專(zhuān)利名稱(chēng)：腺苷類(lèi)似物用于制備治療胰島素抵抗綜合征和糖尿病藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及根據(jù)通式(I)的腺苷及其類(lèi)似物所衍生的化合物作為胰島素抵抗藥的應(yīng)用。
腺苷具有多種生理學(xué)和藥理學(xué)作用，包括顯著地改變心血管和腎臟功能。在動(dòng)物和人中，靜脈內(nèi)注射腺苷核苷酸導(dǎo)致低血壓。
腺苷的生理學(xué)和藥理學(xué)作用通過(guò)位于細(xì)胞表面的特定的受體調(diào)節(jié)。已鑒定四種腺苷受體亞型，稱(chēng)為A1、A2A、A2B和A3受體。A1受體通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性而抑制cAMP的形成，而刺激A2受體則增加腺苷酸環(huán)化酶活性和細(xì)胞內(nèi)cAMP。每一種受體似乎調(diào)節(jié)不同組織中的特定腺苷作用，例如腺苷的心血管作用似乎通過(guò)刺激A2受體來(lái)調(diào)節(jié)，支持這一事實(shí)的是cAMP產(chǎn)生和與腺苷相關(guān)的分離的血管平滑肌的血管舒張之間存在正相關(guān)；而刺激心臟A1受體減少心臟cAMP產(chǎn)生，從而導(dǎo)致負(fù)性變傳導(dǎo)、負(fù)性變力和負(fù)性變時(shí)的心臟作用。因此，與大部分的血管舒張藥不同，腺苷給藥不產(chǎn)生反射性心動(dòng)過(guò)速。
腺苷還對(duì)腎功能施加顯著的影響。腎內(nèi)灌輸腺苷導(dǎo)致腎血流瞬間下降和腎血管阻力增大。隨著腺苷灌輸?shù)脑黾?，腎血流恢復(fù)到對(duì)照水平，而腎血管阻力減小。最初對(duì)腺苷的腎血管收縮反應(yīng)不是核苷酸的直接的血管收縮作用導(dǎo)致的，但涉及腺苷和腎素-血管緊張素系統(tǒng)之間的相互作用。
普遍認(rèn)為腺苷是冠狀床對(duì)心肌局部缺血作出反應(yīng)性充血和自動(dòng)調(diào)節(jié)反應(yīng)的基本生理調(diào)節(jié)劑。已報(bào)道冠脈內(nèi)皮具有與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合的腺苷A2受體，并在冠脈流量的增加的同時(shí)被激活，而心肌細(xì)胞受體主要為腺苷A1亞型并與心搏徐緩有關(guān)。因此，腺苷提供一種獨(dú)特的局部缺血治療的機(jī)理。
由于內(nèi)源性核苷的攝入和代謝，腺苷的心血管反應(yīng)是短期存在的。相反，腺苷類(lèi)似物對(duì)代謝降解更為耐受，并據(jù)報(bào)道引起持續(xù)地動(dòng)脈壓和心率改變。
由EPA0912520已知通式(I)腺苷化合物用作一種抗高血壓藥、心臟保護(hù)藥、抗局部缺血藥和抗脂解藥。
已合成多種有效的代謝上穩(wěn)定的腺苷類(lèi)似物，它們表現(xiàn)出對(duì)兩種受體亞型的不同的選擇程度。對(duì)于A1受體腺苷激動(dòng)劑量一般表現(xiàn)比對(duì)A2受體更大的選擇性。環(huán)戊基腺苷(CPA)和R-苯基異丙基-腺苷(R-PIA)是標(biāo)準(zhǔn)的腺苷激動(dòng)劑，它表現(xiàn)出對(duì)A1受體明顯的選擇性(A2/A1比率分別等于780和106)。相反，N-5’-乙基-甲酰氨基腺苷(NECA)是一種有效的A2受體激動(dòng)劑(Ki-12nM)，但具有等于對(duì)A1受體的親合力(Ki-6.3nM；A2/A1比率＝1.87)。直到最近，CV-1808是最具有選擇性的可獲得的A2激動(dòng)劑(A2/A1＝0.19)，雖然該化合物在對(duì)A2受體的親合力方面的效力比NECA小10倍。在最近的研發(fā)中，已公開(kāi)了較新的化合物，它是一種非常有效和選擇性的A2激動(dòng)劑(對(duì)A1的Ki＝3-8nM；A2/A1比率＝0.027-0.042)(C.E.Müller和T.Scior，PharmaceuticaActa Hevetiae 68(1993)77-111)。
已在文獻(xiàn)中報(bào)道多種N6-芳基和N6-雜芳基烷基取代的腺苷和取代的(2-氨基和2-羥基)腺苷具有多種藥理學(xué)活性，包括心臟和循環(huán)活性。例如參見(jiàn)英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)1,123,245、德國(guó)公開(kāi)2,136,624、德國(guó)公開(kāi)2,059,922、美國(guó)專(zhuān)利4,501,735、EP公開(kāi)0139358(公開(kāi)N6-[偕二芳基取代的烷基]腺苷)、EP-A-0 305 643(公開(kāi)N6-雜環(huán)-取代的腺苷衍生物表現(xiàn)出心血管舒張活性)、德國(guó)公開(kāi)2,131,938(公開(kāi)芳基和雜芳基烷基肼基腺苷衍生物)、德國(guó)公開(kāi)2,151,013(公開(kāi)N6-芳基和雜芳基取代的腺苷)和德國(guó)公開(kāi)2,205,002(公開(kāi)具有N6取代基的腺苷，所述取代基包含將N6-氮連接到包括噻吩基在內(nèi)的取代基上的橋接環(huán)結(jié)構(gòu))。
美國(guó)專(zhuān)利4,954,504和EP公開(kāi)0267878一般性地公開(kāi)了腺苷的碳環(huán)核糖類(lèi)似物及其藥學(xué)上可接受的酯，它在2-和/或N6-位被芳基低級(jí)烷基取代，包括噻吩基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基和二環(huán)苯并稠合的5-或6-元飽和雜環(huán)低級(jí)烷基衍生物，表現(xiàn)出腺苷受體激動(dòng)劑性能。在以下文獻(xiàn)中描述了具有噻吩基類(lèi)型取代基的腺苷EP公開(kāi)0277917(公開(kāi)N6-取代的-2-雜芳基烷基氨基取代的腺苷，包括2-[(2-[噻吩-2-基]乙基)氨基]取代的腺苷)、德國(guó)公開(kāi)2,139,107(公開(kāi)N6-[苯并噻吩基甲基]-腺苷)、PCT WO 85/04882(公開(kāi)N6-雜環(huán)烷基-取代的腺苷衍生物，包括N6-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基-9-(D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤表現(xiàn)心血管舒張活性，而N6-手性取代基表現(xiàn)增強(qiáng)的活性)、EP公開(kāi)申請(qǐng)0232813(公開(kāi)N6-(1-取代的噻吩基)環(huán)丙基甲基取代的腺苷表現(xiàn)出心血管活性)、美國(guó)專(zhuān)利4,683,223(公開(kāi)N6-苯并硫代吡喃基取代的腺苷表現(xiàn)出抗高血壓性能)、PCT WO 88/03147和WO 88/03148(公開(kāi)N6-[2-芳基-2-(噻吩-2-基)]乙基取代的腺苷表現(xiàn)出抗高血壓性能)、美國(guó)專(zhuān)利4,636,493和4,600,707(公開(kāi)N6-苯并噻吩基乙基取代的腺苷表現(xiàn)出抗高血壓性能)。
在美國(guó)專(zhuān)利3,914,415中公開(kāi)腺苷-5’-羧酸酰胺用作抗高血壓和抗心絞痛藥，而美國(guó)專(zhuān)利4,738,954公開(kāi)N6-取代的芳基和芳基烷基-腺苷5’-乙基甲酰胺表現(xiàn)出多種心臟和抗高血壓性能。
在EP公開(kāi)0,378,518和英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2,226,027中公開(kāi)N6-烷基-2’-O-烷基腺苷具有抗高血壓活性。美國(guó)專(zhuān)利4,843,066還報(bào)道N6-烷基-2’，3’-二-O-烷基腺苷用作抗高血壓藥。
Stein等人，J.Med.Chem.1980，23，313-319和J.Med.Chem.19(10)，1180(1976)報(bào)道腺苷-5’-(N-取代的)甲酰胺和羧酸酯及其N(xiāo)1-氧化物。在美國(guó)專(zhuān)利4,167,565中還報(bào)道腺苷-5’-甲酰胺及其N(xiāo)1-氧化物為小動(dòng)物毒藥。
已在EP公開(kāi)申請(qǐng)0423776，和0423777中報(bào)道N6-取代的腺苷和類(lèi)似物用于治療胃腸動(dòng)力障礙。
在EP-A 0 758 897中公開(kāi)了由腺苷及其類(lèi)似物衍生的N6-雜環(huán)基-烷基化合物，它們?cè)谥委煾哐獕汉托募【植咳毖械膽?yīng)用，它們作為改善局部缺血損害和由于心肌局部缺血導(dǎo)致的心肌梗塞大小的心臟保護(hù)藥的應(yīng)用，它們作為降低血漿脂質(zhì)水平、血清甘油三酸酯水平和血漿膽固醇水平的抗脂解藥的應(yīng)用。1992年10月2日申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利5,364,862中還公開(kāi)了由腺苷及其類(lèi)似物衍生的N6-雜環(huán)基化合物和它們?cè)谥委熜募【植咳毖c高血壓中的應(yīng)用。
據(jù)信與腺苷類(lèi)似物有關(guān)的毒性、CNS性能和心率提高導(dǎo)致阻止研制商購(gòu)腺苷類(lèi)似物抗高血壓/抗局部缺血藥的困難。本發(fā)明涉及一類(lèi)代謝上穩(wěn)定的腺苷類(lèi)似及其衍生物，它們具有出乎意料的所需的藥理學(xué)性能，即它們是具有獨(dú)特治療性能的抗脂解藥。
令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)腺苷化合物可以通過(guò)刺激甘油三酸酯上的腺苷受體A1而抑制儲(chǔ)存的甘油三酸酯的外周脂解，從而可以導(dǎo)致直接降低血漿游離脂肪酸。這種抗脂解作用導(dǎo)致直接發(fā)生胰島素抵抗動(dòng)物、包括人的胰島素敏感性的改善。因此，腺苷激動(dòng)劑可用作治療胰島素抵抗綜合征的治療劑以及胰島素抵抗糖尿病的抗糖尿病藥。
本發(fā)明涉及式I所述的腺苷化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的前藥、其N(xiāo)-氧化物、其水合物或其溶劑化物用于制備治療胰島素抵抗綜合征和糖尿病的藥物的用途， 式I其中
K為N、N→O或CH；Q為CH2或O；R6為氫、烷基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基或環(huán)烷基；X為 或 其中X的環(huán)上的氮被Y取代；E為O或S；Y為氫、烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基；n和p獨(dú)立地為0、1、2或3，條件是n+p至少為1；T為氫、烷基、?；?、硫代?；Ⅺu素、羧基、 或R3O-CH2；R1，R2，和R3獨(dú)立地為H、烷基或環(huán)烷基；A為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或OR’；B為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或OR”；R’和R”獨(dú)立地為氫、烷基、芳烷基、氨基甲?；⑼榛被柞；⒍榛被柞；?、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基，或者A和B獨(dú)立地為OR’和OR”，R’和R”可以一起形成 其中Rc為氫或烷基， 其中Rd和Re獨(dú)立地為氫、烷基，或者可以與它們連接的碳原子一起形成1，1-環(huán)烷基。
