，1H),8.03(d,1H)，7.69(d,1H),7.57(d，1H),7.33(m,3H),7.29(s，1H),7.14(t'1H),4.02(s,3H),3.91(s，3H),1.31(s,12H).TLC(乙酸乙酯/庚烷l:3)Rf0.44。C.反式-7^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3，4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-甲基-1樂2-吲哚甲酰胺將反式-3-碘-l-[4-(4-曱基哌嗪-l-基)環(huán)己基]-l/7-吡唑并[3,4-司嘧啶-4國胺(0.100g,0.227mmol)的乙二醇二曱醚(8mL)懸浮液用iV2國[2國曱氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1-曱基-lif-2-口引哚曱酰胺(0.097g,0.238mmol)、四(三苯基膦)合釔(0.016g,0.014mmol)和碳酸鈉(0.057g,0.538mmol)的水溶液(4mL)處理。80。C下攪拌反應(yīng)混合液21.5小時。濾出沉淀物并減壓蒸發(fā)有機層。力口入二氯曱烷(15mL),分離各層。水層用二氯曱烷(200mL)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，使用逐步梯度溶液10%曱醇的二氯曱烷溶液至50%曱醇的二氯曱烷溶液，在Sq16xISCOCombiFlash上實施。得到0.083§(68%)反式-^2-(4-{4-氨基-1-[4-(4-曱基哌溱-1-基)環(huán)己基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-l-曱基-l/f-2-吲哚甲酰胺。409'HNMR(cVDMSO)59.4316(s,1H),8.2427(s,1H),8.1207-8.1003(d,1H,J=8.16Hz),7.7173-7.6974(d,1H,J=7.96Hz),7.5979-7.5769(d,1H,/=8.4Hz),7.3507-7.2758(m,4H),7.1695-7.1321(t，1H),4,68934.6324(m,IH)，4,0400(s，3H),3.9571(s,3H),2.5(m,3H)'2.4055-2.3279(m,5H)，2.1606(s,3H),2.1094-1.9367(m,6H),1.5214-1.4624(m,2H);LCMS(Th畫oquestAQAsingle-quadMS,GenesisC18柱，粒徑3拜，33x4.6mm;6分鐘內(nèi)用70%50mM乙酸銨水溶液至95%乙腈，0.8至0.5mL/min)Rt2.12分鐘(100%)，MH+594.3。實施例423:W2-(4-[4-氨基-l-(2-氨基-4-吡啶基)-li7-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]-2-曱氧基苯基-}1-甲基-lF-2-吲哚甲酰胺實施例424:#2-(4-{4-氨基-1-[2-(甲基氨基)-4-吡啶基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-甲基-1吲哚曱酰胺實施例425:AA2-(4-(4-氨基-l-[2-(二曱氨基)-4-吡啶基]-l/f-吡唑并[3,4-6/]嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-1-曱基-1吲哚甲酰胺實施例426:#2-(4-{4-氨基-1-[2-(4-曱基哌。秦-1-基)-4-吡咬基]-1//-吡唑并[3，4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-l/f-2-吲哚曱酰胺實施例427:旭-(4-(4-氨基-l-[2-(4-甲基哌。秦-l-基)-4-吡咬基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-l樂2-吲哚曱酰胺實施例428:#2-{4-[4-氨基-1-(2-嗎啉-4-基-4-吡啶基)-1/7-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]-2-曱氧基苯基卜l-曱基-lH-2-吲哚曱酰胺實施例429:#2-[4-(4-氨基-1-{2-[(2-幾乙基)氨基]-4-吡啶基}-1払吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-l-曱基-l/f-2-吲哚曱酰胺實施例430://2-(4-{4-氨基-1-[2-(氨基甲基)-4-吡啶基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-l-甲基-lF-2-吲哚曱酰胺實施例431:iV2-(4-(4-氨基-l-[2-(氨基aJ0-4-吡咬基]-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-曱基-lH-2-吲哚曱酰胺實施例432:3-嗎淋-4-基-1-(2-嗎啉-4-基-4-畔匕咬基)-1//-吡哇并[3,4-《嘧咬-4-胺實施例433:iV2-(4-[4-氨基-l-(4-氨基-2-吡啶基)-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-曱基-l/7-2-吲哚曱酰胺實施例4M:7^2-{4-[4-氨基-1-(2-氧代-1,2-二氬-4-吡啶基)-1樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-lF-2-吲咮甲酰胺實施例435:^2-{4-[4-氨基-1-(4-嗎啉-4-基-2-吡咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧咬-3-基]-2-曱氧基苯基}-1-曱基-l樂2-吲哚曱酰胺實施例436:7V2-(4-(4-氨基-l-[4-(4-曱基哌溱-l-基)-2-吡啶基]-lH-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}-2-曱氧基苯基)-l-曱基-1//-2-吲咪甲酰胺實施例437:^2-[4-(4-氨基-1-{4-[(2-羥乙基)氨基]-2-吡咬基}-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基)-2-曱氧基苯基]-l-曱基-lH-2-吲哚曱酰胺實施例438:W2-(4-[4-絲-l-(6-氨基-3-吡啶基)-li7-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-曱基-lH-2-吲哚曱酰胺實施例439:^2-{4-[4-氨基-1-(6-嗎啉-4-基-3-吡咬基)-1//-吡唑并[3,4-^0嘧咬-3-基]-2-曱氧基苯基卜l-曱基-l樂2-吲哚曱酰胺實施例440:#2-(4-{4-氨基-1-[6-(4-曱基嗛溱-1-基)-3-吡咬基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-l-曱基-1//-2-吲哚曱酰胺實施例441:順式-4-[4-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基H^-吡唑并[3,4-，密啶-l-基)環(huán)己基]-2-哌嗪酮實施例442:反式-4-[4-(4-氨基-3-{3-氟-4-[(5-曱基-1,3-苯并嗨唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)環(huán)己基]-2-哌嗪酮.實施例443:順式-4-[4-(4-氨基-3-{4-[(5-曱基-1,3-苯并嗨唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3，4-，密啶-1-基)環(huán)己基]-2-哌。秦酮實施例444:反式-4-[4-(4-氨基-3-{4-[(5-曱基-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)環(huán)己基]-2-哌嗪酮實施例445:R-7V2-(4-(4-氨基-l-[l-(l-曱氧基-l-曱基乙基)-3-哌啶基]-l樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基)苯基)-5，7-二曱基-l,3-苯并Pl唑-2-胺實施例446:3-7^2-(4-{4-氨基-1-[1-(1-甲氧基-1-曱基乙基)-3-哌啶基]-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺實施例447:R/S-7V2-(4-(4-氨基-l-[l-(l-曱氧基-l-曱基乙基)-3-哌咬基]-1/7-吡唑并[3，4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-胺實施例448:R-W2-(4-(4-氨基-l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-哌咬基]-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并螺唑-2-胺實施例449:S-A^2-(4-(4-氨基-l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-哌啶基]-l/f-吡唑并[3,4-^嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并螺唑-2-胺實施例450:R/S-W2-(4-(4-氨基-l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-哌啶基HH-吡唑并[3,4-司嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺實施例451:R-iV2-(4-(4-氨基-HH2-羥乙基)-3-哌啶基]-l樂吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1,3-苯并嚼唑-2-胺實施例4W:S-W2-(4-《4-氨基-l-[l-(2-幾乙基)-3-哌啶基]-l/f-吡唑并[3,4-^]嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并嚼唑-2-胺實施例453:R/S-A^2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-雍乙基)-3-哌咬基]-lF-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1,3-苯并嗯唑-2-胺實施例454:^^2-(4-{4-氨基-1-[卜(2-{1,3-二羥基丙基})-3-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并噁唑-2-胺實施例455:S-iV2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-(l，3-二羥基丙基》)-3-哌啶基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺實施例456:R/S-W2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-(l,3-二羥基丙基"-3-哌咬基]畫1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并嗨唑-2-胺實施例457:R-2-[3-(4-氨基-3-(4-[(5,7-二曱基-l，3-苯并嗯唑-2-基)氨基]苯基)-lH-吡唑并[3,4-，密啶-l-基)哌啶子基]乙腈實施例458:S-2-[3-(4-氨基-3-(4-[(5,7-二甲基-l,3-苯并嗨唑-2-基)氨基]苯基}-1&吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基)哌啶子基]乙腈實施例459:R/S-2-[3-(4-氨基-3-(4-[(5,7-二甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-^]嘧啶-1-基)哌啶子基]乙腈413實施例460:R-A^2-(4-(4-氨基-l-[l-(2-(甲硫基)乙基)-3-哌啶基H/7-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺實施例461:S-A^-(4-(4-氨基-l-[l-(2-(曱硫基)乙基)-3-哌啶基]-l/Z-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺實施例462:11/8-^2-(4-{4-氨基-1-[1-(2-(曱硫基)乙基)-3-哌啶基]-1//-吡唑并[3，4-<]嘧啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺實施例463:R-iV-曱氧基-3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二甲基-l,3-苯并嗯唑-2-基)氨基]苯基}-l/^吡唑并[3,4-密啶-l-基)-l-哌啶曱脒實施例464:3-7^-甲氧基-3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-1,3-苯并嚼唑-2-基)氨基]苯基}-1&吡唑并[3,4-，密啶-1-基)-1-哌啶甲脒實施例465:1^-^-曱氧基-3-(4-氨基-3-{4-[(5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)-1-哌啶甲脒實施例466:R-7V2-(4-4-氨基-l-[l-(l-2,2,2-三氟乙基)-3-哌啶基]-lH-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基苯基)-5,7-二曱基-l,3-苯并噁唑-2-胺實施例467:8-^2-(4-4-氨基-1-[1-(1-2,2,2-三氟乙基)-3-哌啶基]-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基苯基)-5,7-二曱基-l，3-苯并噁唑-2-胺實施例960:R/S-A^2-(4-4-絲-l-[l-(l-2,2,2-三氟乙基)-3-哌咬基H/^吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基苯基)-5,7-二曱基-l,3-苯并Pl唑-2-胺實施例468:A/2-(4-[4-氨基-l-(l/Z-4-咪唑基甲基)-l/f-吡唑并P,4-d]嘧啶-3-基]苯基}-5,7-二曱基-1,3-苯并噁唑-2-胺實施例469:A^-(4-(4-氨基-l-[l化4-(2-甲基-咪唑基)曱基]-l仏吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二曱基-1,3-苯并嗨唑-2-胺實施例470:^2-(4-{4-氨基-1-[1//-4-(2-氨基-咪唑基)甲基]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1,3-苯并嗨唑-2-胺實施例Wl:^2-4-[4-氨基-1-(1界4-咪唑基)-1界吡唑并[3,4-《嗜咬-3-基]苯基-5,7-二甲基-l，3-苯并嗯唑-2-胺實施例472:^2-(4-{4-氨基-1-[1樂4-(2-氨基-咪唑基)]-1/^-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基}苯基)-5，7-二甲基-1,3-苯并螺唑-2-胺實施例4":^2-(4-{4-氨基-1-[1界4-(2-曱基-咪唑基)]-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基}苯基)-5,7-二甲基-1,3-苯并噁唑-2-胺實施例474:l-(4-(4-氨基-3-[4-(l,3-苯并噁唑-2-基氨基)苯基]-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-1-基}哌啶子基)-2-曱基-2-(曱基氨基)-1-丙酮實施例475:1-[4-(4-氨基-3-{4-[(5-甲基-1,3-苯并嗯唑-2-基)氨基]苯基卜lF-吡唑并[3,4-，密啶-l-基)哌啶子基]-2-曱基-2-(曱基^J0-l-丙酮實施例476:1-[4-(4-氨基-3-{4-[(5-乙基-1,3-苯并嗯唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶國1-基)哌啶子基]-2-曱基-2誦(曱基^J0-1國丙酮實施例477:1-[4-(4-氨基-3-{4-[(5-氯-1,3-苯并嗯唑-2-基)氨基]苯基}-1//-吡唑并[3,4-，密啶-1-基)哌啶子基]-2-甲基-2-(曱基氨基)-1-丙酮實施例478:{4-[4-絲-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]苯基}(1//-4-吡唑基)曱酮實施例479:1-(4-{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]苯甲?