除非另外指出，以上和本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)通篇中所用的以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)該理解為具有以下的含義
“?；币庵钢辨溁蛑ф溚榛?C＝O基團(tuán)?！傲虼；币庵钢辨溁蛑ф溚榛?C＝S基團(tuán)。優(yōu)選的酰基和硫代?；窃谕榛暇哂?個(gè)至大約6個(gè)碳原子的低級(jí)烷?；偷图?jí)硫代烷?；?。
“烷基”意指飽和脂肪族烴基，它可以是直鏈或支鏈，并在鏈上具有大約1個(gè)至大約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基可以是直鏈或支鏈并在鏈上具有大約1個(gè)至大約10個(gè)碳原子。支鏈意指低級(jí)烷基如甲基、乙基或丙基與直鏈烷基鏈連接。
“低級(jí)烷基”意指具有1個(gè)至大約6個(gè)碳的烷基。
“環(huán)烷基”意指在環(huán)上具有3個(gè)至大約10個(gè)碳原子的脂肪環(huán)。優(yōu)選環(huán)烷基在環(huán)上具有4個(gè)至大約7個(gè)碳原子。
“氨基甲?；币庵?基團(tuán)。烷基氨基甲?；投榛被柞；庵赴被柞；牡环謩e被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代。
“羧基”意指COOH基團(tuán)。
“烷氧基”意指烷基-O基團(tuán)，其中“烷基”如前述。優(yōu)選低級(jí)烷氧基。例舉性的基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。
“烷氧基烷基”意指前述的烷基被前述的烷氧基取代。
“烷氧基羰基”意指烷氧基-C＝O基團(tuán)。
“芳烷基”意指被芳基取代的烷基，其中“芳基”意指苯基或萘基。“取代的芳烷基”和“取代的芳基”意指芳基或芳烷基的芳基被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基包括烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、烷酯基(carboalkoxy)、氰基、烷基氨基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、烷基巰基、三鹵代烷基、羧基烷基或氨基甲?；?。
“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C＝O基團(tuán)。
“芳氧基羰基”意指芳基-O-C＝O基團(tuán)。
“烷酯基”意指用其中的n為1至大約6的式CnH2n+1OH的醇酯化的羧基取代基。
“鹵素”(或″halo″)意指氯(chloro)、氟(fluoro)、溴(bromo)或碘(iodo)。
“雜環(huán)基”意指4至大約10元環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)原子為除碳以外的元素，例如N、O或S。雜環(huán)基可以是芳香或非芳香的，即可以是飽和、部分不飽和或完全不飽和的。
優(yōu)選的雜環(huán)基包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、異喹啉基、喹啉、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和嗎啉基。
“取代的雜環(huán)基”意指雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中所述的取代基包括烷氧基、烷基氨基、芳基、烷酯基、氨基甲?；⑶杌?、鹵素、雜環(huán)基、三鹵甲基、羥基、巰基、烷基巰基或硝基。
“羥基烷基”意指被羥基取代的烷基。優(yōu)選羥基低級(jí)烷基。例舉性的優(yōu)選的基團(tuán)包括羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基和3-羥基丙基.
“前藥”意指例如通過(guò)血液的水解而在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化產(chǎn)生母體肽化合物的化合物?！八帉W(xué)上可接受的前藥”意指這樣的化合物它在在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于患者藥用并不具有過(guò)度毒性、刺激性和過(guò)敏反應(yīng)等，并有效地用于目標(biāo)應(yīng)用，包括藥學(xué)上可接受的酯，如果可能的話包括兩性離子類(lèi)型的本發(fā)明的肽化合物。在以下文獻(xiàn)中描述了根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的前藥T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和in Edward B.Roche，ed.，BioreVersibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987，這里引用這兩篇文獻(xiàn)作為參考。
“溶劑化物”意指本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子和共價(jià)鍵，包括氫鍵。在某些情況下，例如當(dāng)一種或多種溶劑分子結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格上時(shí)所述溶劑化物能夠分離?！叭軇┗铩鞍ㄈ芤?相和可分離的溶劑化物。代表性的溶劑化物包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔且环N溶劑化物，其中的溶劑分子為H2O。
式I的化合物包含手性(不對(duì)稱(chēng))中心。本發(fā)明包括它的單獨(dú)的立體異構(gòu)體和混合物。單獨(dú)的異構(gòu)體由本技術(shù)中已知的方法和這里所述的方法制備或分離。
這里所述的化合物可以游離堿的形式、酸加成鹽的形式或作為水合物使用。所有這些形式在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。酸加成鹽僅是一種更為方便使用的形式。在實(shí)踐中，在形態(tài)上鹽形式的使用本質(zhì)上等于堿形式的使用?？梢杂糜谥苽渌峒映甥}的酸優(yōu)選包括這樣的酸它在與游離堿結(jié)合時(shí)產(chǎn)生藥學(xué)上可接受的鹽，即它的陰離子對(duì)藥學(xué)劑量的鹽的接受者無(wú)毒，因而使游離堿產(chǎn)生的有益的抗高血壓、心臟保護(hù)、抗局部缺血和抗脂解作用不因這些陰離子的副作用而受到損害。雖然本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的，所有的酸加成鹽可用作游離堿形式的來(lái)源，即使所述的特定的鹽本身僅適于作為一種中間產(chǎn)物，例如當(dāng)所形成的鹽僅用于純化和鑒定的目的，或者當(dāng)它用作一種通過(guò)離子交換法制備藥學(xué)上可接受的鹽的中間產(chǎn)物的時(shí)候。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽是由以下酸衍生的藥學(xué)上可接受的鹽無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨磺酸；以及有機(jī)酸如乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、富馬酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、奎尼酸等。對(duì)應(yīng)的酸加成鹽包括以下分別為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、環(huán)己基磺酸鹽和奎尼酸鹽。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽方便地通過(guò)以下方法制備將游離堿溶于水溶液或水-醇溶液或其它含有適宜酸的合適的溶劑，并通過(guò)蒸發(fā)溶液而分離鹽；或者使游離堿和酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，在這種情況下直接分離鹽或可以通過(guò)濃縮溶液而得到鹽。
式I的范圍內(nèi)所包括的化合物的種類(lèi)一般可以表征為N6-取代的腺苷、N6-取代的碳環(huán)腺苷(或者可選擇地，二羥基[N6-取代的-9-腺嘌呤基]環(huán)戊烷)及其N(xiāo)-氧化物和N6-取代的-N’-1-去氮雜隱陡頭霉素(或者可選擇地，二羥基[N7-取代的[4，5-b]咪唑并吡啶基]-環(huán)戊烷)。腺苷的5’-烷基甲酰胺衍生物、碳環(huán)腺苷和1-去氮雜隱陡頭霉素、上述種類(lèi)的化合物的衍生物其中環(huán)戊烷環(huán)的2-或3-羥基中的一個(gè)或兩個(gè)被取代，或者在含有核糖基團(tuán)的化合物種類(lèi)的情況下核糖環(huán)的2’-或3’-羥基被取代也在式I的范圍之內(nèi)。這種衍生物本身可能包含用于治療高血壓和心肌局部缺血或作為心臟保護(hù)和抗脂解藥的生物活性化學(xué)實(shí)體，或者可以用作在生理?xiàng)l件下形成這種生物活性化合物的前藥。
所用的代表性化合物包括(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-(5’-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-3-基氨基)-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-(苯基吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，
(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-甲基巰基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-甲氧基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸乙酰胺，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇二鹽酸鹽，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，4(R)-1-芐基-4-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羥基-5-羥基甲基環(huán)戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮鹽酸鹽，(1R，2S，3R，5S)-5-甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，4(S)-1-芐基-4-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羥基-5-羥基甲基環(huán)戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮鹽酸鹽，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4，5-雙三氟代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，4-[3(S)-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羥基-5-羥基甲基環(huán)戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]芐腈，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(異喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-溴代喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，
(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[3-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-異丙氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-異丙氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-(-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基1-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基1-嘌呤-9-基1-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-苯基吡咯烷-3-(S)-基氨基1-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基1-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊烷羧酸-1(S)-甲基丙酰胺，和(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基1-嘌呤-9-基}-環(huán)戊烷羧酸-1(R)-甲基丙酰胺。
一類(lèi)優(yōu)選使用的化合物如式I所述，其中K為N，T為羥基甲基或甲氧基甲基，A和B為羥基，X為 而n+p為3或4，或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽。這類(lèi)優(yōu)選的化合物中的代表性化合物包括(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基1-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基1-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基1-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，
(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-(5’-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-3-基氨基)-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-(苯基吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-甲基巰基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-甲氧基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇二鹽酸鹽，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4，5-雙三氟代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，4-[3(S)-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羥基-5-羥基甲基環(huán)戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]芐腈，
(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(異喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-溴代喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-(-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-苯基吡咯烷-3-(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，和(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇。
另-類(lèi)優(yōu)選使用的化合物如式I所述，其中Q為CH2，K為N，T為 其中R1為H和R2為低級(jí)烷基，A和B為羥基，X為 而n+p為3或4，或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
該其它種類(lèi)的優(yōu)選的化合物中的代表性化合物包括(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸乙酰胺，(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊烷羧酸-1(S)-甲基丙酰胺，和(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊烷羧酸-1(R)-甲基丙酰胺。
更優(yōu)選使用的-類(lèi)化合物如式I所述，其中Q為CH2，K為N，T為羥基甲基或甲氧基甲基，A和B為羥基，X為 而n+p為3或4，或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
這類(lèi)更優(yōu)選的化合物中的代表性化合物包括(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇二鹽酸鹽，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，
(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4，5-雙三氟代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(苯基)-吡咯烷-3(S)-基-氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，4-[3(S)-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羥基-5-羥基甲基環(huán)戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]芐腈，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-5-[6-[1-(異喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-溴代喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-苯基吡咯烷-3-(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，和(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇。
最優(yōu)選在本發(fā)明中使用的化合物包括(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，和(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇。
實(shí)現(xiàn)目標(biāo)生物學(xué)作用所需的式(I)的化合物的數(shù)量取決于多種因素，例如所選擇的特定化合物、目標(biāo)應(yīng)用、給藥方式和患者的臨床癥狀。-般來(lái)說(shuō)，日劑量的范圍為0.3mg-100mg(通常為3mg-50mg)每天和每千克體重，例如3-10mg/kg/天。例如靜脈內(nèi)劑量范圍為0.3mg-1.0mg/kg，它可能最適于以10ng-100ng每千克和每分鐘進(jìn)行灌輸給藥。例如，用于這些目的的適宜的灌輸溶液可以包含0.1ng-10mg，一般1ng-10mg/毫升。例如單一劑量可以包含1mg-10g活性成分。因此例如可以使注射用安瓿含有1mg-100mg，而可以口服的單一劑量制劑如片劑或膠囊可以包含1.0-1000mg，通常10-600mg。在藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，上述的重量數(shù)據(jù)基于式(I)的化合物的鹽的重量。對(duì)于預(yù)防或治療上述的癥狀，式(I)的化合物可以作為化合物本身使用，但它們優(yōu)選為含有可接受的載體的藥物組合物的形式。當(dāng)然載體必須是可接受的，其含義是它可與其它組合物的成分相容，并對(duì)患者的健康沒(méi)有危險(xiǎn)。載體可以是固體或液體或者都是，并優(yōu)選與化合物制成單一劑量，例如作為可以包含0.05wt％-95wt％的活性成分的片劑。其它藥學(xué)活性物質(zhì)同樣可以存在，包括其它式(I)的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以由一種已知的制藥方法制備，所述方法基本上為將成分與藥理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。
本發(fā)明的藥物組合物是適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的藥物組合物，雖然在每種情況下的最適宜的給藥方式取決于欲治療的癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及在每種情況下所用的式(I)的化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。優(yōu)選耐酸和耐胃液的制劑。適宜的耐胃液的包衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適宜的用于口服的藥用化合物可以是單獨(dú)的單位的形式，例如膠囊、扁囊劑、可吮吸片劑或片劑，其中的每一種包含確定量的式(I)的化合物，作為粉末或顆粒，作為在含水液體或非水液體中的溶液或懸浮液，或者作為水包油型或油包水型乳液。已提到的這些組合物可以由任何適宜的制藥方法制備，所述方法包括使活性成分與載體(可以由一種或多種附加成分組成)發(fā)生接觸的步驟。一般地，通過(guò)以下方法制備組合物統(tǒng)一和均勻地將活性成分與液體和/或細(xì)分的固體載體混合，然后如果需要的話將產(chǎn)物成形。因此，例如可以通過(guò)壓縮或模壓化合物的粉末或顆粒而制備片劑，如果合適的話與一種或多種附加成分一起處理。壓縮的片劑可以通過(guò)對(duì)自由流動(dòng)形式的化合物如粉末或顆粒進(jìn)行制片而制備，如果合適的話在適宜的機(jī)器中與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(多種)表面活性/分散劑混合。模壓的片劑。模壓的片劑可以通過(guò)模壓在適宜的機(jī)器中用惰性液體稀釋劑弄濕的粉末形式的化合物而制備。
適于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括可吮吸片劑和錠劑，所述可吮吸片劑包含式(I)的化合物和調(diào)味劑，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠，所述錠劑包含在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物。