；鶀-l樂1-吡唑基)-1-乙酮實施例480:{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基}(1-曱基-1樂4-吡唑基)曱酮實施例481:{4-[4-氨基-1-(4-哌啶基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基}(1-千基-1樂4-吡唑基)曱酮實施例482:(4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基Kl-苯曱?；?1//-4-吡唑基)曱酮實施例4W:(4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-l/f-吡唑并[3,4-，密啶-3-基]苯基}(5-異噁唑基)甲酮實施例484:(4-[4-氨基-l-(4-哌咬基)-l/f-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基}(3-甲基-5-異瞎唑基)甲酮實施例485:{4-[4-氨基-1-(4-哌吱基)-1樂吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基}(3-苯基-5-異嗨唑基)甲酮實施例4S6:iV5-(4-[4-氨基-l-(4-哌啶基)-l/f-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]苯基}-3-苯基-5-異噁唑胺實施例487:7^-{4-[4-氨基-1-(4-哌咬基)-1//-吡唑并[3,4-《嘧啶-3-基]<table>tableseeoriginaldocumentpage417</column></row><table>其它實施例包括以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage418</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage419</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage420</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage421</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage422</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage423</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage424</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage425</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物，其外消旋-非對映異構(gòu)體混合物、旋光異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物其中G為其中Z100為或任選被R1取代的基團，所述R1選自烷基、環(huán)烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基和二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、萘基、四氫萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、噻唑基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、吲哚基、異噁唑基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氫吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并異噻唑基、1，1-二氧苯并異噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；Z110是共價鍵，或是任選取代的(C1-C6)，該基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、鹵素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Z111是共價鍵，任選取代的(C1-C6)或任選取代的-(CH2)n-環(huán)烷基-(CH2)n-；其中所述任選取代的基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、鹵素、NO2、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Ra和R1各表示一個或多個取代基，該基團每次出現(xiàn)時獨立選自氫、鹵素、-CN、-NO2、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的酰氨基、四唑基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的雜芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的雜芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、RC和CH2ORC；RC每次出現(xiàn)時獨立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t-O-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH；Z105每次出現(xiàn)時獨立為共價鍵或(C1-C6)；Z200每次出現(xiàn)時獨立為取代或未取代的(C1-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C1-C6)-苯基；Rd和Re每次出現(xiàn)時獨立為H、烷基、烷?；騍O2-烷基；或Rd、Re和它們所連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)；t每次出現(xiàn)時獨立為2至6的整數(shù)；W每次出現(xiàn)時獨立為鍵或O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf每次出現(xiàn)時獨立為H或烷基；或者R1是取代或未取代的與環(huán)2稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；R3每次出現(xiàn)時獨立為氫、羥基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-雜芳基或取代或未取代的烷氧基；A是-(C1-C6)-、-O-、-S-、-S(O)p-、-N(R)-、-N(C(O)OR)-、-N(C(O)R)-、-N(SO2R)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH(NR)-、-CH2N(C(O)R))-、-CH2N(C(O)OR)-、-CH2N(SO2R)-、-CH(NHR)-、-CH(NHC(O)R)-、-CH(NHSO2R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)-、-CH(OC(O)NHR)-、-CH＝CH-、-C(＝NOR)-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)p、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O-、-N(R)-(CH2)n+1-C(O)-、-S(O)pN(R)-、-O-(CR2)n+1-C(O)-、-O-(CR2)n+1-O-、-N(C(O)R)S(O)p-、-N(R)S(O)pN(R)-、-N(R)-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)N(R)C(O)-、-S(O)pN(R)C(O)-、-OS(O)pN(R)-、-N(R)S(O)pO-、-N(R)S(O)pC(O)-、-SOpN(C(O)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(ORb)O-、-N(R)P(ORb)-、-N(R)P(O)(ORb)O-、-N(R)P(O)(ORb)-、-N(C(O)R)P(ORb)O-、-N(C(O)R)P(ORb)-、-N(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(O)R)P(ORb)-；其中R每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；Rb每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或者取代或未取代的芳基；p是1或2；或在含磷的基團中，氮原子、磷原子、R和Rb一起形成5或6元雜環(huán)；或A是NRSO2，而R、Ra和氮原子一起形成取代或未取代的與環(huán)1稠合的5或6元雜環(huán)；或Z110-A-Z111結(jié)合在一起為共價鍵；和R2為a)氫；b)取代或未取代的三苯甲基；c)取代或未取代的環(huán)烯基；d)被取代或未取代的烷基取代的氮雜芳基；e)被一個或多個選自以下的取代基取代的氮雜環(huán)烷基取代或未取代的-(C1-C6)-烷基、取代或未取代的-C1-C6-烷基-OR、取代或未取代的-C(O)-C1-C6-烷基-N(R)2、取代或未取代的C1-C6-烷基-N(R)2、取代或未取代的-C1-C6-烷基-環(huán)烷基、取代或未取代的四氫噻吩基和取代或未取代的四氫噻喃基；或f)下式的基團其中E1為哌啶基、哌嗪基、咪唑基、嗎啉基、吡咯烷基、氨基、酰氨基或四氫噻唑基，且其中E任選被選自以下的一個或多個取代基取代-C0-C6-烷基-OR、-C1-C6-烷基-C(O)OR、-C1-C6-烷基-雜芳基、-C1-C6-烷基-雜環(huán)烷基和-C1-C6-烷基-N(R)2；a是1，而D1、G1、J1、L1和M1各自獨立選自CRa和N，條件是D1、G1、J1、L1和M1中至少兩個是CRa；或a是0，而D1、G1、L1和M1之一是NRa，D1、G1、L1和M1之一是CRa，且其余獨立選自CRa和N，其中Ra定義如上；b是1，而D2、G2、J2、L2和M2各自獨立選自CRa和N，條件是D2、G2、J2、L2和M2中至少兩個是CRa；或b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余獨立選自CRa和N，其中Ra定義如上；且n每次出現(xiàn)時獨立為0至6的整數(shù)；條件是當Z110-A-Z111結(jié)合在一起為共價鍵時，Z100不為烷基；和條件是當Z110-A-Z111結(jié)合在一起為C1-C6烷基時，Z100不為苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基或噻吩基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中R2為以下結(jié)構(gòu)式表示的基團其中^選自-氨基-。1-。6-烷基-嗎啉-4-基、-哌啶子基-(:1-(:6-烷基-011、-咪唑基-d-CV烷基-C(O)OR、-^^-l-l-d-C^^I-OR,--d-O烷基-OR、-吡咯烷-l-基國OR、國氨基-d-C6畫烷基畫咪唑-l-基、-絲誦d-Q-烷基-N(R)2、-酰氨基^1-(^6-烷基-風(fēng)11)2、四氫噻哇基、N,N-二-(羥基-C廣C6-烷基)絲-和-派溱-l-基-OR。3.權(quán)利要求2的化合物，其中^選自4-(2-羥乙基)嗎啉-4-基、3-羥曱基哌啶子基、2-[3-(甲基羧基)丙基]咪唑-4-基、4-(2-羥乙基)派溱-l-基、2-羥乙基絲、3-雍基吡咯烷-l-基、3-咪唑-l-基丙氨基、4-羥基丁基絲、3-曱氧基丙基氨基、3-(N,N-二曱氨基)丙基氨基、N-[2-(N,N-二曱基)乙基]酰氨基、四氫噻唑基、N,N-二-(2-羥乙基)氨基、4-羥基哌秦-1-基和4-羥甲基腺嗪-l-基。4.權(quán)利要求2的化合物，其中Z"G-A-Zm為-NHC(0)-。5.權(quán)利要求2的化合物，其中G為由以下結(jié)構(gòu)式表示的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>6.權(quán)利要求5的化合物，其中G為由以下結(jié)構(gòu)式表示的基團:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>7.權(quán)利要求l的化合物，其中R2為被C!-C6烷基取代的氮雜芳基，其中所述烷基任選被一個或多個選自以下的取代基取代RO-、-C(O)OR、誦C(0)N(R)2和國N(R)2。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R2為4-(2-羥乙基)吡啶-2-基、3-氨基曱基吡啶-4-基或2-甲基咪唑-4-基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中G為由以下結(jié)構(gòu)式表示的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為被2-曱氧基乙基、N,N-二曱絲曱基、N,N二甲氨基-l-氧代乙基或2-(N-曱基氨基)-l-氧代丙基取代的吡咯烷基。11.權(quán)利要求10的化合物，其中G為由以下結(jié)構(gòu)式表示的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>12.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為被四氬噻喃基、四氳瘞吩基、2-(N-甲基)-2-曱基-l-氧代丙基、2-曱氧基乙基或環(huán)丙基曱基取代的哌咬基。13.—種式(I)的化合物，其外消旋-非對映異構(gòu)體混合物、旋光異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>#巾:G為其中Z咖為吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、咪唑并[l,2-"]嘧咬基、1H-咪唑并[l,2-a]咪唑基、咪唑并[2,l-b][l,3]噻哇基、H-吡啶酮基、U-二氧苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、烷基、咪唑并[l,2-a]吡咬基、吡咯并吡咬基或其中前述所有的Z，基團均任選被R^取代；Z^是共價鍵，或是任選取代的(CrCs),該基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、囟素、N02、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Z111是共價鍵，任選取代的(Q-C6)或任選取代的-(CH2)n-環(huán)烷基-(CH2):r;其中所述任選取代的基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、面素、N02、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Ra和Ri各表示一個或多個取代基，該基團每次出現(xiàn)時獨立選自氫、卣素、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)-烷基、-c(o)-芳基、-c(o)-雜芳基、取代或未取代的酰氨基、四唑基、三氟甲基a^氨基、三氟曱基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-s-、取代或未取代的芳基-S(0)p-、取代或未取代的雜芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的雜芳硫基、取代或未取代的芳硫基、Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(0)-N(R)-Z2QQ、Rc和CH20Rc;Rc每次出現(xiàn)時獨立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t-0-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH;Z奶每次出現(xiàn)時獨立為共價鍵或(d-C6);Z2QQ每次出現(xiàn)時獨立為取代或未取代的(CrC6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(CVC6)-苯基；Rd和Re每次出現(xiàn)時獨立為H、烷基、烷酰基或S(V烷基；或Rd、Re和它們所連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)；t每次出現(xiàn)時獨立為2至6的整數(shù)；W每次出現(xiàn)時獨立為鍵或O、S、S(O)、S(0)2或NRf，其中Rf每次出現(xiàn)時獨立為H或烷基；或者Ri是取代或未取代的與環(huán)2稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；R3每次出現(xiàn)時獨立為氫、羥基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-雜芳基或取代或未取代的烷氧基；A是誦(d國Q)國、畫O國、-S畫、國S(O)p誦、-N(R)-、畫N(C(O)OR)-、-N(C(O)R)-、-N(S02R)-、-CH20-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH(NR)-、-CH2N(C(0)R))-、-CH2N(C(0)OR)-、-CH2N(S02R)-、-CH(NHR)-、誦CH(NHC(O)R)-、-CH(NHS02R)-、-CH(NHC(O)OR)-、畫CH(OC(O)R)畫、-CH(OC(O)NHR)-、-CH=CH-、-C(=NOR)-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(O)N(R)-、-卿C(O)-、-N(R)S(O)p畫、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(0)-(CH2)n-N(R)-、國N(R)C(O)O-、-N(R)-(CH2)n+1-C(0)-、-S(0)pN(R)-、-0-(CR2)n+1-C(0)-、-0-(CR2)n+1-0-、-N(C(O)R)S(O)p醒、-N(R)S(0)pN(R)-、-N(R)-C(0)-(CH2)n-0-、-C(O)N(R)C(O)-、-S(O)pN(R)C(O)-、-OS(0)pN(R)-、-N(R)S(O)pO國、-卿S(O)pC(O)-、-SOpN(C(0)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(ORb)0-、國N(R)P(ORb)-、-N(R)P(0)(ORb)0-、-N(R)P(0)(ORb)-、-N(C(0)R)P(ORb)0-、-N(C(0)R)P(ORb)-、-N(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(0)R)P(ORb)-;其中R每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；Rb每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或者取代或未取代的芳基；p是1或2;或在含磷的基團中，氮原子、磷原子、R和Rb—起形成5或6元雜環(huán)；或A是NRS02,而R、Ra和氮原子一起形成取代或未取代的與環(huán)l稠合的5或6元雜環(huán)；或Z，-A-Zm結(jié)合在一起為共價鍵；和R2為氫或式-Z皿-Z皿的基團；Ziw是共i^/H建、誦(C廣C6)-、-(d-G^-CK《d-C6)國C(0)國、-(d-G^-c(o)o-、-(d-c^-qco-NH-,-((31《6)-(:(0)畫]^(((:1國(:6))國或取代或未取代的苯基；z做是氬、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的飽和或不飽和的雜環(huán)基團或取代或未取代的飽和或不飽和的雜雙環(huán)基團；其中所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、取代的雜環(huán)和取代的雜雙環(huán)基團帶有一個或多個取代基，這些取代基各自獨立選自羥基、氰基、硝基、鹵基、取代或未取代的(Q-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-OR、取代或未取代的-N((C廣C6)-OR)2、取代或未取代的-風(fēng)11)-((31-〇6)-(:(0)2-R、取代或未取代的-(C-C6)-N(R)-(d畫C6)-OR、取代或未取代的畫(C〗-c^-No^xd-c^-Nai:^取^或未取^的畫((:1-。6>0(0:)^01)-((31-€:6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺?；⑷〈蛭慈〈碾寤?、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-OR、氧代基團以及飽和或不飽和的或芳族的取代或未取代的雜環(huán)基團，該雜環(huán)中含有一個或多個選自N、O和S的雜原子；其中所述雜環(huán)基團或雜雙環(huán)基團的氮原子獨立任選被以下基團取代氧代基團、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的-C(0)N(R)2、取代或未取代的-C(0)-(C廣C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的雜芳基烷基；或R2是式-B-E的基團，其中B是取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺?；⑷〈蛭慈〈耐檠趸榛?、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羰基、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亞烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基羰基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的(C廣C6)-氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基羰基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基磺?；⑷〈蛭慈〈牡s環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜芳基-N(R)-(CrC6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(Q-C6)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(d-C6)-、取代或未取代的雜芳基-(d-C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C廣C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(C廣C6)-N(R)-、取代或未^U戈的雜芳基、取代或未取代的雜芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的雜芳基磺?；?、取代或未取代的烷基磺?；⑷〈蛭慈〈姆蓟酋；?、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基羰基氨基、取代或未取代的雜芳基^^氨基、取代或未取代的芳基#氨基、取代或未取代的烷基，tt氨基或者取代或未取代的芳基；a是l,而A、GhJh!^和Mi各自獨立選自CRa和N,條件是Di、&、Jh1^和Mi中至少兩個是CRa;或a是O,而DhGh:U和M!之一是NRa，D、G、U和1V^之一是CRa，且其余獨立選自CRa和N，其中Ra定義如上；b是l，而D2、G2、J2、L2和Vb各自獨立選自CRa和N，條件是D2、G2、J2、L2和M2中至少兩個是CRa;或b是O,而D2、G2、L2和M2之一是NRa,D2、G2、1^2和]^2之一是CRa,且其余獨立選自CRa和N,其中Ra定義如上；且n每次出現(xiàn)時獨立為0至6的整數(shù)；條件是當A為-N(R)-，Z，和zm各自為共價鍵，112為3,4-二羥基四氫呋喃-2-基或3,4-二酰氧基四氫呋喃-2-基時，則Z咖不為烷基、四氫吡喃基、四氳p夫喃基、n底咬基或P比咯烷基；條件是當Z，和zm各自為共價鍵，R2為3,4-二羥基四氬呋喃-2-基或3,4-二酰氧基四氬呋喃-2-基，Z咖為取代或未取代的烷基時，A不為烷基、腸O國、-C(O)-、-KHC(O)-或-C(O)O畫；條件是當Z"G-A-Zm結(jié)合在一起為共i^介鍵時，Z，不為烷基；條件是當Z，-A-Z川結(jié)合在一起為Q-C6烷基時，Z柳不為苯基、吡咯基、咪唑基、p比峻基、吡咬基、嘧啶基、p比。秦基、p達"秦基、呋喃基或噻吩基；以及條件是當R2為取代或未取代的環(huán)戊基，Z，為取代或未取代的烷基，Z，和zm各自為共價鍵時，A不為-O-、-C(O)O-或-N(R)-。14.權(quán)利要求13的化合物，其中Z柳為2-吡咯烷基、1,2-二氫-2-氧代吡啶-3-基、苯并異嗨唑-3-基、1,1-二氧苯并異噻唑-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基或和R2為4-(4-甲基哌嗪-l-基)-環(huán)己基。15.權(quán)利要求14的化合物，其中Z，-A-Zm為-NH-。16.權(quán)利要求13的化合物，其中Z艦為選自以下的吡咯并吡啶基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>17.權(quán)利要求16的化合物，其中Z環(huán)-A-Zm為-NHC(0)國。18.權(quán)利要求17的化合物，其中R2為哌啶-4-基、；^-曱基旅咬-4-基、N-(丙-2-基)哌啶-4-基、N-(咪唑-4-基-曱基)哌啶-4-基、N-(2-曱基咪唑-4-基-曱基)哌啶-4-基、N(吡唑-4-基-曱基)哌啶-4-基、N-(2-曱氧基乙基)哌啶-4-基、N-(吹喃-3-基-曱基)哌啶-4-基、N-(四氳吡喃-4-基-曱基)哌啶-4-基、N-(他咯冬基-甲基)哌啶-4-基或N-(2-二氟乙基)哌啶-4-基。19.一種式(I)的化合物，其外消旋-非對映異構(gòu)體混合物、旋光異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>或任選被Ri取代的基團，所述Ri選自烷基、環(huán)烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基和二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]嘧咬基、lH-咪唑并[l,2-a]咪唑基、咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑基、萘基、四氫萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并嗨唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、噻哇基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、吲咪基、異嗨哇基、四氬吡喃基、四氫吹喃基、哌啶基、p比哇基、吡咯基、吡咯并吡咬基、H-吡啶酮基、嚼唑基、異噻唑基、嗨二唑基、蓉二唑基、二氬。