適宜的用于腸胃外給藥的藥物組合物優(yōu)選包含式(I)的化合物的無(wú)菌含水制劑，它優(yōu)選與目標(biāo)接受者的血液等滲。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥，雖然還可以通過(guò)皮下、肌內(nèi)或真皮下注射進(jìn)行給藥。這些制劑優(yōu)選通過(guò)以下方法制備將化合物與水混合，并使所得的溶液無(wú)菌和與血液等滲。根據(jù)本發(fā)明的可注射的組合物一般包含0.1-5wt％的活性化合物。
適宜的用于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選為單一劑量的栓劑的形式。這些組合物可以通過(guò)以下方法制備將式(I)的化合物與一種或多種常規(guī)固體載體如可可脂混合，并將所得的混合物成形。
適宜的用于局部應(yīng)用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選為軟膏、乳膏、洗液、糊劑、噴霧劑、氣溶膠或油的形式?？梢允褂玫妮d體為礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或更多種這些物質(zhì)的組合。通?；钚猿煞执嬖诘臐舛葹榻M合物的0.1-15wt％，例如0.5-2％。
透皮給藥也是可能的。適宜的用于透皮應(yīng)用的藥物組合物可以是單一的硬膏劑的形式，它適于與患者的表皮長(zhǎng)期緊密接觸。這些硬膏劑適于包含在任選的緩沖水溶液中的活性成分，這些成分溶解和/或分散在粘合劑中或分散在聚合物中。適宜的活性成分濃度為大約1％-35％，優(yōu)選大約3％-15％。作為一種具體的可能，活性成分可以如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)所述通過(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)法或離子電滲療法釋放。
以下的制備用于例示本發(fā)明，但不是對(duì)其進(jìn)行限定。
實(shí)施例A每個(gè)膠囊含100mg活性成分的軟明膠膠囊每個(gè)膠囊活性成分 100mg從椰子油(coconut fat)中分餾的甘油三酸酯 400mg混合物膠囊內(nèi)容物 500mg實(shí)施例B每5ml含有60mg活性成分的乳液每100ml乳液活性成分 1.2g中性油 適量羧甲基纖維素鈉 0.6g聚氧乙烯硬脂酸酯 適量甘油，純品 0.2-2.0g調(diào)味劑 適量水(去離子或蒸餾) 加到100ml實(shí)施例C每個(gè)栓劑含有40mg活性成分的直腸藥劑
每個(gè)栓劑活性成分40mg栓劑基質(zhì)加到2g實(shí)施例D每個(gè)片劑含有40mg活性成分的片劑每個(gè)片劑活性成分40mg乳糖600mg玉米淀粉300mg可溶淀粉20mg硬脂酸鎂40mg1000mg實(shí)施例E每個(gè)包衣片含有50mg活性成分的包衣片每個(gè)包衣片活性成分50mg玉米淀粉100mg乳糖60mg磷酸氫鈣(sec.calcium phosphate) 30mg可溶淀粉5mg硬脂酸鎂10mg膠體二氧化硅5mg260mg實(shí)施例F以下配方適于制備硬明膠膠囊的內(nèi)容物a)活性成分 100mg
玉米淀粉300mg400mgb)活性成分 140mg乳糖180mg玉米淀粉180mg500mg實(shí)施例G可以根據(jù)以下配方制備滴劑(1ml＝20滴中含100mg活性成分)活性成分10g苯甲酸甲酯 0.07g苯甲酸乙酯 0.03g乙醇 純度96％ 5ml軟化水 加到100ml可以通過(guò)已知的方法或根據(jù)EP-A 0 912 520所述的反應(yīng)順序制備本發(fā)明的化合物。
在合成之后，一般通過(guò)以下方法純化本發(fā)明的化合物使用硅膠或Florisil基質(zhì)，在色譜柱(chromatotron)上進(jìn)行中等壓力液相色譜處理(MPLC)、進(jìn)行放射狀加速薄層色譜處理、進(jìn)行閃式色譜處理或柱色譜處理，然后結(jié)晶。對(duì)于式I的化合物(其中的K為N，Q為O，而T為R3O-CH2)，典型的溶劑系統(tǒng)包括氯仿∶甲醇、乙酸乙酯∶己烷和二氯甲烷∶甲醇。洗脫物可以用甲醇、乙醇、乙酸乙酯、己烷或氯仿等結(jié)晶。
對(duì)于式I的化合物(其中K為N，Q為O，和T為R1R2N-C＝O)，典型的溶劑系統(tǒng)包括氯仿∶甲醇。例如洗脫物可以用50-100％乙醇(含水)結(jié)晶。
對(duì)于式I的化合物(其中Q為CH2，K為N或CH，而T為R1R2N-C＝O)，典型的溶劑系統(tǒng)包括二氯甲烷∶甲醇。例如，洗脫物可以用含或不含甲醇、乙醇或己烷的乙酸乙酯結(jié)晶。
需要中和的化合物可以用弱堿如碳酸氫鈉中和，然后用二氯甲烷和鹽水洗滌。在最終結(jié)晶之前，有時(shí)將純化為油的產(chǎn)物與己烷/乙醇一起研制。
本發(fā)明方法還通過(guò)以下的實(shí)施例進(jìn)一步例示和解釋。
實(shí)施例1制備5’-N-乙基-2’，3’-異亞丙基-N6-氯代腺苷-5’-尿酰胺(uronamide)步驟1N6-氯-2’，3’-異亞丙基腺苷RT下在600ml丙酮中將6-氯代嘌呤核苷(31.5g)、三乙基原甲酸酯(73mL)和TsOH(19.8g)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，與乙酸乙酯合并，并用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮得到N6-氯-2’，3’-異亞丙基腺苷，為一種白色固體。
步驟2N6-氯-2’，3’-異亞丙基腺苷-5’-羧酸在乙腈中合并N6-氯-2’，3’-異亞丙基腺苷(4.5g，13.8mmol)和4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶基氧苯甲酸酯(4-羥基-TEMPO苯甲酸酯)(0.0381g，0.14mmol)，向反應(yīng)混合物中加入5％NaHCO3(87％)，并在0-5℃下分部分加入亞溴酸鈉水合物(10.41g，55.1mmol)。然后將反應(yīng)混合物加熱至室溫，將溶液劇烈攪拌3小時(shí)。加入10％酒石酸溶液，并分離水層和用乙酸乙酯(3x)萃取。用5％碳酸氫鈉溶液(3x)洗滌合并的有機(jī)層。合并堿性層，并用濃鹽酸再次酸化至pH3。用乙酸乙酯(3x)萃取水層。然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。將濾液濃縮成為一種無(wú)定形白色固體，與3份的甲苯共蒸發(fā)，并真空干燥得到N6-氯-2’，3’-異亞丙基腺苷-5’-羧酸。
步驟35’-N-乙基-2’，3’-異亞丙基-N6-氯代腺苷-5’-尿酰胺在氬氣氛和-10℃下合并N6-氯-2’，3’-異亞丙基腺苷-5’-羧酸(4.4g，12.9mmol)、三乙基胺(1.64mL，11.7mmol)異丙烯基氯甲酸酯(1.28mL，11.7mmol)和二氯甲烷(50mL)，并攪拌大約2分鐘。將乙基胺(0.77mL，11.7mmol)加到反應(yīng)混合物，并繼續(xù)攪拌另外1分鐘。用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉分配反應(yīng)混合物。用二氯甲烷(3X)洗滌水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，并用硅膠進(jìn)行閃式色譜法純化，用3％MeOH/CHCl3洗脫，得到5’-N-乙基-2’，3’-異亞丙基-N6-氯代腺苷-5’-尿酰胺，1H NMR(300MHz，(CDCl3)d 8.75(s，1H)，8.23(s，1H)，6.20(d，1H)，5.50(dd，2H)，4.73(d，1H)，3.01(m，2H)，1.63(s，1H)，1.41(s，3H)，0.77(t，3H)。
實(shí)施例2制備(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸異丙酰胺步驟(1) 將15.5g(54.6mmol)N-BOC-5，6-二亞甲基二氧基(oxy)-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮(i)(如以下實(shí)施例3的步驟(6)制備)溶于16mL異丙基胺，并在室溫下將混合物攪拌大約2小時(shí)。將混合物真空蒸發(fā)，并將殘余物與氯仿共沸得到一種白色固體。將此固體溶于250mL乙酸乙酯，將溶液冷卻至0℃，并使氯化氫氣體冒泡進(jìn)入溶液，同時(shí)冷卻大約15分鐘。然后在室溫下將溶液攪拌大約4小時(shí)。真空蒸發(fā)溶液，并與甲醇共沸，然后與氯仿共沸，得到胺產(chǎn)物，為鹽酸鹽。用氯仿和碳酸氫鈉溶液分配鹽酸鹽，用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，并加入一當(dāng)量的苯甲酸。真空下除去溶劑，并在醚中研制殘余物以得到上述的目標(biāo)胺(ii)，為苯甲酸鹽，m.p.183-184℃。
步驟(2)制備 將54mmol來(lái)自以上實(shí)施例2步驟(1)的產(chǎn)物(ii)溶于110mL正丁醇和9.7g 5-氨基-4，6-二氯代嘧啶，然后加入23mL三乙基胺，并將混合物加熱回流大約18小時(shí)。將混合物冷卻，用氯仿和飽和氯化銨溶液稀釋。用氯仿萃取水層三次，然后用10％異丙醇/氯仿萃取二次。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮成一種油(iii)，其不經(jīng)進(jìn)一步處理而用于下一步驟。
步驟(3)制備
將來(lái)自以上實(shí)施例2步驟(2)的產(chǎn)物(iii)回收于150mL乙酸正丁酯，并加入11.2g甲脒乙酸酯。將混合物于氬氣氛下加熱回流大約9小時(shí)，在2、4和6小時(shí)三次加入5.56g份的甲脒乙酸酯。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)名}水、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃式色譜法純化殘余物，用在己烷中的40-80％乙酸乙酯洗脫得到上述的目標(biāo)氯代嘌呤產(chǎn)物(iv)。
步驟(4)制備 將400mg(1.05mmol)來(lái)自以上實(shí)施例2步驟(3)的產(chǎn)的(iv)、0.22mL(1.57mmol)三乙基胺和270mg(1.16mmol)2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-三氟甲基吡啶(如以下實(shí)施例3步驟1-5所述制備)一起溶于3mL乙醇，并將溶液于氬氣氛下加熱回流大約20小時(shí)。將混合物真空蒸發(fā)，并用氯仿和飽和碳酸氫鈉溶液分配殘余物。用4份氯仿萃取水層，并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾，真空蒸發(fā)。通過(guò)閃式色譜法純化殘余物，將樣品應(yīng)用于二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)，并用在乙酸乙酯中的0-3％甲醇洗脫得到上述的產(chǎn)物(v)。
步驟(5)將來(lái)自以上實(shí)施例2步驟(4)的產(chǎn)物溶于2mL甲醇/四氫呋喃(1∶1)，加入3.3mL 1.5N鹽酸水溶液，并在室溫下將溶液攪拌大約20小時(shí)。將混合物真空蒸發(fā)。將此所得的殘余物回收于10mL 15％異丙醇/氯仿、1mL 1N氫氧化鈉溶液和9mL飽和碳酸氫鈉溶液。進(jìn)行分層，并用4×5mL份的15％異丙醇/氯仿萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸異丙酰胺，m.p.227-228℃。