引咪基、W哇基、咪唑并[l,2-"]吡咬基、苯并異噻唑基、1,1-二氧苯并異噻唑基、p比咬并-螺哇基、吡啶并-噻唑基、嘧，定并-螺唑基、嘧，定并-遙唑基和苯并咪哇基；Z^是共價鍵,或是任選取代的(C廣C6),該基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、0H、鹵素、N02、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Z111是共價鍵，任選取代的(CVC6)或任選取代的-(CH2)n-環(huán)烷基-(CH2)n-;其中所述任選取代的基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、卣素、N02、COOH、取代或未取代的tt和取代或未取代的苯基；Ra和Ri各表示一個或多個取代基，該基團每次出現(xiàn)時獨立選自氳、-c(o)o-芳基、-c(o)o-雜芳基、，c(o)-烷基、-c(o)-芳基、-c(o)-雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基烷氧基、取4戈或未取^戈的芳基;^氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的雜芳基-S(O)p-,其中R^口Ri中至少一個不為氫；R3每次出現(xiàn)時獨立為氫、羥基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-c(o)-烷基、取代或未取代的畫c(o)-芳基、取代或未取代的誦c(o)國雜芳基或取代或未取代的烷氧基；A是誦(C!-C6)-、-O-、-S鍾、隱S(O)p-、-N(R)-、-N(C(O)OR)誦、畫N(C(O)R)畫、-N(S02R)-、-CH20-、-CH2S-、-CH2N(R)-、畫CH(NR)-、-CH2N(C(0)R))-、-CH2N(C(0)OR)-、-CH2N(S02R)-、-CH(NHR)國、-CH(NHC(O)R)-、曙CH(NHS02R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)-、-CH(OC(O)NHR)-、畫CEhCH-、-C(=NOR)-、-C(O)誦、-CH(OR)國、國C(O)N(R)國、畫N(R)C(O)國、-N(R)S(O)p-、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(0)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O-、-N(R)-(CH2)n+1-C(0)-、-S(0)pN(R)-、-0-(CR2)n+1-C(0)-、-0-(CR2)n+1-0-、-N(C(O)R)S(O)p-、國N(R)S(O)pN(R)-、-N(R)-C(0)-(CH2)n-0-、國C(O)N(R)C(O)畫、-S(O)pN(R)C(O)-、-OS(0)pN(R)-、-N(R)S(0)pO-、-順S(O)pC(O)-、-SOpN(C(0)R)-、-N(R)SOpN(R)畫、鄰)O-、-N(R)P(ORb)O-、-N(R)P(ORb)國、-N(R)P(0)(ORb)0-、-N(R)P(0)(ORb)-、-N(C(0)R)P(ORb)0-、漏N(C(O)R)P(ORb)-、畫N(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(0)R)P(ORb)-;其中R每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；Rb每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或者取代或未取代的芳基；p是1或2;或在含磷的基團中，氮原子、磷原子、R和Rb—起形成5或6元雜環(huán)；或A是NRS02,而R、Ra和氮原子一起形成取代或未取代的與環(huán)1稠合的5或6元雜環(huán)；或Z，-A-Zm結(jié)合在一起為共^H建；和R2為氬或式-Z皿-Z皿的基團；Z皿是共價鍵、-(d-C6)-、-(d-Q-CK曙(C廣C6)-C(0)-、-(CrC6)-c(o)o-、-(d-C6)-c(o)-麗-、-(。1隱06)-0:(0)誦風(fēng)(01^6))-或取代或未取代的苯基；z皿是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的飽和或不飽和的雜環(huán)基團或取代或未取代的飽和或不飽和的雜雙環(huán)基團；其中所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、取代的雜環(huán)和取代的雜雙環(huán)基團帶有一個或多個取代基，這些取代基各自獨立選自羥基、氰基、硝基、囟基、取代或未取代的(Q-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(Q-C6)-OR、取代或未取代的-N((CrC6)-OR)2、取代或未取代的-^RXd-C^-CCOVR、取代或未取代的-(C廣C6)-N(R)-(d-C6)-OR、取代或未取代的-(C廣C6)畫N(R)-(C廣C6)-N(R)2、取代或未取代的醒(d-C6)-C(0)N(R)陽(d-C6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺?；?、取代或未取代的脲基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-OR、氧代基團以及飽和或不飽和的或芳族的取代或未取代的雜環(huán)基團，該雜環(huán)中含有一個或多個選自N、O和S的雜原子；其中所述雜環(huán)基團或雜雙環(huán)基團的氮原子獨立任選被以下基團取代氧代基團、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的-C(0)N(R)2、取代或未取代的-C(0)-(C!-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的雜芳基烷基；或R2是式-B-E的基團，其中B是取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺?；⑷〈蛭慈〈耐檠趸榛?、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羰基、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亞烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基氣基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的氳雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的(C廣C6)-氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基，復(fù)基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基磺?；?、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜芳基-N(R)-(d-C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(d-C6)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(CrC6)-、取代或未取代的雜芳基-(d-C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C廣Q)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(d-C6)-N(R)-、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基氟基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的雜芳基磺?；?、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺?；?、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基羰基氨基、取代或未取代的雜芳基^tt氨基、取代或未取代的芳基羰基氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基或者取代或未取代的芳基；a是l,而DhG!、Jh"和]V^各自獨立選自C&和N，條件是DhG!、Ji、]U和Mi中至少兩個是CRa;或a是O,而D〗、GbLn和Mi之一是NRa,D!、G!、"和M!之一是CRa,且其余獨立選自CRa和N,其中Ra定義如上；b是l，而D2、G2、J2、L2和M2各自獨立選自CRa和N，條件是D2、G2、J2、L2和M2中至少兩個是CRa;或b是O,而D2、G2、L2和M2之一是NRa,D2、G2、1^和142之一是CRa，且其余獨主選自CRa和N,其中Ra定義如上；且n每次出現(xiàn)時獨立為0至6的整數(shù)；條件是當A為-N(R)-，Z，和zm各自為共價鍵，R2為3,4-二羥基四氫呋喃-2-基或3,4-二酰氧基四氬呋喃-2-基時，則Z咖不為烷基、四氬吡喃基、四氳吹喃基、p底咬基或p比咯烷基；條件是當Z，和zm各自為共價鍵，112為3,4-二鞋基四氫呋喃-2-基或3,4-二酰氧基四氬呋喃-2-基，Z咖為取代或未取代的烷基時，A不為烷基、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)O-;條件是當Z"0-A-Zm結(jié)合在一起為共價鍵時，Z咖不為烷基；條件是當Z110-A-Zm結(jié)合在一起為d-C6烷基時，Z柳不為苯基、P比咯基、咪唑基、P比哇基、P比咬基、嘧"定基、吡。秦基、P達噢基、吹喃基或噻吩基；-以及條件是當R2為取代或未取代的環(huán)戊基，Z艦為取代或未取代的烷基，Z加和zm各自為共價鍵時，A不為-O-、-C(O)O-或-N(R)-。20.—種式(I)的化合物，其外消旋-非對映異構(gòu)體混合物、旋光異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物其中:G為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中z，為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>或任選被Ri取代的基團，所述R!選自烷基、環(huán)烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異會啉基和二氪雜萘基、咪唑并[l,2-"]嘧啶基、lH-咪唑并[l,2-a]咪哇基、咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑基、萘基、四氫萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并嗨喳基、苯并異嗨唑基、苯并p塞唑基、噻唑基、苯并呋喃基-、2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚基、異嗯唑基、四氳吡喃基、四氫吹喃基、哌啶基、吡哇基、吡咯基、吡咯并吡咬基、H-吡啶酮基、噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二喳基、二氫吲咮基、吲唑基、咪唑并[l,2-a]吡咬基、苯并異p塞唑基、1,1-二氧苯并異噻唑基、吡啶并-嗨哇基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-噁唑基、嘧啶并-噻哇基和苯并咪唑基；Z，是共價鍵,或是任選取代的(C廣C6),該基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、卣素、N02、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Z111是共價鍵，任選取代的(C!-C6)或任選取代的-(CH2)n-環(huán)烷基-(CH2)n-;其中所述任選取代的基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、卣素、N02、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Ra和Ri各表示一個或多個取代基，該基團每次出現(xiàn)時獨立選自氫、鹵素、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)-烷基、-c(o)-芳基、-c(o)-雜芳基、取代或未取代的酰氨基、四哇基、三氟曱基^^氨基、三氟曱基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的雜芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的雜芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、曙Z而曙N(R)-C(0)誦Z2。。、-Z而-N(R)曙S(0)2-Z2。。、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH20Rc;Rc每次出現(xiàn)時獨立為氬、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)rNRdRe、-W-(CH2)rO-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH;Z105每次出現(xiàn)時獨立為共價鍵或(C廣C6);Z2QQ每次出現(xiàn)時獨立為取代或未取代的(d-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-Cs)-苯基；Rd和Re每次出現(xiàn)時獨立為H、烷基、烷?；騍Or烷基；或Rd、Re和它們所連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)；t每次出現(xiàn)時獨立為2至-6的整數(shù)；W每次出現(xiàn)時獨立為鍵或O、S、S(O)、S(0)2或NRf,其中Rf每次出現(xiàn)時獨立為H或烷基；或者Ri是取代或未取代的與環(huán)2稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；R3每次出現(xiàn)時獨立為氬、羥基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-雜芳基或取代或未取代的烷氧基；a是-(CVC6)-;R每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；p是1或2;或R2為氬或式-Z皿-Z皿的基團；z皿是共《介鍵、-((:!《6)-、—(d-C6)-o-、-(d-c^-qo)-,-(cvq)-C(O)O-、-(d-Q)-C(O)-麗-、-(d-C6)-C(0)-N((d-C6))-或取代或未取代的苯基；z皿是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的飽和或不飽和的雜環(huán)基團或取代或未取代的飽和或不飽和的雜雙環(huán)基團；其中所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、取代的雜環(huán)和取代的雜雙環(huán)基團帶有一個或多個取代基，這些取代基各自獨立選自幾基、氰基、硝基、卣基、取代或未取代的(Q-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-OR、取代或未取代的-N((C!-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-C(0)2-H、耳又4乂或未取^^的-(C廣C6)-N(R)-(d-C6)-011、取^戈或未取^戈的-(d醒C6)-N(R)國(C廣C6)-N(R)2、取代或未取代的畫((^1匿(:6)-。(〇)風(fēng)11)-((31《6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺?；?、取代或未取代的脲基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的->1(10-((31《6)-OR、氧代基團以及飽和或不飽和的或芳族的取代或未取代的雜環(huán)基團，該雜環(huán)中含有一個或多個選自N、O和S的雜原子；其中所述雜環(huán)基團或雜雙環(huán)基團的氮原子獨立任選被以下基團取代氧代基團、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的-C(0)N(R)2、取代或未取代的-C(0)-(d-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的雜芳基烷基；或R2是式-B-E的基團，其中B是取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺?；?、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的tJ^烷基羰基、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亞烷基纟炎基或者取代或未取代的氮基烷基氣基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的氪雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的(C廣C6)-氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基羰基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基磺?；?、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜芳基-N(R)-(Q-C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(d國C6)-、取代或未取代的烷基畫N(R)-(d-C6)-、取代或未取代的雜芳基-(d-C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C廣C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基國(d-C6)-N(R)國、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基氟基、取代或未取代的雜芳基磺?；?、取代或未取代的烷基磺?；?、取代或未取代的芳基磺?；?、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基豐氨基、取代或未取代的雜芳基羰基氨基、取代或未取代的芳基,tt氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基或者取代或未取代的芳基；a是l,而D!、GhJhL!和Mi各自獨立選自CRa和N,條件是DhG!、Jh"和M!中至少兩個是CRa;或a是O,而DbGi、L!和M!之一是NRa，D!、G!、U和Mi之一是CRa,且其余獨立選自CRa和N，其中Ra定義如上；b是l，而D2、G2、J2、L2和M2各自獨立選自CRa和N,條件是D2、G2、J2、L2和M2中至少兩個是CRa;或b是O,而D卜G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、1^2和]\12之一是CRa，且其余獨立選自CRa和N，其中Ra定義如上；且n每次出現(xiàn)時獨立為0至6的整數(shù)；條件是當Z，-A-Zm結(jié)合在一起為Q-C6烷基時，Z咖不為苯基、p比咯基、咪唑基、他唑基、吡咬基、嘧咬基、p比溱基、p達漆基、吹喃基或p塞吩基。21.—種式(I)的化合物，其外消旋-非對映異構(gòu)體混合物、旋光異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或任選被R4取代的基團，所述Ri選自吡咯烷基、壹啉基、會喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基和二氮雜萘基、咪唑并[U-fl]嘧嚏基、1H-咪唑并[1,2-"]咪唑基、咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑基、萘基、四氫萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并異螺唑基、苯并噻唑基、、N、N噻唑基、苯并呋喃基、2,3-二氬苯并呋喃基、吲哚基、異瞎唑基、四氳吡喃基、四氫吹喃基、哌咬基、吡哇基、吡咯基、吡咯并吡咬基、H-吡啶酮基、噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二哇基、二氬丐l哚基、吲唑基、咪唑并[l,2-"]吡咬基、苯并異噻唑基、l，l-二氧苯并異噻唑基、吡啶并-嗯唑基、吡啶并-噻唑基、嘧咬并-螺哇基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；Ra和R！各表示一個或多個取代基，該基團每次出現(xiàn)時獨立選自氳、卣素、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)-烷基、-c(o)-芳基、-c(o)-雜芳基、取代或未取代的酰氨基、四唑基、三氟曱基羰基氨基、三氟曱基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的雜芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的雜芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(0)-N(R)-Z2°°、Rc和CH20Rc;Rc每次出現(xiàn)時獨立為氬、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)rNRdRe、-W-(CH2)rO-烷基、-W-(CH2)rS-烷基或-W-(CH2)t-OH;Z105每次出現(xiàn)時獨立為共價鍵或(C!-C6);Z2(X]每次出現(xiàn)時獨立為取代或未取代的(C!-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(Q-C6)-苯基；Rd和Re每次出現(xiàn)時獨立為H、烷基、烷?；騍(V烷基；或Rd、Re和它們所連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)；t每次出現(xiàn)時獨立為2至6的整數(shù)；W每次出現(xiàn)時獨立為鍵或O、S、S(O)、S(0)2或NRf,其中Rf每次出現(xiàn)時獨立為H或烷基；或者R！是取代或未取代的與環(huán)2稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；R3每次出現(xiàn)時獨立為氬、雍基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基，取代或未取代的-C(O)-芳基.取代或未取代的-C(O)-雜芳基或取代或未取代的烷氧基；R每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；p是1或2;Z"G-A-Zm結(jié)合在一起形成共^H建；和R2為氬或式-Z皿-Z皿的基團；2101是共<介4建、-(d-Cs):-(d-Cs)-O-、-(d-C^-CCO)-.-(Ci-Cs)-C(O)O-、-(C!-C6)-C(0)-麗-、-(d-C6)-C(0)-N((d-C6))-或取代或未取代的苯基；z皿是氬、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的飽和或不飽和的雜環(huán)基團或取代或未取代的飽和或不飽和的雜雙環(huán)基團；其中所迷取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、取代的雜環(huán)和取代的雜雙環(huán)基團帶有一個或多個取代基，這些取代基各自獨立選自羥基、氰基、硝基、卣基、取代或未取代的(C!-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-OR、取代或未取代的-N((d-C6)-OR)2、取代或未取代的-NCR^Kd-C^-CXOVR、取代或未取代的-(d-C6)-N(R)-(d隱C6)-OR、取代或未取代的-(C廣C6)-N(R)-(d誦C6)-N(R)2、取代或未取代的-((^-。6)-0:0)風(fēng)11)-((^-(:6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺?；⑷〈蛭慈〈碾寤?、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(CrC6)-OR、氧代基團以及飽和或不飽和的或芳族的取代或未取代的雜環(huán)基團，該雜環(huán)中含有一個或多個選自N、O和S的雜原子；其中所述雜環(huán)基團或雜雙環(huán)基團的氮原子獨立任選被以下基團取代氧代基團、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的-C(0)N(R)2、取代或未取代的《(0)-((:1-(:6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的雜芳基烷基；或R2是式-B-E的基團，其中B是取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的M烷基羰基、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亞烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基氣基；且￡是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的氳雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的(C廣C6)-氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基氣基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基磺酰基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜芳基-N(R)-(d-C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(d-Cs)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(d-C6)-、取代或未取代的雜芳基-(C廣C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C廣C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(d-C6)-N(R)-、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基氣基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基^炎基、取代或未取代的雜芳基磺?；?、取代或未取代的烷基磺?；?、取代或未取代的芳基磺酖基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基羰基氨基、取代或未取代的雜芳基a^氨基、取代或未取代的芳基#氨基、取代或未取代的烷基m^氨基或者取代或未取代的芳基；a是l，而DhGhJ!、L!和Mi各自獨立選自CRa和N,條件是Dh&、J、1^和Mi中至少兩個是CRa;或a是O,而D!、Gh:U和M!之一是NRa,D!、G!、1^和M!之一是CRa，且其余獨立選自CRa和N,其中Ra定義如上；b是l，而D2、G2、.J2、L2和M2各自獨立選自CRa和N,條件是D2、G2、J2、L2和M2中至少兩個是CRa;或b是O,而D2、G2、L2和M2之一是NRa,D2、G2、U和M2之一是CRa,且其余獨立選自CRa和N,其中Ra定義如上；且n每次出現(xiàn)時獨立為0至6的整數(shù)。22.—種式(I)的化合物，其外消旋-非對映異構(gòu)體混合物、旋光異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中:G為其中Z，為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>或任選被Ri取代的基團，所述R!選自烷基、環(huán)烷基、吡咯烷基、壹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基和二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]嘧啶基、lH-咪唑并[l,2-a]咪唑基、咪唑并[2,l-b][l,3]p塞唑基、萘基、四氫萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并螺唑基、苯并異螺唑基、苯并噻唑基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>噻唑基、苯并呋喃基、2,3-二氬苯并呋喃基、吲哚基、異嚼唑基、四氬吡喃基、四氫呋喃基、哌咬基、吡哇基、吡咯基、吡咯并吡咬基、H-吡啶酮基、螺唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、二氫吲哚基、p引哇基、咪唑并[l，2-a]吡咬基、苯并異噻唑基、1,1-二氧苯并異噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-嗯唑基、嘧咬并-遙哇基和苯并咪哇基；Z^是共^f介鍵,或是任選取代的(OC6),該基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、0H、卣素、N02、C00H、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Z111是共價鍵，任選取代的(C廣C6)或任選取代的-(CH2)n-環(huán)烷基陽(CH2)n-;其中所述任選取代的基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、卣素、N02、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Ra和Ri各表示一個或多個取代基，該基團每次出現(xiàn)時獨立選自氬、卣素、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)-烷基、-c(o)-芳基、-c(o)-雜芳基、取代或未取代的酰氨基、四唑基、三氟曱基^J^氨基、三氟曱基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的雜芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的M烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的雜芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z2。。