實(shí)施例3制備(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟(1)在250mL甲苯中合并20g(232mmol)(3S)-(-)-3-氨基吡咯烷和26mL(255mmol，1.1eq)苯甲醛，并回流，在4.5小時(shí)內(nèi)用Dean-Stark捕集器除去水。將混合物冷卻至0℃，并加入55.7g(255.2mmol，1.1eq)二叔丁基二碳酸酯，然后于室溫下干燥。將混合物真空濃縮，與KHSO4溶液一起攪拌，用醚萃取3次。使水層變成堿性，并用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，并用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到N1-BOC-(3S)-(-)-3-氨基吡咯烷。
步驟(2)將34.25g(183.9mmol)來(lái)自以上實(shí)施例3步驟(1)的產(chǎn)物溶于200mL CH2Cl2，并加入25mL(183.9mmol，1eq)三乙基胺。在氮?dú)夥障碌渭?4.7mL(367.8mmol，2eq)乙酐，在室溫下攪拌混合物，用NaHCO3溶液/CH2Cl2進(jìn)行分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并用閃式色譜法純化產(chǎn)物，用在二氯甲烷中的2-8％甲醇洗脫得到N1-BOC-(3S)-(-)-3-乙酰基氨基吡咯烷。
步驟(3)將39.2g(171.7mmol)來(lái)自以上實(shí)施例3步驟(2)的產(chǎn)物溶于400mLCH2Cl2，并在0℃和氮?dú)夥障碌渭?6.46mL(343.4mmol 2eq)三氟乙酸(下文″TFA″)。將混合物加熱至回流，加入另外26mL TFA，然后加入另外10mL TFA，再回流大約3小時(shí)，然后在高度真空下蒸發(fā)除去TFA。將殘余物與Amberlite IRA-400堿性樹(shù)脂(下文“堿性樹(shù)脂”)一起攪拌，過(guò)濾，將濾液溶于甲醇，通過(guò)堿性樹(shù)脂緩慢過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)得到(3S)-(-)-3-乙?；被量┩椤?br> 步驟(4)在50mL乙醇中合并4g(31.2mmol)來(lái)自以上實(shí)施例3步驟(3)的產(chǎn)物和5.19(40.6mmol)2-氯-5-三氟甲基吡啶，并加入13mL(93.6mmol，3eq)三乙基胺。將混合物回流18小時(shí)，真空濃縮，并用二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液分配殘余物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，并用閃式色譜法純化殘余物，用在二氯甲烷中的2-5％甲醇洗脫得到2-[(3S)-3-乙?；被量┩?1-基]-5-三氟甲基吡啶，為一種固體。
步驟(5)合并7.52g(27.5mmol)來(lái)自以上實(shí)施例3步驟(4)的產(chǎn)物和75mL 6N鹽酸水溶液，并將混合物回流大約18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用固體碳酸氫鈉中和，用稀氫氧化鈉溶液和二氯甲烷分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶。
步驟(6) 在二氯甲烷中合并22.5g(0.123mol)(-)-5，6-二亞甲基二氧基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮(vi)、1.5g 4-二甲基氨基吡啶(下文″DMAP″)、12.4g三乙基胺和37.5g二-叔丁基二碳酸酯，并在室溫下攪拌大約18小時(shí)。用1N鹽酸、5％碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌混合物，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并用異丙醇將殘余物重結(jié)晶得到N-BOC-5，6-二亞甲基二氧基-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-酮(i)。
步驟(7) 將35.6g(0.125mol)來(lái)自以上實(shí)施例3步驟(6)的產(chǎn)物(i)與400mL甲醇合并。在氬氣凈化下快速攪拌，在大約2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)分三個(gè)相等的份數(shù)加入總共23.8g(0.63mol)硼氫化鈉。真空濃縮混合物，并用200mL水和300mL乙酸乙酯分配。用乙酸乙酯將水層再萃以二次，并用水、鹽水洗滌有機(jī)溶液，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮得到N-BOC-1-氨基-2，3-二亞甲基二氧基-4-羥基甲基環(huán)戊烷(vii)。
步驟(8) 將50g來(lái)自以上實(shí)施例3步驟(7)的產(chǎn)物(vii)置于150mL苯。加入8.8ml碘甲烷和33g氧化銀，并將混合物回流大約18小時(shí)。在大約6小時(shí)內(nèi)分部分加入另外25g氧化銀和另外50m碘甲烷，并將混合物回流大約18小時(shí)。用C鹽過(guò)濾混合物，并用乙酸乙酯洗滌濾餅。真空濃縮合并的濾液，并用己烷結(jié)晶殘余物得到上述的目標(biāo)甲氧基甲基化合物(viii)。
步驟(9) 在氬氣氛下，將31.6g來(lái)自以上實(shí)施例3步驟(8)的產(chǎn)物(viii)溶于250mL溫的無(wú)水乙酸乙酯。在冰浴中冷卻溶液，并在大約6分鐘內(nèi)使氯化氫氣體冒泡通過(guò)溶液。將混合物加熱至室溫，并攪拌大約3小時(shí)，然后真空濃縮得到上述的目標(biāo)胺鹽酸鹽(ix)。
步驟(10) 在氬氣氛下，在100mL正丁醇中合并24.2g來(lái)自以上實(shí)施例3步驟(9)的產(chǎn)物(ix)和42.8g碳酸氫鈉，并加入20.1g 5-氨基-4，6-二氯化嘧啶。將混合物加熱回流大約20小時(shí)，然后真空濃縮。用乙酸乙酯和水分配殘余物，并用鹽水洗滌乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。使在30％乙酸乙酯的己烷溶液中的殘余物通過(guò)大的快速硅膠洗滌柱，用50％乙酸乙酯／己烷洗滌柱，并真空濃縮合并的濾液得到上述的目標(biāo)嘧啶基氨基環(huán)戊烷產(chǎn)物(xi)。
步驟(11) 在氬氣氛下合并26.7g來(lái)自以上實(shí)施例3步驟(1O)的產(chǎn)物(xi)和125mL乙酸正丁酯。加入33.5g甲脒乙酸酯，并將混合物加熱回流大約3小時(shí)，直至薄層色譜法顯示反應(yīng)完全。將混合物冷卻，用乙酸乙酯和鹽水分配，并用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)閃式色譜法純化殘余物，用在己烷中的30—50％乙酸乙酯洗脫，得到上述的氯代嘌呤產(chǎn)物(xii)。
步驟(12)制備
在20mL乙醇中合并7.75g(22.9mmol)來(lái)自以上實(shí)施例3步驟(11)的產(chǎn)物(xii)和6.35g(27.4mmol)2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶，并加入6.33mL三乙基胺。在密封容器中，在105℃下將混合物加熱4小時(shí)。將混合物冷卻，真空蒸發(fā)，用二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮，并用閃式色譜法純化殘余物，用在二氯甲烷中的4％甲醇洗脫得到所示的產(chǎn)物(xiii)。
步驟(13)將10.81g(20.3mmol)來(lái)自以上實(shí)施例3步驟(12)的產(chǎn)物(xiii)與90mL三氟乙酸酯和10mL水合并，并在室溫下將混合物攪拌大約30分鐘。在高度真空下蒸發(fā)掉TFA，并用二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液分配殘余物。用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌二氯甲烷溶液，加入異丙醇，并用硫酸鎂干燥溶液，過(guò)濾，真空濃縮，并用閃式色譜法處理殘余物，用在二氯甲烷中的5-10％甲醇洗脫。收集適宜的餾分，濃縮并用乙腈將殘余物結(jié)晶得到(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.166-168℃。
實(shí)施例4制備(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇將267mg 2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶、331mg6-氯代嘌呤核苷、233mg三乙基胺和0.5mL乙醇合并，并在密封容器中于100℃下加熱大約5小時(shí)。將混合物冷卻，用二氯甲烷(加入一些異丙醇)和碳酸氫鈉分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)并用閃式色譜法純化殘余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗滌，得到(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，為半水合物，m.p.166-170℃。
實(shí)施例5制備(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟(1)在30mL甲苯中合并1.00g(11.6mmol)3(S)-(-)-3-氨基吡咯烷、1.35mL(9.66mmol)4-溴苯并三氟化物、2.69g(29mmol)叔丁醇鈉和1.01g(1.16mmol)PdCl2(P[o-甲苯基]3)2(如美國(guó)專(zhuān)利4,196,135制備)，并在密封容器中于100℃下將混合物加熱大約40小時(shí)。將混合物冷卻，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，并用閃式色譜法純化殘余物，用10∶1-7∶1二氯甲烷/乙醇洗脫得到1-(4-三氟甲基)苯基-(3S)-吡咯烷-3-基胺。
步驟(2)
在氬氣氛下將24.7mL(0.61mol)甲醇和50mL乙酸乙酯的溶液冷卻至0℃。分部分加入43.3mL(0.61mol)乙酰氯，并使溶液在大約45分鐘內(nèi)達(dá)到室溫。再次用冰冷卻此溶液，并在大約45分鐘的時(shí)間內(nèi)加入在100mL乙酸乙酯中的50.0g N-BOC-1-氨基-2，3-二亞甲基二氧基-4-羥基甲基環(huán)戊烷(vii)的溶液。使此溶液達(dá)到室溫，然后真空蒸發(fā)得到上述的目標(biāo)胺鹽酸鹽(xiv)。
步驟(3)制備 在氬氣氛下在150mL正丁醇中合并38.9g來(lái)自以上實(shí)施例5步驟(2)的產(chǎn)物(xiv)和73g碳酸氫鈉，并在室溫下將混合物攪拌大約30分鐘。加入34.2g 5-氨基-4，6-二氯代嘧啶，將混合物回流大約19小時(shí)。真空濃縮混合物，并將殘余物回收于乙酸乙酯和水。用乙酸乙酯萃取水層，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)閃式色譜法純化殘余物，用在己烷中的30％-100％乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，得到上述的目標(biāo)取代的氯代嘧啶(xv)。
步驟(4)制備
在250mL乙酸正丁酯中合并37.9g來(lái)自以上的實(shí)施例5步驟(3)的產(chǎn)物(xv)和25.1g甲脒乙酸酯，并將混合物于氬氣氛下加熱回流大約2小時(shí)，在大約1小時(shí)后加入另外12.5g甲脒乙酸酯，并在大約1.5小時(shí)后加入另外10g。將混合物冷卻，用乙酸乙酯和鹽水分配，用3份乙酸乙酯萃取鹽水，并用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾，真空蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行結(jié)晶純化得到上述的氯代嘌呤(xvi)?？梢酝ㄟ^(guò)閃式色譜法純化濃縮母液的殘余物，用在己烷中的80-100％乙酸乙酯洗脫以改善回收率。
步驟(5)制備 在20ml乙醇中合并0.225g(0.693mmol)來(lái)自以上實(shí)施例5步驟(4)的產(chǎn)物(xvi)、0.239g(1.04mmol)來(lái)自以上步驟(1)的1-(4-三氟甲基)苯基-(3S)-吡咯烷-3-基胺和0.582g(6.93mmol)碳酸氫鈉，并加熱回流大約60小時(shí)。將混合物過(guò)濾，真空濃縮，并用閃式色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/乙醇，30∶1-10∶1進(jìn)行梯度洗脫得到上述的吡咯烷基胺(xvii)。
步驟(6)將0.234g來(lái)自以上實(shí)施例5步驟(5)的產(chǎn)物溶于10mL三氟乙酸，并將溶液于室溫下攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶液，并通過(guò)閃式色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脫得到(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.111-114℃。
實(shí)施例6制備4(S)-1-芐基-4-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羥基-5-羥基甲基環(huán)戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮 步驟(1)制備
將7.1g(24.5mmol)N-t-BOC-L-天門(mén)冬氨酸β-叔丁酯溶于120mL四氫呋喃。將溶液冷卻至0℃，并加入2.73g(27mmol)三乙基胺，然后加入2.66g(24.5mmol)乙基氯甲酸酯。將溶液攪拌大約30分鐘，并加入在水中的3.71g(98.2mmol)硼氫化鈉的溶液。將混合物于室溫下攪拌大約17小時(shí)，真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋殘余物，并用1N鹽酸、10％碳酸鈉、鹽水洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃式色譜法純化，用在己烷中的30％-50％的乙酸乙酯洗脫，得到3(S)-叔丁基-3-BOC-氨基-4-羥基-正丁酸酯(xix)。
步驟(2)制備 將在9mL二氯甲烷中的0.73g二甲亞砜的溶液冷卻至-70℃，并滴加31mL在二氯甲烷中的2M草酰氯溶液。將溶液攪拌大約15分鐘，并加入在5mL二氯甲烷中的0.85g 3(S)-叔丁基-3-BOC-氨基-4-羥基-正丁酸酯(xix)。攪拌大約45分鐘后，加入1.88g三乙基胺。將溶液加熱至室溫，攪拌大約30分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋。用1N鹽酸、10％碳酸鈉、鹽水洗滌溶液，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到3(S)-叔丁基-3-BOC-氨基-4-氧代-正丁酸酯(xx)。
步驟(3) 將來(lái)自以上實(shí)施例6步驟(2)的產(chǎn)物(xx)溶于9mL甲醇，并加入1.34g芐基胺鹽酸鹽，然后加入0.94g三乙基胺，然后加入200mg 3分子篩。將溶液攪拌大約45分鐘，并加入在5mL甲醇中的0.23g氯化鋅和0.22g氰基氫硼化物的溶液。將溶液攪拌大約4小時(shí)，加入2mL 1N氫氧化鈉，然后加入10mL水。將混合物濃縮至大約一半的體積，并用乙酸乙酯萃取。用10％碳酸鈉溶液、鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃式色譜法純化殘余物，用在己烷中的30％-40％乙酸乙酯洗脫，得到上述的芐基胺(xxi)。
步驟(4)將0.90g來(lái)自以上實(shí)施例6步驟(3)的產(chǎn)物溶于12mL甲苯/乙酸(10∶1)，并將溶液回流大約1.5小時(shí)。將混合物真空濃縮，并通過(guò)閃式色譜法純化殘余物，用在二氯甲烷中的25％-35％乙酸乙酯洗脫，得到1-芐基-4(S)-BOC-氨基-2-吡咯烷酮。
步驟(5)將0.64g來(lái)自以上實(shí)施例6步驟(4)的產(chǎn)物溶于20mL乙酸乙酯，并將溶液冷卻至0℃。使氯化氫氣體冒泡進(jìn)入溶液，持續(xù)大約5分鐘，并將混合物于室溫下攪拌大約18小時(shí)。將醚加到混合物，并通過(guò)過(guò)濾收集固體，得到1-芐基-4(S)-氨基-2-吡咯烷酮鹽酸鹽。
步驟(6)在10mL乙醇中合并0.33g來(lái)自以上實(shí)施例5步驟(4)的受保護(hù)的氯代嘌呤、0.26g 1-芐基-4(S)-氨基-2-吡咯烷酮鹽酸鹽和0.29g三乙基胺，并將混合物加熱回流大約5小時(shí)。將混合物真空濃縮，并將殘余物溶于20mL 1N鹽酸，并在室溫下攪拌大約1小時(shí)。將混合物真空濃縮，并通過(guò)制備HPLC純化殘余物，用在水中并含有0.1％三氟乙酸的10％乙腈-60％乙腈進(jìn)行梯度洗脫。合并適宜的餾分，濃縮，并將殘余物溶于20mL 1N鹽酸，真空蒸發(fā)溶劑，再重復(fù)此兩次。將此殘余物溶于甲醇，真空蒸發(fā)溶劑，在醚中將殘余物研制得到4(S)-1-芐基-4-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羥基-5-羥基甲基環(huán)戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮，為鹽酸鹽三水合物，m.p.100℃(分解)實(shí)施例7制備(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟(1)將4-硝基酚(1.0g，7.19mmol)和三乙基胺(3mL，21.6mmol)一起溶于無(wú)水二氯甲烷(10mL)，并將溶液冷卻至-15℃。加入三氟甲磺酸酐(1.81mL，10.8mmol)，并將混合物于-15℃下攪拌大約30分鐘。用二氯甲烷稀釋混合物，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)閃式色譜法純化殘余物，用二氯甲烷洗脫，得到4-硝基苯基三氟甲磺酸酯，為一種淺黃色固體。
步驟(2)在氮?dú)夥障聦?(S)-氨基-1-芐基吡咯烷(3.0g，17.0mmol)和三乙基胺(2.50mL，17.9mmol)一起溶于無(wú)水甲醇(17mL)，并滴加三氟乙酸乙酯(2.53mL，21.3mmol)。將溶液攪拌大約18小時(shí)，真空蒸發(fā)，并將殘余物回收于二氯甲烷。用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌溶液，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮得到1-芐基-3(S)-三氟乙酰基氨基吡咯烷。
步驟(3)在氮?dú)夥障?，?-芐基-3(S)-三氟乙酰基氨基吡咯烷(4.59g，16.7mmol)溶于無(wú)水甲醇(50mL)，并加入二叔丁基二碳酸酯(3.68g，16.7mmol)和擔(dān)載在碳(0.90g)上的10％鈀。然后在氫氣氛下，在大氣壓下將混合物攪拌大約5小時(shí)。使混合物過(guò)濾通過(guò)Celite，用甲醇清洗，并真空蒸發(fā)濾液，通過(guò)閃式色譜法純化殘余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫得到1-BOC-3(S)-三氟乙?；被量┩?。
步驟(4)將1-BOC-3(S)-三氟乙?；被量┩?4g)溶于二氯甲烷(130mL)，并加入三氟乙酸(19mL)。將溶液于室溫下攪拌大約1小時(shí)，然后真空濃縮。用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液分配殘余物。進(jìn)行分層，并用乙酸乙酯萃取水層。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)得到3(S)-三氟乙?；被量┩椤?br> 步驟(5)將4-硝基苯基三氟甲磺酸酯(0.423g，1.56mmol)和三乙基胺(0.217mL，1.56mmol)一起溶于無(wú)水乙腈(15mL)，加入3(S)-三氟乙?；被量┩?0.852g，4.68mmol)，并將混合物加熱回流大約18小時(shí)。將混合物冷卻，真空濃縮，并通過(guò)閃式色譜法純化殘余物，用在己烷中的25％-50％乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫得到1-(4-硝基)苯基-3(S)-三氟乙?；被量┩椤?br> 步驟(6)將1-(4-硝基)苯基-3(S)-三氟乙?；被量┩?0.334g，1.10mmol)與在甲醇/水(2∶3)(20mL)中的碳酸鉀飽和溶液合并，并將混合物于55℃下加熱大約2小時(shí)，然后于室溫下加熱大約18小時(shí)。將混合物真空濃縮，并將殘余物回收于水(10mL)。用乙酸乙酯萃取水層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到3(S)-氨基-1-(4-硝基)苯基吡咯烷。
步驟(7)基本上采用實(shí)施例3步驟12和13與實(shí)施例5步驟5和6的方法，由3(S)-氨基-1-(4-硝基)苯基吡咯烷制備(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.119-120℃。
基本上采用上述的反應(yīng)路線和實(shí)施例的方法，從適宜的原料制備以下用于本發(fā)明的化合物實(shí)施例8(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，m.p.154-156℃；實(shí)施例9(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，m.p.153-156℃；實(shí)施例10(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，m.p.187-190℃；實(shí)施例11(2R，3R，4S，5R)5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，153-154℃；