、隱Z衞-N(R)-S(0)2陽Z20。、-Z105-N(R)-C(O)隱N(R)-Z200、Rc和CH20R。；Rc每次出現(xiàn)時獨立為氬、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CHrNRdRe、-W-(CH2)rNRdRe、-W-(CH2)t-0-烷基、_W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH;Z奶每次出現(xiàn)時獨立為共價鍵或(d-C6);Z，每次出現(xiàn)時獨立為取代或未取代的(d-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C廣C6)-苯基；Rd和Re每次出現(xiàn)時獨立為H、烷基、烷?；騍(V烷基；或Rd、Re和它們所連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)；t每次出現(xiàn)時獨立為2至6的整數(shù)；W每次出現(xiàn)時獨立為鍵或O、S、S(O)、S(0)2或NRf,其中Rf每次出現(xiàn)時獨立為H或烷基；或者Ri是取代或未取代的與環(huán)2稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；R3每次出現(xiàn)時獨立為取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-雜芳基；A是-(d-C6)-、-O曙、-S-、-S(O)p-、-N(R)-、國N(C(O)OR)-、-N(C(O)R)-、-N(S02R)-、-CH20-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH(NR)-、-CH2N(C(0)R))-、-CH2N(C(0)OR)-、-CH2N(S02R)-、-CH(NHR)-、-CH(NHC(O)R)-、-CH(NHS02R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)國、-CH(OC(O)NHR)-、-GH=GH—、-C(=NOR)-、-C(O)-、國GH(OR)國、陽C(0)N(R)—、—N(R)C(0)—、國N(R)S(O)p-、畫OC(O)N(R)-、-N(R)-C(0)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O畫、-N(R)-(CH2)n+1-C(0)-、-S(0)pN(R)-、-0-(CR2)n+1-C(0)-、-0-(CR2)n+1-0-、-N(C(O)R)S(O)p畫、畫N(R)S(O)pN(R)畫、-N(R)-C(0)-(CH2)n-0-、畫C(O)N(R)C(O)國、鄰)p順C(O)-、-OS(0)pN(R)-、-N(R)S(0)pO、-卿S(O)pC(O)-、-SOpN(C(0)R)-、畫N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(ORb)O-、-卿P(ORb)-、畫N(R)P(O)(ORb)O、-N(R)P(0)(ORb)-、-N(C(0)R)P(ORb)0-、-N(C(0)R)P(ORb)-、-N(C(O)R)P(O)(ORb)O畫或-N(C(0)R)P(ORb)-;其中R每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；Rb每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或者取代或未取代的芳基；p是1或2;或在含磷的基團中，氮原子、磷原子、R和Rb—起形成5或6元雜環(huán)；或A是NRS02,而R、Ra和氮原子一起形成取代或未取代的與環(huán)l稠合的5或6元雜環(huán)；或Z，-A-Z^結(jié)合在一起為共^^建；和R2為氳或式-Z，Z皿的基團；Z肌是共Y介4建、-(CVC6)-、-(CrC6)-0-、畫(d畫C6)-C(0)國、-(CVCs)-c(o)o-、-(d-C6)畫c(o)-麗-、-(。1-(:6)-^0)-風(fēng)((31《6))-或取代或未取代的苯基；z皿是氬、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的飽和或不飽和的雜環(huán)基團或取代或未取代的飽和或不飽和的雜雙環(huán)基團；其中所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、取代的雜環(huán)和取代的雜雙環(huán)基團帶有一個或多個取代基，這些取代基各自獨立選自雍基、氰基、硝基、囟基、取代或未取代的(CrCs)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-OR、取代或未取代的-N((CVC6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-C(0)2-R、取^氣或^取]《的-(C!-C6)-N(R)-(d-C6)-OH、取^或未取^的畫(d-C6)-N(R)-(d-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(d-C6)-C(0)N(R)陽(d-C6)畫N(R)2、取代或未取代的氨磺?；⑷〈蛭慈〈碾寤?、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(CrC6)-OR、氧代基團以及飽和或不飽和的或芳族的取代或未取代的雜環(huán)基團，該雜環(huán)中含有一個或多個選自N、O和S的雜原子；其中所述雜環(huán)基團或雜雙環(huán)基團的氮原子獨立任選被以下基團取代氧代基團、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的-C(0)N(R)2、取代或未取代的-C(0)-(C廣C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的雜芳基烷基；或R2是式-B-E的基團，其中B是取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的氫雜環(huán)烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺酰基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羰基、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亞烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基羰基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的(CVC6)-氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基羰基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基磺?；?、取代或未取代的氳雜環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜芳基-N(R)-(C廣C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(C廣C6)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(C廣C6)-、取代或未取代的雜芳基-(d-C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C廣C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(d-C6)-N(R)-、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的雜芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺?；?、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基羰基氨基、取代或未取代的雜芳基羰基氨基、取代或未取代的芳基羰基氨基、取代或未取代的烷基^tt氨基或者取代或未取代的芳基；a是l,而Dn、G!、J"L!和M!各自獨立選自CRa和N，條件是D!、GhJh^和M!中至少兩個是CRa;或a是0，而Di、G!、L!和Mi之一是NRa,D!、G〗、L!和M!之一是CRa,且其余獨立選自CRa和N,其中Ra定義如上；b是l,而D2、G2、J2、L2和M2各自獨立選自CRa和N,條件是D2、G2、J2、L2和M2中至少兩個是CRa;或b是O,而D2、G2、L2和M2之一是NRa,D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余獨立選自CRa和N,其中Ra定義如上；且n每次出現(xiàn)時獨立為0至6的整數(shù)；條件是當A為-N(R)-，Z加和zm各自為共價鍵，112為3,4-二羥基四氬呋喃-2-基或3，4-二酰氧基四氫呋喃-2-基時，則Z則不為烷基、四氫吡喃基、四氫吹喃基、哌吱基或吡咯烷基；條件是當Z，和zm各自為共價鍵，R2為3,4-二雍基四氳呋喃-2-基或3,4-二酰氧基四氫呋喃-2-基，Z咖為取代或未取代的烷基時，A不為烷基、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)O-;條件是當Z，-A-Zm結(jié)合在一起為共i^介4建時，Z，不為烷基；條件是當Z，-A-Z111結(jié)合在一起為d-C6烷基時，Z咖不為苯基、吡咯基、咪唑基、p比哇基、吡啶基、嘧咬基、p比。秦基、噠漆基、吹喃基或遙吩基；以及條件是當R2為取代或未取代的環(huán)戊基，Z咖為取代或未取代的烷基，Z，和zm各自為共價鍵時，A不為-O-、-C(O)O-或-N(R)-。23.—種式(I)的化合物，其外消旋-非對映異構(gòu)體混合物、旋光異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中:G為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中Z，為或任選被Ri取代的基團，所述R!選自烷—基、環(huán)烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基和二氮雜萘基、咪唑并[1,2-"]嘧啶基、lH-咪唑并[l,2-a]咪唑基、咪唑并[2,l-b][l，3]噻唑基、萘基、四氳萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并p塞唑基、噻唑基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、吲咮基、異Pf哇基、四氬吡喃基、四—氬吹喃基、哌啶基、p比唑基、p比咯基、吡咯并吡啶基、H-吡啶酮基、鵬、唑基、異噻唑基、嚼二唑基、噻二唑基、二氫吲哚基、丐l哇基、咪唑并[l，2-"]吡咬基、苯并異p塞唑基、U-二氧苯并異噻唑基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-嗯唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪哇基；Z，是共價鍵,或是任選取代的(CrC6),該基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、囟素、N02、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Z111是共價鍵，任選取代的(C廣C6)或任選取代的-(CH2)n-環(huán)烷基-(CH2)n-;其中所述任選取代的基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、囟素、N02、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Ra和Ri各表示一個或多個取代基，該基團每次出現(xiàn)時獨立選自氬、卣素、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)-烷基、-c(o)-芳基、-c(o)-雜芳基、取代或未取代的酰JL&、四唑基、三氟曱基,氨基、三氟曱基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-s-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的雜芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的雜芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z，國N(R)-C(0)-Z2。。、-Z^-NCig-SCOVZ200,-Z105-N(R)-C(0)-N(R)-Z2°Q、Rc和CH20Rc;Rc每次出現(xiàn)時獨立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CHrNRdR^-W-CCH^-NRdR^-\￥-(012)廣0-烷基、-W-(CH2)rS-烷基或-W-(CH2)t-OH;Z105每次出現(xiàn)時獨立為共價鍵或(C!-C6);Z2QQ每次出現(xiàn)時獨立為取代或未取代的(d-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C廣C6)-苯基；Rd和Re每次出現(xiàn)時獨立為H、烷基、烷?；騍Or烷基；或Rd、Re和它們所連接的氨原子一起形成5或6元雜環(huán)；t每次出現(xiàn)時獨立為2至6的整數(shù)；W每次出現(xiàn)時獨立為鍵或O、S、S(O)、S(0)2或NRf,其中Rf每次出現(xiàn)時獨立為H或烷基；或者Ri是取代或未取代的與環(huán)2稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；R3每次出現(xiàn)時獨立為氫、羥基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-雜芳基或取代或未取代的烷氧基；A是畫(d國C6)-、-O-、-S-、-S(O)p畫、畫N(R)-、-N(C(O)OR)國、-N(C(O)R)隱、■N(S02R)—、國GHbO誦、-GH2S—、-CH2N(R>、-GH(NR)-、-GH2N(C(G)RX)-、-CH2N(C(0)OR)-、-CH2N(S02R)-、畫CH(NHR)-、-CH(NHC(O)R)-、-CH(NHS02R)-、-CH(NHC(O)OR)-、-CH(OC(O)R)-、-CH(OC(O)NHR)-、-CH=CH-、-C(=NOR)-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)p-、-OC(O)N(R)-、-N(R)-C(0)-(CH2)n-N(R)-、-N(R)C(O)O誦、-N(R)-(CH2)n+rC(0)-、-S(0)pN(R)-、-0-(CR2)n+1-C(0)-、-0-(CR2)n+1-0-、-N(C(0)R)S(0)p-、-N(R)S(O)pN(R)畫、-N(R)-C(0)-(CH2)n-0-、-C(O)N(R)C(O)-、鄰)pN(R)C(O)-、-OS(0)pN(R)-、-N(R)S(0)pO-、，N(R)S(O)pC(O)-、國SOpN(C(O)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(ORb)O曙、畫N(R)P(ORb)-、-N(R)P(0)(ORb)0-、-N(R)P(0)(ORb)-、謂N(C(O)R)P(ORb)O畫、-N(C(0)R)P(ORb)-、-N(C(O)R)P(O)(ORb)O國或-N(C(O)R)P(ORb)-;其中R每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；Rb每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或者取代或未取代的芳基；p是1或2;或在含磷的基團中，氮原子、磷原子、R和Rb—起形成5或6元雜環(huán)；或A是NRS02，而R、Ra和氮原子一起形成取代或未取代的與環(huán)1稠合的5或6元雜環(huán)；或Z，-A-Zm結(jié)合在一起為共價鍵；和R2為式-Z^-Z旭的基團；Z加是共價鍵、-(C!曙C6)-、-(OC6)畫0-、畫(C廣C6)-C(0)-、-(CVQ-C(O)O-、-(CrC6)-C(0)-NH-、-((^《6)-0;0)^(((:1《6))畫或取代或未取代的苯基；Z1Q2是取代或未取代的環(huán)烯基；其中所述取代的環(huán)烯基帶有一個或多個取代基，這些取代基各自獨立選自雍基、氰基、硝基、卣基、取代或未取代的(C廣C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-OR、取代或未取代的-N((d-C6)-〇R)2、取代或未取代的-N(R)-(C！-C6)-C(0)2-R、取代或未取代的-(d-C6)-N(R)-(Q-C6)-OR、取代或未取代的-(CVC6)-N(R)-(d-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(d-C^-CCCONCRKd-Q)-N(R)2、取代或未取代的氨磺?；?、取代或未取代的脲基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-OR、氧代基團以及飽和或不飽和的或芳族的取代或未取代的雜環(huán)基團，該雜環(huán)中含有一個或多個選自N、O和S的雜原子；其中所述雜環(huán)基團或雜雙環(huán)基團的氮原子獨立任選被以下基團取代氧代基團、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的-C(0)N(R)2、取代或未取代的-C(0)-(Q-C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的雜芳基烷基；a是l，而D!、GhJh1^和M!各自獨立選自CRa和N,條件是D!、G!、J!、"和Mi中至少兩個是CRa;或a是O,而D!、GhLi和M!之一是NRa,D!、G!、L!和M!之一是CRa,且其余獨立選自CRa和N，其中Ra定義如上；b是l,而D2、G2、J2、L2和M2各自獨立選自CRa和N,條件是D2、G2、J2、L2和M2中至少兩個是CRa;或b是O,而D2、G2、L2和M2之一是NRa,D2、G2、1^2和^12之一是CRa,且其余獨立選自CRa和N,其中Ra定義如上；且n每次出現(xiàn)時獨立為0至6的整數(shù)。24.—種式(I)的化合物，其外消旋-非對映異構(gòu)體混合物、旋光異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物帆)CD其中:G為々W其中Z，為《《或任選被Ri取代的基團，所述R!選自烷基、環(huán)烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基和二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]嘧啶基、lH-咪唑并[l,2-a]咪唑基、咪唑并[2，l-b][l,3]噻唑基、萘基、四氫萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并嗯唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、噻唑基、苯并呋喃基、2,3-二氳苯并呋喃基、吲哚基、異嗨哇基、四氬吡喃基、四氫吹喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡略并吡咬基、H-吡啶酮基、嚼唑基、異噻唑基、螺二唑基、噻二唑基、二氬吲哚基、吲唑基、咪唑并[l，2-"]吡咬基、苯并異p塞唑基、U-二氧苯并異噻哇基、吡啶并-嗯唑基、吡啶并-噻唑基、嘧啶并-嚼唑基、嘧咬并-p塞唑基和苯并咪唑基；Z，是共價鍵,或是任選取代的(C廣C6),該基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、鹵素、N02、COOH、取代或未取代的氨J^口取代或未取代的苯基；Z111是共價鍵，任選取代的(CVC6)或任選取代的-(CH2)n-環(huán)烷基-(CH2)n-;其中所述任選取代的基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、CN、OH、鹵素、N02、COOH、取代或未取代的氨基和取代或未取代的苯基；Ra和Ri各表示一個或多個取代基，該基團每次出現(xiàn)時獨立選自氫、卣素、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(O)H、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O畫芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的酰氨基、四唑基、三氟曱基#絲氨基、三氟曱基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的雜芳基-S(O)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的雜芳硫基、取代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、Rc和CH20Rc;Rc每次出現(xiàn)時獨立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的茅基、-CH2-NRdRe、-W-(CH2)t-NRdRe、-W-(CH2)t誦0-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH;Z105每次出現(xiàn)時獨立為共價鍵或(d-C6);Z2GG每次出現(xiàn)時獨立為取代或未取代的(C!-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(CrC6)-苯基；Rd和Re每次出現(xiàn)時獨立為H、烷基、烷?；騍(V烷基；或Ra、Re和它們所連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)；t每次出現(xiàn)時獨立為2至6的整數(shù)；W每次出現(xiàn)時獨立為鍵或O、S、S(O)、S(0)2或NRf,其中Rf每次出現(xiàn)時獨立為H或烷基；或者Ri是取代或未取代的與環(huán)2稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；Rs每次出現(xiàn)時獨立為氫、羥基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基,取代或未取代的-C(O)-芳基,取代或未取代的-C(O)-雜芳基或取代或未取代的烷氧基；A是-(C廣C6)-、-O-、-S-、-S(O)p國、-N(R)-、-N(C(O)OR)畫、謂N(C(O)R)-、-N(S02R)-、-CH20-、-CH2S-、-C(R)畫、-CH(NR)國、-CH2N(C(0)R))-、-aH2N(C(0)0R)—、-GH2N(S02R)—、-GH(NHR)-、-GH(NHG(O)R)-、國CH(NHS02R)-、-CH(NHC(O)OR)-、國CH(0C(0)R)-、-CH(OC(O)NHR)-、-CH=CH-、-C(=N0R)-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、隱N(R)S(O)p曙、-OC(O)N(R)誦、-N(R)-C(0)-(CH2)n-N(R)-、國N(R)C(O)O曙、-N(R)-(CH2)n+1-C(0)-、誦S(O)pN(R)-、-0-(CR2)n+1-C(0)-、-0-(CR2)n+1-0-、畫N(C(0)R)S(0)p-、誦N(R)S(O)pN(R)-、-N(R)-C(0)-(CH2)n-0-、C(0)卿C(0)-、-S(O)p順C(O)-、-OS(O)p卿-、-N(R)S(O)pO國、-N(R)S(O)pC(O)-、-SOpN(C(0)R)-、-N(R)SOpN(R)-、-C(O)O-、-N(R)P(ORb)O、-N(R)P(ORb)-、-N(R)P(0)(0Rb)0-、-N(R)P(0)(0Rb)-、-N(C(0)R)P(0Rb)0-、-N(C(0)R)P(0Rb)-、國N(C(O)R)P(O)(ORb)O-或-N(C(0)R)P(0Rb)-;其中R每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的芳基；Rb每次出現(xiàn)時獨立為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或者取代或未取代的芳基；p是l或2;或在含磷的基團中，氪原子、磷原子、R和Rb—起形成5或6元雜環(huán)；或A是NRS02,而R、Ra和氮原子一起形成取代或未取代的與環(huán)1稠合的5或6元雜環(huán)；或Z加-A-Zm結(jié)合在一起為共^K建；和R2為式-Z皿-Z皿的基團；Z皿是共價鍵、-(C廣C6)-、-(C-C6)曙0-、-(d-C6)畫C(0)-、-(CrC6)-cccoo-、-(d-co-ccoyNH-,-((:1-(:6>0:0:)-^0:<:1-。6:0-或取^<^1未取^(—的苯基；z1Q2是取代的飽和或不飽和的雜環(huán)基團或取代的飽和或不飽和的雜雙環(huán)基團；其中所述取代的雜環(huán)和取代的雜雙環(huán)基團帶有一個或多個取代基，這些取代基各自獨立選自硝基、鹵基、取代或未取代的(d-C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-N(R)-(C廣C6)-OR、取代或未取代的-N((d-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(Q-C6)-C(0)2-R、取代或未取代的-(C廣C6)-N(R)-(CrC6)-OR、取代或未取代的-(d-C6)-N(R)-(d-C6)-N(R)2、取代或未取代的-(d-C6)-C(0)N(R)-(Q畫C6)-N(R)2、取代或未取代的-N^Kd-Q)-OR、取代或未取代的雜環(huán)基團，該雜環(huán)中含有一個或多個選自O(shè)和S的雜原子；其中所述雜環(huán)基團或雜雙環(huán)基團的氮原子獨立任選被以下基團取代氧代基團、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的-C(0)N(R)2、取代或未取代的-C(0)-(C廣C6)-N(R)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的雜芳基烷基；a是l,而D!、&、JhL!和Mi各自獨立選自CRa和N,條件是DhG!、Jh]U和M!中至少兩個是CRa;或a是O,而D!、G!、L^和M!之一是NRa，D!、G!、L^和Mi之一是CRa,且其余獨立選自CRa和N,其中Ra定義如上；b是l,而D2、G2、J2、L2和Ma各自獨立選自CRa和N,條件是D2、G2、J2、L2和M2中至少兩個是CRa;或b是O,而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa,且其余獨立選自CRa和N,其中Ra定義如上；且n每次出現(xiàn)時獨立為0至6的整數(shù)；條件是當A為-N(R)-，Z，和zm各自為共價鍵，R2為3,4-二酰氧基四氫呋喃-2-基時，則Z咖不為烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、派啶基或吡咯烷基；條件是當Z，和zm各自為共價鍵，R2為3,4-二酰氧基四氫呋喃-2_基，Z則為取代或未取代的烷基時，A不為烷基、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)O-;條件是當Z"0-A-Zm結(jié)合在一起為共價鍵時，Z咖不為烷基；和條件是當Z110-A-Zm結(jié)合在一起為d-C6烷基時，Z咖不為苯基、吡咯基、咪唑基、吡哇基、吡咬基、嘧啶基、p比。秦基、喊漆基、呋喃基或瘞吩基。25.—種抑制患者的一種或多種蛋白激酶活性的方法，所述方法包括給所述患者服用治療有效量的權(quán)利要求l、13、19、20、21、22、23或24的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述蛋白激酶選自KDR、FGFR-1、PDGFRf3、PDGFRa、IGF-1R、c-Met、Flt國l、Flt-4、T正-2、T正-l、Lck、Src、fyn、Lyn、Blk、hck、fgr和yes。27.—種影響患者的過度增殖性紊亂的方法，所述方法包括給所述患者使用治療有效量的權(quán)利要求l、13、19、20、21、22、23或24的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物。28.—種影響患者的血管生成的方法，所述方法包括給所述患者使用治療有效量的權(quán)利要求l、13、19、20、21、22、23或24的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物。29.權(quán)利要求25的方法，其中所述蛋白激酶是蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶或蛋白酪氨酸激酶。30.—種治療患者的一種或多種潰癡的方法，所述方法包括給所述患者使用治療有效量的權(quán)利要求l、13、19、20、21、22、23或24的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物。31.權(quán)利要求30的方法，其中所述潰瘍是由細菌或真菌感染引起的；或所述潰瘍是莫倫氏潰瘍；或所述潰瘍?yōu)闈冃越Y(jié)腸炎的癥狀。32.