實(shí)施例12(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇，m.p.230-232℃；實(shí)施例13(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-(5’-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-3-基氨基)-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，m.p.113-116℃；實(shí)施例14(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-(苯基吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；實(shí)施例15(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，m.p.193-195℃；實(shí)施例16(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，m.p.121-124℃；實(shí)施例17(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，m.p.164-166℃；實(shí)施例18(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，190-192℃；實(shí)施例19(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-甲基巰基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，m.p.231-233℃；實(shí)施例20(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，m.p.251-253℃；實(shí)施例21(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，154-156℃；實(shí)施例22(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，m.p.130℃(分解)；實(shí)施例23(2R，3R，4S，5R)-5-甲氧基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，m.p.198-200℃；實(shí)施例24(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸乙酰胺，m.p.135-138℃；
實(shí)施例25(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.126-128℃；實(shí)施例26(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇二鹽酸鹽，m.p.160℃(分解)；實(shí)施例27(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，175-177℃；實(shí)施例28(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.166℃(分解)；實(shí)施例29(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.110-111℃；實(shí)施例304(R)-1-芐基-4-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羥基-5-羥基甲基環(huán)戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮鹽酸鹽，m.p.110℃(分解)；實(shí)施例31(1R，2S，3R，5S)-5-甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.114-116℃；
實(shí)施例32(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.169-171℃；實(shí)施例33(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.118-121℃；實(shí)施例34(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.135-137℃；實(shí)施例35(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.110-112℃；實(shí)施例36(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.135-138℃；實(shí)施例37(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇；實(shí)施例38(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4，5-雙三氟代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.123-126℃；實(shí)施例39(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.97-99℃；實(shí)施例404-[3(S)-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羥基-5-羥基甲基環(huán)戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]芐腈，m.p.140℃；實(shí)施例41(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(異喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.119-122℃；實(shí)施例42(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-溴代喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇；實(shí)施例43(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇；實(shí)施例44(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.140-143℃；實(shí)施例45(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.180-182℃；實(shí)施例46(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇；實(shí)施例47(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇；實(shí)施例48(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.118-120℃；實(shí)施例49(1R，2S，3R，5R)-5-異丙氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.157-158℃；實(shí)施例50(1R，2S，3R，5R)-5-異丙氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，160-161℃；實(shí)施例51(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.122-124℃；實(shí)施例52
(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.110-111℃；實(shí)施例53(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.110-112℃；實(shí)施例54(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.128℃；實(shí)施例55(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.122-125℃；實(shí)施例56(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.127-130℃；實(shí)施例57(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.131-133℃；和實(shí)施例58(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-苯基吡咯烷-3-(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.106℃。
實(shí)施例59(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.100-102℃；實(shí)施例60(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，m.p.95-96℃。
實(shí)施例61(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊烷羧酸-1(S)-甲基丙酰胺，m.p.215℃(分解)；以及實(shí)施例62(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊烷羧酸-1(R)-甲基丙酰胺，m.p.206-212℃(分解)。
胰島素抵抗和II型糖尿病的病理生理學(xué)方面胰島素抵抗，定義為一種對(duì)正常循環(huán)濃度的胰島素的反應(yīng)下降的癥狀，是II型糖尿病的一個(gè)特征，并導(dǎo)致肌肉、脂肪組織和肝異常。胰島素抵抗發(fā)生在II型糖尿病之前，而II型糖尿病是在胰腺β細(xì)胞水平上存在其它不足時(shí)產(chǎn)生。只要通過(guò)增加胰島素產(chǎn)生來(lái)補(bǔ)償外周胰島素抵抗，則導(dǎo)致葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定達(dá)到平衡。即使在不存在II型糖尿病的情況下，胰島素抵抗是其它人類(lèi)病癥的一個(gè)重要特征。胰島素作用受損與高胰島素血相結(jié)合導(dǎo)致多種異常，包括甘油三酸酯升高，HDL水平低下，VLDL分泌增加，凝血疾病，血管阻力增大，甾類(lèi)激素水平改變，外周血流稀釋和體重增加。因此，胰島素抵抗經(jīng)常與中樞性肥胖、高血壓、多囊性卵巢綜合征、異常脂血和動(dòng)脈粥樣硬化(JCI 106，163-164，2000)有關(guān)。
胰島素抵抗的特征是在脂肪組織中，脂解增加，導(dǎo)致游離脂肪酸水平增加，其本身導(dǎo)致減少肌肉中葡萄糖的利用，增加流入肝的脂肪酸，隨后增加VLDL制備，和損害β細(xì)胞的胰島素分泌在肝中，增加肝葡萄糖制備和VLDL分泌，從而分別導(dǎo)致高血糖和高甘油三酸酯血癥，在肌肉中，減少葡萄糖利用率，導(dǎo)致高血糖，TGL 749(腺苷A1受體激動(dòng)劑)的外周脂解抑制作用導(dǎo)致血漿游離脂肪酸減少(主要藥理學(xué)作用)。降低的肌肉對(duì)游離脂肪酸的可獲得性增加葡萄糖利用并降低肝中VLDL制備，同時(shí)血漿甘油三酸酯減少(第二藥理學(xué)作用)。
抗脂解作用的測(cè)定根據(jù)通式(I)的化合物的抗脂解作用如表1所示。
麻醉大鼠的血漿脂質(zhì)(游離脂肪酸、甘油三酸酯、膽固醇)的測(cè)定用麻醉的大鼠分析血漿脂質(zhì)水平。簡(jiǎn)言之，用腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉(60mg/kg)將大鼠麻醉，切開(kāi)氣管并在每只大鼠的頸靜脈中插套管以進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥(快速推注或灌輸)。通過(guò)皮下灌輸戊巴比妥鈉(調(diào)節(jié)至各動(dòng)物的麻醉深度；大約24mg/kg/h)使麻醉保持至多7小時(shí)。用直腸探針溫度計(jì)監(jiān)測(cè)體溫，并通過(guò)加熱的外科平板保持溫度在37℃。使大鼠在外科手術(shù)后穩(wěn)定血液水平至多2小時(shí)，然后腹膜內(nèi)注射試驗(yàn)化合物。每15分鐘從尾端獲得用于葡萄糖分析的血樣(10μl)。對(duì)于血漿脂質(zhì)的分析，在化合物給藥之后，在至多2小時(shí)內(nèi)每10-15分鐘，或者在至多5小時(shí)內(nèi)每小時(shí)從頸靜脈中獲得血樣(0.3ml)。采用標(biāo)準(zhǔn)酶法測(cè)定血液葡萄糖(Bergmeyer，1974).
表2實(shí)施例3的化合物對(duì)麻醉的饑餓的雄性Wistar大鼠的血漿游離脂肪酸的作用(動(dòng)物研究00-009
清醒大鼠的胰島素敏感性測(cè)定用試驗(yàn)化合物每天口服一次對(duì)胰島素抵抗Zucker Fatty大鼠或Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠進(jìn)行至多3周的治療。在吸入麻醉期間在各研究日通過(guò)眼眶后出血來(lái)獲得血漿參數(shù)。在研究結(jié)束時(shí)，使大鼠挨餓過(guò)夜，讓它們接受胰島素快速推注(3U/kgs.c.)，并監(jiān)測(cè)血液葡萄糖降低至多6小時(shí)。在通過(guò)試驗(yàn)化合物改善胰島素敏感性時(shí)，與對(duì)照組相比血液葡萄糖減少更為明顯并持久。
表3在用1和10mg/kg po的實(shí)施例3的化合物進(jìn)行3周的預(yù)治療之后進(jìn)行的胰島素抵抗Zucker Fatty大鼠的胰島素耐受試驗(yàn)(3U/kg s.c.)(動(dòng)物研究00-027)
本發(fā)明的范圍內(nèi)的化合物在用于測(cè)定對(duì)動(dòng)物的腺苷受體激動(dòng)劑活性的標(biāo)準(zhǔn)A1/A2受體結(jié)合試驗(yàn)中表現(xiàn)出活性。用于測(cè)定本發(fā)明的化合物的受體結(jié)合親合力的例舉性試驗(yàn)方法如下述。
A.體外腺苷受體結(jié)合親合力測(cè)定根據(jù)R.F.Bruns等人，Mol.Pharmacol.，29331(1986)的方法，使用大鼠全腦膜制備物，通過(guò)基于3H-CHA(環(huán)己基腺苷)的配體置換的競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)[Research Biochemicals Inc.，Natick，Mass.]，由受體測(cè)定A1受體結(jié)合親合力。在1mM茶堿存在下評(píng)價(jià)非特異性結(jié)合。
通過(guò)類(lèi)似的試驗(yàn)技術(shù)，基于3H-CGS 21680，一種已知的A2受體特異性腺苷激動(dòng)劑的配體置換，使用來(lái)自大鼠腦紋狀體的膜，由受體測(cè)定A2受體的結(jié)合親合力。在20μM2-氯代腺苷存在下評(píng)價(jià)非特異性結(jié)合。
試驗(yàn)在玻璃試管中一式兩份地在25℃下進(jìn)行。一旦加入膜，在旋轉(zhuǎn)搖動(dòng)器中攪拌試管并在25℃下培養(yǎng)60分鐘(A1試驗(yàn))或90分鐘(A2試驗(yàn))。試管在培養(yǎng)中途攪拌，并在接近結(jié)束再次攪拌。使用BrandelCell收集器進(jìn)行快速過(guò)濾通過(guò)2.4cm GF/B而終止試驗(yàn)。用冷50mMtris-HCl(pH 7.7或7.4)將試管洗滌三次，并在15秒內(nèi)完成過(guò)濾。將潮濕的濾圈放置在充滿(mǎn)10mL Aquasol II(New England Nuclear)的玻璃閃爍小瓶中。用旋轉(zhuǎn)振動(dòng)器將小瓶振動(dòng)過(guò)夜，并將其放置在液體閃爍分析器進(jìn)行2分鐘計(jì)數(shù)。利用曲線擬合計(jì)算機(jī)程序，獲得關(guān)于受體結(jié)合的IC50值，即本發(fā)明的化合物取代放射標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)品的濃度(RS/1，Bolt，Beranek和Newman，Boston，MA)。
還利用大鼠附睪脂墊膜制劑測(cè)定A1受體結(jié)合親合力。
膜制備將大鼠附睪脂墊在含0.25M蔗糖、10mM Tris、2mM EDTA，0.1M苯基甲基磺酰基氟化物和1μl/mL亮抑蛋白酶肽(200mg濕組織重量/ml緩沖劑)的緩沖液中均化。將勻漿置于50mL離心管，并在1000g(3000RPM)下離心1分鐘，移出中間產(chǎn)物上清液，并在38,000g下離心15分鐘。此小丸為在分析緩沖液(50mM Tris和1mM EDTA)(300mg原始組織重量/mL試驗(yàn)緩沖液)再懸浮的小丸，將2μl/ml的腺苷脫氨基酶的溶液(10mg/ml)加到懸浮液，并將此懸浮液于37℃下培養(yǎng)30分鐘。在38,000g下將懸浮液離心10分鐘，用20ml試驗(yàn)緩沖液小丸洗滌一次，然后再懸浮于試驗(yàn)緩沖液(1.2g原始濕組織重量/mL緩沖液)。
試驗(yàn)和計(jì)數(shù)如下制備管總(結(jié)合的總數(shù))管，100μl膜懸浮液(如上述制備)，50μl3H-環(huán)己基腺苷溶液(通過(guò)用試驗(yàn)緩沖液將特定活性為大約29.9Ci/mmol的大約1mCi/mL的溶液稀釋至100nM而制備，下文稱(chēng)“CHA溶液”)，350μl試驗(yàn)緩沖液；非特異性結(jié)合管，100μl膜懸浮液，50μl CHA溶液，50μl在試驗(yàn)緩沖液中的100μl 2-氯代腺苷，300μl試驗(yàn)緩沖液；樣品管，100μl膜懸浮液，50μl CHA溶液，50μl待試驗(yàn)的化合物(它可以由DMSO試驗(yàn)緩沖液進(jìn)行一系列稀釋而制備)，300μl試驗(yàn)緩沖液；空白管；50μl CHA溶液，450μl試驗(yàn)緩沖液。各管攪拌10秒，在23℃下培養(yǎng)2小時(shí)，用Brandel過(guò)濾單元過(guò)濾，使用Whatman GF/B濾紙，用5mL 50mM Tris洗滌兩次。將填充盤(pán)放置在7mL閃爍小瓶，然后填充大約5mL就緒安全閃爍雞尾酒(Ready Safe Scintillation Cocktail)，并進(jìn)行計(jì)數(shù)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的前藥、其N(xiāo)-氧化物、其水合物或其溶劑化物用于制備治療胰島素抵抗綜合征和糖尿病的用途， 其中K為N、N→O或CH；Q為CH2或O；R6為氫，烷基，烯丙基，2-甲基烯丙基，2-丁烯基或環(huán)烷基；X為 或 其中X的環(huán)上的氮被Y取代；E為O或S；Y為氫、烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基；n和p獨(dú)立地為0、1、2或3，條件是n+p至少為1；T為氫、烷基、酰基、硫代?；?、鹵素、羧基、 或R3O-CH2；R1、R2和R3獨(dú)立地為H、烷基或環(huán)烷基；A為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或OR’；B為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或OR”；R’和R”獨(dú)立地為氫、烷基、芳烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲?；?、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基，或者A和B獨(dú)立地為OR’和OR”，R’和R”可以一起形成 其中Rc為氫或烷基， 其中Rd和Re獨(dú)立地為氫，烷基，或者可以與它們連接的碳原子一起形成1，1-環(huán)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的前藥、其N(xiāo)-氧化物、其水合物或其溶劑化物的用途，其中K為N；T為羥基甲基或甲氧基甲基；A和B為羥基；X為 而n+p為3或4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的前藥、其N(xiāo)-氧化物、其水合物或其溶劑化物的用途，所述化合物為(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-(5’-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-3-基氨基)-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-(苯基吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(5-甲基巰基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-羥基甲基-2-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇，(2R，3R，4S，5R)-5-甲氧基甲基-2-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇二鹽酸鹽，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4，5-雙三氟代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，4-[3(S)-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羥基-5-羥基甲基環(huán)戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]芐腈，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(異喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-溴代喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-苯基吡咯烷-3-(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，和(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的前藥、其N(xiāo)-氧化物、其水合物或其溶劑化物的用途，其中Q為CH2；K為N；T為 其中R1為H和R2為低級(jí)烷基；A和B為羥基；X為 而n+p為3或4。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的前藥、其N(xiāo)-氧化物、其水合物或其溶劑化物的用途，所述化合物為(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸乙酰胺，(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊烷羧酸-1(S)-甲基丙酰胺，和(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-{6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊烷羧酸-1(R)-甲基丙酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的前藥、其N(xiāo)-氧化物、其水合物或其溶劑化物的用途，其中Q為CH2；K為N；T為羥基甲基或甲氧基甲基；A和B為羥基；X為 而n+p為3或4。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的前藥、其N(xiāo)-氧化物、其水合物或其溶劑化物的用途，所述化合物為(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇二鹽酸鹽，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4，5-雙三氟代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(苯基)-吡咯烷-3(S)-基-氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，4-[3(S)-[9-((1R，2S，3R，5R)-1，2-二羥基-5-羥基甲基環(huán)戊-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]芐腈，(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-5-[6-[1-(異喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-溴代喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(6-氯代噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(5-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-[1-(3-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-苯基吡咯烷-3-(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇，和(1R，2S，3R，5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的前藥、其N(xiāo)-氧化物、其水合物或其溶劑化物的用途，所述化合物為(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇或(1R，2S，3R，5R)-5-羥基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的前藥、其N(xiāo)-氧化物、其水合物或其溶劑化物的用途，所述化合物為(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇或(1R，2S，3R，5R)-5-甲氧基甲基-3-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所述的腺苷化合物和它的某些衍生物用于制備治療胰島素抵抗綜合征和糖尿病的藥物的用途，在式I中，K為N、N0或CH；Q為CH
文檔編號(hào)A61K31/7076GK1518450SQ02811239
公開(kāi)日2004年8月4日 申請(qǐng)日期2002年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月14日
發(fā)明者A·赫林, G·耶內(nèi), M·R·梅爾斯, M·P·瑪格瑞, A·P·施貝德, W·R·尤因, H·W·保爾斯, Y－M·霍伊－斯勒迪斯基, A 赫林, 保爾斯, 尤因, 施貝德, 梅爾斯, 瑪格瑞, 粢 斯勒迪斯基 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物德國(guó)有限公司