—種治療患者的病癥的方法，所述方法包括給所述患者使用治療有效量的權(quán)利要求l、13、19、20、21、22、23或24的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物，其中所述病癥是眼部病癥、心血管疾病、癌癥、Crow-Fukase(POEMS)綜合征、糖尿病、鐮刀細胞貧血病、慢性炎癥、系統(tǒng)性狼瘡、腎小球性腎炎、滑膜炎、腸炎、克羅恩氏病、腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、'骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬/f匕、移植物排斥、萊姆病、敗血癥、vonHippelLindau病、類天皰瘡、牛皮褲、佩吉特氏病、多嚢性腎病、纖維變性疾病、肉樣瘤病、肝硬化、甲狀腺炎、粘滯性過高綜合征、Osler-Weber-Rendu疾病、慢性梗塞性肺病、哞喘或燒傷、外傷、輻射、中風(fēng)、低氧癥、局部出血、卵巢高刺激性綜合征、子癇前期、月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜異位或單純性皰滲、帶狀皰滲、人類免疫缺陷病毒、副痘病毒、原生動物或弓形體病引起的感染。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述眼部病癥是眼或視網(wǎng)膜黃斑水腫、眼新血管病、鞏膜炎、光角膜切開術(shù)、眼色素層炎、，玻璃體炎、近視、眼凹、慢性視網(wǎng)膜脫離、激光治療后并發(fā)癥、結(jié)膜炎、遺傳性黃斑變性、Eales病、視網(wǎng)膜病或視網(wǎng)膜黃斑變性。34.權(quán)利要求32的方法，其中所iijk管病是動脈粥樣硬化、再狹窄、局部出血/再灌注損傷、血管閉塞或頸動脈梗塞性疾病。35.權(quán)利要求32的方法，其中所述癌癥是實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑素瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、成橫紋肌細胞肉瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、成神經(jīng)細l包瘤、畸胎樣瘤、造血系統(tǒng)惡性肺瘤、Kaposi肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病或惡性腹水。36.權(quán)利要求32的方法，其中所述糖尿病病癥是胰島素依賴性糖尿病青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病或微血管病。37.—種降低患者生育力的方法，所述方法包括給所述患者使用有效量的權(quán)利要求l、13、19、20、21、22、23或24的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物的步驟。38.權(quán)利要求28的方法，其中所述化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物以能有效促進血管發(fā)生或血管生成的量給藥。39.權(quán)利要求26的方法，其中所述蛋白激酶是Tie-2。40.權(quán)利要求38的方法，其中所述式I的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、前藥或生物活性代謝物與原血管生成生長因子聯(lián)合給藥。41.權(quán)利要求40的方法，其中所述原血管生成生長因子選自VEGF、VEGF-B、VEGF畫C、VEGF-D、VEGF-E、HGF、FGF畫1、FGF畫2，其衍生物及其抗個體基因型抗體。42.權(quán)利要求38-的方法，其中所述患者患有貧血、局部出血、梗塞、移植排斥、創(chuàng)傷、壞疽或壞死。43.權(quán)利要求25的方法，其中所述蛋白激酶活性參與T細胞活化、B細胞活化、肥大細胞脫粒、單核細應(yīng)活化、炎性反應(yīng)的加強或其組令。44.一種制備由以下結(jié)構(gòu)式表示的4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基中間體的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中z，為24》或任選被Ri取代的基團，所述R!選自烷基、環(huán)烷基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基和二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]嘧啶基、lH-咪唑并[l,2-a]咪唑基、咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑基、萘基、四氳萘基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并異嗯唑基、苯并噻唑基、噻唑基、苯并呋喃基、2,3-二氳苯并呋喃基、吲哚基、異嗨唑基、四氬吡喃基、四氬吹喃基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡咯并吡咬基、H-吡啶酮基、嗯唑基、異噻唑基、瞎二唑基、噻二唑基、二氬吲哚基、p引哇基、咪唑并[l，2-a]吡咬基、苯并異噻唑基、1,1-二氧苯并異噻唑基、吡啶并-嗨唑基、吡啶并-噻唑基、嘧咬并-螺唑基、嘧啶并-噻唑基和苯并咪唑基；Ra和R！各表示一個或多個取代基，該基團每次出現(xiàn)時獨立選自氬、囟素、-CN、-N02、陽C(O)OH、-C(O)H、隱OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的酰氨基、四唑基、三氟曱基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的烷基-S(O)p-、取代或未取代的烷基-S-、取代或未取代的芳基-S(O)p-、取代或未取代的雜芳基-s(o)p-、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的tt烷基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的雜芳硫基、^C代或未取代的芳硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)畫N(R)-Z200、Rc和CH2。Rc;Rc每次出現(xiàn)時獨立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、-CH2-NRdRe、-W誦(CH2)t畫NRdRe、-\￥-(012)廣0-烷基、-W-(CH2)t-S-烷基或-W-(CH2)t-OH;Z105每次出現(xiàn)時獨立為共價鍵或(C廣C6);Z2QQ每次出現(xiàn)時獨立為取代或未取代的(d-C6)、取代或未取代的苯基或者被取代的或未被取代的-(C!-C6)-苯基；Rd和Re每次出現(xiàn)時獨立為H、烷基、烷酰基或SCV烷基；或Rd、Re和它們所連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)；t每次出現(xiàn)時獨立為2至6的整數(shù)；W每次出現(xiàn)時獨立為鍵或O、S、S(O)、S(0)2或NRf，其中Rf每次出現(xiàn)時獨立為H或烷基；或者Ri是取代或未取代的與環(huán)2稠合的碳環(huán)或雜環(huán)；R每次出現(xiàn)時獨立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基；p是l或2;和b是l，而D2、G2、J2、L2和M2各自獨立選自CRa和N，條件是D2、G2、J2、L2和M2中至少兩個是CRa;或b是0，而D2、G2、L2和M2之一是NRa，D2、G2、L2和M2之一是CRa，且其余獨立選自CRa和N，其中Ra定義如上；所述方法包括在非質(zhì)子堿存在下，使由以下結(jié)構(gòu)式表示的酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>與由以下結(jié)構(gòu)式表示的(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺反應(yīng)，形成所述4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基中間體的步驟45.權(quán)利要求44的方法，所述方法還包括在四(三苯基膦)合鈀(O)和碳酸鈉存在下，使4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基中間體與由以下結(jié)構(gòu)式表示的3-碘-l/Z-吡唑并[3,4-d]嘧啶反應(yīng)N(R3)2,R2為氫或式-Z^-Z^的基團；Z肌是共價鍵、國(C!-C6)國、-(CrC6)-0-、國(d-C6)-C(0)-、-(CVC6)-C(O)O畫、誦(d-C6)-C(0)-NH-、國(d-C6)-C(0)畫N((d-C6))-或取代或未取代的苯基；Z皿是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的飽和或不飽和的雜環(huán)基團或取代或未取代的飽和或不飽和的雜雙環(huán)基團；其中所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、取代的雜環(huán)和取代的雜雙環(huán)基團帶有一個或多個取代基，這些取代基各自獨立選自雍基、氰基、硝基、卣基、取代或未取代的(C廣C6)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的-c(o)-烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-OR、取代或未取代的-N((Q-C6)-OR)2、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-C(0)2-H、取^^或未取^戈的-(C廣C6)-N(RXC工-C6)-0尺、取^^或未取^R的-(C廣C6)-n(r)-(q畫C6)-n(r)2、取代或未取代的國(<:1畫^)-(:(0)>1(11)-((:1誦(:6)-N(R)2、取代或未取代的氨磺?；?、取代或未取代的脲基、取代或未取代的酰氨基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的-N(R)-(d-C6)-OR、氧代基團以及飽和或不飽和的或芳族的取代或未取代的雜環(huán)基團，該雜環(huán)中含有一個或多個選自N、O和S的雜原子；其中所述雜環(huán)基團或雜雙環(huán)基團的氮原子獨立任選被以下基團取代氧代基團、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未I代的-C(0)N(R)2、取代或未取代的-C(0)-(d-C6)-N(R)2、畫C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的雜芳基烷基；或R2是式-B-E的基團，其中B是取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基磺?；⑷〈蛭慈〈耐檠趸榛?、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羰基、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的亞烷基羰基或者取代或未取代的氨基烷基羰基；且E是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的(OQ)-氮雜環(huán)烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基羰基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基磺酰基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基烷基、取代或未取代的雜芳基-N(R)-(Q-C6)-、取代或未取代的芳基-N(R)-(d-C6)-、取代或未取代的烷基-N(R)-(Q-C6)-、取代或未取代的雜芳基-(C廣C6)-N(R)-、取代或未取代的芳基-(C-C6)-N(R)-、取代或未取代的烷基-(d-C6)-N(R)-、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的雜芳基磺?；?、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺?；⑷〈蛭慈〈碾s芳基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的氮雜環(huán)烷基羰基氨基、取代或未取代的雜芳基羰基氨基、取代或未取代的芳基,tt氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基或者取代或未取代的芳基；和R3每次出現(xiàn)時獨立為氬、雍基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的-C(O)-烷基、取代或未取代的-C(O)-芳基、取代或未取代的-C(O)-雜芳基或取代或未取代的烷氧基；形成由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物的步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>46.權(quán)利要求45的方法，所述方法還包括使由以下結(jié)構(gòu)式表示的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>與草酰氯和非質(zhì)子堿反應(yīng)生成由以下結(jié)構(gòu)式表示的酰氯的步驟:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>47.權(quán)利要求44、45或46的方法，其中所述Z，為任選被R！取代的吲味基。48.權(quán)利要求47的方法，其中所述Z^為l-曱基-。引哚-2-基或1-曱基-p引哚-3-基。49.權(quán)利要求48的方法，其中所述(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷基)苯胺具有以下的結(jié)構(gòu)式所述4，4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基中間體具有以下的結(jié)構(gòu)式50.權(quán)利要求49的方法，其中所述R2為4-(4-曱基哌溱-l-基)環(huán)己基。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽和/或前藥，其中G、Ra、R2和R3在說明書中定義。文檔編號A61P17/02GK101426792SQ02810314公開日2009年5月6日申請日期2002年3月22日優(yōu)先權(quán)日2001年3月22日發(fā)明者D·卡德沃德,G·C·希爾斯特,K·里特,L·D·阿諾,M·M·弗里曼,N·維沙特,P·拉費爾蒂申請人:艾博特股份有限兩合公司